Manejo de la paciente con endometriosis y deseo gestacional

MANEJO DE PACIENTE CON
ENDOMETRIOSIS Y DESEO GESTACIONAL
Rocío López-Jurado, Bárbara Romero, Juan Fontes, Jose Antonio
López Medina, Luis Martínez
La endometriosis continúa siendo hoy día una enfermedad con muchos
interrogantes. Su prevalencia es difícil de determinar dado que el diagnóstico de
certeza requiere procedimientos invasivos y varía en función de la población
estudiada. Se estima que puede afectar hasta un 10% de mujeres en la población
general y este porcentaje puede alcanzar hasta un 25-40 % entre las estériles 1 .
Tanto la endometriosis como la esterilidad han sido y continúan siendo
parcelas de la medicina muy estudiadas en los últimos años, además sobre las cuales
se han ido aplicando las últimas tecnologías diagnósticas y terapéuticas.
El tratamiento a realizar, se debe individualizar en función de la edad, deseos
genésicos, gravedad de la sintomatología y respuesta a tratamientos anteriores.
Se pueden distinguir dos situaciones en la esterilidad con endometriosis
asociada:
- Pacientes con un diagnóstico quirúrgico previo de endometriosis, con una
cirugía laparotómica o laparoscópica sobre los ovarios, así como una adecuada
valoración pronóstica del estado pélvico.
- Pacientes con tan sólo una sospecha clínica y/o ecográfica de endometriosis.
En este segundo grupo de pacientes podemos cuestionarnos si sería
recomendable
confirmar el diagnóstico de endometriosis por laparoscopia y
eventualmente tratar endometriosis mínimas en el mismo acto quirúrgico.
Actualización Obstetricia y Ginecología 2009
Muchas pacientes con endometriosis son asintomáticas y una gran mayoría de
ellas son lesiones de tipo I o II (según la clasificación de la Sociedad Americana de
Medicina
Reproductiva
(ASRM))
que
pasan
inadvertidas
por
ecografía
o
histerosalpingografía, lo que por un lado confirmaría la utilidad de la laparoscopia.
Pero, según el estudio multicéntrico y randomizado
denominado ENDOCAN ,
2
realizado por Marcoux y colaboradores , la fecundidad mensual tras la exéresis de las
lesiones (6,1%) sigue siendo más bajo que el de las mujeres fértiles (20%), luego la
cirugía no elimina todos los factores que contribuyen a la esterilidad y además ya se
ha demostrado en muchos estudios la utilidad de los tratamientos de reproducción
asistida (TRA) en pacientes con endometriosis sin necesidad de cirugía previa,
considerando que el rendimiento de las TRA es mayor que el de la laparoscopia por lo
que no se recomienda como parte del estudio de esterilidad 3 .
La sospecha clínica y/o ecográfica de endometriosis, no deben interrumpir la
realización del estudio básico de esterilidad y siempre deben valorarse el resto de
factores condicionantes del proceso reproductivo. Posteriormente, se debe plantear un
tratamiento de esta patología con claro factor pronóstico negativo para el tratamiento
reproductivo, que también debería iniciarse en el menor tiempo posible
Podemos considerar distintas opciones en el manejo de la endometriosis asociada
a esterilidad:
-
Manejo expectante.
-
Tratamiento médico: supresión ovárica farmacológica.
-
Tratamiento quirúrgico.
-
Tratamiento medico y quirúrgico combinado.
-
Técnicas de reproducción asistida.
MANEJO EXPECTANTE
La endometriosis no es sinónimo de esterilidad, por lo que siempre se puede
valorar la posibilidad de que la paciente pueda conseguir una gestación sin
intervención médica. Pero se ha demostrado que la fertilidad de estas pacientes
incluso en estadíos precoces está disminuida, teniendo una tasa de embarazo
espontáneo menor que la población general, y que se reduce aún más en pacientes
con estadíos avanzados 4 .
2
Reproducción
TRATAMIENTO MEDICO
En líneas generales todos los tratamientos médicos empleados para la
endometriosis producen una supresión ovárica temporal, por lo que no logran mejorar
la fertilidad en endometriosis leve o moderada, y no hay ninguna evidencia de su
efectividad tampoco en endometriosis severas, por lo que su utilización en mujeres
con deseos reproductivos hoy día no está justificada además de que no deberían
retrasar la realización de otras actuaciones.
En la revisión Cochrane de 2007 realizada por Hughes y colaboradores 5 se
examinaron 24 ensayos clínicos controlados que comparaban el empleo de distintos
tratamientos para la endometriosis (danazol, GnRH, medroxiprogesterona, gestrinona
o anticonceptivos hormonales), frente al manejo expectante o placebo concluyendo
que no hay mejoría de la fertilidad con dichos tratamientos; además ninguno de ellos
fue superior a otros.
La guía para el tratamiento de la esterilidad asociada a
endometriosis de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología
(ESHRE) desaconseja su uso en pacientes con endometriosis mínima, moderada o
severa 6 con la única excepción de su empleo previo a ciclos de Fecundación in Vitro
(FIV) 7,8 .
Se han empleado otros tratamientos empleados de forma experimental que no
inhiben la ovulación como la Pentoxifilina. Se trata de un inhibidor de la fosfodiesterasa
con propiedades antiinflamatorias. Un ensayo clínico randomizado con 60 pacientes
comunicó un incremento no significativo de tasas de embarazo (31% vs 18.5% con
placebo en un periodo de 12 meses) 9 , sin embargo otros estudios posteriores no han
mostrado este aumento de la fertilidad
10
, no siendo aún un tratamiento reconocido en
la actualidad.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
El tratamiento quirúrgico de elección debe ser la laparoscopia. Las ventajas de
la cirugía laparoscópica frente a la cirugía laparotómica son claras: nos va a permitir
una visión amplificada de las lesiones y por tanto una actuación más precisa sobre
ellas, por lo que la actuación médica es finalmente mucho más conservadora y con
menores secuelas adherenciales. La recuperación de la paciente es mucho más
rápida, y el inicio del tratamiento reproductivo se podrá iniciar sin mucha demora.
3
Actualización Obstetricia y Ginecología 2009
La medicina basada en la evidencia ha aportado mucha información acerca del
tratamiento quirúrgico de las pacientes con endometriosis. La guía de la ESHRE para
diagnóstico y tratamiento de la endometriosis ha sido de gran ayuda para la toma de
decisiones con estas pacientes.
Existe un fuerte nivel de evidencia para poder recomendar la ablación de
lesiones endometriósicas y la adhesiolisis durante la laparoscopia en endometriosis
mínima y leve frente a la actitud solamente diagnóstica (nivel de evidencia Ia). En una
revisión sistemática de 2 ensayos clínicos randomizados (RCTs) similares pero
contradictorios, que comparan laparoscopia con adhesiolisis y ablación con
laparoscopia sola. El estudio de Marcoux et al.(1997), amplio (n 341), comunica un
incremento significativo de mejoría en la tasa de gestación acumulada en los
siguientes 9 meses tras la intervención en el grupo tratado (30,7% vs 17,7%)
convirtiéndose en una de las mejores pruebas disponibles hoy en día sobre los
beneficios del tratamiento quirúrgico de la endometriosis mínima y leve de mujeres
estériles y estimula al tratamiento de las lesiones superficiales descubiertas durante la
laparoscopia diagnóstica, pero no se “cegó” adecuadamente las pacientes que
pasaban al grupo de control o de tratamiento, por lo que pudo haber un sesgo en
cuanto a cambio en la frecuencia del coito en estas pacientes. Otro estudio
randomizado del estudio del grupo italiano para estudio de la endometriosis 1999, no
encontró diferencias significativas entre el grupo tratado y sin tratar (20-22%) pero
tiene un escaso número de casos (n 101) y las pacientes presentaban una mayor
duración de la esterilidad y una endometriosis más avanzada.
La revisión Cochrane que analizó ambos estudios concluye que el uso de
cirugía laparoscópica en la endometriosis mínima o leve supone un beneficio en
mujeres con estadíos precoces de endometriosis (OR 1.7, 95%, IC 1,1-2.5) 11 .
Se recomienda tratar pequeñas lesiones típicas o atípicas con fulguración
eléctrica o con láser para reducir focos que en algún caso pueden también evolucionar
y agravar la enfermedad. Las adherencias deben ser liberadas, y si bien podrían volver
a producirse, su mejoría inmediata permite un mejor y más fácil manejo de la paciente
en meses próximos.
El riesgo y beneficio de realizar quistectomías ováricas se debe evaluar en
función de complejidad de la cirugía y de la experiencia del cirujano que debe
realizarla.
4
Reproducción
La punción transvaginal ecoguiada de endometriomas como alternativa al
tratamiento quirúrgico no es aconsejable por ser poco efectiva en la aspiración del
material endometriósico y por presentar un riesgo importante de complicaciones
infecciosas (absceso), aún utilizando profilaxis antibiótica que siempre es obligatoria
tras técnicas invasivas pélvicas en presencia de endometriosis.
La quistectomía ovárica perlaparoscopia es recomendable en endometriomas
iguales o mayores de 40 mm y ésta actitud es claramente preferible al drenaje y
coagulación de la cápsula sin su extirpación. Además la extirpación de la cápsula
permite confirmar el diagnóstico histológicamente, reduce el riesgo de recurrencia, y
aumenta las tasas de embarazo espontáneo en mujeres subfértiles 12 . Sin embargo,
no se ha demostrado que esta cirugía mejore las posibilidades de embarazo previa a
TRA
13
.
La mujer debe ser informada también de un riesgo de reducción de su función
ovárica así como de la posibilidad de perder el ovario intervenido. Se ha demostrado
que en la mayoría de las piezas anatomopatológicas de endometriomas ováricos
extirpados por laparoscopia hay tejido ovárico, pero algunos autores defienden que
este tejido no muestra un patrón folicular normal, por lo que si la exéresis de la cápsula
se realiza de forma cuidadosa, no debería afectar a la reserva de ovocitos 14 .
No hay RCTs sobre la eficacia de la cirugía en casos de endometriosis
moderada o avanzada. Un estudio prospectivo demuestra correlación negativa
y
estadísticamente significativa entre el estadío de la endometriosis y la tasa espontánea
de embarazo después de tratamiento quirúrgico 15 , por lo que se puede recomendar
con un nivel de evidencia 3 una actitud quirúrgica activa para intentar reducir en lo
posible, al menos en unos meses, la gravedad del estadío diagnosticado.
La recurrencia de la endometriosis tras la ablación quirúrgica puede ser
problemática, con mayor incidencia en las mujeres que presentan una enfermedad
más avanzada.
En los casos de pacientes con endometriosis ya diagnosticada y posiblemente
tratada con algún tratamiento médico además de la cirugía realizada, se debe iniciar
tratamiento orientado a la esterilidad, tras haber realizado una adecuada valoración del
resto de los factores influyentes en el proceso reproductivo. El acto quirúrgico de
5
Actualización Obstetricia y Ginecología 2009
preferencia también en estos los casos, será por vía laparoscópica, siempre con un
riesgo añadido en las pacientes por ser más frecuente el síndrome adherencial.
La decisión de realización de una nueva cirugía debe hacerse con prudencia,
pero podría plantearse cuando la inicial no ha sido adecuada (incompleta) o no aporta
información pronóstica sobre el estado pélvico. También cuando existen recidivas de
grandes endometriomas que dificultan la accesibilidad ovárica así como el manejo de
la paciente. Igualmente, cuando la paciente, al margen del problema reproductivo,
refiere sintomatología que requiera plantear un nuevo abordaje quirúrgico (dolor
abdominal, coitalgia, compresión, obstrucción) y cuando tras fracaso de varios
tratamientos reproductivos con persistencia de sintomatología, la paciente opta por un
tratamiento radical y posterior donación de ovocitos.
También se debe tener en cuenta que la cirugía retrasa meses el inicio del
tratamiento y, aunque busca mejorar la respuesta ovárica ante el desarrollo folicular
múltiple, ésta podría también reducirlo. Algunos autores afirman que las sucesivas
intervenciones sobre el ovario reducen significativamente la reserva folicular,
disminuyendo los resultados en FIV 16 .También se ha observado que el tratamiento
quirúrgico sobre todo en mayores de 35 años, o en pacientes con endometriosis
avanzadas reduce la respuesta en ciclos de FIV, aconsejando no intervenir a estas
pacientes 17, 18 , 19 .
TRATAMIENTO MEDICO PRE Y POSTOPERATORIO PARA LA
CIRUGIA DE LA ENDOMETRIOSIS
Hace unos años se recomendaba el tratamiento médico para la supresión
hormonal
de
la
endometriosis
antes
de
la
cirugía.
En
el
único
estudio
20
randomizado que compara dicho tratamiento con cirugía sola, las puntuaciones de
ASRM fueron los únicos resultados informados. Se describió una mejoría en las
puntuaciones en el grupo de tratamiento médico pero esto puede o no asociarse a
mejores resultados para las pacientes. También en otros estudios de casos se han
descrito dificultades en la exéresis de los endometriomas debido a que generan
fibrosis en la pseudocápsula del quiste, y posibilidad de aumentar el sangrado
operatorio y por tanto la destrucción de tejido sano al realizar la hemostasia.
6
Reproducción
Así mismo se puede recomendar con una fuerte evidencia (Ib) no utilizar
tratamiento hormonal supresor tras la cirugía (danazol o agonistas GnRH) si lo que se
persigue es una mejoría posterior espontánea de la fertilidad 21, 22 , 23 , 24 .
Por ello, y dado el alto riesgo de recurrencia de la endometriosis, lo que
tenemos que hacer es iniciar cuanto antes la TRA más adecuada, tras una valoración
completa de otros posibles factores que condicionen la fertilidad.
TECNICAS DE REPRODUCCION ASISTIDA Y ESTERILIDAD
Inseminación Artificial Intrauterina (IUI)
El tratamiento con IUI tras estimulación ovárica mejora la fertilidad en mujeres
con endometriosis mínima cuando se compara con aquellas que no realizan
tratamiento (26% VS 8% RR 3,3) 25 . El papel de la inseminación sin estimulación es
desconocido. Mientras que en las pacientes con esterilidad sin causa aparente la
estimulación con gonadotropinas previa a la IUI es mejor que el citrato de clomifeno,
no hay estudios randomizados acerca de cual sería el mejor protocolo de estimulación
ovárica en las pacientes con endometriosis.
Fecundación In Vitro (FIV)
No es difícil comprender cómo una endometriosis moderada o severa puede
asociarse a esterilidad dada la distorsión anatómica de la pelvis que se observa en
estas pacientes. Un metaanálisis realizado por Barnhart y cols 26 afirma que en estos
casos el factor tubárico es responsable de la esterilidad en más de la mitad de estas
pacientes. Por tanto en los casos con mala funcionalidad pélvica, o cuando existen
otros factores como el masculino, o bien cuando otras técnicas de reproducción
asistida no han sido efectivas, las técnicas de FIV, permiten un máximo control del
ciclo reproductivo considerándose el tratamiento de elección en pacientes con
endometriosis (Nivel de evidencia 2b). Las tasas de éxito son más elevadas que con
otras TRA asumiendo un mayor nivel de complejidad (mayor coste y mayor riesgo para
la paciente), si bien las tasas de embarazo con FIV en pacientes con endometriosis
son menores que en pacientes con un factor tubárico por otra causa.
En los casos de endometriosis mínima es difícil de probar la relación de la
endometriosis con la esterilidad, habiéndose descrito múltiples mecanismos por los
que podría interferir en la fertilidad de una pareja 27 .
7
Actualización Obstetricia y Ginecología 2009
Los programas de donación de ovocitos han aportado un material importante
para conocer los posibles mecanismos por los cuales las pacientes con endometriosis
tienen comprometida su fertilidad. Se ha publicado que las mujeres con endometriosis
que están incluidas en un programa de donación de ovocitos, debido a su baja
respuesta en ciclos de FIV con ovocitos procedentes de donantes sin endometriosis,
tenían tasas de fecundación, implantación y embarazo similares; sin embargo, las
mujeres sin endometriosis que reciben ovocitos procedentes de donantes con
endometriosis, tenían peores resultados 28 .
Por tanto, si la alteración de la calidad ovocitaria es el principal condicionante
de gestación en una paciente estéril con endometriosis, las técnicas de FIV con
visualización de ovocitos y máximo control del proceso reproductivo, serían la medida
más eficaz para estas pacientes, siempre y cuando, la edad y la reserva folicular
permitan un desarrollo folicular múltiple.
A la paciente con endometriosis que se somete a un protocolo de desarrollo
folicular múltiple, debemos considerarla de entrada como una mala respondedora, si
bien la mayoría de los estudios no presentan datos de niveles de folitropinas ni
estradiol en fase folicular de las pacientes del estudio.
Tras valorar factores pronósticos como su historia clínica y el aspecto
ecográfico de los ovarios, debemos tratarla como tal, es decir con dosis mayores de
FSH que las que le asignaríamos en otras circunstancias y valorando la posibilidad de
suplementar con LH.
Debido a que la escisión quirúrgica de endometriomas previa a FIV no ha demostrado
con suficiente nivel de evidencia
el aumento de las tasas de gestación, se han
propuesto diversos enfoques médicos para mejorar los resultados de la FIV.
Los agonistas de la GnRH serán preferidos a los antagonistas por colaborar en
la desaparición o reducción de lesiones endometriósicas previas a la estimulación
ovárica, aunque los antagonistas pueden ser una opción razonable en pacientes con
reserva ovárica disminuida después de tratamientos quirúrgicos realizados en
endometriosis leve-moderada 29 .
Una reciente revisión Cochrane encuentra que la administración de agonistas
de la GnRH durante un período de tres a seis meses antes de las técnicas de FIV en
8
Reproducción
mujeres afectadas de endometriosis cuadriplica las posibilidades de embarazo clínico.
No hay diferencias significativas en cuanto al número de ovocitos recuperados por lo
que se atribuye la mejoría en las tasas de nacidos vivos y de embarazo clínico a una
mejoría en la calidad de los ovocitos (y en consecuencia de los embriones) o bien a
una mejoría en la receptividad uterina. Los estudios no proporcionan datos suficientes
para determinar si el tratamiento es igualmente beneficioso en estadíos leves y graves
de endometriosis o si algún tipo de agonista es superior a otros. De igual manera se
desconocen sus efectos en los embarazos múltiples, ectópicos, anomalías fetales o
complicaciones 30 .
Aún así, la recuperación ovocitaria y la calidad de los ovocitos es tan baja en
algunos casos, que no nos queda más remedio que optar por la donación de ovocitos
como alternativa reproductiva en estas pacientes.
BIBLIOGRAFÍA
Speroff L, Glass RH, Kase NG. Endometriosis. En: Clinical Gynecologic and nfertility 6ª ed Lippincott Williams & Wilkins, 1999; 1057‐1073. 1
Marcoux S, Maheux R, Berube S, et al. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal and mild endometriosis. N Engl J Med 1997; 337:217±222. 2
Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 997; 68(1):8‐11. 3
Collins JA, Burrows EA, Willan AR. The prognosis of life birth among untreated infértile copules. Fértil Steril 1995; 64: 22‐28. 4
Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow DM, Vandekeckhove P. Ovulation uppression for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007, Issue 3. Art. No.: CD000155. 5
Kennedy S et al . ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005; 20: 2698‐2704. 6
Dokras A, Olive DL. Endometriosis and assisted reproductive technologies. Clin Obstet Gynecol 1999; 42:687‐ 698. 7
Sallan HN, García‐Velasco ja, Dias S et al. Long‐term pituitary down‐regulation before in Vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis.Cochrane Database Syst Rev 2006;25 (1): CD004635. 8
Balash S, Creus M, Fábregues F,et al. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis: a pilot randomized clinical trial. Hum Reprod 1997; 12 : 1046‐2050. 9
Alborzi et al. Pentoxifyline therapy after lapasoscopic surgery for different stages of endometriosis: a prospective, double‐blind, randomized, placebo‐controled study. J. Minim. Invasive Gynecol 2007; 14: 54‐58. 10
9
Actualización Obstetricia y Ginecología 2009
Jacobson TZ, Barlow DH, Koninckx PR, Olive D, Farquhar C. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database of Syst Rev 2002, Issue 4. Art. No.: CD001398. 11
Vercellini P, Chapron C, De Giorgi O et al. Coagulation or excision of ovarian endometriomas? Am J Obstet Gynecol 2003; 188 : 606‐610. 12
Hart RJ, Hickey M, Maouris P , Buckett W. Cirugía de escisión versus ablación para los endometriomas ovaricos (Revisión Cochrane traducida). En La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Numero 2. Disponible en: update‐software.com. 13
Muzzi L, Bianchi A, Croce C et al. Laparoscopic escisión of ovarian Cysts: is the stripping technique a tissue‐sparing procedure? Fertil Steril 2002; 77(3): 609‐614. 14
Osuga Y, Koga K, Tsutsumi O et al. Role of laparoscopy in the treatment of endometriosis associated infertility. Gynecol Obstet Invest 2002; 53 (suppl 1):33‐39. 15
Somigliana E, Ragni G, Benedeti F et al. Does laparoscopic excision of endometriotic ovarian cyst significantly affect ovarian reserve? Insighs from IVF cycles. Hum Reprod 2003; 18: 2450‐
2453. 16
Garcia‐Velasco JA, Somigliana E. Management of endometriomas in women requiring IVF: to touch or not to touch. Hum Reprod. 2008 Dec 4. [Epub ahead of print]. 17
Geber S, Ferreira DP, Spyer Prates LF. Effects of previous ovarian surgery for endometriosis on the outcome of assisted reproduction treatment. Reprod Biomed Online 2002; 5: 162‐166. 18
Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI et al. The outcome of in vitro fertilization in advanced endometriosis with previous surgery: a case control study. Am J Obstet Gynecol 2003; 88: 371‐5. 19
Donnez J, Nisolle M, Casanas‐Rous F. Ovarian endometrial cyst: the role of gonadotropin‐
releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil Steril1994; 62(1).63‐66. 20
Vercillini P, Crosignani PG, Fadini R, et al. A gonadotrophin‐releasing hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Br J Obstet Gynecol 1999; 106:672± 677. 21
Bianchi S, Busacca M, Agnoli B, Candiani M, Calia C, Vignali M. Effects of 3 month therapy with danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Human Reproduction 1999; (5):1335‐7. 22
Parazzini F, Fedele L, Busacca M, Falsetti L, Pellegrini S, Venturini PL et al. Postsurgical medical treatment of advanced endometriosis: Results of a randomized clinical trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1994;171:1205‐7. 23
Busacca M, Somigliana E, Bianchi S, Marinis SD, Calia C, Candiani M et al. Post‐operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III‐
IV: a randomized controlled trial. Human Reproduction 2001;16(11):2399‐402. 24
Nacional Institute for Health and Clinical Excellence. Fertility: Assessment and treatment for People with Fertility Problems. NICE; 2004 [www.nice.org.uk/page.aspx?o=cg011NICEguideline]. 25
Barnhart K, Dunsmoor‐Su R, Coutifaris Cl. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77: 1148‐1155. 26
Mulayim N, Arici A. The relevance of the peritoneal fluid in endometriosis‐associated infertility. Hum Reprod 1999; 14 (suppl 2): 67‐76. 27
10
Reproducción
Pellicer A, Navarro J, Bosche E. Garrido N, Garcia‐Velasco JA, Remohí J. Endometrial quality in infertile women with endometriosis. Annals of the New York Acad Sci 2001; 943: 12‐30. 28
Pabuco R, Onalan G, Kaya C. Ngr. Agonist and antagonist protocols for stage I‐II endometriosis and endometrioma in in Vitro Fertilization7 intracytoplasmic sperm injection cycles. Fertil Steril 2007; 88(4): 832‐839. 29
Sallam HN, Garcia‐Velasco JA, Dias S, Arici A. Long‐term pituitary down‐regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Revs 2006, Issue 1. Art. No.: CD004635. 30
11