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Dignóstico de las Mastocitosis
Luis Escribano
Unidad de Mastocitosis
Laboratorio K. Frank Austen
Hospital Ramón y Cajal
Madrid
Red Española de Mastocitosis
Octubre 2006
Los mastocitos (MC) son células efectoras del sistema inmune que se originan en un precursor hematopoyético
CD34+ localizado tanto en la médula ósea como en la sangre periférica y del cordón umbilical.1;2 Dicho
precursor expresa los antígenos (Ags) de superficie CD34, CD13 y CD117, pero no el receptor FcεRI.2;3 La
expression de c-kit (CD117) en la membrana del MC se mantiene en los elementos maduros mientras que se
pierde el CD34 y, en un alto porcentaje de casos el CD13.4-6 La maduración de los MC se lleva a cabo en
órganos extramedulares en los cuáles el MC adquiere características fenotípicas específicas relacionadas con su
estadio de maduración y activación, el tejido en el que se localice y diversos aspectos relacionados con el
microambiente,7-9
Los MC se localizan preferentemente en el tejido conectivo y son más numerosos en las zonas de posible
contacto con antígenos como la dermis, dónde se localizan en la proximidad de los vasos sanguíneos, linfáticos
y nervios,10 la mucosa y submucosa del tubo digestivo,11 la conjuntiva,12;13 los alvéolos pulmonares y las vías
respiratorias.14 El SCF, producido por las células del estroma, y su receptor, el c-kit, localizado en la membrana
del MC, son dos factores fundamentales para la proliferación15 la diferenciación y la activación de los MC.16-21 22
Asimismo, la activación del kit por su ligando, SCF, es crítica para la prevenir la apoptosis23 y para la inducción
de la adhesión a fibronectinas.24
1) Kitamura Nature 1981;291:159 2) Rottem Blood 1994;84:2489 3) Kirshenbaum J. Immunol. 1991;146:1410.
4) Orfao Am.J.Pathol. 1996; 149:1493 5) Escribano Blood 1998;91:2731 6) Escribano An.Cell.Pathol. 998; 16:
151 7) Irani Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1986;83:4464 8) Lawrence J. Immunol. 1987;139:3062 9) Kitamura
Annu.Rev.Immunol. 1989;7: 59 10) Cowen Br.J.Dermatol 1979;100:635 11) Strobel J.Clin.Pathol. 1981;34:851.
12) Irani J.Allergy Clin.Immunol. 1990;86:34. 13) Baddeley Clin. Exp. Allergy 1995; 25:41. 14) Schulman
J.Immunol. 1982;129:2662. 15) Nocka KEMBO J. 1990;9:3287. 16) Bischoff J.Exp.Med. 1992;175:237. 17)
Costa J.Exp.Med. 1996; 183:2681. 18) Valent Blood 1992;80:2237 19) Saito J.Immunol. 1996; 157:343. 20)
Tsai Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 1991;88:6382. 21) Nilsson J.Immunol. 1994;153:3717. 22) Galli Adv.Immunol.
1994;55:1. 23) Yee J.Biol.Chem. 1994;269:31991. 24) Dastych.Immunol. 1994;152:213.
Las mastocitosis son un grupo heterogéneo de enfermedades poco frecuentes caracterizadas
por una proliferación clonal de mastocitos (MC) en diversos tejidos como la piel, la médula
ósea (MO), el tubo digestivo y el hueso, entre otros. Existen diferentes formas de mastocitosis
en cuanto a la edad de aparición (formas pediátricas y del adulto), el número de tejidos
afectados (formas cutáneas puras y formas sistémicas) y el comportamiento clínico (indolente
o agresivo). (revisado en: 1)
Etiopatogenia
Existen dos marcadores clave en la etiopatogenia de la enfermedad: 1) La mutación somática
en la molécula del c-kit Asp816Val localizada en el bucle de activación, que se ha detectado
en más del 93% de las mastocitosis del adulto y alrededor del 40% de las formas pediátricas.
Esta mutación hace posible la activación (autofosforilización) del c-kit y la activación de los
MC independientemente de su ligando el Stem Cell Factor (SCF).2,3
2) La existencia de un inmunofenotipo (IF) aberrante, específico de la enfermedad, en los MC
de MO y otros tejidos caracterizado por la expresión de los antígenos CD25 (±CD2) y la
sobre expresión de moléculas relacionadas con la activación, la adhesión y la trasducción de
señales. En conjunto, todas estos cambios inmunofenotípicos sugieren una alteración
profunda en los sistemas relacionados con la activación celular en las mastocitosis.4-8
Bibliografía. 1). Valent P, et al. Leuk.Res. 2001;25:603-625. 2) Longley et al. Nature Genet. 1996; 12: 312-314. 3. Garcia-Montero
et al. Blood 2006 108:2366-2372. 4) Orfao et al. Am. J. Pathol. 1996;149:1493-1499. 5) Escribano et al. Cytometry 1998;34:223-228.
6) Escribano et al. Blood 1998;91:2731-2736. 7) Diaz-Agustin et al. Br.J.Haematol. 1999; 106:400-405.
8. Nuñez et al.
Br.J.Haematol. 2002257-265.
Alrededor del 90% de las mastocitosis del adulto son formas de buen pronóstico y,
como era de esperar, la “carga mastocitaria” total en estos casos es baja.
Nuestra experiencia en más de 1.000 mil estudios de médula ósea, mediante citometría
de flujo, en mastocitosis y otras enfermedades nos ha permitido conocer el porcentaje
de mastocitos en diversos grupos:
Sujetos normales: 0.001% to 0.08%
Hiperplasia de mastocitos
Médula ósea reactiva: 0.1% a 0.3%
Síndromes mielodisplásicos: 0.1% a 0.3% (en algunos casos)
Linfoma linfoplasmocítico: 0.1% to 0.3% (en la mayoría de los casos)
Mastocytosis
Mastocitosis Sistémica Indolente: 0.05% a 1%
Mastocitosis Sistémica agresiva: >1%
Leucemia de mastocitos >30%
Características citológicas de los mastocitos normales y de mastocitosis. Tomado de: Sperr, Escribano et al. Leuk
Res 25:603-25, 2001.
Subsets of MC-lineage cells defined by morphologic examination of primary and cultured MC
Blast, type I, type II
no signs of maturation, small cytoplasmic compartment, fine nuclear chromatin, nucleoli
Metachromatically granulated blast =
Metachromatic blast
blast-like morphology; nuclear pattern as in blasts, nucleoli, few metachromatic granules (it is
impossible to distinguish between mast cells and basophils at this maturation stage)
Mast (cell lineage) cells:
Promastocyte (= premature mast cell)
Mitotic activity !
Mastocyte (mature or immature)
Typical tissue mast cell (mature)
variable form of cell (polymorph), nuclei bi or poly-lobulated, N/C ratio high (immature) or
low (mature), nuclear chromatin fine (immature) or condensed (mature), nucleoli may be
present, cytoplasm often hypogranulated (without signs of degranulation).
spindle shaped or oval cell (polymorph), oval or round nucleus, excentric position of nucleus,
N/C ratio high (immature) or low (mature), nuclear chromatin fine (immature) or condensed
(mature) cytoplasm often hypogranulated (without signs of degranulation), surface projections
common.
round or oval cell, small to medium sized, round or oval nucleus, central position, condensed
chromatin, low N/C ratio, cytoplasm typically well granulated, may be hypogranulated.
Microscopía electrónica.
Utraestructuralmente los MC de las mastocitosis presentan características específicas y es posible demostrar
tanto la presencia de desgranulación cómo la internalización de diversos tipos de peroxidasa exógena (ver
figuras 1A-1C)
FIGURA 1A
Intestino
Piel
Adenoides
Ultraestructura de mastocitos de diversos tejidos en mastocitosis. Tomado de Escribano et al. J
Histochem Cytochem 32:573 578, 1984. J Histochem Cytochem 35:213 220, 1987
Desgranulación de mastocitos de médula ósea
FIGURA 1B
Desgranulación en sacabocados en los mastocitosis de médula ósea en un paciente con
mastocitosis sistémica. Tomado de Gabriel et al. Allergy 43:430 434, 1988.
Escribano et al. Histochemistry 93:279 285, 1990.
En la siguiente imagen 8Figura 1C) pueden verse como la M electrónica permite distinguir,
en un caso de mastocitosis sistémica, la peroxidasa endógena de los mastocitos (flechas
verdes) de la exógena (flechas rojas) captada de neutrófilos y eosinófilos.
FIGURA 1C
Endogenous and Exogenous
Mast Cell Peroxidase
Endogenous
peroxidase was
inhibited by AMT
Cuadro clínico
Existen tres tipos de manifestaciones clínicas; las que se producen como consecuencia de la liberación
masiva de mediadores mastocitarios, las secundarias a la liberación crónica de los mismos y, casi
exclusivamente en las formas más agresivas, las debidas a la infiltración tisular. La liberación de
mediadores mastocitarios puede producir el prurito, el enrojecimiento facial y de la parte superior del
tronco, sensación de calor y, a veces, palpitaciones, opresión torácica, cefalea. Los cuadros más
severos con hipotensión, síncope o anafilaxia son menos frecuentes. En algunos pacientes, el cuadro
clínico predominante es el dolor abdominal recurrente acompañado de diarrea. En la leucemia de
mastocitos son habituales los cuadros repetidos y graves de liberación masiva de mediadores. Aunque
menos habituales, los síntomas neuropsiquiátricos como los cuadros depresivos o la falta de atención
deben ser tenidos en cuenta por su efecto negativo sobre el bienestar de los pacientes o sobre cu
capacidad para el trabajo.
En las mastocitosis sistémicas indolentes con lesión histológica en la médula ósea la osteopenia es una
complicación presente en cerca del 30% de los casos (Escribano, datos no publicados). Un
diagnósticotico tardío puede dar lugar a fracturas patológicas. Las lesiones óseas líticas son casi
exclusivas de las formas agresivas.
La infiltración tisular severa, especialmente en las formas agresivas y en la leucemia de mastocitos,
puede dar lugar a signos y síntomas secundarios a la existencia de organomegalias, como el dolor, la
hinchazón abdominal y las alteraciones en la circulación portal.
Exploración física
La afectación cutánea se produce en cerca del 90% de los casos y existen tres formas de
afectación: el mastocitoma cutáneo solitario o múltiple, la urticaria pigmentosa (UP) y sus
variantes y la mastocitosis cutánea difusa (MCD).
El mastocitoma solitario, generalmente único, se da en los niños y suele ser una tumoración
elevada, de color rojizo y de 2-3 cm de diámetro que se enrojece y se hace más prominente
con el rascado En la UP las lesiones son habitualmente de pequeño diámetro,
maculopapulares de color marrón y afectan a un porcentaje variable de la superficie cutánea
en un pequeño porcentaje de formas pediátricas pueden aparecer vesículas y ampollas en los
primeros meses de evolución. La MCD se da en los niños y existe una infiltración
generalizada de la piel. Es la forma más severa de las mastocitosis pediátricas, se acompaña
de cuadros agudos de liberación de mediadores, a veces con riesgo vital, y constituye una
verdadera emergencia médica que requiere un diagnóstico precoz y un tratamiento intensivo
desde el primer momento.
La hepatoesplenomegalia palpable y las adenomegalias son habituales en las formas
agresivas en las que el hiperesplenismo es relativamente frecuente y puede existir
hipertensión portal y ascitis. En un pequeño porcentaje de mastocitosis indolentes se puede
detectar crecimiento hepático o esplénico mediante ecografía o TAC, especialmente en casos
de larga evolución.
Diversas formas de afectación cutánea en las mastocitosis
Diagnostic Criteria for Systemic Mastocytosis (Meeting Vienna,
September 2000 ) Ver Figura 2
Major
1. Multifocal dense infiltrates of mast cells in
BM and/or other extracutaneous organs
Minor
2. >25% of mast cells in tissue
morphologically abnormal
3. 816 codon c-kit mutation: Blood, Bone
Marrow, lesional tissue
*
3 . Aberrant immunophenotype (CD2 and/or
CD25): Bone Marrow, blood, lesional tissue
4. Baseline total tryptase levels >20 ng/ml (not
applicable if associated hematologic disease)
*Currently considered as a major criteria by REMA
Required Criteria
a) major + 1 minor
criteria
or
b) 3 minor criteria
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (FIGURA 2)
CD117-PE
CD117 -APC
FLOW CYTOMETRY
CYTOLOGY
100 101 102 103 104
WDSM
100 101 102 103 104
CD2-PE
CD117-PE
Mast cell Hyperplasia
Control-FITC
100 101 102 103 104
ISM
MCL
Molecular probes
Immunohistochemistry (tryptase)
ISM
ISM
CD25-FITC
ASM
MCL
Wid-type
D816V
ESPECTRO DE LAS MASTOCITOSIS CUTÁNEAS (Figura 3)
La lesión cutánea se produce en cerca del 90% de los casos de mastocitosis. Una vez
confirmada, clínica e histológicamente, las posibilidades diagnósticas más frecuentes son las
siguientes:
Mastocitosis cutánea pura. Afectación de la piel y ausencia de afectación medular cuyos
mastocitos son morfológicamente normales, no forman agregados, el inmunofenotipo es
nomal y no se detecta la mutación D816 (ni otro tipo de mutación). Se trata de una forma
excepcional en el adulto
Mastocitosis sistémica indolente. Los mastocitos son morfológicamente anormales. En una
primera fase (ISM I) no existen agregados, el inmunofenotipo es aberrante y se detecta la
mutación del kit en más del 97% de los casos.
Mastocitosis sistémica bien diferenciada. Los mastocitos están aumentados, su morfología
es normal y presentan signos de desgranulación. Se observan agregados. El inmunofenotipo
es normal y la mutación es negativa en más del 95% de los casos.
Figura 3. El espectro de las Mastocitosis cutáneas
Bone Marrow
Mastocitosis cutánea pura
CYTOLOGY
IMMUNOPHENOTYPE
C-kit
CD117 -PE
IMMUNOHISTOCHEMISTRY
10 0
10 1
10 2
10 3
10 4
CD25 -FITC
Wild -type
Control
CD117 -PE
ISM I
10 0
Skin
10 2
103
10 4
D816V
CD25 -FITC
CD117 -PE
ISM II
WDSM
10 1
100
WDSM: Indolent Systemic Mastocytosis; WDSM: well-differentiated systemic mastocytosis
101
-
102
103
CD25-FITC
104
Wild -type
Mastocitosis sistémica agresiva
A
B
Afectación de médula ósea (A y B) con
osteoesclerosis. Pueden verse focos hipercelulares (A)
que recuerdan un síndrome mieloproliferativo (A)
junto a otros con fibrosis marcada (B). La figura C
ilustra la aefctación esplénica.
C
La β-triptasa, que se acumula en los gránulos secretores de los mastocitos y se libera durante el
proceso de exocitosis,1 se eleva en las situaciones clínicas asociadas con desgranulación
mastocitaria masiva. En cuanto a la α-triptasa, los trabajos recientes parecen apoyar que se libera
de forma constitutiva al plasma2 y sus valores normales se han establecido entre 1 y 11,5 ng/mL.
La determinación de los valores de triptasa en suero ha demostrado ser útil como marcador de la
activación mastocitaria en la anafilaxia y, más recientemente, como un indicador fiable de la
carga mastocitaria total en las mastocitosis 2-6.
Actualmente, la única técnica comercial disponible para la cuantificación de la triptasa total es el
sistema UNICAPTM de Pharmacia
En las mastocitosis del adulto, la triptasa total es normal en las forma cutáneas puras, está
moderadamente elevada en la mayor parte de las mastocitosis indolentes y es superior a 200
ng/ml en las mastocitosis agresivas y en las leucemias de mastocitos. En las mastocitosis
sistémicas indolentes, la forma clínica más frecuente en los adultos, la triptasa suele ser normal
en los estadios iniciales de la enfermedad, aumenta a lo largo de los primeros años de la evolución
hasta alcanzar cifras alrededor de los 35 ng/ml y se puede mantener en valores similares más de
10 años en un elevado porcentaje de pacientes (Luis Escribano, datos no publicados) sugiriendo
que la carga mastocitaria total permanece estable
1. Schwartz et al. J.Clin.Invest. 1989;83:1551-1555. 2. Schwartz et al J.Clin.Invest.
1995;96:2702-2710. 3. Schwartz et al N.Engl.J.Med. 1987;316:1622-1626. 4. Van der Linden et
al J.Allergy Clin.Immunol. 1992;90:110-118. 5. Sperr et al Int.Arch.Allergy Immunol.
2002;128:136-141. 6. Schwartz et al J.Immunol. 2003;170:5667-5673.
La cifra de triptasa total al inicio de la enfermedad predice el
comportamiento clínico de las mastocitosis pediátricas (REMA,
datos no publicados)
Urticaria pigmentosa (n=32)
Triptasa>14 ng/ml 4/32 (12,5%)
*Todos ellos desarrollaron vesículas o ampollas en las lesiones y necesitaron
tratamiento intensivo. En dos de ellos fue necesario el tratamiento con PUVA
 Triptasa<14ng/ml 28/32 (87,5%)
*Síntomas ligeros o moderados. Ninguno necesitó tratamiento intensivo
Mastocitosis cutánea difusa (n=4)
 Triptasa: 54 ng/ml, 68 ng/ml, 69.3 y 80 ng/ml
*3 casos: vesículas, ampollas, anafilaxia: ingreso en UCI + PUVA
*1 caso: vesículas, ampollas. Pérdida de seguimiento. Falleció
Existe una correlación entre la triptasa total y la carga
mastocitaria en las mastocitosis del adulto (REMA, datos
no publicados)
Group
CM
ISM
ISM
SM-
SM-ana
ASM
stage I
stage II
AHNMD
Mean ± SD 4.2 ± 2.5 12.77 ± 8.9 76.9 ± 99
28.3 ± 22.2
50.8 ± 58.6
63.67 ± 594.7
Min-max
1.9-8.3
2.5-34.1
4.7-633*
11-67
10.4-220*
74.7-1970
No.
7
18
83
5
11
9
Excepciones
MSI asociada a esclerosis ósea difusa
MS asociada a anafilaxia en los episodios agudos
MS asociadas a otras hemopatías que cursan con elevación de la triptasa
como leucemias agudas mieloides, síndromes mielodisplásicos y síndromes
hipereosinofílicos
El inmunofenotipo característico de las mastocitosis
Antigen
CD2
CD11c
CD13
CD25
CD33
CD35
CD41a
CD42b
CD49d
CD49e
CD51
CD54
CD59
CD61
CD63
CD69
CD71
CD117
Light scatter
Autofluorescence
Controls
Mastocytosis
NEG
+ (71%)
+ (33%)
NEG
++/+++ (100%)
NEG**
NEG
NEG
+/++ (100%)
+ (100%)
+ (100%)
+ (75%)
+ (100%)
+ (66%)
++ (100%)
+ (100%)
+ (100%)
+++ (100%)
+ (63%)FITC/++ (92%) PE
+/++ (100%)
+ (75%)
++ (100%)
+++ (100%)
++ (100%)
+ (45%)
+ (45%)
+/++ (80%)
+ (30%)
+ (45%)
++ (100%)
+++ (100%)
+ (22%)
+++ (100%)
++/+++ (100%)
+ (38%)
++ (100%)
++
++
+++
+++
In red the most representative markers for diagnosis
TOMADO DE:
1. Orfao et al. Am. J. Pathol. 1996;149:1493
2. Escribano et al. Cytometry 1998;34:223
3. Escribano et al. Blood 1998;91:2731
4. Diaz-Agustin et al. Br.J.Haematol. 1999;
106:400
5. Nuñez et al. Br.J.Haematol. 2002257-265.
256
512
768
1024
10
FSC-Height
10
1
10
CD2–FITC
1
10
2
10
3
10
4
10
2
10
3
10
4
0
10
1
10
2
10
3
10
4
10
3
10
4
CD45 -FITC
CD25 -PE
0
10
CD34 -FITC
CD117-PE
10
0
CD117-PE
0
CD33-PE
CD117-PE
TRANSFORMED SSC
Immunophenotype of BMMC in mast cell leukemia
10
10
0
10
1
10
2
CD11c–FITC
10
3
10
4
0
10
1
10
2
CD69-FITC
256
512
100
768 1024
101
102
103
104
CD25-FITC
CD117-PE
CD117-PE
FSC-Height
100
101
102
103
104
100
101
102
103
104
CD2-FITC
0
256 512 768 1024
FSC-Height ->
101
102
103
104
100
101
CD25 PE
102
103
104
102
103
104
CD69-FITC
Ascitic fluid
0.013%
100
101
102
103
104
Pleural efussion
0.013%
100
101
CD35-FITC
CD25-FITC
CD117-APC
Transformed SSC
FITC
CD117-PE
100
Spleen
0.3%
CD117-PE
0
CD117-PE
CD117-PE
TRANSFORMED SSC
Aggressive systemic mastocytosis. Utility of Flow Cytometry in the Detection of
Clonal Mast Cells in Tissues other than Bone Marrow
Multilineal involvement in mastocytosis
Systemic mastocytosis is a disorder of a hematopoietic progenitor cell capable of giving rise
to not only mast cells but other hematopoietic lineages
In a prospective study carried out in a group of 113 adult mastocytosis we have found the
presence of D816V c-kit mutation in virtually all adults (93%) with indolent and aggressive
forms of SM, except Well-differentiated SM (29%), while other c-kit mutations were
rarely (<3%) detected. In around one third of patients with mutated mast cells, the c-kit
mutation was also detected in CD34+ haematopoietic cells (34%) and eosinophils (31%),
and, to a lower extent, in monocytic and neutrophil-lineage BM precursors cells (both
21%). Most poor-prognosis SM cases (81%) carried the c-kit mutation in two or more BM
myeloid cell populations while this was only detected in a small proportion (27%) of
indolent cases (p=0.02). In summary, our results support the notion that c-kit mutation is a
hallmark of SM in adults where it targets a pluripotent haematopoietic stem cell.
The prognostic significance of these observations in indolent systemic mastocytosis for the
prediction of the clinical outcome disease requires further investigation in a large series of
cases with long follow-up.
García Montero et al. (REMA) Blood. 2006 Oct 1;108(7):2366-72
Prevalence of c-kit point mutation in adult mastocytosis
Total cases
Cases with c-kit mutation on BM mast cells
Mast cells
MCL
5/6 (83%)
Mast cells
CD34+ HPC
Eosinophils
Monocytes
Neutrophils
2/2
2/2
1/1
N.A.
1/1
9/38
(24%)
9/42
(21%)
4/37
(11%)
3/37
(8%)
ISM
72/74 (97%)
43/43
SM-ana
14/14 (100%)
13/13
0/13
0/13
0/13
0/13
WDSM
2/7 (28%)
2/2
1/2
0/2
0/2
0/2
ASM
6/6 (100%)
5/5
3/4
4/5
3/4
4/5
SMAHNMD
13/13(100%)
9/9
6/9
5/8
4/7
TOTAL
105/113
(93%)
20/65
(31%)
12/57
(21%)
12/58
(21%)
6/9
21/61
(34%)
García Montero et al. (REMA) Blood. 2006 Oct 1;108(7):2366-72
Pruebas diagnósticas en las mastocitosis del adulto
Recuento y fórmula, bioquímica, coagulación
Ferritina, Vitamina B12 folatos
Triptasa
Metabolismo óseo
Estudios en tejidos
Biopsia de piel: si existe lesíon cutánea
Aspirado y biopsia de médula ósea
Citología e histología (triptasa, c-kit)
Inmunofenotipo por citometría de flujo (CD25, CD2)
Biología molecular: mutaciones c-kit (piel)
Estudios de imagen
Ecografía abdominal, densitometría ósea, RX de huesos, TAC,
Pruebas diagnósticas en las mastocitosis pediátricas
Recuento y fórmula, bioquímica, coagulación
Ferritina, Vitamina B12 folatos
Triptasa
Estudios en tejidos
Biopsia de piel
Histología (triptasa, c-kit)
Biología molecular: mutaciones c-kit
Inmunofenotipo por citometría de flujo (CD25, CD2)??
Estudios de imagen
Ecografía abdominal
Clasificación de las mastocitosis del adulto (n=174). REMA, Junio
2005
Formas de buen pronóstico 156/174 (89,6%)
MC: 8 (4.6%)
Con lesión cutánea 140/156
MSI: 126 (72%)
MSBD: 6 (3.4%)
MS-anafilaxia: 12 (6.9%)
MS aislada de MO: 3 (1.7%)
Mastocitoma óseo: 1 (0.5%)
Formas de mal pronóstico 18/174 (10,4%)
MSA: 9 (5%) 1 con lesión cutánea
MS-AHNMD: 6 (3.4%). 4 con lesión cutánea
Leucemia de Mastocitos: 2 (1%)
Diagnostic algorythm in adult mastocytosis with skin lesions with neither symptoms nor
sings of aggressivity
Skin biopsy compatible
Bone marrow study
Normal MC morphology
normal MC percentaje
No MC aggregates
CD25- MC
No c-kit mutation
Normal MC morphology
Increased MC percentaje
MC aggregates
CD25- MC
No c-kit mutation
Abnormal MC morphology
Increased MC percentaje
± MC aggregates
CD25++ MC
D816V mutation (≈97%)
Pure cutaneous Mastocytosis
Well-differentiated
Systemic Mastocytosis
Indolente Systemic Mastocytosis
without AHNMD
Algoritmo diagnóstico en mastocitosis del adulto sin lesión cutánea y con cuadros
recurrentes de anafilaxia o colapso vascular
Triptasa basal elevada
Estudio completo de alergia
Desencadenante detectado
Desencadenante no detectado
Evitar de forma estricta el (los) alérgeno (s)
o anticuerpo (s) responsable (s)
Repetir triptasa cada 2 meses
Estudio de médula ósea
No criterios de mastocitosis
Si persiste elevada
Criterios de mastocitosis
Proseguir el estudio de alergia
Mastocitosis sistémica sin lesión cutánea asociada a anafilaxia recurrente
o colapso vascular
Algoritmo diagnóstico básico en mastocitosis pediátricas
(urticaria pigmentosa y mastocitosis cutánea difusa)
Lesión cutánea sugestiva
Biopsia cutánea
(histología y estudio de mutaciones del c-kit)
Compatible
Estudio analítico básico
Control estricto de la evolución cada 6-8 meses
(hasta que se confirme la regresión absoluta de la enfermedad)
Evolución de las mastocitosis pediátricas
Control estricto hasta
regresión completa
Piel + (Biopsia)*
Triptasa
persistencia tras la pubertad
o complicaciones
CURACIÓN
≈ 85%??
Biopsia MO *
IF Normal
Morfología MC
normal. No agregados
MC
No mutación c-kit
Mastocitosis cutánea
pura
Inmunofenotipo normal
Aumento MC de MO con
morfología normal.
Agregados MC
No mutación c-kit
Mastocitosis sistémica
Bien diferenciada
Morfología MC
normal
CD25++
(+/- agregados MC)
Mastocitosis
sistémica indolente
*Estudio de las mutaciones de c-kit en mastocitos
(Triptasa normal)
Organomegalias
Morphología MC
anormal
CD25++
Agregados MC
Mastocitosis
sistémica agresiva
Actuarial survival. REMA, datos no publicados
Kaplan-Meier
N=176 (11 -6%- inicio pediátrico
1,0
Cumulative probability of survival
ASM+MCL
CM + IBMM + SM-ana + WDSM
0,8
ISM
SM-AHNMD
ASM + MCL censored
0,6
CM + IBMM + SM-ana + WDSM censored
ISM-censored
SM-AHNMD censored
0,4
0,2
Cum Survival
0,0
0,0
100,0
200,0
300,0
400,0
500,0
Time (months)
No. at risk
170
92
53
17
CM: pure cutaneous mastocytosis (n=7); IBMM: isolated bone marrow mastocytosis (n=3); SM-ana: systemic
mastocytosis without skin involvement associated to recurrent anaphylaxia or vascular collapse (n=14); WDSM: welldifferentiated systemic mastocytosis (n=6); ISM: indolent systemic mastocytosis (n=131); SM-AHNMD: associated to
other hematological clonal disease; ASM: aggressive systemic mastocytosis (n=6); MCL: mast cell leukemia (n=4).
Evolución del número de casos de nuevo diagnóstico vistos en la Unidad de Mastocitosis del Hospital Ramón y Cajal
72
80
70
60
50
40
30
20
10
0
70
43
21
re
)
4
tu
b
20
0
5
(o
c
20
0
3
20
0
2
20
0
1
0
20
0
9
19
9
8
19
9
7
19
9
6
5
19
9
5
19
9
14
11
20
0
13
6
Adultos
31
28
49
40
33
27
Niños
15
5
)
br
e
(s
ep
tie
m
20
04
20
0
20
03
20
02
20
01
4
1
20
00
19
99
60
50
40
30
20
10
0
Año 2005
Pacientes nuevos: 117 adultos y
67 niños
Revisiones: 362 adultos y 62
niños
La creación de Unidades Monográficas es una base fundamental
para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las
“enfermedades poco frecuentes”
El control, directo o indirecto, de los pacientes con enfermedades
poco frecuentes en estas Unidades influye tanto en la calidad de
vida como en el pronóstico
En las enfermedades poco frecuentes la transferencia de
información desde las Unidades Monográficas a todos los
médicos es una obligación ética
Para ello deben disponer de protocolos específicos para la
prevención, el diagnóstico y el tratamiento; así como un sistema
de información telefónico y por correo electrónico que esté
disponible las 24 horas
Hospital Ramón y Cajal
Unidad de Mastocitosis
R Núñez, L Sánchez, Carolina Ruiz, Lucía Morago
Servicio de Alergia
Belén de la Hoz, David González
Servicio de A. Patológica
Mónica García-Cosío
Servicio de Dermatología
Isabel Aldanondo, Teresa Gárate
Servicio de Inmunología
Manuela Cuevas
Servicio de Pediatría
UCI Adultos
UCI Pediátrica
Servicio de Anestesia
Hospital Virgen del Valle, Toledo
Próximamente me trasladaré al Hospital Virgen del Valle de Toledo
dónde se creará un nuevo Centro de Referencia (“Centro de Estudios
de Mastocitosis”)
Los detalles sobre la fecha de apertura, teléfonos, correo electrónico,
etc, aparecerán el la página web de la Asociación Española de
Pacientes con Mastocitosis www.aedm.org
Contacto: luisescribano@telefonica.net
Red Española de Mastocitosis
Hospital Ramón y Cajal ( Madrid )
Luis Escribano.
Centro de investigación del Cáncer
Alberto Orfao
Universidad de Malaga
Francisca Sánchez Jiménez
Universidad de Santiago de Compostela
Luis Botana
Instituto de Salud Carlos III
Mercedes Domínguez
Hospital del Niño Jesús
Antonio Torrelo
Hospital Universitario de Albacete
Sonia Herrero
José Manuel Azaña
Hospital Virgen de la Salud, Toledo
Olivia López Barrantes
Agradecimientos
Instituto de Salud Carlos III
Dirección General de Investigación de la CAM
Fundación MMA
Fundación J. Cortés Martínez