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,1)250(
1ž
Principio activo: Rofecoxib (DCI)
Especialidades: Vioxx
Fecha de la última revisión: Octubre 2000
Revisores: Horga JF, Zapater P.
&217(1,'2
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio:
•
Vioxx
(/$%25$'2325
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
1
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
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),&+$1ž
52)(&2;,%'&,9LR[[
ÒOWLPD$FWXDOL]DFLyQ2FWXEUH
(),&$&,$
Eficacia analgésica/antiinflamatoria en artrosis de rodilla y cadera y en modelos de
dolor agudo (extracción dentaria, dismenorrea) similar a los AINES no selectivos
72;,&,'$'0È65(/(9$17(
Las reacciones adversas relacionadas con rofecoxib, con una incidencia mayor que
placebo en los ensayos clínicos, fueron: 1-10% - edemas/retención de líquidos, dolor
abdominal, mareo, hipertensión, pirosis, molestias epigástricas, diarrea, náuseas,
dispepsia, cefalea, prurito, aumento de transaminasas, reducción del hematocrito. Se
han descrito casos aislados (notificación espontánea), de shock anafiláctico,
angioedema, insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardíaca, IAM, broncoespasmo,
hepatitis y lesiones gastrointestinales graves en pacientes tratados con rofecoxib.
&267((),&$&,$
No existen estudios específicos que evalúen este aspecto. Mayor coste para una
eficacia similar a los AINES clásicos. Faltan estudios que establezcan si la posible
reducción de eventos adversos gastrointestinales clínicamente relevantes en
comparación con AINES clásicos, si existe, se traduce en una relación coste eficacia
favorable.
,1',&$&,21(6$8725,=$'$6
Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis.
$3257$&,21(635,1&,3$/(6
Datos sugestivos de un mejor perfil de toxicidad gastrointestinal que los AINES
convencionales. Falta información sobre seguridad a otros niveles (renal, cardiovascular, óseo, cerebral).
2
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
0HFDQLVPRGH$FFLyQ\)DUPDFRFLQpWLFD
Rofecoxib es un fármaco inhibidor selectivo de la
COX-2 con efectos anti-inflamatorios y analgésicos similares y con menos lesiones gástricas
agudas que los AINES no selectivos en animales
(Chan y cols. J Pharmacol Exp Ther 1999;
290:551-60). Rofecoxib tiene una Tmáx de 2-3
horas. Los valores de Cmáx y AUC son
proporcionales a la dosis para dosis menores de
50 mg/día. La comida no modifica la Cmáx ni el
AUC, pero retrasa 1-2 h la Tmáx. Los antiácidos
reducen la Cmáx un 20%. Se une un 87% a
proteínas plasmáticas, sobre todo albúmina. Su
volumen de distribución es de 86-91 L. Rofecoxib
es reducido por enzimas citosólicas transformándose en tres metabolitos inactivos. Su vida media
de eliminación es de 17h (PDR, 2000). En
ancianos, raza negra y deterioro leve-moderado
de la función renal y hepática las concentraciones de rofecoxib aumentan, aunque no se
conoce la repercusión clínica de estos cambios
(PDR, 2000).
adversas relacionadas con rofecoxib, con una
incidencia mayor que placebo en los ensayos
clínicos, fueron: 1-10% -edemas/retención de
líquidos, dolor abdominal, mareo, hipertensión,
pirosis, molestias epigástricas, diarrea, náuseas,
dispepsia, cefalea, prurito, aumento de
transaminasas, reducción del hematocrito; 0,11% -astenia/fatiga, distensión abdominal, dolor
torácico, estreñimiento, vómitos, úlceras bucales,
reflujo, tinnitus, aumento de peso, calambres
musculares, insomnio, somnolencia, vértigo,
depresión, disnea, erupciones cutáneas. Tras la
comercialización se han descrito casos aislados
de shock anafiláctico, angioedema, insuficiencia
renal aguda, IAM, insuficiencia cardíaca, broncoespasmo, hepatitis y ulceras, perforaciones y
sangrados gastrointestinales graves, en pacientes tratados con rofecoxib. Rofecoxib no se ha
estudiado en mujeres embarazadas. Su uso está
contraindicado expresamente en el último
trimestre del embarazo y lactancia y no es
recomendable en los dos primeros trimestres del
embarazo
(ILFDFLD
3DXWDWHUDSpXWLFDHLQGLFDFLRQHV
Rofecoxib (12,5, 25 y 50 mg/24h) fue más eficaz
que placebo y similar a ibuprofeno (800 mg/8h)
para mejorar los signos y síntomas de pacientes
con artrosis de rodilla y cadera (Ehrich y cols. J
Rheumatol 1999;26:2438-47; Day y cols. Arch
Intern Med 2000; 160:1781-7; Food and Drug
Administration. HFD-550. VIOXX-NDA 21042/21-052. 1999), superior a placebo en el
tratamiento de la artritis reumatoide (Schnitzer y
cols. Clin Ther 1999;21:1688-702) y superior a
placebo y similar a ibuprofeno, diclofenaco y
nabumetona en efecto analgésico tras extracción
dentaria (Malmstrom y cols. Clin Ther
1999;21:1653-63; Morrison y cols. Clin Ther
1999;21:943-53; Ehrich y cols. Clin Pharmacol
Ther 1999;65:336-47), cirugía ortopédica (Food
and Drug Administration. HFD-550. VIOXX-NDA
21-042/21-052. 1999) y dismeno-rrea (Morrison y
cols. Obstet Gynecol 1999;94:504-8).
Rofecoxib ha sido aprobado para el alivio
sintomático en el tratamiento de la artrosis. La
dosis inicial y de mantenimiento recomendada
para adultos es de 12,5 mg diarios administrados en una toma, con o sin comida. No debe
superarse la dosis de 25 mg/día. En insuficiencia
hepática leve y ancianos debe usarse la dosis de
12,5 mg/día. No se ha establecido la farmacocinética, seguridad y eficacia de este fármaco
en niños ni adolescentes.
&RVWHGHOWUDWDPLHQWR
El coste diario de un tratamiento con rofecoxib es
de 265-292 pesetas (12,5-25 mg/día), 4-5 veces
superior a AINES convencionales (ibuprofeno,
diclofenaco).
/XJDUHQODWHUDSpXWLFD
Rofecoxib parece ser tan efectivo como los
AINES no selectivos en el tratamiento de la
artrosis y del dolor agudo. Rofecoxib tiene menos
frecuencia de lesiones gastrointestinales que
algunos AINES no selectivos. La significación
clínica de este efecto está por determinar, asi
como si estos datos significan o no que rofecoxib
también reduce la incidencia de hemorragias
gastrointestinales severas o de ulcus péptico
sintomático. Faltan estudios que lo comparen con
AINES asociados a inhibidores de la bomba de
protones. Existen dudas sobre la seguridad renal
y los efectos sobre la infección por H. Pylori, las
placas ateromatosas y el sistema cardiovascular,
cerebro y tejido óseo. Es necesaria más
información para establecer la relación beneficio/riesgo de este fármaco y definir su lugar en
la terapéutica
6HJXULGDG
En un análisis combinado de 8 ensayos clínicos
que correspondían a un total de 5435 pacientes
se encontró una incidencia acumulada de
perforación, sangrado o úlcera gastrointestinal
alta a los 12 meses del 1,3% con rofecoxib frente
al 1,8% con AINES (sin diferenciarlos) (p=0,046)
(Langman y cols. JAMA 1999;282:1929-33). En 2
ensayos clínicos controlados y aleatorizados de
12-24 semanas de duración se vió que la
incidencia de úlcera y/o erosiones gastroduodenales, incluídas las asintomáticas, entre los
pacientes tratados con rofecoxib fue significativamente inferior a ibuprofeno (Laine y cols.
Gastroenterology 1999;117:776-83; Hawkey y
cols. Arthritis Rheum 2000;43:370-7). La
frecuencia de abandonos de pacientes de los
ensayos clínicos con rofecoxib por eventos
adversos gastrointestinales fue del 3,7%, 2,8%,
4,7%, 4,8% y 4,4% para Rofecoxib 12,5 mg, 25
mg, 50 mg, Ibuprofeno 2400 mg y Diclofenaco
150mg,
respectivamente.
Las
reacciones
3
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'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
,1)250(<(9$/8$&,Ï1
Informe Nº: 3
Fármaco: 52)(&2;,%
Denominación química: 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona
Composición cuantitativa: H 4.45% C 64.95% O 20.35% S 10.20%
Fórmula empírica: C17H14O4S
Peso molecular: 314.36
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
Especialidades que contienen ROFECOXIB en España:
Clase
Código
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
ESPEC.
831297
611590
830950
831255
831289
611574
830984
860577
620443
861302
861252
861286
620450
861328
Nombre
VIOXX 12.5 MG 28 COMPRIMIDOS
VIOXX 12.5 MG 500 COMPRIMIDOS
VIOXX 12.5 MG/5 ML SUSP 150 ML
VIOXX 25 MG 14 COMPRIMIDOS
VIOXX 25 MG 28 COMPRIMIDOS
VIOXX 25 MG 500 COMPRIMIDOS
VIOXX 25 MG/5 ML SUSP 150 ML
RECOX 12.5 MG 28 COMPRIMIDOS*
RECOX 12.5 MG 500 COMPRIMIDOS*
RECOX 12.5 MG/5 ML SUSP 150 ML*
RECOX 25 MG 14 COMPRIMIDOS*
RECOX 25 MG 28 COMPRIMIDOS*
RECOX 25 MG 500 COMPRIMIDOS*
RECOX 25 MG/5 ML SUSP 150 ML*
* Presentaciones autorizadas pero no comercializadas en nuestro país
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico:
MK-0966 (Chan y cols, 1999)
Indicaciones autorizadas en España:
Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis
(Fuente: Ficha técnica de Vioxx).
Grupo Terapéutico: M01A1A: ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS, SOLOS
4
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&RVWHGHODVHVSHFLDOLGDGHVGH5RIHFR[LEHQ(VSDxD
(VSHFLDOLGDG
/DERUDWRULR
393,9$LQFO
)HFKDGHDOWD
VIOXX 12.5 MG 28 COMPRIMIDOS
399: MERCK SHARP DOHME
7434 Pts
VIOXX 12.5 MG 500 COMPRIMIDOS
399: MERCK SHARP DOHME
91078 Pts
1/10/99
VIOXX 12.5 MG/5 ML SUSP 150 ML
399: MERCK SHARP DOHME
7969 Pts
1/10/99
VIOXX 25 MG 14 COMPRIMIDOS
399: MERCK SHARP DOHME
4090 Pts
1/10/99
1/10/99
VIOXX 25 MG 28 COMPRIMIDOS
399: MERCK SHARP DOHME
8178 Pts
1/10/99
VIOXX 25 MG 500 COMPRIMIDOS
399: MERCK SHARP DOHME
121874 Pts
1/10/99
VIOXX 25 MG/5 ML SUSP 150 ML
399: MERCK SHARP DOHME
8766 Pts
1/10/99
Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm
5
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+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
,1',&(
INDICE ............................................................................................................... 6
A) Introducción ................................................................................................... 8
1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico.......................................... 8
2. - Farmacocinética...................................................................................... 10
2.1.- Absorción .......................................................................................... 10
2.2. - Distribución....................................................................................... 11
2.3. - Metabolismo y excreción .................................................................. 11
2.4. - Farmacocinética: potenciales factores modificadores ...................... 12
B) Eficacia ........................................................................................................ 13
B.1.) - Tratamiento de la Artrosis...................................................................... 13
• Pacientes ............................................................................................... 13
• Variables de eficacia.............................................................................. 14
• Diseño de los estudios........................................................................... 16
• Magnitud del efecto................................................................................ 18
B.2.) - Tratamiento de la Artritis Reumatoide.................................................... 21
B.3.) - Tratamiento del dolor agudo .................................................................. 23
• Pacientes ............................................................................................... 23
• Variables de eficacia.............................................................................. 23
• Diseño de los estudios........................................................................... 24
• Magnitud del efecto................................................................................ 26
C) Seguridad .................................................................................................... 28
1.- Descripción .............................................................................................. 28
• Teratogénesis ........................................................................................ 28
• Seguridad gastrointestinal ..................................................................... 28
• Otros eventos adversos ......................................................................... 36
• Eventos adversos potencialmente graves ............................................. 37
• Eventos adversos. Datos comparativos................................................. 39
2. - Contraindicaciones y precauciones ........................................................ 40
• Contraindicaciones ................................................................................ 40
• Precauciones ......................................................................................... 41
3. - Interacciones .......................................................................................... 42
6
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+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
D) Pauta terapéutica e indicaciones ................................................................. 43
E) Farmacoeconomía ....................................................................................... 44
• Estudios de Farmacoeconomía ............................................................. 44
• Precios comparativos............................................................................. 44
F) Conclusiones. Lugar en la terapéutica ......................................................... 46
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................. 47
FICHA TÉCNICA REMITIDA POR EL LABORATORIO ................................... 50
7
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$,QWURGXFFLyQ
0HFDQLVPRGH$FFLyQ\*UXSR)DUPDFROyJLFR
Rofecoxib es el primer fármaco inhibidor específico de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)
aprobado en España para su uso en el tratamiento de la artrosis.
Rofecoxib ha demostrado en diversos ensayos “in vitro” un efecto inhibidor de la
enzima COX-2 superior al efecto inhibidor de la ciclooxigenasa 1 (COX-1): en
estudios con enzimas recombinantes se precisaron concentraciones de rofecoxib
800 veces mayores para inhibir la actividad de la COX-1 comparadas con las
necesarias para inhibir a la enzima COX-2 (IC50 COX-1 / IC50 COX-2 > 800), y en
sangre humana total se ha comprobado que dosis superiores a 1000 mg/día no
modifican la producción de tromboxano sérico ni la función plaquetaria (Jackson y
Hawkey, 2000), acciones mediadas fundamentalmente por la enzima COX-1. En el
test de Warner, la selectividad relativa para COX-2 in vitro de rofecoxib fue de 204,
superior a celecoxib y meloxicam (Warner y cols, 1999).
Las COX son enzimas que inician la síntesis de prostaciclinas y tromboxano en
respuesta a múltiples estímulos fisiológicos y a agresiones externas. La enzima
COX-1 es una isoenzima constitutiva presente en muchos tejidos que participa en
la regulación de importantes procesos como la citoprotección gástrica o la
homeostasis vascular (Vane y cols, 1994). Por el contrario, la isoenzima COX-2 es
una enzima inducible que se expresa preferentemente durante procesos
inflamatorios, aunque es constitutiva en algunos tejidos como riñón y cerebro. Los
estímulos capaces de inducir a COX-2 son diversos: citoquinas, endotoxina,
hormonas, factores de crecimiento y mitógenos (Davies y cols, 2000). Estas
observaciones han abierto el camino a una hipótesis consistente en que fármacos
capaces de inhibir selectivamente COX-2 serían eficaces para contrarrestar los
procesos inflamatorios dejando inalterada COX-1 y sus efectos citoprotectores
gástricos y a otros niveles. La definición de selectividad COX-2 de una determinada
molécula se realiza a partir de test in vitro que evalúan las concentraciones
necesarias para inhibir en un 50% la actividad de cada una de las enzimas (IC50
COX-1 / IC50 COX-2), pero esta definición de selectividad no puede extrapolarse
8
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
automáticamente a los efectos del fármaco en el organismo por diversas razones
(Davies y cols, 2000):
a) Las propiedades farmacocinéticas de cada molécula determinan
variaciones importantes en el perfil temporal de las concentraciones del
fármaco en los diversos tejidos.
b) Los experimentos in vitro no tienen en cuenta la influencia de la
formulación final que se administra a un paciente.
c) Los experimentos in vitro no sirven para predecir efectos adversos.
d) La medida de la actividad inhibidora COX-2 y COX-1 de una
determinada molécula depende del test in vitro o del modelo
experimental
utilizado.
Suelen
existir
diferencias
entre
distintos
laboratorios.
e) Pueden existir mas de 2 isoenzimas de la COX que todavía no
conocemos.
f)
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) actúan además a
otros niveles (por ejemplo sobre la fosforilación oxidativa) no
relacionados con la COX, y esto no se considera en las pruebas in vitro
de selectividad COX.
g) Se conoce muy poco sobre la función de la COX-2 constitutiva en tejidos
como cerebro y riñón y sobre las consecuencias de su inhibición.
Todas estas razones hacen que en el momento actual no pueda establecerse una
relación directa entre la selectividad por la isoenzima COX-2 y la eficacia
antiinflamatoria o la menor toxicidad gastrointestinal de un AINE.
Rofecoxib no ha modificado la producción de prostaglandinas en la mucosa
gástrica de voluntarios sanos a los que se administró el fármaco a dosis superiores
a 50 mg diarios durante 5 días (información publicada hasta el momento en forma
de comunicación a congresos y recogida por Jackson y Hawkey, 2000).
Rofecoxib ha mostrado unos efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos
similares a indometacina en modelos animales de inflamación y dolor (Chan y cols,
1999). También se ha descrito una menor frecuencia de lesiones gástricas agudas
en ratas y monos tratados con rofecoxib comparados con la frecuencia cuando
recibían otros AINES (diclofenaco, indometacina, naproxeno) (Chan y cols, 1999).
9
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
La administración de dosis múltiples de rofecoxib (375 mg/día) no se ha
relacionado con modificaciones en el tiempo de sangrado en humanos (Brooks y
cols, 1999).
Grupo Farmacológico: rofecoxib pertenece al grupo de fármacos antiinflamatorios
inhibidores específicos de la enzima COX-2 formado en el momento actual por el
propio rofecoxib y celecoxib, que se diferencian químicamente en la estructura de
sulfonamida del segundo. En la tabla 1 se resumen las principales características
farmacocinéticas y farmacodinámicas de los inhibidores específicos de la enzima
COX-2.
7DEOD&DUDFWHUtVWLFDVIDUPDFRFLQpWLFDV\IDUPDFRGLQiPLFDVGHORVLQKLELGRUHVHVSHFtILFRV
GHODHQ]LPD&2;FRPHUFLDOL]DGRVHQ(VSDxD
)iUPDFR
6HOHFWLYLGDG&2;
(QVD\RHQVDQJUH
WRWDOKXPDQD
&2;,&&2;,&
&KDQ\FROV
Rofecoxib
36
>800
204
> Celecoxib
Celecoxib
6,6
>375
3,1
< Rofecoxib
)iUPDFR
(IHFWRGHODFRPLGDVREUH
ODDEVRUFLyQ
0HWDEROLWRDFWLYR
9LGDPHGLDGH
HOLPLQDFLyQK
XQLyQD
SURWHtQDV
SODVPiWLFDV
9ROGLVWULEXFLyQ/
Rofecoxib
Retraso 1-2 h de la Cmáx
No variaciones del AUC
No
17
85%
100
Celecoxib
Retraso 1-2 h de la Cmáx
Aumento 10-20% del AUC
No
11,2-15,6
>97%
455 ± 166
6HOHFWLYLGDG&2;
6HOHFWLYLGDG&2;
6HOHFWLYLGDG&2;
(QVD\RFRQHQ]LPDV
(QVD\RPRGLILFDGRGH
7HVWGH:DUQHU
UHFRPELQDQWHV
:LOOLDP+DUYH\
-DFNVRQ\+DZNH\
-DFNVRQ\+DZNH\ -DFNVRQ\+DZNH\
)DUPDFRFLQpWLFD
$EVRUFLyQ
La biodisponibilidad oral media de rofecoxib para las dosis de 12,5, 25 y 50
mg es de aproximadamente el 93% (Scott y Lamb, 1999). Tras una dosis
oral de 25 mg de rofecoxib administrada a voluntarios sanos jóvenes el
tiempo (Tmáx) en el que se alcanza la concentración plasmática máxima
(Cmáx = 207 µg/L) es de 2-3 horas (Scott y Lamb, 1999), siendo la Cmáx de
10
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
rofecoxib en equilibrio estacionario tras 4 días recibiendo dosis de 25 mg/día
de 321µg/L. El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) con una dosis
oral de 25 mg de rofecoxib es de 3268 µg/L*h y con dosis múltiples es de
4018 µg/L*h. Los valores de Cmáx y AUC son proporcionales a la dosis para
dosis iguales o menores a 50 mg/día. Para dosis superiores a 50 mg/día la
proporcionalidad se pierde, lo que se atribuye a la baja solubilidad de
rofecoxib (Scott y Lamb, 1999).
La administración simultánea de tabletas de rofecoxib con una comida rica
en grasa no produce variaciones significativas ni de la Cmáx ni del AUC si se
compara con la administración en ayunas. Sin embargo la Tmáx se retrasa
entre 1 y 2 horas (Food and Drug Administration, 1999). La administración
conjunta de rofecoxib con antiácidos que incluyan aluminio/magnesio o
carbonato cálcico resulta en una disminución de un 20% de la Cmáx y de un
8-13% del AUC (Food and Drug Administration, 1999).
'LVWULEXFLyQ
Rofecoxib se une a proteínas plasmáticas un 87%. Su volumen de
distribución en humanos es de 91L tras una dosis de 12,5 mg y de 86L tras
una dosis de 25 mg (Food and Drug Administration, 1999). Rofecoxib cruza
la placenta en ratas y conejos y se ha demostrado su capacidad para cruzar
la barrera hematoencefálica en ratas (Food and Drug Administration, 1999).
No existen datos publicados sobre la distribución y las concentraciones de
rofecoxib en el líquido sinovial y tampoco existe información sobre la
farmacocinética tras administración tópica de rofecoxib (Food and Drug
Administration, 1999).
0HWDEROLVPR\H[FUHFLyQ
Rofecoxib es fundamentalmente metabolizado por reducción por enzimas
citosólicas resultando dos metabolitos: un derivado cys-dihidro y otro transdihidro que juntos representan el 56% de la dosis del fármaco marcado
radiactivamente recuperada en orina. Adicionalmente se recupera un 8,8%
de la dosis en orina en forma de glucuronido. Cualquiera de estos tres
11
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
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'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
metabolitos es inactivo como inhibidor de las enzimas COX-1 y COX-2 (Scott
y Lamb, 1999).
Rofecoxib tiene una vida media de eliminación (T1/2) de aproximadamente
17h y se ha calculado un aclaramiento de 120 ml/min tras una dosis de 25
mg (Ficha Técnica del producto). Se han observado aclaramientos
plasmáticos superiores con dosis por debajo del rango terapéutico, lo que
sugiere la existencia de una eliminación no lineal (mecanismo saturable)
(Food and Drug Administration, 1999).
)DUPDFRFLQpWLFDSRWHQFLDOHVIDFWRUHVPRGLILFDGRUHV
La insuficiencia renal no modifica la eliminación del fármaco. Sin embargo,
existen datos de un estudio realizado en 6 pacientes con enfermedad renal
terminal sometidos a diálisis en el que se observó una disminución del AUC
y de la Cmáx de rofecoxib del 9 y 18%, respectivamente. En este mismo
estudio, el perfil de eliminación de rofecoxib no se modificó si la diálisis se
realizaba 48 horas después de la toma del fármaco (Food and Drug
Administration, 1999).
Únicamente existe información de un estudio de la farmacocinética de
rofecoxib en 6 pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh <6) en
el que se muestra que el AUC de rofecoxib no difiere en estos pacientes de
la que se obtiene en voluntarios sanos. Datos aislados sugieren que en
pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh 7-9) los valores
de AUC tienden a ser mayores (un 69%) que en voluntarios sanos. No se
conoce la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave
(Scott y Lamb, 1999).
En la artritis reumatoide se han descrito fluctuaciones de las concentraciones
séricas de albúmina y cambios en la capacidad metabólica del hígado por los
efectos de mediadores inflamatorios (Davies y cols, 2000). No se dispone de
datos sobre como estos cambios pueden afectar a la farmacocinética del
rofecoxib.
En estudios realizados en ancianos (mayores de 65 años) se ha observado
un incremento del 34 % del AUC respecto a los valores encontrados en
individuos jóvenes. No se conoce las implicaciones clínicas de estas
12
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
variaciones y suele considerarse que no es necesario realizar ajustes de
dosis en ancianos, aunque en pacientes de edad avanzada se considera
prudente empezar el tratamiento a la dosis mínima autorizada (12,5 mg)
(Scott y Lamb, 1999). No existe información sobre la farmacocinética de
rofecoxib en pacientes menores de 18 años (Scott y Lamb, 1999).
En un meta-análisis de los estudios farmacocinéticos de rofecoxib se ha
sugerido que el AUC es un 10-15% mayor en pacientes de raza negra que
en caucásicos (Food and Drug Administration, 1999).
%(ILFDFLD
%7UDWDPLHQWRGHOD$UWURVLV
La eficacia de rofecoxib en el tratamiento de la artrosis de rodilla o cadera se ha
evaluado en 13 estudios: 2 estudios Fase II, 7 Fase III y 4 extensiones de estudios
para seguimiento de los pacientes (Ehrich y cols, 1999(a); Day y cols, 2000;
Cannon y cols, 2000; Laine y cols, 1999; Food and Drug Administration, 1999).
•
3DFLHQWHV
En los 13 estudios se incluyeron un total de 5670 pacientes (3528 tomaron
rofecoxib a dosis entre 5 y 125 mg/día, 847 ibuprofeno, 397 diclofenaco, 115
nabumetona y 783 placebo).
Los estudios incluyeron pacientes con un diagnóstico de artrosis de rodilla o
cadera basado en datos clínicos y/o radiológicos de al menos 6 meses de
duración previos a su inclusión en el estudio. Los pacientes tratados con
AINES suspendieron su tratamiento y fueron sometidos a un período de
lavado tras el cual se valoró la intensidad del dolor que presentaban al
caminar usando una escala analógica visual (VAS) de 100 mm (Ver apartado
de Variables de eficacia de esta sección). Los pacientes se incluyeron en los
estudios si al final del período de lavado tenían dolor al caminar (mínimo de
40 mm en la VAS) que como mínimo había aumentado 15 mm respecto a los
valores basales medidos antes de la suspensión de los AINES.
En varios de los estudios se incluyó a más de un 20% de pacientes que eran
controlados con paracetamol (la randomización se estratificó en usuarios de
13
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
AINES y de paracetamol). Durante el tiempo que duraron los estudios se
permitió el uso de paracetamol como medicación de rescate.
Se excluyó de los estudios a pacientes tratados con corticosteroides
intravenosos,
intramusculares
o
intraarticulares
o
con
fármacos
inmunosupresores en los meses previos al estudio.
En el conjunto de los estudios el porcentaje de mujeres superó al de
hombres (>70% de mujeres en todos los grupos de tratamiento) y la edad
media de los pacientes fue de 64 años con una duración media de la
enfermedad de 10 años. La mayoría de los pacientes (>60%) entraban en la
categoría II de la clasificación funcional de la ARA (los pacientes con una
clasificación ARA IV no se incluyeron en los estudios) (Food and Drug
Administration, 1999).
•
9DULDEOHVGHHILFDFLD
Las respuestas a rofecoxib se evaluaron mediante las siguientes variables:
-
Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento – escala
de 5 puntos: 0 = inefectivo, 1 = algun efecto pero respuesta
insatisfactoria, 2 = efecto razonable pero mejorable, 3 = respuesta
satisfactoria con episodios ocasionales de dolor o rigidez, 4 = respuesta
ideal sin dolor ni rigidez.
-
Evaluación global por el médico de la actividad de la enfermedad –
escala de 5 puntos en la que el médico indica su valoración sobre el
estado de enfermedad de su paciente: 0 = muy bien, 1 = bien, 2 =
regular, 3 = mal, 4 = muy mal.
-
Evaluación global por el paciente de la actividad de la enfermedad – el
paciente debe valorar su estado de enfermedad marcando una X sobre
una escala analógica visual en la que 0 mm significa “muy bien” y 100
mm significa “muy mal”.
-
Cuestionario índice de la artrosis de las Universidades Western Ontario y
McMaster (WOMAC) – es un instrumento validado diseñado para evaluar
la situación clínica de pacientes con artrosis de rodilla o cadera. El
cuestionario consta de 24 cuestiones individuales divididas en 3
subescalas: dolor (5 items), rigidez (2 items) e incapacidad (17 items).
14
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Subescala de dolor (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la
cantidad de dolor que ha tenido en las últimas 48 horas en las
siguientes circunstancias:
-
caminando sobre una superficie plana
-
subiendo o bajando escaleras
-
por la noche en la cama
-
permaneciendo sentado o tumbado
-
al levantarse
Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no
dolor” (0 mm) a “dolor extremo” (100 mm) en una escala analógica
visual. La puntución de la subescala de dolor es la media de las 5
respuestas.
-
Subescala de rigidez (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre
la rigidez que ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes
circunstancias:
-
al levantarse por la mañana
-
al sentarse o acostarse al final del día
Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no
rigidez” (0 mm) a “rigidez extrema” (100 mm) en una escala
analógica visual. La puntución de la subescala de rigidez es la
media de las 2 respuestas.
-
Subescala de incapacidad (WOMAC): al paciente se le hacen 17
preguntas acerca de sus capacidades y funcionalidad. Las
respuestas posibles a cada una de estas preguntas podían ir
desde “no dificultad” (0 mm) a “dificultad extrema” (100 mm) en
una escala analógica visual. La puntución de la subescala de
incapacidad es la media de las 17 respuestas.
Cuando se han calculado los valores de las 3 subescalas es posible
calcular una puntuación media total (WOMAC) que es la media de las
respuestas a las 24 preguntas y un promedio de las subescalas
(WOMAC) que es la media de los valores de las 3 subescalas
consideradas.
15
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Cuestionario SF-36 de la calidad de vida relacionada con la salud
(0HGLFDO2XWFRPH6WXG\,WHP6KRUW)RUP+HDOWK6XUYH\6))– Se
trata de un cuestionario de calidad de vida consistente en 36 preguntas
agrupadas en dos escalas:
-
La escala del componente físico que incluye 4 dominios: función
física, estado físico, dolor corporal, salud general.
-
La escala del componente mental que incluye 4 dominios: salud
mental, estado emocional, función social, vitalidad.
Este cuestionario puede responderse por el paciente en 5-10 minutos y
ha sido una herramienta muy usada para medir calidad de vida
relacionada con la salud en diferentes grupos de pacientes incluyendo
pacientes con artritis reumatoide (Zhao y cols, 1999).
•
'LVHxRGHORVHVWXGLRV
Todos los estudios fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con
placebo o con tratamiento activo (ibuprofeno, diclofenaco, nabumetona).
En la tabla 2 se resumen las principales características de estos estudios
Los estudios publicados se nombran por su referencia bibliográfica y los no
publicados por el código interno suministrado por el laboratorio fabricante a
la Food and Drug Administration para referirse a ellos (Food and Drug
Administration, 1999).
En el estudio de Ehrich y colaboradores (Ehrich y cols, 1999(a)) se incluyó
únicamente paciente con artrosis de rodilla. El estudio 058 se realizó con
pacientes ancianos, mayores de 80 años. Los estudios 044 y 045 se
diseñaron incialmente para evaluar la seguridad gastrointestinal de rofecoxib
y por ello la variable principal estudiada en los dos estudios fue el número de
pacientes que presentaba lesiones gastrointestinales visibles mediante
examen endoscópico. Secundariamente se valoró la eficacia del fármaco en
el tratamiento de la artrosis.
16
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
7DEOD – Características del diseño de los estudios de rofecoxib en artrosis
(VWXGLR
(KULFK\FROVD
'XUDFLyQ
GHO
HVWXGLR
1~PHURGHSDFLHQWHV1
9DULDEOHSULPDULD
6 semanas Placebo – 72
Rofecoxib 25 mg/día – 73
Rofecoxib 125 mg/día – 74
- RespDSuperfWOMAC
- EvalPacTTo
- EvalMedEnf
6 semanas Placebo – 145
Rofecoxib 5 mg/día – 149
Rofecoxib 12,5 mg/día – 144
Rofecoxib 25 mg/día – 137
Rofecoxib 50 mg/día – 97
- RespDSuperfWOMAC
- EvalPacTTo
- EvalMedEnf
6 semanas Placebo – 69
Rofecoxib 12,5 mg/día – 219
Rofecoxib 25 mg/día – 227
Ibuprofeno 2400 mg/día – 221
- RespDSuperfWOMAC
- EvalPacTTo
- EvalMedEnf
'D\\FROV
6 semanas Placebo – 74
Rofecoxib 12,5 mg/día – 244
Rofecoxib 25 mg/día – 242
Ibuprofeno 2400 mg/día – 249
- RespDSuperfWOMAC
- EvalPacTTo
- EvalMedEnf
6 semanas Placebo – 52
Rofecoxib 12,5 mg/día – 118
Rofecoxib 25 mg/día – 56
Nabumetona 1500 mg/día – 115
- EvalPacEnf
6 meses
Rofecoxib 12,5 mg/día – 231
Rofecoxib 25 mg/día – 232
Diclofenaco 150 mg/día – 230
- RespDSuperfWOMAC
- EvalPacTTo
- EvalMedEnf
&DQQRQ\FROV
6 meses
Rofecoxib 12,5 mg/día – 259
Rofecoxib 25 mg/día – 257
Diclofenaco 150 mg/día – 268
- RespDSuperfWOMAC
- EvalPacTTo
- EvalMedEnf
/DLQH\FROV
6 meses
Placebo – 177
Rofecoxib 25 mg/día – 195
Rofecoxib 50 mg/día – 186
Ibuprofeno 2400 mg/día – 184
- Endoscopia
+DZNH\\FROV
6 meses
Placebo – 194
Rofecoxib 25 mg/día – 195
Rofecoxib 50 mg/día – 193
Ibuprofeno 2400 mg/día – 193
- Endoscopia
6':20$& = Subescala de dolor WOMAC; 5HVS'6XSHUI:20$& = Respuesta a la pregunta sobre
la cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana (WOMAC); (YDO3DF77R =
Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento. (YDO0HG(QI = Evaluación global por
el médico de la actividad de la enfermedad. (YDO3DF(QI = Evaluación global por el paciente de la
actividad de la enfermedad. Endoscopia = Valoración de lesiones gastroduodenales mediante
endoscopia. Los estudios 029, 034, Cannon y cols, 2000 y 058 dieron lugar a 4 estudios de extensión
a 18 meses, 86 semanas, 86 semanas y 6 meses respectivamente.
Aunque el objetivo primario de estos estudios fue la seguridad gastrointestinal se recogen en la tabla
por presentar todos los estudios que la FDA ha tomado en cuenta al valorar la eficacia del producto.
17
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
•
0DJQLWXGGHOHIHFWR
En la tabla 3 se muestra un resumen de los resultados obtenidos con cada
una de las variables de eficacia analizadas en cada uno de los estudios de
rofecoxib en el tratamiento de la artrosis.
7DEODResultados de las variables de eficacia analizadas en cada uno de los estudios de
rofecoxib como tratamiento de la artrosis
(VWXGLR
)iUPDFRV
9DULDEOH 5HVXOWDGRVREWHQLGRV UHGXFFLRQHV PHGLDV UHVSHFWR D
ORVYDORUHVEDVDOHVGHFDGDYDULDEOH
5HVS'6XSHUI:20$&
(YDO3DF77R
(YDO0HG(QI
(KULFK\FROVD
Placebo:
Rofecoxib 25 mg/día:
Rofecoxib 12,5 mg/día:
– 6,8 mm
– 26,0 mm – 29,0 mm – 1,3
– 2,3 – 2,8 – 0,5 – 1,5 – 1,6 – 17,5 mm – 31,8 mm – 33,0 mm – 41,1 mm – 1,2
– 2,3 – 2,3 – 2,6 – 0,7 – 1,4 – 1,4 – 1,7 – 17,2 mm – 29,6 mm – 33,7 mm – 30,7 mm – 1,4
– 2,2 – 2,4 – 2,3 – 0,8 – 1,4 – 1,5 – 1,4 – 18,9 mm – 34,3 mm – 35,1 mm – 33,6 mm – 1,5
– 2,3 – 2,5 – 2,2 – 1,0 – 1,5 – 1,6 – 1,4 Placebo:
Rofecoxib 12,5 mg/día:
Rofecoxib 25 mg/día:
Rofecoxib 50 mg/día:
Placebo:
Rofecoxib 12,5 mg/día:
Rofecoxib 25 mg/día:
Ibuprofeno 2400 mg/día:
'D\\FROV
Placebo:
Rofecoxib 12,5 mg/día:
Rofecoxib 25 mg/día:
Ibuprofeno 2400 mg/día:
6':20$& = Subescala de dolor WOMAC; 5HVS'6XSHUI:20$& = Respuesta a la pregunta sobre
la cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana (WOMAC); (YDO3DF77R =
Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento. (YDO0HG(QI = Evaluación global por
el médico de la actividad de la enfermedad. (YDO3DF(QI = Evaluación global por el paciente de la
actividad de la enfermedad. p<0.05 diferencia estadísticamente significativa comparado con placebo.
valores superiores a ±10 mm en la VAS y ±0,5 puntos en las escalas de 5 items. Límites predefinidos
de equivalencia entre los tratamientos (Food and Drug Administration, 1999), inferiores a los límites
considerados clínicamente relevantes por un consenso de reumatólogos: ±17 mm en la VAS y ±0,75
puntos en las escalas de 5 items (Bellamy y cols, 1992).
18
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
7DEODFRQWLQXDFLyQResultados de las variables de eficacia analizadas en cada uno de
los estudios de rofecoxib como tratamiento de la artrosis
(VWXGLR
)iUPDFRV
9DULDEOH 5HVXOWDGRVREWHQLGRV UHGXFFLRQHV PHGLDV UHVSHFWR D
ORVYDORUHVEDVDOHVGHFDGDYDULDEOH
5HVS'6XSHUI:20$&
(YDO3DF77R
(YDO0HG(QI
(YDO3DF(QI
Placebo:
Rofecoxib 12,5 mg/día:
Rofecoxib 25 mg/día:
Nabumetona 1500 mg/día
– 4,3 mm
– 13,1 mm – 14,9 mm – 14,3 mm – 12,7 mm
– 25,7 mm – 25,0 mm – 25,0 mm en este estudio se usó
esta escala en lugar de
la EvalPacTTo
0,4
– 0,8 – 0,9 – 0,8 Rofecoxib 12,5 mg/día:
Rofecoxib 25 mg/día:
Diclofenaco 150 mg/día
– 30,2 mm – 32,5 mm – 35,4 mm – 1,4
– 1,5 – 1,6 – 2,2 – 2,2 – 2,4 p<0.05 comparado con p<0.05 comparado p<0.05 comparado
diclofenaco.
con diclofenaco.
con diclofenaco.
&DQQRQ\FROV
Rofecoxib 12,5 mg/día:
Rofecoxib 25 mg/día:
Diclofenaco 150 mg/día
– 32,1 mm – 33,1 mm – 35,1 mm – 1,5
– 1,5 – 1,6 – 2,3 – 2,3 – 2,5 p<0.05 comparado
con diclofenaco.
p<0.05 comparado
con diclofenaco.
6':20$& = Subescala de dolor WOMAC; 5HVS'6XSHUI:20$& = Respuesta a la pregunta sobre
la cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana (WOMAC); (YDO3DF77R =
Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento. (YDO0HG(QI = Evaluación global por
el médico de la actividad de la enfermedad. (YDO3DF(QI = Evaluación global por el paciente de la
actividad de la enfermedad. p<0.05 diferencia estadísticamente significativa comparado con placebo.
valores superiores a ±10 mm en la VAS y ±0,5 puntos en las escalas de 5 items. Límites predefinidos
de equivalencia entre los tratamientos (Food and Drug Administration, 1999), inferiores a los límites
considerados clínicamente relevantes por un consenso de reumatólogos: ±17 mm en la VAS y ±0,75
puntos en las escalas de 5 items (Bellamy y cols, 1992).
Los estudios de Laine y colaboradores (1999) y de Hawkey y colaboradores
(2000) se diseñaron incialmente para evaluar la seguridad gastrointestinal de
rofecoxib aunque se midió en cada visita la Evaluación global por el paciente
de la actividad de la enfermedad. A las 12 y 24 semanas de tratamiento la
puntuación media en dicha escala de los pacientes tratados con rofecoxib 25
y 50 mg diarios fue similar a la de ibuprofeno. El problema con estos dos
estudios a la hora de evaluar eficacia radica en que un número importante de
19
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
pacientes, mayor en el grupo de ibuprofeno, abandonó el estudio por
lesiones endoscópicas o por eventos adversos y fueron pocos los pacientes
evaluados al final del estudio sobre la eficacia de los fármacos. Todo ello
hace difícil obtener conclusiones sobre la eficacia de rofecoxib a partir de
estos dos estudios.
El cambio mínimo (aumento en mm) en la respuesta a la pregunta sobre la
cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana
(RespDSuperfWOMAC) que un paciente debía experimentar tras la
supresión del tratamiento con AINES para ser incluído en un estudio era de
15 mm (ver apartado Pacientes de esta sección), sugiriendo que variaciones
de magnitud inferior en esta escala no se consideraron significativas de un
empeoramiento del cuadro clínico del paciente durante la fase de inclusión
de los ensayos. En la tabla 3 se aprecia claramente que las 4 dosis
evaluadas de rofecoxib (12,5, 25, 50 y 125 mg/día) y la de ibuprofeno (2400
mg/día) reducen en más de 15 mm el valor de esta variable. Sin embargo, no
ocurre lo mismo en el estudio 058 en el que ninguno de los tratamientos,
12,5 y 25 mg de rofecoxib y 1500 mg/día de nabumetona, logra reducciones
superiores a 15 mm, es decir produce un cambio (mejoría) en la situación del
paciente
que
pueda
considerarse
superior
al
cambio
mínimo
(empeoramiento) usado como criterio para seleccionar a los pacientes. Este
hecho podría deberse, al menos en parte, a que los pacientes incluídos en
este ensayo eran ancianos, mayores de 80 años. En todo caso es difícil
concluir acerca de la relevancia clínica de los resultados obtenidos.
El estudio 029 fue un ensayo clínico de búsqueda de dosis en el que se
evaluaron diferentes dosis de rofecoxib desde 5 a 125 mg/día. La eficacia de
rofecoxib 12,5, 25 y 50 mg diarios fue superior a la observada con la dosis
de 5 mg/día, que no se diferenciaba claramente del placebo (Scott y Lamb,
1999).
En los estudios 033 y el publicado por Day y colaboradores (Day y cols,
2000) las dosis de 12,5 y 25 mg/día de rofecoxib fueron estadística y
clínicamente comparables con ibuprofeno (2400 mg/día) en todas las
variables de eficacia consideradas. En los estudios 034 y el publicado por
Cannon y colaboradores (Cannon y cols, 2000) se comparó la eficacia de
20
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
las dosis de 12,5 y 25 mg diarios de rofecoxib con la de diclofenaco 150
mg/día durante 6 meses. El resultado de esta comparación fue que
Rofecoxib 25 mg/día y diclofenaco 150 mg/día fueron comparables en uno
de los estudios (Cannon y cols, 2000) y solo en una de las variables de
eficacia primaria considerada (ver tabla 1): la respuesta a la pregunta sobre
la cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana
(WOMAC). Las otras variables primarias estudiadas en este ensayo clínico,
la evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento y la
evaluación global por el médico de la actividad de la enfermedad, y las tres
variables en el estudio 034 fueron diferentes a favor de diclofenaco, aunque
estas diferencias eran inferiores a ±10 mm en la VAS y ±0,5 puntos en las
escalas de 5 items que eran los límites predefinidos de equivalencia entre los
tratamientos en el diseño de los estudios (Food and Drug Administration,
1999). Estos límites son más estrechos que los límites que un panel de
expertos reumatólogos ha definido como clínicamente relevantes (±17 mm
en la VAS y ±0,75 puntos en las escalas de 5 items) (Bellamy y cols, 1992).
Por todo ello se puede concluir que en este estudio la eficacia de rofecoxib y
diclofenaco fue equivalentes, al cumplirse los criterios predefinidos de
equivalencia.
%7UDWDPLHQWRGHOD$UWULWLV5HXPDWRLGH
La eficacia de rofecoxib en el tratamiento de la artritis reumatoide se ha evaluado
en 2 estudios: 1 estudio piloto (Zeng y cols, 1998) de 6 semanas de duración en el
que 65 pacientes recibieron placebo y 68 rofecoxib (125 y 175 mg diarios) en el que
se demostró una mayor eficacia (medida como cambios en el edema, rigidez y en
la valoración que investigador y paciente realizan de la enfermedad) de rofecoxib.
Los datos de este estudio se han publicado únicamente en forma de comunicación
a un congreso.
En 1999 se han publicado los resultados de un estudio multicéntrico, doble ciego,
aleatorizado, controlado con placebo de 8 semanas de duración en el que se
valoraba el perfil de seguridad, la tolerabilidad y el rango de dosis efectivo de
Rofecoxib en el tratamiento de la artritis reumatoide (Schnitzer y cols, 1999). En
este estudio, tras un período de lavado de 3-15 días sin tomar AINES, se asignó al
21
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
azar a 658 pacientes a recibir placebo (N=168) o rofecoxib 5 mg (N=158), 25 mg
(N=171), o 50 mg (N=161) una vez al día y se evaluó el perfil de seguridad, la
tolerabilidad y eficacia del tratamiento tras 2, 4, y 8 semanas de tratamiento.
La edad media de los pacientes incluídos en el estudio fue de 55 años, el 77% de
los pacientes fueron mujeres (N=506) y la duración media de la enfermedad en el
momento de la inclusión fue de 10 años. No hubo diferencias estadísticamente
significativas en las características demográficas de los pacientes estudiados entre
los distintos grupos de tratamiento.
Los pacientes que tomaron rofecoxib 25 y 50 mg tuvieron una mejoría clínica
significativamente mayor que los tratados con placebo. Se obtuvo una mejoría
clínica, definida usando el índice ACR, en el 43.9% de los pacientes que tomaron
rofecoxib 25 mg y en el 49.7% de los tratados con rofecoxib 50 mg frente a
mejorías en el 31,7% de los tratados con placebo y en el 33,5% de los tratados con
rofecoxib 5 mg/día.
(Índice ACR – índice del American College of Rheumatology. En este índice una
mejoría clínicamente significativa se define como una mejoría superior o igual al
20% en el número de articulaciones dolorosas, una mejoría superior o igual al 20%
en el número de articulaciones edematosas y superior o igual al 20% de mejoría en
3 de los siguientes criterios: evaluación global por el paciente o el médico de la
artritis, evaluación por el paciente del dolor de la artritis, índice de incapacidad
funcional HAQ (Health Assessment Questionnaire) modificado y la proteína C
reactiva).
Además, el tratamiento con rofecoxib 25 y 50 mg resultó significativamente mejor
en otras variables de eficacia consideradas: evaluación del dolor por el paciente,
evaluación de la actividad de la enfermedad por el paciente y el médico y en el
cuestionario de evaluación de la incapacidad de Stanford.
1R H[LVWHQ GDWRV SXEOLFDGRV GH HVWXGLRV FRPSDUDWLYRV GH OD HILFDFLD GH
URIHFR[LE FRQ RWURV PHGLFDPHQWRV DFWLYRV HQ DUWULWLV UHXPDWRLGH DXQTXH
H[LVWHQHVWXGLRVHQ)DVH,,,TXHVHHVWiQUHDOL]DQGR\VHUiQYDORUDGRVFXDQGR
ILQDOLFHQ\VHSXEOLTXHQ
22
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
%7UDWDPLHQWRGHOGRORUDJXGR
La eficacia de rofecoxib en el tratamiento del dolor agudo y la dismenorrea se ha
evaluado en un total de 10 ensayos clínicos: 6 en los que se evaluó la eficacia
analgésica de dosis únicas tras la extracción del tercer molar (Malmstrom y cols,
1999; Morrison y cols, 1999(a); Ehrich y cols, 1999(b); Food and Drug
Administration, 1999), 1 en el que se estudió la eficacia analgésica de dosis
múltiples (2-5 días) tras cirugía ortopédica (Food and Drug Administration, 1999), y
3 en el tratamiento de la dismenorrea (Morrison y cols, 1999(b); Food and Drug
Administration, 1999).
•
3DFLHQWHV
En los 10 estudios se incluyeron un total de 1002 pacientes (631 en los
estudios de analgesia tras extracción dentaria, 261 en los estudios de
dismenorrea y 110 en el estudio de analgesia post cirugía ortopédica).
Los estudios incluyeron pacientes con dolor moderado-severo en cada una
de las categorías de dolor estudiadas. Los pacientes que sufrieron la
extracción dentaria debían sufrir la extracción de dos o más molares (en el
caso del estudio de Ehrich y colaboradores (1999(b)) la extracción de un
molar o más) y al menos uno de los molares debía estar engarzado en el
hueso. Los pacientes se incluían en los estudios si desarrollaban dolor postquirúrgico moderado o severo.
En el estudio de analgesia post cirugía ortopédica se incluyó a pacientes
sometidos a cirugía ortopédica mayor: reemplazamiento total de rodilla o
cadera o a una reparación de fractura con reducción abierta y fijación
interna. Todos los pacientes incluídos en este estudio recibieron analgésicos
narcóticos hasta 72 horas tras la intervención, momento en el cual se
suspendían los narcóticos y si persistía un dolor moderado-severo se
incluían en el estudio y recibían la primera dosis del fármaco o de los
controles.
•
9DULDEOHVGHHILFDFLD
Las respuestas analgésicas se evaluaron mediante las siguientes variables:
23
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Reducción del dolor – escala de 5 puntos en la que el paciente indica en
cuanto se ha reducido el dolor desde que la toma el fármaco hasta el
momento en que se le pregunta: 0 = nada, 1 = un poco, 2 = algo, 3 =
mucho, 4 = completa. El paciente realiza esta evaluación en diferentes
tiempos tras la toma de la medicación. Puede calcularse un índice
conocido como TOPAR8 que corresponde al área bajo la curva (AUC) de
una curva en la que en abscisas se representa el tiempo (desde 0 o
momento de administración del fármaco hasta 8 horas) y en ordenadas la
puntuación indicada por cada paciente de reducción del dolor.
-
Intensidad del dolor – escala de 4 puntos en la que el paciente indica la
intensidad del dolor en el momento en que se le pregunta: 0 = no dolor, 1
= dolor ligero, 2 = dolor moderado, 3 = dolor severo. Puede calcularse un
índice conocido como SPID8 que corresponde al área bajo la curva
(AUC) de una curva en la que en abscisas se representa el tiempo
(desde 0 o momento de administración del fármaco hasta 8 horas) y en
ordenadas la puntuación indicada por cada paciente de la diferencia en la
intensidad del dolor en cada momento considerado respecto a la
intensidad basal (en tiempo 0).
-
Evaluación global por el paciente del tratamiento – el paciente debe
valorar su estado de enfermedad usando las siguientes categorías: malo,
regular, bueno, muy bueno, excelente.
-
Tiempo que transcurre hasta que se precisa tomar medicación
analgésica de rescate.
-
Tiempo que transcurre hasta que desaparece de forma significativa el
dolor.
•
'LVHxRGHORVHVWXGLRV
Todos los estudios fueron aleatorizados, doble ciego, paralelos y controlados
con placebo o con tratamiento activo (ibuprofeno, naproxeno). En la tabla 4
se resumen las principales características de estos estudios Los estudios
publicados se nombran por su referencia bibliográfica y los no publicados por
el código interno suministrado por el laboratorio fabricante a la Food and
24
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Drug Administration para referirse a ellos (Food and Drug Administration,
1999).
7DEOD – Características del diseño de los estudios de rofecoxib en analgesia
(VWXGLR
'XUDFLyQGHO
3DWRORJtD
1~PHURGHSDFLHQWHV1
9DULDEOHSULPDULD
HVWXGLR
VHJXLPLHQWR
Dosis única
(6 horas)
Extracción
dentaria
Pbo (32), Rof 50 mg (32),
Rof 250 mg ( #), Rof 500 mg (20),
Ibu 400 mg (20)
TOTPAR a las 6 horas,
SPID a las 6 horas,
EvalGlobPac
Dosis única
(24 horas)
Extracción
dentaria
Pbo (39), Rof 7,5 mg (39),
Rof 25 mg (37), Rof 50 mg (38),
Rof 100 mg (39),
Napr 550 mg (39)
TOTPAR8
SPID8
EvalGlobPac
Dosis única
(24 horas)
Extracción
dentaria
Pbo (48), Rof 12,5 mg (72),
Rof 25 mg (72), Rof 50 mg (72),
Napr 550 mg (49)
TOTPAR8
SPID8
EvalGlobPac
0RUULVRQ\FROV
Dosis única
(24 horas)
Extracción
dentaria
Pbo (50), Rof 50 mg (50),
Ibu 400 mg (51)
TOTPAR8
SPID8
EvalGlobPac
Dosis única
(24 horas)
Extracción
dentaria
Pbo (50), Rof 50 mg (50),
Rof 100 mg (52), Rof 200 mg (50),
Ibu 400 mg (52)
TOTPAR8
SPID8
EvalGlobPac
0DOPVWURP\FROV
Dosis única
(24 horas)
Extracción
dentaria
Pbo (45), Rof 50 mg (90),
Cel 200 mg (91), Ibu 400 mg (46)
TOTPAR8
Dosis múltiple
(5 días)
(dosis única vs Napr)
Dolor tras
cirugía
ortopédica
Pbo/Pbo (53), Rof 50/25 mg (56),
Rof 50/50 mg (54),
Napr 550/Pbo (55)
TOTPAR8
SPID8
EvalGlobPac
Dosis única
(24 horas)
Dismenorrea
Pbo (17), Rof 7,5 mg (16),
Rof 25 mg (16), Rof 50 mg (17),
Ibu 400 mg (16).
TOTPAR8
SPID8
EvalGlobPac
Dosis múltiple
(5 días)
(estudio cruzado con
3 períodos de tto)
Dismenorrea
Pbo/Rof 50/Napr 550 (10),
Pbo/Napr 550/Rof 50 (11),
Rof 50/Pbo/Napr 550 (11),
Rof 50/Napr 550/Pbo (10),
Napr 550/Rof 50/Pbo (11),
Napr 550/Pbo/Rof 50 (10).
TOTPAR8
SPID8
EvalGlobPac
0RUULVRQ\FROV
Dosis múltiple
(5 días)
(estudio cruzado con
4 períodos de tto)
Dismenorrea
Pbo/Rof 25/Rof 50/Napr 550 (31),
Rof 25/Napr 550/Pbo/Rof 50 (30),
Rof 50/Pbo/Napr 550/Rof 25 (31),
Napr 550/Rof 50/Rof 25/Pbo (31),
TOTPAR8
SPID8
EvalGlobPac
(KULFK\FROV
E
D
E
EvalGlobPac = Evaluación global por el paciente. TOTPAR y SPID – ver descripción de variables de eficacia en esta
sección. # En la documentación del diseño del estudio (Food and Drug Administration, 1999) se hace referencia a la
existencia de un grupo de pacientes tratados con 250 mg de Rof que luego no es referenciado en la publicación de los
resultados. Pbo = placebo. Rof = Rof. Napr = Naproxeno. Ibu = ibuprofeno. Cel = celecoxib. Rof 50/25 mg = primera
dosis de 50 mg y los días siguientes una dosis de 25 mg diaria. Rof 50/50 mg = primera dosis de 50 mg y los días
siguientes una dosis de 50 mg diaria.
25
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
•
0DJQLWXGGHOHIHFWR
El efecto analgésico de rofecoxib, placebo y fármacos comparadores, según
la variable de eficacia estudiada en cada estudio, se muestra en la Tabla 5.
7DEODResultados de las variables de eficacia analgésica analizadas en cada uno de los estudios de
rofecoxib
(VWXGLR
)iUPDFRV
9DULDEOH5HVXOWDGRVREWHQLGRVYDORUHVPHGLRV
7273$5
63,'
(YDO*ORE3DF
(KULFK\FROVE
Placebo:
Rofecoxib 50 mg:
Rofecoxib 250 mg:
Rofecoxib 500 mg:
Ibuprofeno 400 mg:
3
14#
*
16#
15#
2,5
5,5#
*
7,5#
6,6#
0,4
2,1#
*
2,8#
2,5#
4,1
9,0#
13,0#
18,0#
19,5#
20,0#
-1,5
2,5#
5,0#
7,5#
9,0#
9,2#
84
71
43#
26#
18#
21#
Placebo:
Rofecoxib 7,5 mg:
Rofecoxib 25 mg:
Rofecoxib 50 mg:
Rofecoxib 100 mg:
Naproxeno 550 mg:
Se indica el % de pacientes que
no responden al tto según esta
variable
Placebo:
Rofecoxib 12,5 mg:
Rofecoxib 25 mg:
Rofecoxib 50 mg:
Naproxeno 550 mg:
2,5
7,5#
14,0#
15,5#
13,0#
-2,0
2,5#
6,5#
8,5#
6,0#
89
63
38#
30#
29#
Se indica el % de pacientes que
no responden al tto según esta
variable
0RUULVRQ\FROVD
Placebo:
Rofecoxib 50 mg:
Ibuprofeno 400 mg:
5,5
14,0#
11,9#
-1,8
4,9#
3,8#
0,9
2,0#
1,9#
EvalGlobPac = Evaluación global por el paciente. TOTPAR y SPID – ver descripción de variables de eficacia en
esta sección. * En la documentación del diseño del estudio (Food and Drug Administration, 1999) se hace
referencia a la existencia de un grupo de pacientes tratados con 250 mg de Rof que luego no es referenciado en la
publicación de los resultados. p<0.05 diferencia estadísticamente significativa comparado con placebo. Parte de
los datos se han tomado directamente de gráficas de las publicaciones o informes de los estudios.
26
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
7DEODFRQWLQXDFLyQResultados de las variables de eficacia analgésica analizadas en cada uno
de los estudios de rofecoxib
(VWXGLR
)iUPDFRV
9DULDEOH5HVXOWDGRVREWHQLGRVYDORUHVPHGLRV
7273$5
63,'
(YDO*ORE3DF
Placebo:
Rofecoxib 50 mg:
Rofecoxib 100 mg:
Rofecoxib 200 mg:
Ibuprofeno 400 mg:
5,2
15,0#
19,1#,$,&
20,2#,$,&
12,3#
$ p< 0,05 frente a rofecoxib 50 mg
& p< 0,05 frente a ibuprofeno
0,7
7,1#
10,1#,$,&
11,1#,$,&
6,0 #
$ p< 0,05 frente a rofecoxib 50 mg
& p< 0,05 frente a ibuprofeno
0,4
1,8#
2,7#,$
2,7#,$
2,0#
$ p< 0,05 frente a rofecoxib 50 mg
0DOPVWURP\FROV
Placebo:
Rofecoxib 50 mg:
Celecoxib 200 mg:
Ibuprofeno 400 mg:
81
26#,$
49#
27#.$
4,0
18,3#,$
12,5#
17,0#,$
$ p< 0,05 frente a celecoxib 200 mg
Se indica el % de pacientes que no
responden al tto según esta variable.
$ p< 0,05 frente a celecoxib 200 mg
Placebo:
Rofecoxib 50 mg:
Naproxeno 550 mg:
5,8
12,3#
11,7#
1,8
6,2#
5,5#
1,0
1,8#
1,7#
10,9
12,6
14,2
17,7#
17,3#
7,2
7,5
8,1
10,1#
10,7#
1,3
1,2
1,2
1,7
2,3#
12,1
17,5#
19,5#
6,8
10,2#
11,2#
1,3 (77)
1,7 (43)
2,1 (26)#
Placebo:
Rofecoxib 7,5 mg:
Rofecoxib 25 mg:
Rofecoxib 50 mg:
Ibuprofeno 400 mg:
Placebo:
Rofecoxib 50 mg:
Naproxeno 550 mg:
Se indica el % de pacientes que no
responden al tto según esta variable
entre paréntesis.
0RUULVRQ\FROVE
Placebo:
Rofecoxib 25/25:
Rofecoxib 50/25:
Naproxeno 550 mg:
12,5
17,4#
18,0#
18,4#
6,7
9,8#
10,4#
10,7#
1,2 (77)
1,8 (39)#
2,0 (34)#
1,9 (35)#
Se indica el % de pacientes que no
responden al tto según esta variable
entre paréntesis.
EvalGlobPac = Evaluación global por el paciente. TOTPAR y SPID – ver descripción de variables de eficacia en esta
sección. * En la documentación del diseño del estudio (Food and Drug Administration, 1999) se hace referencia a la
existencia de un grupo de pacientes tratados con 250 mg de Rof que luego no es referenciado en la publicación de los
resultados. p<0.05 diferencia estadísticamente significativa comparado con placebo. Parte de los datos se han
tomado directamente de gráficas de las publicaciones o informes de los estudios.
27
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
En los diferentes estudios, la dosis de 50 mg de rofecoxib, se ha mostrado
eficaz en tres modelos de analgesia (tras extracción dentaria, tras cirugía
ortopédica y dismenorrea). Esta eficacia se ha comprobado tanto para las
evaluaciones globales del efecto analgésico como para variables que fueron
secundarias en los estudios pero cuya importancia es innegable en el control
del dolor: tiempo de inicio del efecto analgésico, efecto analgésico máximo
alcanzado y duración del efecto. En general, esta dosis fue similar en
eficacia analgésica a 550 mg de naproxeno sódico en los tres modelos
estudiados y a 400 mg de ibuprofeno en el modelo de dolor tras extracción
dentaria, aunque rofecoxib tenía una duración de su efecto mas prolongada
que ibuprofeno. Falta sin embargo información sobre la eficacia analgésica
de rofecoxib administrado en dosis múltiples durante períodos de tiempo
más prolongados en modelos de analgesia aguda. De hecho, la información
disponible sugiere que rofecoxib administrado como analgésico en dolor tras
extracción dentaria, dismenorrea o tras cirugía, debería tomarse a dosis no
superiores a 50 mg/día durante un máximo de 5 días, mientras no exista
información adicional sobre la eficacia analgésica con dosis mayores a mas
largo plazo.
&6HJXULGDG
'HVFULSFLyQ
•
7HUDWRJpQHVLV
La teratogenia y potenciales daños embrionarios/fetales de rofecoxib se han
estudiado en ratas y conejos a los que se ha administrado el fármaco vía
oral. Rofecoxib no fue teratogénico en ratas con dosis de hasta 50 mg/kg/día
(equivalentes a 28 y 10 veces la exposición tras dosis de 25 y 50 mg/día en
humanos basándose en valores de AUC). En conejos se ha observado un
ligero aumento, no estadísticamente significativo, en la incidencia global de
malformaciones vertebrales a dosis de 50 mg/kg/día (equivalentes a 1 y <1
veces la exposición tras dosis de 25 y 50 mg/día en humanos basándose en
valores de AUC).
28
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Rofecoxib produce pérdidas peri- y post-implantación y reduce la
supervivencia embrio/fetal en ratas y conejos a dosis de >10 y >75
mg/kg/día, respectivamente. Se ha descrito un aumento en la mortalidad
postnatal en ratas con dosis >5 mg/kg/día (equivalentes a 5 y 2 veces la
exposición tras dosis de 25 y 50 mg/día en humanos basándose en valores
de AUC). Se observó también una disminución en el diámetro del conducto
arterioso, hecho que se conoce asociado a AINES. No existe información en
mujeres embarazadas.
Rofecoxib se excreta en la leche de ratas a concentraciones similares a las
del plasma lo que se ha relacionado con un aumento de la mortalidad
neonatal y una disminución del peso corporal de las crías alimentadas con
leche de ratas tratadas con el fármaco.
No se han observado en estudios LQ YLWUR e LQ YLYR (ratas y ratones) la
aparición de efectos mutagénicos ni genotóxicos atribuibles a rofecoxib
(Physicians’Desk Reference, 2000).
•
6HJXULGDGJDVWURLQWHVWLQDO
El desarrollo de los fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 se ha visto
impulsado especialmente por la posibilidad de que salvaguardando la
actividad de la COX-1 se eliminaría el problema de la toxicidad
gastrointestinal de los AINES sin afectar a su eficacia antiinflamatoria.
En 1999 se publicó en la revista JAMA un estudio combinado con diseño
predefinido de todos los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego
realizados con rofecoxib en pacientes con artrosis desde Diciembre de 1996
hasta Marzo de 1998 (Langman y cols, 1999). En este estudio combinado se
agruparon datos de los estudios: 029, 033, Day y cols, 2000, 058, 034,
Cannon y cols, 2000, Laine y cols, 1999, Hawkey y cols, 2000 y sus
extensiones. En conjunto se incluían en el estudio combinado un total de
5435 pacientes con una edad media de 63,3 años, siendo el 73% de los
pacientes mujeres de raza blanca (80%). El 42,9% de los pacientes tenía
una historia positiva de infección por +HOLFREDFWHU S\ORUL (dato disponible
únicamente en los 1517 pacientes incluídos en los estudios de Laine y
Hawkey (Laine y cols, 1999, Hawkey y cols, 2000)). El 10% de los pacientes
29
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
incluídos tenía una historia previa de perforación, sangrado o úlcera
gastrointestinal alta. El 10% de los pacientes hasta el momento de ser
incluídos en el estudio tomaban paracetamol y el 90% AINES.
El estudio combinado realiza una evaluación combinada de la incidencia de
perforación, sangrado o úlcera gastrointestinal alta en los pacientes tratados
con rofecoxib comparados con los pacientes tratados con AINES, sin
distinguir entre los diferentes AINES, y concluye que la incidencia a los 12
meses es significativamente inferior con rofecoxib (incidencia acumulada a
los 12 meses, 1,3% con rofecoxib frente a 1,8% con AINES; p = 0,046; tasa
por 100 pacientes/año, 1,33 con rofecoxib frente a 2,60 con AINES; riesgo
relativo = 0,51; intervalo de confianza al 95%: 0,26-1,00).
Sin embargo, la interpretación de los datos incluídos en este estudio
combinado plantea diversas dudas:
1) Se incluyen estudios con diferente duración (6 semanas, 6 meses, 1
año). Este problema se trata de corregir en el análisis de los datos
mediante un análisis de supervivencia y calculándo la tasa por 100
pacientes/año.
2) En los diferentes estudios se trató a los pacientes con dosis diferentes de
rofecoxib (12,5, 25 y 50 mg). Una duda surge del hecho de que los datos
de los estudios individuales sugieren una mayor incidencia de eventos
adversos con la dosis de 50 mg (en el estudio combinado solo 545
pacientes recibieron la dosis de 50 mg), pero no existe poder estadístico
suficiente ni en los estudios individuales ni en la combinación de los datos
para detectar si esta mayor incidencia tiene significación estadística.
3) El estudio combinado agrupa los datos de los tres AINES estudiados
(ibuprofeno, diclofenaco y nabumetona) en una sola categoría sin
considerar que la incidencia de eventos adversos gastrointestinales con
estos fármacos no es homogénea.
-
Eventos
adversos
gastrointestinales
graves
identificados
por
los
investigadores en los ensayos clínicos comparativos de rofecoxib en el
tratamiento de la artrosis:
30
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
En la información dispuesta en internet por la Food and Drug Administration
sobre el desarrollo del rofecoxib (Food and Drug Administration, 1999) se
indica que en el total de estudios de rofecoxib como tratamiento de la artrosis
se han incluído 5771 pacientes (algunos pacientes recibieron mas de un
tratamiento) distribuídos de la siguiente manera:
a) En los 3528 pacientes que tomaron rofecoxib (dosis de 5 mg/día
(149), 12,5 mg/día (1215), 25 mg/día (1614), 50 mg/día (476), 125
mg/día (74)) se describieron:
-
un sangrado gastrointestinal en un paciente que tomó
rofecoxib 125 mg durante 6 semanas.
-
Cuatro eventos adversos gastrointestinales graves entre los
pacientes tratados con rofecoxib en los estudios de 6 meses
de duración: un caso de obstrucción intestinal y un caso de
colitis entre pacientes que tomaban rofecoxib 12,5 mg y un
caso de sangrado gastrointestinal por una úlcera duodenal y
un caso de úlcera gástrica complicada con una obstrucción
intestinal entre los pacientes que tomaban rofecoxib 25 mg.
-
Un caso de gastroenteritis infecciosa y dos sangrados
gastrointestinales entre los pacientes tratados con rofecoxib
en las extensiones de los estudios desde 6 meses a 86
semanas.
b) En los 847 pacientes tratados con ibuprofeno no se encontraron
eventos adversos graves gastrointestinales relacionados con este
fármaco.
c) En los 498 pacientes tratados con diclofenaco se observó un caso
de úlcera esofágica.
d) En los 115 pacientes tratados con nabumetona no se encontraron
eventos adversos graves gastrointestinales relacionados con este
fármaco.
e) En los 783 pacientes que recibieron placebo no se produjo ningun
evento adverso grave gastrointestinal.
31
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
La frecuencia de abandonos de pacientes de los estudios por eventos
adversos gastrointestinales fue similar con rofecoxib 50 mg que con
ibuprofeno y diclofenaco e inferior con rofecoxib 12,5 y 25 mg. Estas
frecuencias se recogen en la tabla 6:
7DEOD - frecuencia de abandonos de pacientes de los
ensayos clínicos con rofecoxib por eventos adversos
gastrointestinales
Fármaco (mg/día)
Frecuencia de abandonos
por eventos adversos
gastrointestinales
(% de pacientes)
Rofecoxib 12,5 mg
3,7%
Rofecoxib 25 mg
2,8%
Rofecoxib 50 mg
4,7%
Ibuprofeno 2400 mg
4,8%
Diclofenaco 150 mg
4,4%
Se han publicado en forma de comunicación a un congreso los resultados de
un ensayo clínico (VIGOR) aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en el
que 8076 pacientes con artritis reumatoide (el 56% tratados con
corticosteroides) se distribuyeron al azar a recibir rofecoxib (50 mg/día;
N=4047) o naproxeno (500 mg/12 h; N=4029) (Bombardier y cols, 2000). La
variable principal del estudio fue la aparición de eventos adversos
gastrointestinales altos importantes. Los resultados de este estudio parecen
indicar una reducción en el número de perforaciones, úlceras y hemorragias
gastrointestinales altas entre los pacientes tratados con Rofecoxib. Una vez
se publiquen los datos en su formato completo se analizará en profundidad
este estudio y la validez de la extrapolación de sus resultados a los
pacientes con artrosis, y se revisará este apartado del presente informe.
En dos ensayos clínicos (Laine y cols, 1999, Hawkey y cols, 2000)
controlados con placebo e ibuprofeno de 12 semanas de duración,
multicéntricos,
aleatorizados
y doble
ciego
y en ellos
se evaluó
32
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
específicamente la incidencia de lesiones ulcerosas endoscópicas en
pacientes con artrosis.
En el estudio de Laine se incluyeron 742 pacientes y en el de Hawkey 775.
En ambos estudios la distribución por edades y sexo fue similar pero en el
estudio de Laine se incluyó un porcentaje superior de pacientes con historia
previa de sangrados y lesiones gastrointestinales y consumo de AINES
mientras que en el estudio de Hawkey había un porcentaje mayor de
pacientes con infección por Helicobacter Pylorii.
En los dos estudios, tras un período de lavado de AINES y fármacos
gastroprotectores, se asignó a los pacientes a recibir placebo, rofecoxib 25 o
50 mg/día o ibuprofeno 800 mg/8 h durante 12 semanas, prolongadas a 24
(no para el grupo placebo), realizandoles endoscopias diagnósticas en el
momento de la inclusión y a las 6, 12 y 24 semanas. El objetivo principal del
estudio era conocer la incidencia de ulceraciones gastrointestinales >3 mm a
las 12 semanas.
Los resultados del estudio de Laine se representan en la figura 1 y los del
estudio de Hawkey en la figura 2:
33
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
)LJXUDLQFLGHQFLDDFXPXODGDGHXOFHUDV
JDVWURGXRGHQDOHV!PP/DLQH\FROV
VHPDQDV
Placebo
VHPDQDV
Rof 25
Rof 50
VHPDQDV
Ibu 2400
Donde: Rof 25 = rofecoxib 25 mg/día, Rof 50 = rofecoxib 50 mg/día e Ibu 2400 = ibuprofeno
2400 mg/día (800 mg/8 h).
34
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
)LJXUDLQFLGHQFLDDFXPXODGDGHXOFHUDV
JDVWURGXRGHQDOHV!PP+DZNH\\FROV
VHPDQDV
Placebo
VHPDQDV
Rof 25
Rof 50
VHPDQDV
Ibu 2400
Donde: Rof 25 = rofecoxib 25 mg/día, Rof 50 = rofecoxib 50 mg/día e Ibu 2400 =
ibuprofeno 2400 mg/día (800 mg/8 h).
En los dos estudios, rofecoxib, similar a placebo, claramente se asocia con
menos úlceras definidas endoscópicamente que ibuprofeno.
Sin embargo, debe considerarse una serie de problemas que derivan de la
metodología empleada en estos dos estudios:
1) La incidencia descrita a las 12 semanas para placebo es del 9,9% en el
estudio de Laine y del 5,1% en el estudio de Hawkey. Esta diferencia
debe tenerse en cuenta especialmente si se considera que en el diseño
de los protocolos de estos estudios se había establecido que una
diferencia igual o superior a 4 puntos porcentuales en la incidencia de
úlceras endoscópicas sería considerada significativa. Siguiendo este
criterio los dos estudios deben considerarse diferentes (¿pacientes
diferentes?, ¿procedimientos distintos?) y no deben agruparse sin más
los datos de los dos estudios para sacar conclusiones sobre la seguridad
35
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
de rofecoxib (estos dos estudios se incluyeron en el meta-análisis de
Langman y colaboradores (Langman y cols, 1999).
2) La tasa de pacientes que salen o dejan el estudio a las 12 semanas es
superior en el grupo tratado con ibuprofeno (60% comparada con un 2234% en los otros grupos), lo que en gran parte se debe a que los
pacientes asintomáticos con ulceraciones endoscópicas eran retirados
del estudio. La consecuencia de este hecho es que no sabemos cuantos
de dichos pacientes si hubieran seguido en el estudio habrían terminado
el mismo sin complicaciones (muchas ulceraciones endoscópicas son
asintomáticas y cursan sin complicaciones). Esta retirada de pacientes
influyó en los resultados finales.
La Agencia de Control de Medicamentos (MCA) y el Comité de Seguridad de
los Medicamentos (CSM) del Reino Unido acaban de publicar las
notificaciones espontáneas (“sistema de tarjeta amarilla”) recibidas desde la
comercialización de rofecoxib en su país (Junio de 1999) hasta Mayo del
2000 (un período en el que se estima que se han producido en dicho país
557100 prescripciones del fármaco). De las 1120 notificaciones recibidas,
554 eran eventos adversos gastrointestinales, en su mayor parte (84%)
náuseas, dispepsia, diarrea y dolor abdominal. Sin embargo, hubo 68
notificaciones
(12%)
de
perforaciones,
ulceras
y
sangrados
gastrointestinales. El 69% de estos pacientes era mayor de 65 años y 10
pacientes
tomaban
aspirina
concomitantemente.
En
5
de
las
68
notificaciones el desenlace del evento fue fatal. (Committee on Safety of
Medicines and Medicines Control Agency, 2000). Estas cifras deben tomarse
con gran precaución ya que los sistemas de farmacovigilancia, por
completos y buenos que sean, tienden a detectar menos casos de los que se
producen y por tanto cualquier incidencia que se intente calcular a partir de
estos datos suele ser inferior a la real.
•
2WURVHYHQWRVDGYHUVRV
Aproximadamente 3600 pacientes con artrosis han sido tratados en ensayos
clínicos con distintas dosis de rofecoxib; de ellos unos 1400 recibieron el
36
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
fármaco durante 6 meses o más y 800 durante períodos de un año o
superiores. El evento adverso que apareció con mas frecuencia entre los
pacientes tratados con rofecoxib fue la infección de vías respiratorias altas
(8,5% de los pacientes tratados con rofecoxib frente a un 7,8% de los
tratados con placebo). En la tabla 7 se indican los eventos adversos que
aparecieron en mas del 2% de los pacientes y su aparición fue mas
frecuente entre los pacientes tratados con rofecoxib que entre los tratados
con placebo.
7DEODHYHQWRVDGYHUVRVTXHDSDUHFLHURQFRQPD\RUIUHFXHQFLDHQWUHORVSDFLHQWHV
WUDWDGRV FRQ URIHFR[LE TXH HQWUH ORV WUDWDGRV FRQ SODFHER IUHFXHQFLD PtQLPD GH
DSDULFLyQGHO
(YHQWR$GYHUVR
5RIHFR[LEQ 3ODFHERQ Infecciones del tracto respiratorio superior
8,5
7,8
Náuseas
5,2
2,9
Pirosis
4,2
3,6
Malestar epigástrico
3,8
2,8
Edema de las extremidades inferiores
3,7
1,1
Hipertensión arterial
3,5
1,3
Dispepsia
3,5
2,7
Mareo
3,0
2,2
Infección urinaria
2,8
2,7
Sinusitis
2,7
2,0
Dolor de espalda
2,5
1,9
Astenia/fatiga
2,2
1,0
Bronquitis
2,0
0,8
Fuente: Physicians’Desk Reference, 2000.
•
(YHQWRVDGYHUVRVSRWHQFLDOPHQWHJUDYHV
Los eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia entre 0,1 y
2% vistos en los ensayos clínicos de artrosis, independientemente de su
asociación con el fármaco, fueron: síncope, angina de pecho, fibrilación
auricular, bradicardia, contracciones ventriculares prematuras, esofagitis,
gastritis, reacción alérgica a picaduras de insectos, depresión, asma, disnea,
congestión pulmonar.
37
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
Los eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia < 0,1%
descritos en los ensayos clínicos de artrosis, independientemente de su
asociación con el fármaco, fueron: accidente cerebrovascular, accidentes
isquémicos transitorios, insuficiencia cardíaca congestiva, trombosis venosa
profunda, infarto agudo de miocardio, tromboembolismo pulmonar, angina
inestable, colitis, neoplasia maligna de colon, colecistitis, úlcera duodenal,
sangrado gastrointestinal, obstrucción intestinal, pancreatitis, linfoma,
neoplasia maligna de mama, neoplasia maligna de prostata, urolitiasis.
En la tabla 8 se resume la distribución de las notificaciones espontáneas
recibidas en el Reino Unido de sospechas de reacciones adversas
producidas por rofecoxib y publicadas en el informe antes señalado
(Committee on Safety of Medicines and Medicines Control Agency, 2000).
38
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
7DEOD GLVWULEXFLyQ SRU HYHQWRV DGYHUVRV GH ODV QRWLILFDFLRQHV HVSRQWiQHDV ³6LVWHPD GH
7DUMHWD$PDULOOD´UHFLELGDVHQHO5HLQR8QLGRGHVGHODFRPHUFLDOL]DFLyQGHURIHFR[LEKDVWD-XOLR
GHO
(YHQWR$GYHUVR
*DVWURLQWHVWLQDOHV
Náuseas, dispepsia, diarrea, dolor abdominal
1~PHURGHQRWLILFDFLRQHV
465
Ulceras, sangrados y perforaciones gastrointestinales
68 (5)*
Otros
21
&DUGLRYDVFXODUHV
Edema
101
Hipertensión arterial
31
Palpitaciones
19
Insuficiencia cardíaca
15 (3)*
Infarto agudo de miocardio
9 (3)*
Otros
2
3VLTXLiWULFRV
Depresión
28
Confusión
14
Alucinaciones
11
$QJLRHGHPD
%URQFRHVSDVPRRH[DFHUEDFLyQGHDVPD
,QVXILFLHQFLDUHQDO
$OWHUDFLyQGHODIXQFLyQKHSiWLFD
2WUDVQRHVSHFLILFDGDV
7RWDOGH1RWLILFDFLRQHV
Fuente: Committee on Safety of Medicines and Medicines Control Agency, 2000 * = Nº de casos con
desenlace fatal.
•
(YHQWRVDGYHUVRV'DWRVFRPSDUDWLYRV
La incidencia comparativa de eventos adversos gastrointestinales de
rofecoxib y otros AINES ya ha sido comentada en el apartado de seguridad
gastrointestinal. En la tabla 9 se muestra la frecuencia de los eventos
adversos que aparecieron con mayor frecuencia entre los pacientes tratados
con rofecoxib que entre los tratados con placebo (frecuencia mínima de
aparición del 2%) comparada con la frecuencia de estos mismos eventos
entre los pacientes tratados con otros AINES en los ensayos clínicos
comparativos que evaluaron la eficacia de rofecoxib en la artrosis.
39
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
7DEOD IUHFXHQFLD GH ORV HYHQWRV DGYHUVRV TXH DSDUHFLHURQ FRQ PD\RU IUHFXHQFLD HQWUH ORV
SDFLHQWHV WUDWDGRV FRQ URIHFR[LE TXH HQWUH ORV WUDWDGRV FRQ SODFHER IUHFXHQFLD PtQLPD GH
DSDULFLyQ GHO FRPSDUDGD FRQ OD IUHFXHQFLD GH HVWRV PLVPRV HYHQWRV HQWUH ORV SDFLHQWHV
WUDWDGRV FRQ RWURV $,1(6 HQ ORV HQVD\RV FOtQLFRV FRPSDUDWLYRV TXH HYDOXDURQ OD HILFDFLD GH
URIHFR[LEHQODDUWURVLV
(YHQWR$GYHUVR
5RIHFR[LE
Q
,EXSURIHQR
'LFORIHQDFR
PJGtD
PJGtD
Q
Q
Infecciones del tracto respiratorio superior
8,5
5,8
8,2
Náuseas
5,2
7,1
7,4
Pirosis
4,2
5,2
4,6
Malestar epigástrico
3,8
9,2
5,4
Edema de las extremidades inferiores
3,7
3,8
3,4
Hipertensión arterial
3,5
3,0
1,6
Dispepsia
3,5
4,7
4,0
Mareo
3,0
2,7
3,4
Infección urinaria
2,8
2,5
3,6
Sinusitis
2,7
1,8
2,4
Dolor de espalda
2,5
1,4
2,8
Astenia/fatiga
2,2
2,0
2,6
Bronquitis
2,0
1,4
3,2
Fuente: Physicians’Desk Reference, 2000.
&RQWUDLQGLFDFLRQHV\SUHFDXFLRQHV
•
&RQWUDLQGLFDFLRQHV
-
Tercer trimestre de embarazo y lactancia: rofecoxib debe evitarse
durante el tercer trimestre de embarazo por la posibilidad de cierre
prematuro del ductus arteriosus. El uso de rofecoxib en mujeres
embarazadas no se ha estudiado en ensayos clínicos adecuados y
bien controlados y, por tanto, no debe usarse durante los dos
primeros trimestres del embarazo a menos que el beneficio
potencial para el paciente justifique el riesgo para el feto. Rofecoxib
se excreta en la leche de ratas lactantes. No existen estudios en
mujeres lactantes. Rofecoxib está contraindicado en las mujeres
que alimenten al pecho.
-
Hipersensibilidad a cualquier componente del producto
40
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Pacientes
con
úlcera
péptica
activa
o
con
hemorragia
gastrointestinal
-
Pacientes con disfunción hepática moderada o severa (Child-Pugh >
7)
-
Pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.
-
Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis alérgica, pólipos
nasales, edema angioneurótico, urticaria o cualquier reacción de
tipo alérgico tras la toma de aspirina o AINES.
-
Enfermedad inflamatoria intestinal: los AINES provocan la aparición
de recaídas de la enfermedad. No se conoce con exactitud si este
efecto es COX-1 o COX-2 dependiente.
-
Insuficiencia cardíaca congestiva grave: por el riesgo de retención
de líquidos y edema periférico y generalizado.
(Fuente: Ficha técnica del producto)
•
3UHFDXFLRQHV
-
Rofecoxib debe administrarse con precaución en pacientes con
deterioro de la función renal o con cuadros de deshidratación
considerable ya que la inhibición de las prostaglandinas puede
deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal. Se
aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento
con rofecoxib. En estos pacientes debe monitorizarse la función
renal.
-
Pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva levemoderada, disfunción ventricular izquierda, hipertensión o edemas
de cualquier origen ya que la inhibición de las prostaglandinas
puede deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal.
-
Ancianos – en los ancianos la función renal, hepática y cardíaca es
más probable que esté alterada por lo que es prudente vigilar de
forma estrecha la respuesta al tratamiento.
-
Pacientes
con
historia
de
enfermedad
gastrointestinal
tipo
ulceraciones o perforaciones o con un riesgo especial de sufrir estas
lesiones.
41
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Debe tenerse en cuenta que rofecoxib puede enmascarar la fiebre.
-
Un paciente con signos o síntomas de disfunción hepática o con
valores analíticos sugestivos de la misma en tratamiento con
rofecoxib, debe ser evaluado por si dichas alteraciones persisten. Si
se detecta que los resultados de las pruebas de función hepática se
mantienen anormales (tres veces el límite superior de la
normalidad), debe suspenderse el tratamiento con rofecoxib.
-
Conducción de vehículos – El efecto de rofecoxib sobre la
conducción no se ha estudiado. Los pacientes que experimenten
mareo, vértigo o somnolencia mientras tomen rofecoxib deben
abstenerse de conducir o manejar maquinaria.
(Fuente: Ficha técnica del producto)
,QWHUDFFLRQHV
-
Anticoagulantes orales – En pacientes en tratamiento crónico con
warfarina, la administración de 25 mg diarios de rofecoxib se asoció a un
aumento del 8% del INR. Es recomendable monitorizar el INR en los
pacientes que tomen rofecoxib
y anticoagulantes, especialmente los
primeros días de tratamiento simultáneo o si se modifica la dosis de
rofecoxib.
-
Diuréticos y otros antihipertensivos – Los AINES pueden reducir el efecto
de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos y existe la
posibilidad de que ocurra lo mismo con rofecoxib. La asociación de
rofecoxib con inhibidores de la enzima conversora (IECAS), similar a
otros AINES, puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda.
-
Ciclosporina o tacrolimus – La administración conjunta de AINES y
ciclosporina o tacrolimus aumenta el efecto nefrotóxico de estos últimos
por lo que debe vigilarse estrechamente la función renal cuando se
administre rofecoxib y ciclosporina o tacrolimus.
-
Acido acetilsalicílico – rofecoxib puede usarse junto a dosis bajas de
ácido
acetilsalicílico
pero
no
puede
sustituirle
en
la
profilaxis
cardiovascular.
42
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Datos in vivo de un estudio de interacción de rofecoxib con warfarina
sugieren un discreto efecto inhibidor de rofecoxib del citocromo CYP1A2
por lo que debe tenerse precaución al administrar rofecoxib con fármacos
que se metabolicen por este citocromo: teofilina, amitriptilina, tacrina,
zileutón, clozapina, tamoxifeno. Rofecoxib causó una modesta inducción
del citocromo CYP3A4 intestinal aumentando en un 30% el metabolismo
de primer paso de midazolam, pero no modificó este mismo citocromo a
nivel hepático en otro estudio con eritromicina. A pesar de todo es
aconsejable tener precaución cuando se prescriba simultáneamente con
sustratos
del
citocromo
CYP3A4:
ciclofosfamida,
ciclosporina,
claritromicina, dapsona, eritromicina, omeprazol, inhibidores de la
proteasa, tamoxifeno y otros.
-
Metotrexato – Rofecoxib a dosis de 75 mg/día aumentó en un 23% el
AUC de metotrexato en pacientes con artritis reumatoide. Por ello es
recomendable monitorizar adecuadamente la toxicidad de metotrexato en
aquellos pacientes que se administre conjuntamente con rofecoxib.
-
Litio – el uso concomitante de litio y AINES se ha asociado en un estudio
con un aumento de las concentraciones del litio. No existen estudios con
rofecoxib de esta posible interacción pero se recomienda monitorizar
cuidadosamente a los pacientes tratados con litio cuando se introduzca o
abandone el tratamiento con rofecoxib.
-
Efectos de otros medicamentos sobre rofecoxib – la administración
conjunta de rofecoxib y rifampicina produjo una disminución del 50% de
las concentraciones plasmáticas de rofecoxib, por lo que en estos casos
se recomienda usar la dosis de 25 mg/día. Ketoconazol, cimetidina o
antiácidos no afectan la farmacocinética de rofecoxib de forma
clínicamente significativa.
(Fuente: Ficha técnica del producto)
'3DXWDWHUDSpXWLFDHLQGLFDFLRQHV
Rofecoxib ha sido aprobado para el alivio sintomático en el tratamiento de la
artrosis (Ficha técnica del producto). El uso para otras indicaciones (dolor
43
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
agudo, artritis) sólo puede realizarse siguiendo el protocolo de uso
compasivo (Real Decreto 561/1993, de 16 de abril. Artículo 23).
La dosis inicial y de mantenimiento recomendada para adultos es de 12,5
mg diarios administrados en una toma, con o sin comida. No debe superarse
la dosis de 25 mg/día.
Ancianos – Usar la dosis de 12,5 mg/día. Si se aumenta a 25 mg/día debe
hacerse con precaución.
Insuficiencia renal – no se necesita realizar ajustes de dosis en pacientes
con aclaramientos de creatinina de 30-80 ml/min.
Insuficiencia hepática - en pacientes con insuficiencia hepática leve (ChildPugh 5-6) no debe superarse la dosis de 12,5 mg/día. No hay experiencia
clínica con pacientes con alteraciones hepáticas moderadas-graves.
Niños y adolescentes – No se ha establecido la farmacocinética, seguridad
ni eficacia de este fármaco en niños y adolescentes.
()DUPDFRHFRQRPtD
•
(VWXGLRVGH)DUPDFRHFRQRPtD
Hasta
el
momento
no
se
han
publicado
estudios
comparativos
farmacoeconómicos entre los fármacos inhibidores selectivos COX-2 o entre
estos y otros AINES.
•
3UHFLRVFRPSDUDWLYRV
En la tabla 10 se indica el coste diario de un tratamiento con rofecoxib
comparado con el de otros fármacos analgésico/antiinflamatorios disponibles
en el mercado español.
44
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
7DEODFRVWHGLDULRGHXQWUDWDPLHQWRDQDOJpVLFRDQWLLQIODPDWRULRFDOFXODGRFRQODVGRVLVPtQLPDV \
Pi[LPDV UHFRPHQGDGDV SDUD DOJXQRV GH ORV IiUPDFRV GH HVWH WLSR PiV XWLOL]DGRV HQ QXHVWUR SDtV
HVSHFLDOPHQWHHQHOWUDWDPLHQWRGHOGRORU\RLQIODPDFLyQGHODDUWURVLV
)iUPDFR
(VSHFLDOLGDG
/DERUDWRULR
'RVLVGLDULD
WRWDO
(QYDVH3UHFLR3WDV
&RVWH3WDV
WUDWDPLHQWRGtD
Paracetamol
Termalgin
(Novartis)
1500-4000 mg
Comp 500 mg (env 20). 235.
35-94
Acido
acetilsalicílico
Aspirina (Bayer)
1500-3000 mg
Comp 500 mg (env 20). 430.
64-129
Ibuprofeno
Neobufren
(Knoll)
800-2400 mg
Grag 400 mg (env 30). 483.
Comp 600 mg (env 40). 938.
32-94
Diclofenaco
Voltaren
(Novartis)
100-150 mg
Comp enter 50 mg (env 40). 998.
50-75
Naproxeno
Naprosyn
(Roche)
500-1500 mg
Comp 500 mg (env 40). 1359.
34-102
Nabumetona
Relif (SKB)
1000-2000 mg
Comp disp 1000 mg (env 20). 1960.
98-196
Meloxicam
Uticox (Squibb)
7,5-15 mg
Comp 7,5 mg (env 20). 1362.
Comp 15 mg (env 20). 2137.
68-107
5RIHFR[LE
9LR[[06'
PJ
&RPSPJHQY
&RPSPJHQY
Celecoxib
Celebrex
200-400 mg
Caps 200 mg (env 30). 6727.
224-448
(Monsanto)
Especialidad y dosis diarias totales mínimas y máximas se tomaron de las indicadas en el prospecto de los
propios fármacos. Precios (PVP IVA incluído) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo
General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.cof.es/bot/farma.htm.
45
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
)&RQFOXVLRQHV/XJDUHQODWHUDSpXWLFD
Rofecoxib parece ser tan efectivo como los AINES no selectivos en el tratamiento de
la artrosis y del dolor agudo tras extracción dentaria y dismenorrea, aunque solo está
aprobada en nuestro país la indicación de su uso en el tratamiento de la artrosis. El
uso para otras indicaciones (dolor agudo, artritis) sólo puede realizarse siguiendo el
protocolo de uso compasivo (Real Decreto 561/1993, de 16 de abril. Artículo 23). No
se conoce bien la eficacia del tratamiento a largo plazo y no se han publicado en
formato completo hasta el momento estudios comparativos de eficacia en artritis o
artrosis con celecoxib o con inhibidores preferentes de la COX-2 (meloxicam,
nimesulide, etodolaco). Rofecoxib a dosis de 12,5 y 25 mg/día fue causa de una
menor frecuencia de abandonos por eventos adversos gastrointestinales que algunos AINES no selectivos (ibuprofeno, diclofenaco) y que el propio rofecoxib a la dosis
de 50 mg/día. En estudios endoscópicos, los pacientes tratados con rofecoxib 25 y
50 mg/día tuvieron, tras 12 semanas de tratamiento, una incidencia acumulada de
erosiones y úlceras endoscópicas, la mayoría asintomáticas, significativamente
menor que ibuprofeno (dosis de 800 mg/8 horas). La significación clínica de este
efecto está por determinar, asi como si estos datos significan o no que rofecoxib
también reduce la incidencia de hemorragias gastrointestinales severas o de ulcus
péptico sintomático. No se han publicado estudios que valoren el perfil de seguridad
de rofecoxib comparado con AINES asociados a inhibidores de la bomba de protones,
prescripción habitual en la práctica clínica diaria (rofecoxib causa dispepsia). Como la
COX-2 es constitutiva en riñón y rofecoxib se asocia a eventos adversos renales y
edemas, igual que los AINES no selectivos, es necesario definir adecuadamente la
seguridad renal de este fármaco en futuros estudios y en la experiencia postcomercialización. Igualmente quedan por definir aspectos como la influencia de la inhibición
COX-2 sobre los riesgos asociados a la infección por H. Pylori y a posibles alteraciones en los procesos de reparación crónica de las lesiones ulcerosas (procesos en los
que participa de forma activa la COX-2), la influencia de la inhibición COX-2 en las
placas ateromatosas y sobre el sistema cardiovascular (COX-2 es una fuente de
prostaciclina), las consecuencias de la inhibición de la COX-2 constitutiva cerebral y
ósea. Es necesario responder a estas dudas para establecer la relación beneficio/riesgo de estos fármacos y poder definir claramente su lugar en la terapéutica.
46
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
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'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
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