ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar JANUVIA de forma segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa para JANUVIA. Aprobación inicial para EE. UU. de JANUVIA® (sitagliptina) comprimidos: 2006 ---------------------- CAMBIOS PRINCIPALES RECIENTES ------------------Posología y administración Dosis recomendadas (2.1) 02/2012 Advertencias y precauciones Reacciones de hipersensibilidad (5.4) 03/2012 --------------------------------- INDICACIONES Y USO -----------------------------JANUVIA es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. (1.1) Limitaciones importantes de uso: JANUVIA no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. (1.2) No se ha estudiado el medicamento JANUVIA en pacientes con antecedentes de pancreatitis. (1.2, 5.1) -------------------------POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ---------------------La dosis recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día. Puede tomar JANUVIA con o sin alimentos. (2.1) Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o con enfermedad renal en etapa terminal. (2.2) Ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad renal moderada, grave y en etapa terminal (ESRD) (2.2) 50 mg una vez al día 25 mg una vez al día Moderada Enfermedad renal grave o ESRD CrCl ≥30 a <50 ml/min ~Niveles creatinina sérica [mg/dl] Hombres: >1.7–≤3.0; Mujeres: >1.5–≤2.5 CrCl <30 ml/min ~Niveles creatinina sérica [mg/dl] Hombres: >3.0; Mujeres: >2.5; o en diálisis ----------- FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES -------Comprimidos: 100 mg, 50 mg y 25 mg (3) ------------------------------- CONTRAINDICACIONES ----------------------------Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a la sitagliptina, como anafilaxia o angioedema (5.4, 6.2) ----------------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ------------------- Se han informado casos posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, entre ellos, pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no mortal. Si se sospecha pancreatitis, suspenda de inmediato la administración de JANUVIA. (5.1) Se han informado casos posteriores a la comercialización de insuficiencia renal aguda, algunos de los cuales requirieron diálisis. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes con ESRD. Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA y periódicamente en lo sucesivo. (2.2, 5.2, 6.2) Existe un mayor riesgo de hipoglucemia cuando se agrega JANUVIA a un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o a la insulinoterapia. Considere la posibilidad de disminuir la dosis de la sulfonilurea o la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. (2.3, 5.3) Se han informado casos posteriores a la comercialización de reacciones graves alérgicas y de hipersensibilidad en pacientes tratados con JANUVIA, como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Es estos casos, suspenda de inmediato la administración de JANUVIA, evalúe la existencia de otras posibles causas, instituya la supervisión y el tratamiento correspondientes, e inicie el tratamiento alternativo para la diabetes. (5.4, 6.2) No se han llevado a cabo estudios clínicos que establecieran pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con JANUVIA o cualquier otro antidiabético. (5.5) ------------------------------ REACCIONES ADVERSAS --------------------------Las reacciones adversas informadas en ≥5 % de los pacientes tratados con JANUVIA y con más frecuencia que en pacientes tratados con placebo son: infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis y cefalea. En los estudio de adición a una sulfonilurea y de adición a la insulina, la reacción de hipoglucemia también se informó con más frecuencia en pacientes tratados con JANUVIA en comparación con placebo. (6.1) Para informar SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., llamando al 1-877-888-4231 o con la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) llamando al 1-800-FDA-1088. También puede visitar www.fda.gov/medwatch. --------------------- USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS ----------------- No se ha establecido la seguridad y la eficacia de JANUVIA en niños menores de 18 años (8.4) No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre la administración en embarazadas. Para informar la exposición al medicamento durante el embarazo, llame al 1-800-986-8999. (8.1) Consulte el punto 17 para obtener INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA PACIENTES y la Guía del Medicamento aprobada por la FDA. Revisado: 04/2012 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO* 1 2 3 4 5 6 7 8 INDICACIONES Y USO 1.1 Monoterapia y politerapia 1.2 Limitaciones importantes de uso POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendadas 2.2 Pacientes con insuficiencia renal 2.3 Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Pancreatitis 5.2 Insuficiencia renal 5.3 Uso con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia 5.4 Reacciones de hipersensibilidad 5.5 Resultados macrovasculares REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos 6.2 Experiencia posterior a la comercialización INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Digoxina USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 10 11 12 13 14 16 17 8.3 Madres en período de lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico SOBREDOSIS DESCRIPCIÓN FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disfunción de la fertilidad ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Monoterapia 14.2 Politerapia PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA PACIENTES 17.1 Instrucciones 17.2 Análisis de laboratorio *Las secciones o subsecciones omitidas en la información de prescripción completa no aparecen en la lista. INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA 1 INDICACIONES Y USO 1.1 Monoterapia y politerapia JANUVIA® está indicado como tratamiento complementario de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. [Véase Estudios clínicos (14)]. 1.2 Limitaciones importantes de uso JANUVIA no debe administrarse a pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos contextos. No se ha estudiado el medicamento JANUVIA en pacientes con antecedentes de pancreatitis. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis corren un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis durante el uso de JANUVIA. [Véase Advertencias y Precauciones (5.1)]. 2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendadas La dosis recomendada de JANUVIA es de 100 mg una vez al día. Puede tomar JANUVIA con o sin alimentos. JANUVIA se debe tragar entero. No se deben partir, aplastar ni masticar los comprimidos antes de tragarlos. 2.2 Pacientes con insuficiencia renal En el caso de pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥50 ml/min, que se corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina sérica de ≤1.7 mg/dl en hombres y de ≤1.5 mg/dl en mujeres), no se requiere ningún ajuste de la dosis para JANUVIA. En el caso de pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ≥30 a <50 ml/min, que se corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina sérica de >1.7 a ≤3.0 mg/dl en hombres y de >1.5 a ≤2.5 mg/dl en mujeres), la dosis de JANUVIA es de 50 mg una vez al día. En el caso de pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min, que se corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina sérica de >3.0 mg/dl en hombres y de >2.5 mg/dl en mujeres) o con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis de JANUVIA es de 25 mg una vez al día. JANUVIA puede administrarse sin consideración del horario de la hemodiálisis. Puesto que se necesita un ajuste de la dosis basado en la función renal, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la administración de JANUVIA y periódicamente en lo sucesivo. El aclaramiento de creatinina puede calcularse a partir de la creatinina sérica usando la fórmula de Cockcroft-Gault. [Véase Farmacología clínica (12.3).] Se han informado casos posteriores a la comercialización de empeoramiento de la función renal en pacientes con insuficiencia renal, a algunos de los cuales se les recetaron dosis inadecuadas de sitagliptina. 2.3 Uso concomitante con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina Cuando JANUVIA se usa en combinación con un secretagogo de insulina (p. ej., sulfonilurea) o con insulina, es posible que se necesite una dosis más baja del secretagogo de insulina o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. [Véase Advertencias y Precauciones (5.3).] 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Los comprimidos de 100 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color beige y tienen inscrito ―277‖ en uno de los lados. Los comprimidos de 50 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color beige claro y tienen inscrito ―112‖ en uno de los lados. Los comprimidos de 25 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color rosa y tienen inscrito ―221‖ en uno de los lados. 4 CONTRAINDICACIONES Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a la sitagliptina, como anafilaxia o angioedema. [Véase Advertencias y precauciones (5.4); Reacciones adversas (6.2).] 1 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Pancreatitis Se han informado casos posteriores a la comercialización de pancreatitis aguda, entre ellos, pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no mortal, en pacientes que tomaban JANUVIA. Después de iniciar el tratamiento con JANUVIA, se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, se debe suspender de inmediato la administración de JANUVIA y deberá iniciarse el tratamiento adecuado. No se sabe si los pacientes con antecedentes de pancreatitis corren un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis durante el uso de JANUVIA. 5.2 Insuficiencia renal Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA y periódicamente en lo sucesivo. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes con ESRD que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal. [Véase Posología y administración (2.2); Farmacología clínica (12.3).] Se debe tener precaución para asegurar que se recete la dosis correcta de JANUVIA para pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina ≥30 a <50 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Se han informado casos posteriores a la comercialización de empeoramiento de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda, algunos de los cuales requirieron diálisis. Un subconjunto de estos casos informados incluye pacientes con insuficiencia renal, a algunos de los cuales se les recetaron dosis inadecuadas de sitagliptina. Se ha observado un restablecimiento de los niveles iniciales de insuficiencia renal con el tratamiento de apoyo y la interrupción de los agentes posiblemente causales. Se puede considerar el reinicio cauteloso de la administración de JANUVIA si se considera probable que otra etiología haya precipitado el empeoramiento agudo de la función renal. Los ensayos preclínicos, en dosis clínicamente relevantes, y clínicos no han encontrado que JANUVIA sea nefrotóxico. 5.3 Uso con medicamentos que se sabe que causan hipoglucemia Cuando JANUVIA se utilizó en combinación con una sulfonilurea o con insulina, medicamentos que se saben que causan hipoglucemia, la incidencia de hipoglucemia aumentó respecto a la del placebo utilizado en combinación con una sulfonilurea o con insulina. [Véase Reacciones adversas (6.1).] Por lo tanto, es posible que se necesite una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. [Véase Posología y Administración (2.3).] 5.4 Reacciones de hipersensibilidad Se informaron reacciones de hipersensibilidad graves después de la comercialización en pacientes tratados con JANUVIA, como anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de StevensJohnson. La aparición de estas reacciones se presentó en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con JANUVIA, y algunos informes se presentaron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, interrumpa la administración de JANUVIA, evalúe otras causas posibles del evento e inicie un tratamiento alternativo para la diabetes. [Véase Reacciones adversas (6.2).] También se informaron casos de angioedema con otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Se debe tener cuidado con los pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la DPP-4, porque se desconoce si tendrán predisposición al angioedema con JANUVIA. 5.5 Resultados macrovasculares No se realizaron estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con JANUVIA ni con ningún otro antidiabético. 6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en diversas condiciones, las tasas de reacciones adversas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. En estudios clínicos controlados en los que se evaluó JANUVIA tanto en monoterapia como en politerapia con metformina, pioglitazona o rosiglitazona y metformina, la incidencia general de reacciones adversas, hipoglucemia e interrupción del tratamiento debido a reacciones clínicas adversas fue similar a la del placebo. En combinación con glimepirida, con o sin metformina, la incidencia general de las reacciones clínicas adversas con JANUVIA fue mayor que con placebo, en parte en relación con una incidencia mayor de hipoglucemia (véase la Tabla 3); la incidencia de interrupción del fármaco debido a reacciones clínicas adversas fue similar a la del placebo. Dos estudios de monoterapia controlados con placebo, uno de 18 semanas y el otro de 24 semanas de duración, incluyeron a pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA por día, 200 mg de JANUVIA por día, y placebo. Además se realizaron cinco estudios de politerapia de adición controlados con placebo: uno con metformina, uno con pioglitazona, uno con metformina y rosiglitazona, uno con glimepirida (con o sin metformina) y uno con insulina (con o sin metformina). En estos ensayos, los pacientes con control glucémico inadecuado que recibieron una dosis estable del tratamiento de base fueron aleatorizados para tratamiento de adición con 100 mg de JANUVIA por día o placebo. 3 Las reacciones adversas, excluida la hipoglucemia, informadas independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en ≥5 % de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA por día y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, se muestran en la Tabla 1 de los ensayos clínicos de al menos 18 semanas de duración. Las incidencias de hipoglucemia se muestran en la Tabla 3. Tabla 1 Estudios clínicos controlados con placebo de monoterapia con JANUVIA o politerapia de adición con pioglitazona, metformina + rosiglitazona o glimepirida +/- metformina: Reacciones adversas (excluida la hipoglucemia) informadas en ≥5 % de pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo, † independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador Número de pacientes (%) Monoterapia (18 o 24 semanas) Nasofaringitis Politerapia con pioglitazona (24 semanas) Infección de las vías respiratorias superiores Dolor de cabeza Politerapia con metformina + rosiglitazona (18 semanas) Infección de las vías respiratorias superiores Nasofaringitis Politerapia con glimepirida (+/- metformina) (24 semanas) Nasofaringitis Dolor de cabeza † 100 mg de JANUVIA Placebo n = 443 23 (5.2) n = 363 12 (3.3) 100 mg de JANUVIA + pioglitazona Placebo + pioglitazona n = 175 11 (6.3) 9 (5.1) n = 178 6 (3.4) 7 (3.9) 100 mg de JANUVIA + metformina + rosiglitazona n = 181 10 (5.5) 11 (6.1) Placebo + metformina + rosiglitazona n = 97 5 (5.2) 4 (4.1) 100 mg de JANUVIA + glimepirida (+/- metformina) Placebo + glimepirida (+/- metformina) n = 222 14 (6.3) 13 (5.9) n = 219 10 (4.6) 5 (2.3) Población de intención de tratamiento En el estudio de 24 semanas de duración de pacientes que recibieron JANUVIA como politerapia de adición con metformina, no se informaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en ≥5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo. En el estudio de 24 semanas de duración de pacientes que recibieron JANUVIA como tratamiento de adición a la insulina (con o sin metformina), no se informaron reacciones adversas, independientemente de la evaluación de causalidad realizada por el investigador en ≥5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron placebo, excepto por la hipoglucemia (véase la Tabla 3). En el estudio de JANUVIA como politerapia de adición con metformina y rosiglitazona (Tabla 1), hasta la semana 54, las reacciones adversas informadas independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador en ≥5 % de los pacientes tratados con JANUVIA y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo, fueron las siguientes: infección de las vías respiratorias superiores (JANUVIA, 15.5 %; placebo, 6.2 %), nasofaringitis (11.0 %, 9.3 %), edema periférico (8.3 %, 5.2 %) y dolor de cabeza (5.5 %, 4.1 %). En un análisis conjunto de los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a la metformina y el de adición a la pioglitazona, la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales seleccionadas en los pacientes tratados con JANUVIA fue la siguiente: dolor abdominal (100 mg de JANUVIA, 2.3 %; placebo, 2.1 %), náuseas (1.4 %, 0.6 %) y diarrea (3.0 %, 2.3 %). En un estudio adicional factorial y controlado con placebo de 24 semanas de duración sobre el tratamiento inicial con politerapia de sitagliptina y metformina, las reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de causalidad realizada por el investigador) en ≥5 % de los pacientes se muestran en la Tabla 2. 4 Tabla 2 Tratamiento inicial con politerapia de sitagliptina y metformina: reacciones adversas informadas (independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador) en ≥5 % de los pacientes que recibieron politerapia (y en mayor número que en los pacientes que recibieron metformina sola, † sitagliptina sola y placebo) Número de pacientes (%) 100 mg de 50 mg de sitagliptina 500 mg o 1000 mg de Placebo sitagliptina dos veces al día + metformina (JANUVIA) 500 mg o 1000 mg de †† dos veces al día una vez al día metformina †† dos veces al día †† †† n = 176 n = 179 n = 364 n = 372 Infección de las vías respiratorias superiores Dolor de cabeza 9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2) 5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9) † Población de intención de tratamiento. †† Datos agrupados para los pacientes que recibieron las dosis más bajas y más altas de metformina. En un estudio de 24 semanas sobre el tratamiento inicial con JANUVIA en asociación con pioglitazona, no se informaron reacciones adversas (independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador) en ≥5 % de los pacientes y con mayor frecuencia que en los pacientes que recibieron pioglitazona sola. No se observaron cambios significativos en los signos vitales ni en el ECG (incluido el intervalo QT corregido) en los pacientes tratados con JANUVIA. En un análisis agrupado de 19 ensayos clínicos doble ciego que incluyeron datos de 10,246 pacientes aleatorizados para recibir 100 mg de sitagliptina por día (n = 5429) o el control correspondiente (producto activo o placebo) (n = 4817), la incidencia de pancreatitis aguda fue 0.1 por cada 100 años-paciente en cada grupo (4 pacientes con un evento en 4708 años-paciente para sitagliptina, y 4 pacientes con un evento en 3942 añospaciente para el control). [Véase Advertencias y Precauciones (5.1).] Hipoglucemia En todos los estudios (n = 9), las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática. No fue necesaria la medición simultánea de la glucemia, si bien la mayoría de los informes (74 %) de hipoglucemia estuvieron acompañados de una medición de la glucemia ≤70 mg/dl. Cuando JANUVIA se administró conjuntamente con una sulfonilurea o con insulina, el porcentaje de pacientes que tuvo al menos una reacción adversa de hipoglucemia fue mayor en comparación con el grupo de placebo correspondiente (Tabla 3). Tabla 3 Incidencia y tasa de hipoglucemia† en estudios clínicos controlados con placebo cuando JANUVIA se administró como tratamiento de adición a la glimepirida (con o sin metformina) o a la insulina (con o sin metformina), independientemente de la evaluación de la causalidad realizada por el investigador Adición a la glimepirida (+/- metformina) (24 semanas) General (%) ‡ Tasa (episodios/año-paciente) § Graves (%) Adición a la insulina (+/- metformina) (24 semanas) General (%) ‡ Tasa (episodios/año-paciente) § Graves (%) 100 mg de JANUVIA + glimepirida (+/- metformina) Placebo + glimepirida (+/- metformina) n = 222 27 (12.2) 0.59 0 (0.0) n = 219 4 (1.8) 0.24 0 (0.0) 100 mg de JANUVIA + insulina (+/- metformina) n = 322 50 (15.5) 1.06 2 (0.6) Placebo + insulina (+/- metformina) n = 319 25 (7.8) 0.51 1 (0.3) † Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia sintomática; no fue necesario realizar mediciones simultáneas de la glucosa; población de intención de tratamiento. Sobre la base del número total de eventos (es decir, un único paciente pudo haber tenido varios eventos). § Se definió a los eventos graves de hipoglucemia como aquellos que requirieron asistencia médica o mostraron un nivel inferior/la pérdida de la conciencia o convulsiones. ‡ En un análisis conjunto de los dos estudios de monoterapia, el estudio de adición a la metformina y el de adición a la pioglitazona, la incidencia general de reacciones adversas de hipoglucemia fue del 1.2 % en los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y del 0.9 % en los pacientes tratados con placebo. En el estudio de JANUVIA como politerapia de adición con metformina y rosiglitazona, la incidencia general de hipoglucemia fue del 2.2 % en los pacientes que recibieron adición de JANUVIA y del 0.0 % en los pacientes que recibieron adición de placebo hasta la semana 18. Hasta la semana 54, la incidencia general de hipoglucemia fue del 5 3.9 % en los pacientes que recibieron la adición de JANUVIA y del 1.0 % en los pacientes que recibieron la adición de placebo. En el estudio factorial controlado con placebo de 24 semanas de duración sobre el tratamiento inicial con JANUVIA en asociación con metformina, la incidencia de hipoglucemia fue del 0.6 % en los pacientes que recibieron placebo, del 0.6 % en los pacientes que recibieron JANUVIA sola, del 0.8 % en los pacientes que recibieron metformina sola y del 1.6 % en los pacientes que recibieron JANUVIA en asociación con metformina. En el estudio de JANUVIA como tratamiento inicial con pioglitazona, un paciente que tomaba JANUVIA tuvo un episodio grave de hipoglucemia. No se informaron episodios de hipoglucemia graves en otros estudios, excepto en el que incluyó la administración conjunta con insulina. Análisis de laboratorio Entre los estudios clínicos, la incidencia de las reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA en comparación con aquellos tratados con placebo. Se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos debido a un incremento de los neutrófilos. El aumento del recuento de leucocitos (de aproximadamente 200 leucocitos/microlitro frente a placebo, en cuatro estudios clínicos agrupados controlados con placebo, con un recuento medio inicial de leucocitos de aproximadamente 6600 leucocitos/microlitro) no se considera de relevancia clínica. En un estudio de 12 semanas de duración que incluyó a 91 pacientes con insuficiencia renal crónica, 37 pacientes con insuficiencia renal moderada fueron aleatorizados para recibir 50 mg de JANUVIA por día, mientras que 14 pacientes con la misma magnitud de insuficiencia renal fueron aleatorizados para recibir placebo. Se observaron aumentos medios (error estándar) de la creatinina sérica en los pacientes tratados con JANUVIA (0.12 mg/dl [0.04]) y en los pacientes tratados con placebo (0.07 mg/dl [0.07]). No se conoce la importancia clínica de este aumento agregado en la creatinina sérica en relación con placebo. 6.2 Experiencia posterior a la comercialización Se identificaron reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de JANUVIA como monoterapia o en asociación con otros agentes antihiperglucémicos. Ya que estas reacciones son informadas voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Reacciones de hipersensibilidad, incluidos anafilaxia, angioedema, erupción, urticaria, vasculitis cutánea y afecciones cutáneas exfoliativas, entre ellas, síndrome de Stevens-Johnson [véase Advertencia y precauciones (5.4)]; aumentos de la enzima hepática; pancreatitis aguda, incluidas pancreatitis hemorrágica o necrosante mortal y no mortal [véase Indicaciones y uso (1.2); Advertencias y precauciones (5.1)]; empeoramiento de la función renal, incluida insuficiencia renal aguda (que a veces requirió diálisis) [véase Advertencias y precauciones (5.2)]; estreñimiento; vómitos; dolor de cabeza; artralgia; mialgia; dolor de las extremidades; dolor de espalda. 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Digoxina Hubo un leve aumento del área bajo la curva (AUC, 11 %) y una concentración media máxima del fármaco (Cmáx, 18 %) de digoxina con la administración conjunta de 100 mg de sitagliptina durante 10 días. Los pacientes que reciben digoxina se deben controlar adecuadamente. No se recomienda el ajuste de la dosis de digoxina o JANUVIA. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Categoría B de embarazo: Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejas. Las dosis de 125 mg/kg de sitagliptina (aproximadamente 12 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada para seres humanos) no afectó la fertilidad ni provocó daños en el feto. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción con animales no siempre predicen la respuesta en humanos, este fármaco solo debe utilizarse durante el embarazo si es claramente necesario. Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., mantiene un registro para controlar los resultados de embarazos de mujeres expuestas a JANUVIA durante este período. Se recomienda a los proveedores de atención médica que informen de cualquier exposición prenatal a JANUVIA llamando al Registro de embarazos al 1-800-986-8999. La sitagliptina administrada a ratas y a conejas preñadas desde el día 6 al día 20 de gestación (organogénesis) no fue teratogénica en dosis por vía oral de hasta 250 mg/kg (ratas) y 125 mg/kg (conejas), o aproximadamente 30 y 20 veces la exposición humana a la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) de 100 mg por día en función de las comparaciones del AUC. Las dosis más elevadas aumentaron la incidencia de malformaciones en las costillas de las crías en dosis de 1000 mg/kg, o aproximadamente 100 veces la exposición humana a la DMRH. La sitagliptina administrada a las ratas hembras desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de la lactancia redujo el peso corporal de las crías hembras y machos en dosis de 1000 mg/kg. No se observó toxicidad funcional ni conductual en las crías de ratas. La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a ratas preñadas fue de aproximadamente el 45 % a las 2 horas y del 80 % a las 24 horas después de la dosis. La transferencia placentaria de la sitagliptina administrada a conejas preñadas fue de aproximadamente el 66 % a las 2 horas y del 30 % a las 24 horas. 6 8.3 Madres en período de lactancia La sitagliptina se excreta en la leche de las ratas en lactancia en una relación de leche a plasma de 4:1. Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe actuar con precaución al administrar JANUVIA a mujeres que están amamantando. 8.4 Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de JANUVIA en pacientes pediátricos menores de 18 años. 8.5 Uso geriátrico Del número total de sujetos (n = 3884) que participaron en los estudios de seguridad y eficacia clínica previos a la aprobación de JANUVIA, 725 pacientes eran mayores de 65 años, mientras que 61 eran mayores de 75 años. Entre los sujetos mayores de 65 años y los sujetos más jóvenes no se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia. Si bien esta y otras experiencias clínicas informadas no identificaron diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, no se puede descartar la posibilidad de que algunas personas de edad más avanzada presenten una mayor sensibilidad. Se sabe que este fármaco es excretado en gran medida por el riñón. Dado que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de que su función renal esté disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis en estos pacientes, y puede ser útil evaluar la función renal en estos sujetos antes de iniciar la administración de la dosis y periódicamente de allí en adelante [véase Posología y administración (2.2); Farmacología clínica (12.3)]. 10 SOBREDOSIS Durante los ensayos clínicos controlados realizados en sujetos sanos, se administraron dosis únicas de hasta 800 mg de JANUVIA. Se observaron aumentos medios máximos en el QT corregido de 8.0 ms en un estudio con una dosis de 800 mg de JANUVIA, un efecto medio que no se considera clínicamente importante [véase Farmacología clínica (12.2)]. No hay experiencia con dosis por encima de 800 mg en estudios clínicos. En estudios de fase I de varias dosis, no se observaron reacciones clínicas adversas relacionadas con la dosis con JANUVIA administrado en una pauta de hasta 600 mg por día durante períodos máximos de 10 días, y 400 mg por día durante un máximo de 28 días. En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, por ejemplo, quitar el material no absorbido del tubo digestivo, emplear el control clínico (incluido un electrocardiograma) e iniciar terapia de apoyo, si el estado clínico del paciente así lo requiere. La sitagliptina es moderadamente dializable. En estudios clínicos, se eliminó aproximadamente el 13.5 % de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas de duración. Se puede considerar la posibilidad de realizar una hemodiálisis más prolongada si es adecuado desde el punto de vista clínico. No se sabe si la sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal. 11 DESCRIPCIÓN Los comprimidos de JANUVIA contienen fosfato de sitagliptina, un inhibidor activo por vía oral de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). El fosfato de sitagliptina monohidrato se describe químicamente como fosfato (1:1) monohidrato de 7-[(3R)-3-amino1-oxo-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetrahidro-3-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina. La fórmula empírica es C16H15F6N5O•H3PO4•H2O, y el peso molecular es 523,32. La fórmula estructural es: 7 El fosfato de sitagliptina monohidrato es un polvo de color blanco a beige, cristalino, no higroscópico. Es soluble en agua y N,N-dimetilformamida; ligeramente soluble en metanol; muy poco soluble en etanol, acetona y acetonitrilo, e insoluble en isopropanol y acetato isopropílico. Cada comprimido recubierto de JANUVIA contiene 32.13, 64.25 o 128.5 mg de fosfato de sitagliptina monohidrato, que es equivalente a 25, 50 o 100 mg, respectivamente, de la base libre y los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico anhidro, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y fumarato de estearilo sódico. Además, la película que recubre el comprimido contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol polivinílico, glicol de polietileno, talco, dióxido de titanio, óxido férrico rojo y óxido férrico amarillo. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción La sitagliptina es un inhibidor de la DPP-4 que se cree que actúa en los pacientes con diabetes tipo 2 retardando la inactivación de las hormonas incretinas. JANUVIA incrementa las concentraciones de las hormonas incretinas activas, y por ende aumenta y prolonga la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas, incluido el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) se liberan a través del intestino durante todo el día, y los niveles aumentan en respuesta a la ingesta de alimentos. La enzima DPP-4 inactiva rápidamente estas hormonas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que interviene en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucemia son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de la insulina de las células beta pancreáticas a través de vías de señalización intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina (AMP) cíclico. El GLP-1 además reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que reduce la producción de glucosa hepática. Al aumentar y prolongar los niveles de incretinas activas, JANUVIA incrementa la liberación de insulina y disminuye los niveles de glucagón en la circulación de una manera dependiente de la glucosa. La sitagliptina demuestra selectividad para la DPP-4 y no inhibe la actividad in vitro de la DPP-8 y la DPP-9 en concentraciones que se aproximan a las de dosis terapéuticas. 12.2 Farmacodinámica Generales En pacientes con diabetes tipo 2, la administración de JANUVIA provocó la inhibición de la actividad de la enzima DPP-4 durante un período de 24 horas. Después de una carga de glucosa por vía oral o de una comida, esta inhibición de la DPP-4 ocasionó un aumento doble o triple de los niveles de circulación del GLP-1 y el GIP activos, una disminución de las concentraciones de glucagón y una mayor capacidad de respuesta de la liberación de insulina a la glucosa. Esto generó concentraciones más altas del péptido C y de insulina. El aumento de insulina con la reducción del glucagón se asoció con concentraciones de glucosa en ayunas más bajas y una menor oscilación glucémica tras una carga de glucosa por vía oral o la ingesta de alimentos. En un estudio de dos días realizado en sujetos sanos, la sitagliptina sola aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la metformina sola incrementó las concentraciones de GLP-1 activo y total en grados similares. La administración conjunta de sitagliptina y metformina tuvo un efecto acumulativo en las concentraciones de GLP-1 activo. La sitagliptina, a diferencia de la metformina, aumentó las concentraciones de GIP activo. No está claro de qué forma se relacionan estos hallazgos con los cambios en el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2. En estudios realizados con sujetos sanos, JANUVIA no redujo la glucemia ni provocó hipoglucemia. Electrofisiología cardíaca En un estudio aleatorizado, cruzado, controlado con placebo, 79 sujetos sanos recibieron una dosis oral única de 100 mg de JANUVIA, 800 mg de JANUVIA (8 veces la dosis recomendada) y placebo. Con la dosis recomendada de 100 mg, no se observó efecto alguno en el intervalo QTc obtenido en la concentración plasmática máxima ni en ningún otro momento durante el estudio. Después de la dosis de 800 mg, el aumento máximo en el cambio medio corregido con placebo en el QTc respecto del valor inicial se observó a las 3 horas posteriores a la administración y fue de 8.0 ms. Este aumento no se consideró clínicamente significativo. Con la dosis de 800 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de sitagliptina fueron aproximadamente 11 veces más altas que las concentraciones máximas alcanzadas después de la dosis de 100 mg. En los pacientes con diabetes tipo 2 a quienes se les administraron 100 mg de JANUVIA (n = 81) o 200 mg de JANUVIA (n = 63) por día, no hubo cambios significativos en el intervalo QTc según los datos del ECG obtenidos en el momento de la concentración plasmática máxima prevista. 8 12.3 Farmacocinética La farmacocinética de la sitagliptina se ha descrito ampliamente en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina fue absorbida rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas (media de Tmáx) ocurrieron de 1 a 4 horas después de la dosis. El AUC de la sitagliptina en plasma aumentó de un modo proporcional a la dosis. Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a voluntarios sanos, la media del AUC de la sitagliptina en plasma fue 8.52 M•h, la Cmáx fue 950 nm y la semivida terminal aparente (t1/2) fue 12.4 horas. El AUC de la sitagliptina en plasma aumentó aproximadamente el 14 % tras una dosis de 100 mg en equilibrio dinámico, en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación intraindividuales e interindividuales del AUC de la sitagliptina fueron pequeños (5.8 % y 15.1 %). La farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en los sujetos sanos y los pacientes con diabetes tipo 2. Absorción La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es aproximadamente del 87 %. Debido a que la administración conjunta de una comida con alto contenido graso con JANUVIA no tuvo ningún efecto en la farmacocinética, JANUVIA se puede administrar con o sin alimentos. Distribución El volumen medio de distribución en equilibrio dinámico después de la administración a sujetos sanos de una dosis única intravenosa de 100 mg de sitagliptina es de aproximadamente 198 litros. Es baja la fracción de sitagliptina que se une de manera reversible a proteínas plasmáticas (38 %). Metabolismo Aproximadamente el 79 % de la sitagliptina se elimina sin cambios a través de la orina, y el metabolismo constituye una vía menor de eliminación. Después de la administración de una dosis por vía oral de sitagliptina [14C], aproximadamente el 16 % de la radiactividad se eliminó como metabolitos de sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos en pequeñas cantidades y no se espera que estos contribuyan a la actividad inhibitoria de la sitagliptina sobre la DPP-4 en plasma. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, con colaboración de la CYP2C8. Excreción Después de la administración por vía oral de una dosis de sitagliptina [14C] a sujetos sanos, aproximadamente el 100 % de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13 %) o la orina (87 %) durante la semana posterior a la administración. La semivida terminal aparente t1/2 después de la administración por vía oral de una dosis de 100 mg de sitagliptina fue de aproximadamente 12.4 horas y la depuración renal fue de unos 350 ml/min. La sitagliptina se elimina principalmente por vía renal e incluye la secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3), que puede intervenir en la eliminación renal de la sitagliptina. No se ha establecido la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Además, la sitagliptina es un sustrato de la glicoproteína P, que también puede intervenir en la mediación de la eliminación renal de la sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glicoproteína P, no redujo la depuración renal de la sitagliptina. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Se realizó un estudio de etiqueta abierta de dosis única para evaluar la farmacocinética de JANUVIA (dosis de 50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con sujetos de control sanos normales. El estudio incluyó a pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina en leve (50 a <80 ml/min), moderada (30 a <50 ml/min) y grave (<30 ml/min), así como pacientes con ESRD en hemodiálisis. Además, se evaluaron los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal leve o moderada usando análisis farmacocinéticos poblacionales. Se midió el aclaramiento de creatinina mediante mediciones del aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas o se calculó a partir de la creatinina sérica según la fórmula de Cockcroft-Gault: CrCl = [140 - edad (años)] x peso (kg) {x 0.85 para pacientes de sexo femenino} [72 x creatinina sérica (mg/dl)] 9 Se observó un aumento aproximado de 1.1 a 1.6 veces en el AUC de la sitagliptina en plasma en los pacientes con insuficiencia renal leve en comparación con los sujetos de control sanos normales. Dado que los aumentos de esta magnitud no tienen relevancia clínica, no es necesario ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve. Los niveles de la sitagliptina en plasma aumentaron aproximadamente el doble en los pacientes con insuficiencia renal moderada y el cuádruple en los pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos los pacientes con ESRD en hemodiálisis. La sitagliptina fue moderadamente eliminada por hemodiálisis (13.5 % durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas que se inició 4 horas después de la administración de la dosis). Para alcanzar concentraciones plasmáticas de sitagliptina similares a las de los pacientes con función renal normal, se recomienda administrar dosis más bajas a los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, así como en los pacientes con ESRD que requieren hemodiálisis. [Véase Posología y Administración (2.2).] Insuficiencia hepática En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh entre 7 y 9), la media del AUC y la Cmáx de la sitagliptina aumentaron aproximadamente el 21 % y el 13 %, respectivamente, en comparación con los sujetos de control sanos de características similares después de la administración de una dosis única de 100 mg de JANUVIA. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh >9). Índice de masa corporal (IMC) No es necesario ajustar la dosis según el IMC. El índice de masa corporal no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis combinado de los datos de farmacocinética de fase I y un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y de fase II. Sexo No es necesario ajustar la dosis según el sexo. El sexo no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis combinado de los datos de farmacocinética de fase I y un análisis farmacocinético poblacional de los datos de fase I y de fase II. Pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis según la edad únicamente. Según un análisis farmacocinético poblacional, cuando se tienen en cuenta los efectos de la edad en la función renal, la edad por sí sola no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina. Los sujetos de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones de sitagliptina en plasma aproximadamente un 19 % mayores en comparación a las observadas en sujetos más jóvenes. Pacientes pediátricos No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes pediátricos. Raza No es necesario ajustar la dosis según la raza. La raza no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina de acuerdo con un análisis combinado de los datos farmacocinéticos disponibles, que incluyó sujetos de raza blanca, hispana, negra, asiática y otros grupos raciales. Interacciones farmacológicas Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas La sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas del citocromo CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, ni tampoco es un inductor de CYP3A4. La sitagliptina es un sustrato de la glicoproteína P, pero no inhibe el transporte de la digoxina mediado por la glicoproteína P. Según estos resultados, se considera poco probable que la sitagliptina cause interacciones con otros fármacos que utilizan estas vías. La sitagliptina no se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, es muy baja la propensión de la sitagliptina a participar en interacciones farmacológicas clínicamente significativas mediadas por el desplazamiento del sitio de unión a las proteínas plasmáticas. Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas Efectos de la sitagliptina en otros fármacos En estudios clínicos, tal como se describe a continuación, la sitagliptina no alteró de manera significativa la farmacocinética de la metformina, la gliburida, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina ni los anticonceptivos orales, lo cual proporcionó evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones farmacológicas con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador de cationes orgánicos (OCT). Digoxina: La sitagliptina tuvo un efecto mínimo en la farmacocinética de la digoxina. Después de la administración de 0.25 mg de digoxina de manera concomitante con 100 mg de JANUVIA por día durante 10 días, el AUC en plasma de la digoxina aumentó el 11 %, y la Cmáx plasmática, el 18 %. 10 Metformina: La administración conjunta de dosis múltiples de sitagliptina con metformina, un sustrato de OCT, dos veces al día no alteró de manera significativa la farmacocinética de la metformina en los pacientes con diabetes tipo 2. Por lo tanto, la sitagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT. Sulfonilureas: La farmacocinética de la gliburida, un sustrato de CYP2C9, en dosis únicas no se alteró significativamente en los sujetos que recibieron dosis múltiples de sitagliptina. No se prevén interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej., glipizida, tolbutamida y glimepirida) que, al igual que la gliburida, se eliminan principalmente por la CYP2C9. Simvastatina: La farmacocinética de la simvastatina, un sustrato de CYP3A4, en dosis única no se alteró significativamente en los sujetos que recibieron dosis múltiples diarias de sitagliptina. Por lo tanto, la sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP3A4. Tiazolidinedionas: La farmacocinética de la rosiglitazona en dosis única no se alteró significativamente en los sujetos que recibieron dosis múltiples diarias de sitagliptina, lo que indica que JANUVIA no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP2C8. Warfarina: Las dosis múltiples diarias de sitagliptina no alteraron de manera significativa la farmacocinética, según se evaluó por la medición de los enantiómeros de la warfarina S(-) o R(+), ni la farmacodinámica (según se evaluó por la medición del tiempo de protrombina INR) de una única dosis de warfarina. Dado que la warfarina S(-) es metabolizada principalmente por CYP2C9, estos datos también respaldan la conclusión de que la sitagliptina no es un inhibidor de CYP2C9. Anticonceptivos orales: La administración conjunta con sitagliptina no alteró significativamente el equilibrio dinámico de la farmacocinética de la noretindrona ni el etinilestradiol. Efectos de otros fármacos en la sitagliptina Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que la sitagliptina no es propensa a interacciones clínicamente significativas con la administración conjunta de medicamentos. Metformina: La administración conjunta de dosis múltiples de metformina con sitagliptina dos veces al día no alteró de manera significativa la farmacocinética de la sitagliptina en los pacientes con diabetes tipo 2. Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glicoproteína P, en la farmacocinética de la sitagliptina. La administración conjunta de una dosis oral única de 100 mg de JANUVIA y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la Cmáx de la sitagliptina aproximadamente un 29 % y un 68 %, respectivamente. No se consideró que estos pequeños cambios en la farmacocinética de la sitagliptina fueran clínicamente significativos. La depuración renal de la sitagliptina tampoco mostró alteraciones significativas. Por consiguiente, no se prevé que haya alteraciones significativas con otros inhibidores de la glicoproteína P. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad Se realizó un estudio de dos años de duración sobre la carcinogenicidad en ratas macho y hembra que recibieron dosis diarias de sitagliptina por vía oral de 50, 150 y 500 mg/kg. Se observó una mayor incidencia de adenoma y carcinoma hepáticos combinados en los machos y las hembras, y de carcinoma hepático en las hembras con la dosis de 500 mg/kg. Esta dosis produce exposiciones aproximadamente 60 veces superiores a la exposición humana en la dosis máxima diaria recomendada para seres humanos (DMRH) adultos de 100 mg por día, según las comparaciones del AUC. No se observaron tumores hepáticos con la dosis de 150 mg/kg, aproximadamente 20 veces superior a la exposición humana según la DMRH. Se realizó un estudio de dos años de duración sobre la carcinogenicidad en ratones macho y hembra que recibieron dosis diarias de sitagliptina por vía oral de 50, 125, 250 y 500 mg/kg. No hubo aumentos en la incidencia de tumores en ningún órgano con dosis de hasta 500 mg/kg, aproximadamente 70 veces más que la exposición humana según la DMRH. La sitagliptina no fue mutagénica ni clastogénica con o sin activación metabólica en el ensayo Ames de mutagenia bacteriana, en un ensayo de aberraciones cromosómicas de ovario de hámster chino (CHO), un ensayo citogenético in vitro en CHO, un ensayo in vitro de elución alcalina del ADN de hepatocitos de ratas y un ensayo in vivo de micronúcleos. En estudios de fertilidad realizados en ratas a las que se les administraron dosis por sonda nasogástrica de 125, 250 y 1000 mg/kg, los machos fueron tratados durante 4 semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta la finalización programada (aproximadamente un total de 8 semanas), y las hembras fueron tratadas 2 semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 de gestación. No se observó ningún efecto adverso en la fertilidad con la dosis de 125 mg/kg (aproximadamente 12 veces más que la exposición humana según la DMRH de 100 mg por día, de acuerdo con las comparaciones del AUC). Con dosis más altas, se observó en las hembras un aumento de las reabsorciones no relacionado con la dosis (aproximadamente 25 y 100 veces más que la exposición humana según la DMRH, de acuerdo con las comparaciones del AUC). 14 ESTUDIOS CLÍNICOS Participaron aproximadamente 5200 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron aleatorizados en nueve estudios de seguridad y eficacia clínica, doble ciego y controlados con placebo que se realizaron para evaluar los efectos de la sitagliptina en el control glucémico. En un análisis conjunto de siete de estos estudios, la distribución étnica/racial fue 11 aproximadamente la siguiente: 59 % de sujetos de raza blanca, 20 % de hispanos, 10 % de asiáticos, 6 % de raza negra y 6 % de otros grupos. La edad media general de los pacientes fue de aproximadamente 55 años (rango de 18 a 87 años). Además, se realizó un estudio controlado con tratamiento activo (glipizida) de 52 semanas de duración en el que participaron 1172 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado con metformina. En los pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con JANUVIA provocó mejoras clínicamente significativas en la hemoglobina A1C, la glucemia plasmática en ayunas (FPG) y la glucemia posprandial (PPG) a las 2 horas en comparación con placebo. 14.1 Monoterapia En total, 1262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios doble ciego controlados con placebo, uno de 18 y el otro de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con JANUVIA. En ambos estudios de monoterapia, los pacientes que en ese momento recibían un agente antihiperglucémico dejaron de tomarlo y se sometieron a un período de dieta, ejercicio y reposo farmacológico durante aproximadamente 7 semanas. Los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C del 7 % al 10 %) después del período de reposo farmacológico fueron aleatorizados tras completar un período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo; los pacientes que en ese momento no recibían ningún agente antihiperglucémico (sin tratamiento durante al menos 8 semanas) con control glucémico inadecuado (A1C del 7 % al 10 %) fueron aleatorizados luego de completar el período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo. En el estudio de 18 semanas, 521 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, 100 mg de JANUVIA o 200 mg de JANUVIA, mientras que en el estudio de 24 semanas, 741 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo, 100 mg de JANUVIA o 200 mg de JANUVIA. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con metformina, complementario de placebo o JANUVIA. El tratamiento con 100 mg diarios de JANUVIA produjo mejoras significativas en la A1C, la FPG y la PPG a las 2 horas en comparación con placebo (Tabla 4). En el estudio de 18 semanas, el 9 % de los pacientes que recibieron 100 mg de JANUVIA y el 17 % que recibieron placebo necesitaron un tratamiento de rescate. En el estudio de 24 semanas, el 9 % de los pacientes que recibieron 100 mg de JANUVIA y el 21 % que recibieron placebo necesitaron un tratamiento de rescate. La mejora de la A1C en comparación con placebo no se vio afectada por el sexo, la edad, la raza, el tratamiento antihiperglucémico anterior, ni tampoco el IMC inicial. Como sucede comúnmente en los ensayos de agentes para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la reducción media de la A1C con JANUVIA parece estar relacionada con el grado de elevación de la A1C al inicio. En estos estudios de 18 y 24 semanas de duración, entre los pacientes que no recibieron un agente antihiperglucémico al entrar al estudio, las reducciones en la AUC respecto del inicio fueron -0.7 % y -0.8 %, respectivamente, en el caso de los que recibieron JANUVIA, y -0.1 % y -0.2 %, respectivamente, en el caso de los que recibieron placebo. En general, la dosis diaria de 200 mg no mostró una eficacia glucémica mayor en comparación con la dosis de 100 mg por día. El efecto de JANUVIA en los criterios de valoración lipídicos fue similar al del placebo. Respecto del inicio, el peso corporal no aumentó con el tratamiento con JANUVIA en ninguno de los dos estudios, en comparación con pequeñas reducciones observadas en los pacientes que recibieron placebo. 12 Tabla 4 Parámetros glucémicos en los estudios de JANUVIA de 18 y 24 semanas de duración controlados con placebo en † pacientes con diabetes tipo 2 Estudio de 18 semanas Estudio de 24 semanas 100 mg de JANUVIA Placebo 100 mg de JANUVIA Placebo A1C (%) n = 193 n = 103 Valor inicial (medio) 8.0 8.1 8.0 8.0 Cambio respecto del valor inicial (media ‡ ajustada ) -0.5 0.1 -0.6 0.2 ‡ Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %) Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 % § -0.6 (-0.8; -0.4) n = 229 n = 244 § -0.8 (-1.0; -0.6) 69 (36 %) 16 (16 %) n = 201 n = 107 Valor inicial (medio) 180 184 170 176 Cambio respecto del valor inicial (media ‡ ajustada ) -13 7 -12 5 FPG (mg/dl) ‡ Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %) § -20 (-31, -9) ║ PPG a las 2 horas (mg/dl) 93 (41 %) n = 234 41 (17 %) n = 247 § -17 (-24, -10) ║ n = 201 n = 204 Valor inicial (medio) 257 271 Cambio respecto del valor inicial (media ‡ ajustada ) -49 -2 ‡ § Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %) -47 (-59, -34) † Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con metformina. Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial. § p < 0.001 comparado con placebo. ║ Datos no disponibles. ‡ Estudio adicional de monoterapia También se realizó un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina <50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron 50 mg diarios de JANUVIA, y aquellos con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis o diálisis peritoneal recibieron 25 mg diarios. En este estudio, la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA fueron generalmente similares a las observadas con placebo. Se informó un pequeño aumento de la creatinina sérica en los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con JANUVIA en relación con aquellos que recibieron placebo. Además, las disminuciones de la hemoglobina A1C y la glucemia plasmática en ayunas (FPG) con JANUVIA en comparación con placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros estudios de monoterapia. [Véase Farmacología Clínica (12.3)]. 14.2 Politerapia Politerapia de adición con metformina En total, 701 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia de JANUVIA en asociación con metformina. Los pacientes que ya recibían metformina (n = 431) en dosis de por lo menos 1500 mg al día fueron aleatorizados después de completar un período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo. Los pacientes que recibían metformina y otro agente antihiperglucémico (n = 229) y los pacientes que no recibían ningún agente antihiperglucémico (sin tratamiento durante al menos 8 semanas, n = 41) fueron aleatorizados después de un período de preinclusión de aproximadamente 10 semanas en el que recibieron metformina (en una dosis de por lo menos 1500 mg al día) en monoterapia. Los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7 % al 10 %) fueron aleatorizados para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona. En asociación con metformina, JANUVIA mostró mejoras significativas en la hemoglobina A1C, la FPG, la glucemia posprandial (PPG) a las 2 horas en comparación con placebo con metformina (Tabla 5). El tratamiento 13 glucémico de rescate se utilizó en el 5 % de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y en el 14 % de los pacientes tratados con placebo. Se observó una disminución similar en el peso corporal en ambos grupos de tratamiento. Tabla 5 Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas) † de JANUVIA en politerapia de adición con metformina 100 mg de JANUVIA + metformina A1C (%) n = 453 Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ Placebo + metformina n = 224 8.0 8.0 -0.7 -0.0 § Diferencia de placebo + metformina (media ajustada ) (IC 95 %) -0.7 (-0.8; -0.5) Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 % 213 (47 %) 41 (18 %) n = 454 n = 226 170 174 -17 9 FPG (mg/dl) Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ Diferencia de placebo + metformina (media ajustada ) (IC 95 %) PPG a las 2 horas (mg/dl) Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ § -25 (-31, -20) n = 387 n = 182 275 272 -62 -11 § Diferencia de placebo + metformina (media ajustada ) -51 (IC 95 %) (-61, -41) † Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con pioglitazona. ‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el tratamiento antihiperglucémico previo y el valor inicial. § p<0.001 en comparación con placebo + metformina. Politerapia inicial con metformina En total, 1091 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado que seguían una dieta y un programa de ejercicio participaron en un estudio aleatorizado, factorial, controlado con placebo y doble ciego de 24 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de la sitagliptina como tratamiento inicial en asociación con metformina. Los pacientes en tratamiento con un agente antihiperglucémico (n = 541) interrumpieron su administración y se sometieron a una dieta, a un programa de ejercicio y a un período de reposo farmacológico de hasta 12 semanas de duración. Luego del período de reposo farmacológico, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7.5 % al 11 %) fueron aleatorizados después de completar un período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo. Los pacientes que no recibieron agentes antihiperglucémicos al entrar al estudio (n = 550) con control glucémico inadecuado (A1C 7.5 % al 11 %) ingresaron de inmediato a un período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo y, a continuación, fueron aleatorizados. Se aleatorizaron cantidades casi iguales de pacientes para recibir tratamiento inicial con placebo, 100 mg de JANUVIA una vez al día, 500 mg o 1000 mg de metformina 2 veces al día, o 50 mg de sitagliptina 2 veces al día en asociación con 500 mg o 1000 mg de metformina 2 veces al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante el estudio recibieron tratamiento de rescate con gliburida (glibenclamida). El tratamiento inicial con la politerapia de JANUVIA y metformina mostró mejoras significativas en la hemoglobina A1C, la FPG, y la PPG a las 2 horas en comparación con placebo, metformina sola y JANUVIA sola (Tabla 6, Figura 1). Las reducciones medias respecto de la A1C del inicio fueron generalmente mayores para los pacientes con los valores de la A1C más altos al inicio. Para los pacientes que no recibieron un agente antihiperglucémico al momento de ingresar al estudio, las reducciones medias respecto de la A1C del inicio fueron: 100 mg de JANUVIA una vez al día, -1.1 %; 500 mg de metformina 2 veces al día, -1.1 %; 1000 mg de metformina 2 veces al día, -1.2 %; 50 mg de sitagliptina 2 veces al día con 500 mg de metformina 2 veces al día, -1.6 %; 50 mg de sitagliptina 2 veces al día con 1000 mg de metformina 2 veces al día, -1.9 %; y para los pacientes que recibieron placebo, -0.2 %. Por lo general, los efectos de los lípidos fueron neutrales. La disminución del peso corporal en los grupos que recibieron sitagliptina en asociación con metformina fue similar a la observada en los grupos que recibieron metformina sola o placebo. 14 Tabla 6 Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas de duración) † de sitagliptina y metformina solas y en politerapia como tratamiento inicial Sitagliptina (JANUVIA) Placebo A1C (%) 500 mg de metformina dos veces al 100 mg una vez día al día 1000 mg de metformina dos veces al día 50 mg de 50 mg de sitagliptina sitagliptina dos veces al día dos veces al día + + 500 mg de 1000 mg de metformina 2 metformina 2 veces al día veces al día n = 165 n = 175 n = 178 n = 177 n = 183 n = 178 Valor inicial (medio) 8.7 8.9 8.9 8.7 8.8 8.8 Cambio respecto del valor inicial (media ‡ ajustada ) 0.2 -0.7 -0.8 -1.1 -1.4 -1.9 ‡ Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %) Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 % % de pacientes que recibieron medicamento FPG (mg/dl) de rescate Valor inicial (medio) Cambio respecto del valor inicial (media ‡ ajustada ) § 15 (9 %) Valor inicial (medio) Cambio respecto del valor inicial (media ‡ ajustada ) § § § -1.0 (-1.2; -0.8) -1.3 (-1.5; -1.1) -1.6 (-1.8; -1.3) -2.1 (-2.3; -1.8) 35 (20 %) 41 (23 %) 68 (38 %) 79 (43 %) 118 (66 %) 32 21 17 12 8 2 n = 169 n = 178 n = 179 n = 179 n = 183 n = 180 196 201 205 197 204 197 6 -17 -27 -29 -47 -64 n = 129 -23 (-33, -14) n = 136 -33 (-43, -24) n = 141 -35 (-45, -26) n = 138 -53 (-62, -43) n = 147 277 285 293 283 292 287 0 -52 -53 -78 -93 -117 § § § § § ‡ Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %) PPG a las 2 horas (mg/dl) § -0.8 (-1.1; -0.6) § ‡ § § § § -70 (-79, -60) n = 152 Diferencia de placebo (media ajustada ) -52 -54 -78 -93 -117 (IC 95 %) (-67, -37) (-69, -39) (-93, -63) (-107, -78) (-131, -102) † Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con gliburida (glibenclamida). ‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial. § p<0.001 comparado con placebo. 15 Cambios medios de mínimos cuadrados respecto del valor inicial Figura 1: Cambio medio respecto del valor inicial de la A1C (%) durante 24 semanas con sitagliptina y metformina solas y † en politerapia como tratamiento inicial para los pacientes con diabetes tipo 2 Semana Placebo 1000 mg de metformina 2 veces al día 100 mg de sitagliptina una vez al día 50 mg de sitagliptina 2 veces al día + 500 mg de metformina 2 veces al día 500 mg de metformina 2 veces al día 50 mg de sitagliptina 2 veces al día + 1000 mg de metformina 2 veces al día † Toda la población de pacientes tratados: medias de mínimos cuadrados ajustadas por el tratamiento antihiperglucémico previo y el valor inicial. Además, este estudio incluyó a pacientes (n = 117) con hiperglucemia más grave (A1C >11 % o glucemia >280 mg/dl) que fueron tratados 2 veces al día con 50 mg de JANUVIA y 1000 mg de metformina a rótulo abierto. En este grupo de pacientes, el valor A1C inicial medio fue 11.2 %, la FPG media fue 314 mg/dl y la PPG media a las 2 horas fue 441 mg/dl. Después de 24 semanas, se observaron disminuciones medias respecto del valor inicial de -2.9 % para la A1C, de -127 mg/dl para la FPG y de -208 mg/dl para la PPG a las 2 horas. La politerapia inicial o el mantenimiento de la politerapia pueden no ser apropiados para todos los pacientes. Estas opciones de tratamiento deben quedar a discreción del proveedor de atención médica. Estudio controlado con tratamiento activo frente a glipizida en asociación con metformina La eficacia de JANUVIA se evaluó en un ensayo de no inferioridad, doble ciego, controlado con glipizida, de 52 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes que no recibían tratamiento ni otros agentes antihiperglucémicos ingresaron en un período de tratamiento de preinclusión de hasta 12 semanas de duración (dosis de ≥1500 mg al día), el cual incluyó un período de reposo farmacológico de medicamentos que no fueran metformina, cuando correspondió. Después del período de preinclusión, aquellos con control glucémico inadecuado (A1C 6.5 % al 10 %) fueron aleatorizados 1:1 para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA una vez al día o glipizida durante 52 semanas. Los pacientes que recibían glipizida recibieron una dosis inicial de 5 mg/día, que luego se ajustó de manera electiva en el transcurso de las siguientes 18 semanas hasta llegar a una dosis máxima de 20 mg/día, según fuera necesario para optimizar el control glucémico. Después de eso, la dosis de glipizida debía mantenerse constante, excepto por el ajuste descendente necesario para prevenir la hipoglucemia. La dosis media de glipizida después del período de ajuste fue 10 mg. Después de 52 semanas, JANUVIA y glipizida mostraron reducciones medias similares respecto del valor inicial en la A1C en el análisis por intención de tratamiento (Tabla 7). Estos resultados fueron coherentes con el análisis por protocolo (Figura 2). Una conclusión a favor de la no inferioridad de JANUVIA respecto de la glipizida puede limitarse a los pacientes con la A1C inicial comparable a aquellos incluidos en el estudio (más del 70 % de los pacientes tenían una A1C inicial <8 % y más del 90 % tenía una A1C <9 %). 16 Tabla 7 Parámetros glucémicos en un estudio de 52 semanas que comparó JANUVIA con glipizida como terapia de adición en pacientes controlados inadecuadamente con metformina † (población de intención de tratamiento) 100 mg de JANUVIA Glipizida A1C (%) n = 576 n = 559 Valor inicial (medio) 7.7 7.6 Cambio respecto del valor inicial (media ‡ ajustada ) -0.5 -0.6 n = 583 n = 568 166 164 -8 -8 FPG (mg/dl) Valor inicial (medio) Cambio respecto del valor inicial (media ‡ ajustada ) † El análisis por intención de tratamiento utilizó la última observación de los pacientes en el estudio antes de la interrupción del tratamiento. ‡ Las medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor de A1C inicial. Cambios medios de mínimos cuadrados respecto del valor inicial Figura 2: Cambio medio respecto del valor inicial de la A1C (%) durante 52 semanas en un estudio que comparó JANUVIA con glipizida como terapia de adición en pacientes controlados inadecuadamente con metformina † (población por protocolo) Semana 100 mg de Januvia Glipizida † La población por protocolo (A1C inicial media de 7.5 %) incluyó a pacientes sin violaciones importantes al protocolo que tenían observaciones al inicio y a la semana 52. La incidencia de hipoglucemia en el grupo con JANUVIA (4.9 %) fue significativamente (p<0.001) más baja que en el grupo con glipizida (32.0 %). Los pacientes tratados con JANUVIA presentaron una disminución media significativa respecto del valor inicial en el peso corporal en comparación con un aumento significativo de peso en pacientes que recibieron glipizida (-1.5 kg frente a +1.1 kg). 17 Politerapia de adición con pioglitazona En total, 353 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA en asociación con pioglitazona. Los pacientes que recibían cualquier agente antihiperglucémico oral en monoterapia (n = 212) o un agente PPAR en politerapia (n = 106) o que no recibían un agente antihiperglucémico (sin tratamiento durante al menos 8 semanas, n = 34) fueron cambiados a monoterapia con pioglitazona (a una dosis de 30-45 mg al día) y completaron un período de preinclusión de aproximadamente 12 semanas de duración. Después del período de preinclusión con monoterapia con pioglitazona, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7 % al 10 %) fueron aleatorizados para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con metformina. Los criterios de valoración glucémicos fueron la A1C y la glucosa en ayunas. En asociación con la pioglitazona, JANUVIA mostró mejoras significativas en la A1C y la FPG en comparación con placebo con pioglitazona (Tabla 8). El tratamiento de rescate se utilizó en el 7 % de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y en el 14 % de los pacientes tratados con placebo. No se registró una diferencia significativa entre JANUVIA y placebo en el cambio del peso corporal. Tabla 8 Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas) † de JANUVIA en politerapia de adición con pioglitazona A1C (%) Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ 100 mg de JANUVIA + pioglitazona Placebo + pioglitazona n = 163 n = 174 8.1 8.0 -0.9 -0.2 § Diferencia de placebo + pioglitazona (media ajustada ) (IC 95 %) -0.7 (-0.9, -0.5) Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 % 74 (45 %) 40 (23 %) n = 163 n = 174 168 166 -17 1 FPG (mg/dl) Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ § Diferencia de placebo + pioglitazona (media ajustada ) -18 (IC 95 %) (-24, -11) † Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con metformina. ‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial. § p<0.001 en comparación con placebo + pioglitazona. Politerapia inicial con pioglitazona En total, 520 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado que seguían una dieta y un programa de ejercicio participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego de 24 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA como tratamiento inicial en asociación con pioglitazona. Los pacientes que no recibieron agentes antihiperglucémicos al entrar al estudio (<4 semanas de tratamiento acumulado durante los últimos 2 años y sin tratamiento en los 4 meses anteriores) con control glucémico inadecuado (A1C 8 % al 12 %) ingresaron de inmediato a un período de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron placebo y, a continuación fueron aleatorizados. Se aleatorizaron cantidades casi iguales de pacientes para recibir tratamiento inicial con 100 mg de JANUVIA en asociación con 30 mg de pioglitazona una vez al día o 30 mg de pioglitazona una vez al día como monoterapia. No se usó tratamiento de rescate glucémico en este estudio. El tratamiento inicial con la asociación de JANUVIA y pioglitazona mostró mejoras significativas en la hemoglobina A1C, la FPG, y la PPG a las 2 horas en comparación con la monoterapia con pioglitazona (Tabla 9). La mejora en la hemoglobina A1C en general fue uniforme en los subgrupos definidos por sexo, edad, raza, IMC inicial, A1C inicial o duración de la enfermedad. En este estudio, los pacientes tratados con JANUVIA en asociación con pioglitazona presentaron un aumento medio en el peso corporal de 1.1 kg en comparación con aquellos tratados con pioglitazona sola (3.0 kg frente a 1.9 kg). Por lo general, los efectos de los lípidos fueron neutrales. 18 Tabla 9 Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas) † de JANUVIA en asociación con pioglitazona como tratamiento inicial A1C (%) Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ Diferencia de la pioglitazona (media ajustada ) (IC 95 %) Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 % FPG (mg/dl) Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ Diferencia de la pioglitazona (media ajustada ) (IC 95 %) PPG a las 2 horas (mg/dl) Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ Diferencia de la pioglitazona (media ajustada ) (IC 95 %) 100 mg de JANUVIA + pioglitazona Pioglitazona n = 251 n = 246 9.5 9.4 -2.4 -1.5 § -0.9 (-1.1, -0.7) 151 (60 %) 68 (28 %) n = 256 n = 253 203 201 -63 -40 § -23 (-30, -15) n = 216 n = 211 283 284 -114 -69 § -45 (-57, -32) † Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio. ‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el valor inicial. § p<0.001 en comparación con placebo + pioglitazona. Politerapia de adición con metformina y rosiglitazona En total, 278 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 54 semanas de duración diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA en asociación con metformina y rosiglitazona. Los pacientes que recibían tratamiento doble con ≥1500 mg/día de metformina y ≥4 mg/día de rosiglitazona o con ≥1500 mg/día de metformina y ≥30 mg/día de pioglitazona (cambiado a ≥4 mg/día de rosiglitazona) ingresaron en un período de preinclusión de dosis estable de 6 semanas. Los pacientes que recibían otro tratamiento doble fueron cambiados a ≥1500 mg/día de metformina y ≥4 mg/día de rosiglitazona en un período de preinclusión de ajuste/estabilización de hasta 20 semanas de duración. Después del período de preinclusión, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7.5 % al 11 %) fueron aleatorizados 2:1 para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante el estudio recibieron tratamiento de rescate con glipizida (u otra sulfonilurea). El punto temporal principal para la evaluación de los parámetros glucémicos fue la semana 18. En asociación con metformina y rosiglitazona, JANUVIA mostró mejoras significativas en la hemoglobina A1C, la FPG, la PPG a las 2 horas en comparación con placebo con metformina y rosiglitazona (Tabla 10) en la semana 18. En la semana 54, la reducción media en la hemoglobina A1C fue -1.0 % para pacientes tratados con JANUVIA y -0.3 % para pacientes tratados con placebo en un análisis basado en la población de intención de tratamiento. El tratamiento de rescate se utilizó en el 18 % de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y en el 40 % de los pacientes tratados con placebo. No se registró una diferencia significativa entre JANUVIA y placebo en el cambio del peso corporal. 19 Tabla 10 Parámetros glucémicos en la semana 18 † de JANUVIA en politerapia de adición con metformina y rosiglitazona A1C (%) JANUVIA 100 mg + metformina + rosiglitazona Placebo + metformina + rosiglitazona n = 176 n = 93 Valor inicial (medio) 8.8 8.7 Cambio respecto del valor ‡ inicial (media ajustada ) -1.0 -0.4 § Diferencia de placebo + rosiglitazona + metformina ‡ (media ajustada ) (IC 95 %) -0.7 (-0.9, -0.4) Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 % 39 (22 %) 9 (10 %) FPG (mg/dl) n = 179 n = 94 Valor inicial (medio) 181 182 Cambio respecto del valor ‡ inicial (media ajustada ) -30 -11 § Diferencia de placebo + rosiglitazona + metformina ‡ (media ajustada ) (IC 95 %) -18 (-26, -10) PPG a las 2 horas (mg/dl) n = 152 n = 80 Valor inicial (medio) 256 248 Cambio respecto del valor ‡ inicial (media ajustada ) -59 -21 § Diferencia de placebo + rosiglitazona + metformina ‡ (media ajustada ) (IC 95 %) -39 (-51, -26) † Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con glipizida (u otra sulfonilurea). ‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial. § p<0.001 comparado con placebo + metformina + rosiglitazona. Politerapia de adición con glimepirida, con o sin metformina En total, 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia de JANUVIA en asociación con glimepirida, con o sin metformina. Los pacientes ingresaron en un período de tratamiento de preinclusión con glimepirida (≥4 mg al día) sola o glimepirida en asociación con metformina (≥1500 mg al día). Después de un período de preinclusión con ajuste de dosis y con dosis estable de una duración máxima de 16 semanas y un período de preinclusión con placebo de 2 semanas de duración, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7.5 % al 10.5 %) fueron aleatorizados para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante los estudios recibieron tratamiento de rescate con pioglitazona. En asociación con glimepirida, con o sin metformina, JANUVIA mostró mejoras significativas en la hemoglobina A1C y la FPG en comparación con placebo (Tabla 11). En la población total del estudio (pacientes que recibían JANUVIA en asociación con glimepirida y pacientes que recibían JANUVIA en asociación con glimepirida y metformina), se observó una reducción media respecto del valor inicial en relación con placebo de -0.7 % en la A1C y de -20 mg/dl en la FPG. El tratamiento de rescate se utilizó en el 12 % de los pacientes tratados con 100 mg de JANUVIA y en el 27 % de los pacientes tratados con placebo. En este estudio, los pacientes tratados con JANUVIA presentaron un aumento medio de 1.1 kg en el peso corporal en comparación con placebo (+0.8 kg frente a -0.4 kg). Además, se registró un aumento en la tasa de hipoglucemia. [Véase Advertencias y precauciones (5.3); Reacciones adversas (6.1).] 20 Tabla 11 Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas) † de JANUVIA como politerapia de adición con glimepirida, con o sin metformina A1C (%) 100 mg de JANUVIA + glimepirida Placebo + glimepirida 100 mg de JANUVIA + glimepirida + metformina Placebo + glimepirida + metformina n = 102 n = 103 n = 115 n = 105 Valor inicial (medio) 8.4 8.5 8.3 8.3 Cambio respecto del valor ‡ inicial (media ajustada ) -0.3 0.3 -0.6 0.3 § § Diferencia de placebo (media ‡ ajustada ) (IC 95 %) -0.6 (-0.8, -0.3) Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 % 11 (11 %) 9 (9 %) 26 (23 %) 1 (1 %) n = 104 n = 104 n = 115 n = 109 183 185 179 179 -1 18 -8 13 FPG (mg/dl) Valor inicial (medio) Cambio respecto del valor ‡ inicial (media ajustada ) Diferencia de placebo (media ‡ ajustada ) (IC 95 %) -0.9 (-1.1, -0.7) ║ § -19 (-32, -7) -21 (-32, -10) † Población de intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate con pioglitazona. Medias de mínimos cuadrados ajustadas por el estado previo del tratamiento antihiperglucémico y el valor inicial. § p<0.001 comparado con placebo. ║ p<0.01 comparado con placebo. ‡ Politerapia de adición con insulina (con o sin metformina) En total, 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia de JANUVIA como adición a la insulinoterapia (con o sin metformina). La distribución racial de este estudio fue aproximadamente 70 % de blancos, 18 % de asiáticos, 7 % de negros y 5 % de otros grupos. Aproximadamente un 14 % de los pacientes de este estudio eran hispanos. Los pacientes ingresaron en un período de tratamiento de preinclusión a simple ciego de 2 semanas en el que recibieron insulina premezclada, de acción prolongada o de acción intermedia, con o sin metformina (≥1500 mg al día). Se excluyó a los pacientes que utilizaban insulinas de acción rápida, a menos que la insulina de acción rápida se administrara como parte de una insulina premezclada. Después del período de preinclusión, los pacientes con control glucémico inadecuado (A1C 7.5 % al 11 %) fueron aleatorizados para recibir la adición de 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los pacientes recibían una dosis estable de insulina antes de la inscripción, y no se permitieron los cambios en la dosis de insulina durante el período de preinclusión. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos glucémicos específicos durante el período de tratamiento doble ciego debían recibir un ajuste ascendente de la dosis de insulina inicial como tratamiento de rescate. La mediana de la dosis diaria de insulina al inicio fue de 42 unidades en los pacientes tratados con JANUVIA y de 45 unidades en los pacientes tratados con placebo. El cambio en la mediana respecto del inicio en la dosis diaria de insulina fue cero para ambos grupos al final del estudio. En asociación con insulina (con o sin metformina), JANUVIA mostró mejoras significativas en la A1C, la FPG y la PPG a las 2 horas en comparación con placebo (Tabla 12). Ambos grupos de tratamiento registraron un aumento medio ajustado de 0.1 kg en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 24. Se observó un aumento en la tasa de hipoglucemia en los pacientes tratados con JANUVIA. [Véase Advertencias y precauciones (5.3); Reacciones adversas (6.1).] 21 Tabla 12 Parámetros glucémicos en la última visita (estudio de 24 semanas) † de JANUVIA en politerapia de adición con insulina 100 mg de JANUVIA + insulina (+/- metformina) A1C (%) n = 305 Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡,§ Placebo + insulina (+/- metformina) n = 312 8.7 8.6 -0.6 -0.1 ║ Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %) -0.6 (-0.7, -0.4) Pacientes (%) que alcanzaron la hemoglobina A1C <7 % FPG (mg/dl) 39 (12.8 %) 16 (5.1 %) n = 310 n = 313 176 179 -18 -4 Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ ║ Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %) -15 (-23, -7) PPG a las 2 horas (mg/dl) n = 240 n = 257 291 292 -31 5 Valor inicial (medio) ‡ Cambio respecto del valor inicial (media ajustada ) ‡ ║ Diferencia de placebo (media ajustada ) (IC 95 %) -36 (-47, -25) † Población por intención de tratamiento usando la última observación del estudio antes del tratamiento de rescate. ‡ Medias de mínimos cuadrados ajustadas por uso de metformina en la visita de selección (sí/no), tipo de insulina utilizada en la visita de selección (premezclada frente a no premezclada [de acción prolongada o intermedia]) y valor inicial. § La interacción tratamiento por estrato no fue significativa (p>0.10) para el estrato metformina ni para el estrato insulina. ║ p<0.001 comparado con placebo. 16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN N.º 6737 — Los comprimidos JANUVIA de 25 mg son comprimidos recubiertos, redondos, de color rosa y tienen inscrito ―221‖ en uno de los lados. Se suministran en las siguientes presentaciones: NDC 0006-0221-31, unidad de uso: frascos 30 NDC 0006-0221-54, unidad de uso: frascos de 90 NDC 0006-0221-28, envases blíster en dosis unitarias de 100. N.º 6738 — Los comprimidos JANUVIA de 50 mg son comprimidos recubiertos, redondos, de color beige claro y tienen inscrito ―112‖ en uno de los lados. Se suministran en las siguientes presentaciones: NDC 0006-0112-31, unidad de uso: frascos de 30 NDC 0006-0112-54, unidad de uso: frascos de 90 NDC 0006-0112-28, envases blíster en dosis unitarias de 100. N.º 6739 — Los comprimidos JANUVIA de 100 mg son comprimidos recubiertos, redondos, de color beige y tienen inscrito ―277‖ en uno de los lados. Se suministran en las siguientes presentaciones: NDC 0006-0277-31, unidad de uso: frascos de 30 NDC 0006-0277-54, unidad de uso: frascos de 90 NDC 0006-0277-33, unidad de uso: envase blíster con calendario de 30 NDC 0006-0277-28, envases blíster en dosis unitarias de 100. NDC 0006-0277-82, frascos de 1000. Almacenamiento Se debe almacenar a 20-25 °C (68-77 °F), y se permiten oscilaciones entre 15-30 °C (59-86 °F), [véase Temperatura ambiente controlada USP]. 17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA PACIENTES Consulte el prospecto para los pacientes autorizado por la FDA (Guía del medicamento). 22 17.1 Instrucciones Se debe informar a los pacientes acerca de los riesgos y beneficios potenciales de JANUVIA y de las modalidades alternativas de tratamiento. También se debe informar a los pacientes acerca de la importancia de cumplir con las indicaciones alimentarias, la actividad física habitual, el control periódico de la glucemia y de la A1C, la detección y el tratamiento de la hipoglucemia y la hiperglucemia, y la evaluación de las complicaciones de la diabetes. Durante los períodos de estrés, como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, es posible que cambien las necesidades de medicación, por lo que se debe aconsejar a los pacientes que busquen asesoramiento médico de inmediato. Se debe informar a los pacientes que se han comunicado casos de pancreatitis aguda durante el uso de JANUVIA posterior a la comercialización. Se debe informar a los pacientes que el dolor abdominal intenso persistente, que en algunos casos se irradia a la espalda y que puede estar acompañado o no de vómitos, es el síntoma característico de la pancreatitis aguda. Se debe indicar a los pacientes que deben suspender de inmediato el uso de JANUVIA y comunicarse con el médico si presentan dolor abdominal intenso y persistente [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. Se debe informar a los pacientes que la incidencia de hipoglucemia aumenta cuando se agrega JANUVIA a una sulfonilurea o insulina y que tal vez se requiera una dosis más baja de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia. Se debe informar a los pacientes que se han comunicado casos de reacciones alérgicas durante el uso de JANUVIA posterior a la comercialización. Si presentan síntomas de reacciones alérgicas (como erupción, ronchas e hinchazón del rostro, los labios, la lengua y la garganta que puede causar dificultad para respirar o tragar), los pacientes deben suspender el uso de JANUVIA y buscar asesoramiento médico de inmediato. Se debe informar a los pacientes que los comprimidos deben tragarse enteros y que nunca se deben partir, triturar o masticar. Los médicos deben indicar a sus pacientes que lean la Guía del medicamento antes de iniciar el tratamiento con JANUVIA, así como que lo vuelvan a leer cada vez que se renueve la receta. Se debe indicar a los pacientes que informen a su médico o farmacéutico si desarrollan un síntoma inusual o si algún síntoma conocido persiste o empeora. 17.2 Análisis de laboratorio Se debe informar a los pacientes que debe supervisarse la respuesta a todos los tratamientos diabéticos mediante la medición periódica de los valores de glucemia y de A1C, teniendo como objetivo disminuir estos valores hasta que se encuentren dentro de lo normal. El valor de la hemoglobina A1C es especialmente útil para evaluar el control glucémico a largo plazo. Se debe informar a los pacientes la posible necesidad de ajustar la dosis sobre la base de los cambios observados en la función renal a través del tiempo. Fabricado para: Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 088889, EE. UU. Fabricado por: Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Emilia, 21 27100 – Pavia, Italia O MERCK SHARP & DOHME LTD. Cramlington, Northumberland, RU NE23 3JU Patente de los EE. UU. n.º: 6,699,871 y 7,326,708 Copyright © 2006, 2007, 2009, 2010 Merck Sharp & Dohme Corp., una filial de Merck & Co., Inc. Todos los derechos reservados. Revisado: 04/2012 USPI-T-04311204R008 23