IR e IH 2 parte

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ATENCIÓN FARMACÉUTICA EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL
Y HEPÁTICA
2ª parte
Autores
Ana Clopés. Farmacéutico Adjunto. Hospital Sant Pau. Barcelona
María Gámez. Farmacéutico Colaborador. Hospital Sant Pau. Barcelona
Carlos Pardo. Farmacéutico Adjunto. Hospital General Granollers.
Granollers.
Indice
Utilización de medicamentos en pacientes con insuficiencia renal
Utilización de medicamentos en pacientes sometidos a técnicas dialíticas
Insuficiencia hepática
Hepatotoxicidad inducida por fármacos
Utilización de medicamentos en insuficiencia hepática
UTILIZACION DE MEDICAMENTOS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA
RENAL
La prescripción de medicamentos en pacientes con insuficiencia renal puede
suponer un alto riesgo de yatrogenia si no se tienen en cuenta normas de
individualización de la posología. El deterioro de la función renal condiciona la
modificación de los parámetros farmacocinéticos, especialmente los que tienen
que ver con los mecanismos de eliminación renal. Sin embargo también factores
asociados a la absorción y distribución de los medicamentos también deberán
tenerse en cuenta.
La absorción de aquellos medicamentos que requieren un pH ácido puede estar
afectada. La uremia y la utilización habitual de preparados de aluminio y calcio
para el control de la hiperfosfatemia pueden condicionar la absorción, por ejemplo
en el caso de ketoconazol disminuyendo su biodisponibilidad. Asimismo la
1
presencia de dichos preparados de calcio y aluminio puede generar interacciones
medicamentosas en la administración conjunta con otros medicamentos. También
se deberá considerar distintos cuadros condicionados por la presencia de uremia
tales como vómitos alteraciones de la motilidad gastro-intestinal (27).
La distribución de medicamentos también puede estar modificada en pacientes
con insuficiencia renal. La unión a proteinas plasmáticas puede estar disminuida
condicionando una mayor proporción de fármaco libre. Esto es especialmente
importante para aquellos medicamentos de carácter ácido y para aquellos
medicamentos que tienen una elevada proporción de unión a proteinas
plasmáticas, superior al 80%.
Los mecanismos responsables de estos cambios para los medicamentos ácidos
son multifactoriales. Influye la hipoalbuminemia, cuadro muy frecuente en estos
pacientes, cambios configuracionales en los sitios de unión de la albúmina y la
acumulación de metabolitos no eliminados y que compiten por los lugares de unión
a proteinas. Cefoxitina, fenitoína y ácido valproico son ejemplos de fármacos que
en condiciones de insuficiencia renal tienen modificaciones en la unión a proteinas
plasmáticas.
En caso de medicamentos de carácter básico la conducta sería opuesta
aumentando la proporción de unión a proteínas plasmáticas.
La excreción de medicamentos es el proceso con mayor afectación en caso de
insuficiencia renal. Los fármacos y sus metabolitos pueden sufrir todos los
procesos que se dan en la nefrona: filtración glomerular, secreción tubular y
reabsoción tubular.
Actualmente la tasa de filtración glomerular se puede utilizar como estimador del
funcionalismo renal. La capacidad de un medicamento de ser filtrado depende de
su peso molecular y de la unión a proteinas plasmáticas.
La estimación de la tasa de filtración glomerular se puede realizar con distintos
métodos. El aclaramiento de inulina sería el método ideal sin embargo se han
tenido que buscar otras alternativas por ser este un método demasiado complejo
para la práctica clínica habitual. En la actualidad el aclaramiento de creatinina y
principalmente su estimación a partir de la creatinina sérica es el método más
utilizado.
2
Son numerosas las fórmulas propuestas para el estudio del aclaramiento de
creatinina de todas ellas se han seleccionado tres que a continuación se exponen:
1. Cálculo del aclaramiento de creatinina a partir de la recogida de orina en 24h
Cr en orina (mg/dL) x volumen orina (ml)
ClCr (orina 24h) =
Cr plasmática (mg/dL) x tiempo de recogida* (minutos)
* Si recogida en 24h= 1440 minutos
2. Método de Cockcroft y Gault para la estimación del aclaramiento de creatinina
a partir de la creatinina sérica (28).
(140 -edad en años) x peso (Kg)
ClCr estimada (hombre)=
72 x creatinina sérica (mg/dl)
Cl Cr estimada (mujer) = Cl Cr estimada hombre x 0,85
El peso a utilizar será el peso ideal en caso de que el peso real exceda el ideal.
3. Cálculo del aclaramiento en niños (29).
K x Talla (cm)
Cl =
Cr sérica (mg/dL)
Valores de K:
EDAD
K
Neonato bajo peso
0,33
3
1 año
0,45
2-12 años
0,55
13-21 año en mujer
0,55
13-21 año en hombre
0,70
Para considerar el aclaramiento de creatinina un método preciso de estimación de
la tasa de filtración glomerular se deben cumplir los siguientes requisitos:
§
Producción anabólica a partir de la masa muscular de creatina constante.
§
Conversión hepática de creatina en creatinina constante.
El primer punto no se cumple en pacientes desnutridos y/o encamados durante
largos periodos de tiempo y punto número dos no se cumple para los pacientes
con insuficiencia hepática. A pesar de estas limitaciones éste es un método
indispensable para individualización posológica de los pacientes con insuficiencia
renal. La estimación de la depuración de creatinina mediante la fómula de
Cockcroft y Gault ha demostrado ser el método más preciso y práctico de
estimación de la tasa de filtración glomerular. En caso de pacientes desnutridos o
encamados durante períodos largos de tiempo y en patologías como la miastenia
gravis o la insuficiencia hepática será de elección el aclaramiento de creatinina en
orina en 24 h. (30, 31).
A fin de conseguir una relación beneficio/riesgo aceptable cuando se instaure una
pauta terapéutica farmacológica se deberán considerar una serie de precauciones
entre las que cabe destacar:
•
Se deberan evitar medicamentos cuya respuesta farmacológica está
disminuida en caso de insuficiencia renal.
•
Se deberá evitar la utilización de medicamentos con conocida acción
nefrotóxica.
•
Se deberá utilizar medicamentos con mecanismos de eliminación no renal.
•
En caso de utilizar fármacos con mecanismos de eliminación renal se
deberá ajustar la dosis al grado de depuración de creatinina que presente
el paciente.
4
Los ajustes posológicos se realizaran modificando la dosis o bien el intérvalo de
administración o ambos al mismo tiempo.
En la tabla 6 se propone una relación de ajustes posológicos para distintos
medicamentos. Se ha de hacer notar la variabilidad de información que existe en la
bibliografía por tanto se deberá tener en cuenta las necesidades del paciente en el
momento de decidir el ajuste posológico a realizar. Asimismo se deberá
considerar siempre la monitorización de niveles plasmáticos para aquellos
medicamentos con margen terapéutico estrecho, por ejemplo: aminoglucósidos,
vancomicina, digoxina etc. Para estos fármacos también exiten tablas de
dosificación (Tabla 7), que se deben utilizar para definir dosis inicial y en los casos
que no sea posible la monitorización.
Los programas de Atención Farmacéutica han hecho habitualmente especial
énfasis en el control de pacientes con insuficiencia renal. La observación de una
correcta dosificación de los medicamentos en este grupo de pacientes se ha
considerado prioritaria. Tras la puesta en marcha de sistemas de prescripción
informatizados con su consiguiente mejora en la seguridad en el uso de fármacos
las ayudas a la prescripción que consideran los ajustes posológicos,
han
demostrado un alto nivel de eficiencia en el control de pacientes con insuficiencia
renal (32, 33).
UTILIZACIÓN
DE
MEDICAMENTOS
EN
PACIENTES
SOMETIDOS
A
TÉCNICAS DIALÍTICAS
Las consecuencias de la hemodiálisis convencional y de la diálisis peritoneal en la
cinética de los farmacos han sido ampliamente estudiados desde los años 60.
Pero debido a las importantes innovaciones en la tecnología (principalmente de
membranas) y a la introducción de nuevas técnicas dialíticas, estos conocimientos
aprendidos de técnicas convencionales no son aplicables hoy en día. Por esta
razón se necesitan más estudios para conocer más a fondo los factores de las
técnicas dialíticas que influyen en la cinética de los fármacos y como se han de
aplicar estos cambios en la práctica diaria, al dosificar los fármacos (34).
- Hemodiálisis
5
Los fármacos presentes en la sangre siguen los mismos procesos que el resto de
sustancias de la circulación sanguinea sufren en la hemodiálisis: difusión pasiva o
ultrafiltración. La hemodiálisis contribuye al aclaramiento de un fármaco depende
del flujo de sangre a través de la membrana, del área de superficie de la
membrana y del flujo del líquido de diálisis.
Las características de la membrana condicionan de forma importante la
eliminación de un fármaco por la hemodiálisis, principalmente el tipo de membrana
y material del que esta hecho, área de superficie y grosor y capacidad de
saturación. Estas variaciones en las características de la membrana conducen a
una variabilidad en la eliminación de fármacos por la hemodiálisis. Por ejemplo, el
aclaramiento de la vancomicina puede variar en un 50% en una hemodialisis de 4h
según la membrana utilizada.
Pero la eficiencia de aclaramiento del fármaco por hemodiálisis también depende
de características del propio fármaco: peso molecular, solubilidad en agua,
unión de proteínas y volumen de distribución (35).
1. Peso Molecular: cuanto mayor es el peso molecular del fármaco, menor es su
aclaramiento. Pero esta relación tiene sus limitaciones y no siempre se
mantiene ya que los fármacos pueden variar en el resto de características
(unión a proteínas, Vd...).
2. Solubilidad en agua: aquellos fármacos con una alta solubilidad en agua tienen
una mayor probabilidad de tener una menor resistencia a ser transportado al
líquido de diálisis, independientemente del tamaño de la molécula.
3. Unión a proteínas: cuanta mayor unión a proteínas, menor es el aclaramiento del
fármaco por hemodiálisis.
4. Volumen de distribución: cuanto mayor es el Vd, menor es el impacto de la
hemodiálisis en el aclaramiento del fármaco, manteniendo el resto de factores
iguales
Para aquellos fármacos cuya cinética se adapta más a modelos bi y tri
compartimentales, se ha de tener en cuenta el fenómeno de “rebote” post
hemodiálisis. Este fenómeno de “rebote” en las concentraciones plasmáticas se
produce cuando la velocidad de eliminación de fármaco por la HD excede la
velocidad de transporte del fármaco del compartimento periférico al central. En
6
estos casos el utilizar un nivel pre y otro post hemodiálisis sobreestimaria el
aclaramiento de la HD (34).
Este efecto rebote lo presentan tanto sustancias endógenas como la urea y el
potasio, como fármacos como la vancomicina.
- Diálisis peritoneal
La influencia en la cinética de los fármacos de la técnica de diálisis peritoneal
ambulatoria contínua (CAPD) se ha estudiado mucho más que la influencia del
resto de técnicas de diálisis peritoneal. Ello es debido a la gran utilización de esta
técnica que se hace actualmente, principalmente por las grandes ventajas que
representa para el paciente. Los fármacos que principalmente se han estudiado
son los antibióticos. (36). Una vía habitual de administración de los antibióticos en
estos pacientes es la intraperitoneal. Por ello un importante factor a estudiar es la
biodisponibilidad de los fármacos cuando es administran por esta vía. Otro factor
importante es el efecto de la peritonitis en la absorción sistémica y en el
aclaramiento de los fármacos. Se ha observado que para muchos fármacos
estudiados, la peritonitis incrementa tanto el aclaramiento como la absorción
sistémica de los fármacos (Tabla 8).
- Técnicas dialíticas contínuas
Los factores y normas de influencia de la hemodiálisis y de la DP en la cinética de
los fármacos no son aplicables a las técnicas dialíticas contínuas aunque hay
pocos estudios disponibles que evaluen el efecto de estas técnicas en la
eliminación de los fármacos del organismo.
Igualmente los factores que se han definido como los determinantes en la eficacia
de la eliminación de fármacos por las técnicas contínuas son: el coeficiente de
cribaje y la saturación del líquido de diálisis, el aclaramiento y la fracción de dosis
extraída por la técnica y el volumen de distribución. (37).
1. Coeficiente de cribaje:
El coeficiente de cribaje (“sieving coefficient”) es la capacidad del fármaco de
pasar a través de la membrana. Un coeficiente cercano a la unidad indica un
movimiento del fármaco a través de la membrana, mientras que cercano a cero
indica retención del fármaco. En la hemofiltración (CVVH y CAVH), si corresponde
a la fracción de fármaco libre, mientras que en la hemodiafiltración (CVVHD y
CAVHD) no, ya que hay un proceso de diálisis adicional.
7
La saturación y cribaje pueden estar influidos por la adsorción de fármaco a la
membrana que a su vez puede estar relacionado con las características del
fármaco y de la membrana.
2. Aclaramiento y fracción extraído por la técnica:
La fracción extraída por la técnica dialítica continua (Frextraida) se considera
clínicamente relevante si supera el 25% del total del fármaco eliminado del
organismo. Esta fracción extraída por la técnica se puede estimar a partir de la
relación entre el Cltécnica respecto al Cltotal del fármaco del organismo.
Cltécnica
Frextraida =
Cltotal
Para el cálculo de la dosis se ha de aplicar un factor que multiplicado por la dosis
en un paciente anúrico da la dosis a administrar. En la tabla 9 se da este factor
para diferentes fármacos y para flujos del ultrafiltrado de 1,5 l/h, que es el estimado
en técnicas que combinan la hemofiltración y la diálisis (CVVHD y CAVHD) (37).
INSUFICIENCIA HEPATICA
El hígado es el principal órgano del cuerpo humano que interviene en el metabolismo
de las proteínas, hidratos de carbono y lípidos transformándolos en sustancias
indispensables para el organismo. También es el responsable de eliminar
medicamentos, toxinas y hormonas. Las células hepáticas son las encargadas de la
secreción biliar o formación de la bilis. El hígado contiene un gran número de enzimas
y la modificación de estos enzimas en sangre como son transaminasas, fosfatasas
alcalinas, gammaglutamil transferasa, y la alteración de la síntesis de bilirrubina,
albúmina y factores de la coagulación nos determinará que tipo de hepatopatía
presenta el paciente.
La insuficiencia hepática produce una alteración en la eliminación de los fármacos
pudiendo producir una intoxicación farmacológica debido a las altas concentraciones
de fármaco que pueden llegar a acumularse.
Las alteraciones hepáticas pueden ser debido a factores farmacocinéticos o
farmacodinámicos (38).
8
Los factores farmacocinéticos siguen el perfil de absorción, distribución, excreción
renal, metabolismo y excreción biliar.
Cuando hay una alteración hepática, los fármacos que se administran por vía oral, que
presentan un primer paso hepático y que se metabolizan en el hígado más del 50%
(Tabla 1) antes de alcanzar la circulación sistémica, se produce un menor primer paso
hepático aumentando la concentración de fármaco en sangre y favoreciendo una
mayor absorción.
Si existe hipertensión portal parte de la sangre no pasa por el hígado aumentando la
concentración de fármaco en sangre porque no se produce el primer paso hepático.
Cuando hay una insuficiencia hepática los fármacos (Tabla 2) no se unen tanto a las
proteínas porque la síntesis de albúmina y de alfa1-glicoproteína ácida está
disminuida por lo tanto hay una menor unión de fármaco a éstas. Tampoco se unen
cuando hay una hiperbilirrubinemia. Las alteraciones más relevantes se presentan
con los fármacos que presentan una alta afinidad a las proteínas, volumen de
distribución pequeño y una baja fracción de extracción.
La cirrosis compromete la función renal reteniendo sodio y agua; además, puede
estar reducido el aclaramiento renal de algunos fármacos.
El metabolismo de los fármacos depende del flujo sanguíneo hepático, de la
presencia de hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia, de la masa hepática y de la
actividad microsomal. Estos factores se alteran según el tipo y gravedad de la lesión
hepática si es cirrosis (moderada o grave) o si es hepatitis (vírica o alcohólica). Los
fármacos con una fracción de extracción muy alta (> 0,8) o dependientes del flujo
sanguíneo hepático (como clometiazol, labetalol, lidocaína, meperidina, pentazocina,
propranolol) son poco sensibles a las variaciones de la actividad microsomal o de la
unión a proteínas, su aclaramiento depende principalmente de las variaciones de la
masa hepática y del flujo sanguíneo hepático. El metabolismo de los fármacos con
una fracción de extracción baja (< 0,2) o dependientes de la capacidad metabólica
hepática, está afectado de manera proporcional a la reducción de la masa hepática,
depende principalmente de la capacidad metabólica hepática y es independiente del
flujo sanguíneo hepático. Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica que
se unen proteínas plasmáticas (>80%) son sensibles a la hipoalbuminemia y a la
hiperbilirrubinemia, disminuyendo la unión. Esto produce un aumento de la
concentración libre de fármaco y un mayor aclaramiento mientras que la capacidad
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metabólica lo reduce por lo tanto los efectos de la enfermedad hepática sobre el
aclaramiento de este grupo de fármacos (Tabla 3) es variable.
Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica que se unen poco a
proteínas plasmáticas (< 20%) son independientes del flujo sanguíneo hepático y
no les afecta la hipoalbuminemia ni la hiperbilirrubinemia por lo que sólo dependen
de la capacidad metabólica hepática.
La excreción biliar de los fármacos (Tabla 4) está alterada en la colestasis de
origen hepático.
Los factores farmacodinámicos están alterados en un paciente con hepatopatía.
Se observa una mayor respuesta en aquellos fármacos que deprimen el sistema
nervioso central (SNC). Se desconoce porqué sucede pero se cree que hay una
mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica o que existe un incremento
en la sensibilidad de los receptores. Los efectos depresores de la morfina y
barbitúricos en el SNC están aumentados por ello el uso de éstos puede llegar a
provocar un episodio de pre-coma o coma hepático con dosis únicas. El uso de
meperidina y diazepam está recomendado porque se toleran mejor a dosis únicas
pero deben evitarse tratamientos prolongados porque se acumulan.
Otros fármacos que también presentan mayor efecto a nivel de SNC son
clorpromazina, inhibidores de la MAO, amitriptilina y cimetidina. El uso de
diuréticos no ahorradores de potasio puede producir hipopotasemia y alcalosis
hipoclorémica y finalmente acabar en una encefalopatía hepática. Para evitar esto
se debe dar suplementos de potasio o asociarlos a ahorradores de potasio.
Algunos fármacos en este tipo de pacientes presentan mayor sensibilidad a los
anticoagulantes orales porque presentan una disminución en la síntesis de los
factores de coagulación o una disminución de la absorción de la vitamina K.
HEPATOTOXICIDAD INDUCIDA POR FÁRMACOS
La hepatotoxicidad de los fármacos, desde el punto de vista clínico, puede ser
hepatocelular o citotóxica, coléstasica y mixta. Y éstas a su vez pueden ser agudas
o crónicas (39, 40).
El daño hepatocelular puede ser directo o idiosincrásico (tabla 5). El mecanismo
directo es más frecuente, se manifiesta con un cuadro necrótico o esteatótico, el
10
período de latencia es corto, dosis dependiente, predecible y reproducible. En
cambio, el mecanismo idiosincrásico suele ser menos frecuente, el período de
latencia es prolongado, la afectación hepática es variable, dosis independiente, no
predecible ni reproducible. Este tipo de mecanismo es el típico de las reacciones
alérgicas o de la formación de metabolitos tóxicos.
Hay fármacos que producen mayor incidencia de reacciones adversas como son
halotano, clorpromazina, anticonceptivos orales, cotrimoxazol y AINEs. Mientras
que antituberculostáticos, clorpromazina y halotano se relacionan más con
reacciones mortales. Las estadísticas muestran que el 5% de las ictericias son
debidas a fármacos y el 10% de las hepatitis diagnosticadas en el hospital. El 6%
de las reacciones adversas son por hepatotoxicidad y el 12% representa la
mortalidad por fármacos (41,42).
UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Los fármacos deben utilizarse con precaución en aquellos pacientes que tengan
problemas hepáticos y ajustar las dosis según su función hepática (Tabla 6) para
evitar efectos adversos que comprometan la salud del paciente. También es
necesario realizar una constante monitorización de los enzimas hepáticos para
adecuar la dosis de los fármacos.
A la hora de seleccionar cuál es el parámetro que debe monitorizarse debe
tenerse en cuenta el potencial hepatotóxico del fármaco y la predicción de la
reacción si es o no idiosincrática.
El metotrexato es un fármaco que daña el parénquima y produce fibrosis por lo
tanto es mejor monitorizar parámetros que miden el daño hepatocelular (AST y
ALT). Los pacientes en tratamiento con metrotrexato deberían realizarse controles
de dichos parámetros hepáticos cada 4 semanas. La clorpromazina produce
lesiones colestásicas y durante el primer mes los controles deberían ser
quincenales y posteriormente semestrales. Los parámetros a monitorizar serían
bilirrubina, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transferasa. El tratamiento
prolongado (15-20 años) con anticonceptivos orales está relacionado con el
desarrollo de carcinoma hepatocelular o alteración veno-oclusiva.
11
Si los pacientes tratados con fármacos potencialmente hepatotóxicos pertenecen
a un grupo de alto riesgo para desarrollar alguna reacción hepatotóxica, por ello es
recomendable que los intervalos de la determinación de los enzimas hepáticos se
acorte. Por ejemplo, la isoniazida produce hepatotoxicidad idiosincrática y de
forma rutinaria no debería hacerse controles pero pacientes menores de 14 años y
mayores de 35 años son pacientes de alto riesgo por lo tanto los controles
deberían ser mensuales. El ácido valproico produce mayor toxicidad en aquellos
pacientes menores de 20 años.
Las determinaciones bioquímicas que deben monitorizarse son específicas para
cada fármaco o grupo farmacológico.
La determinación rutinaria de AST, ALT y LDH puede ser útil en la población
general que está en tratamiento con análogos de citidina, interleukinas, análogos
del ácido fólico, antracendionas, amiodarona, valproato sódico, megadosis de
vitamina A, ácido retinoico y derivados y anestésicos inhalados. La determinación
de estos mismos enzimas hepáticos en pacientes de alto riesgo en tratamiento
con quinolonas, AINEs, estrógenos, paracetamol, sales de hierro, antifúngicos
diazólicos puede ser de utilidad.
La determinación rutinaria de GGTP, FA y LDH puede ser útil en la población
general en tratamiento con L-asparraginasa, carmustine, agentes alquilantes,
antimetabolitos púricos, goserelina, flutamida y tiomalato sódico. Mientras que en
la población de alto riesgo es útil la determinación de estos enzimas para los
pacientes tratados con tetraciclinas, griseofulbina, quimioterápicos metálicos,
tetosterona y derivados, clozapina, fenotiazinas, butirofenonas, megadosis alfatocoferol y tioxantonas.
No hay que olvidar que el hígado tiene una gran reserva funcional y cuando la
alteración metabólica de los fármacos es notable, el grado de afectación hepática
es muy grave. Y que prevenir la hepatotoxicidad idiosincrásica en pacientes que
no son de alto riesgo mediante monitorización rutinaria no tiene gran valor
terapéutico, por lo tanto, sólo se monitorizarán aquellos pacientes con insuficiencia
hepática y que estén en tratamiento con fármacos hepatotóxicos.
12
Tabla 6. Ajuste posológico de fármacos según función renal.
Medicamento
Acetazolamida (43)
Aciclovir IV (44)
Aciclovir oral (44)
Ac. Acetilsalicílico (44)
Ac. Aminocaproico (45)
Ac. Tranexámico IV (45)
Ac. Tranexámico oral (45)
Alendronato (44)
Alopurinol (45)
Amantadina (47)
Amikacina
Amilorida (45)
Amoxicilina (47)
Amoxicilina-Ac. Clavulánico (44)
Ampicilina (47)
Atenolol (27)
Aurotiomalato (46)
Azatioprina (46)
Aztreonam (47)
Bezafibrato (48)
Captopril (46)
Cefalexina (47)
Cefazolina (47)
Cefotaxima (47)
Cefoxitina (47)
Ceftazidima (47)
Cefuroxima (47)
Cefuroxima axetil (45)
Cetirizina (44)
Cidofovir ind (49)
Cidofovir mto (49)
Cimetidina (48)
Ciprofloxacino oral (49)
Ciprofloxacino IV (49)
Cisaprida (44)
Claritromicina (49)
Clortalidona (45)
Colchicina tto agudo (45)
Colchicina tto crónico (45)
Cotrimoxazol (47)
Penicilamina (46)
Didanosina >60Kg (50)
Didanosina <60 Kg (50)
Depuración de creatinina
10-50 ml/min
250mg/12h
25-50 ml/min dosis/ 12h
10-25 ml/min dosis/ 24h
10-25 ml/min 200-800 mg/ 8h
85% de la dosis
50-80 ml/min 10 mg/Kg/ 12h
10-50 ml/min 10 mg/Kg/ 24h
50-80 ml/min 15 mg/Kg/ 12h
10-50 ml/min 15 mg/Kg/ 24h
<35 ml/min evitar
40-60 ml/min 200 mg/ 24h
20-40 ml/min 150 mg/ 24h
30-50 ml/min 100 mg/24h
10-30 ml/min 100 mg/48h
Ver tabla aminoglucósidos
50% de la dosis
10-30 ml/min 500 mg/ 12h
10-30 ml/min 500-125 mg/ 12h
30-50 ml/min 1-2g/ 6h
10-30 ml/min 1-2g/ 8h
50% de la dosis
Evitar
75% de la dosis
0,5-1g/ 8h
40-60 ml/min 400 mg/24h
15-40 ml/min 200 mg/ 24-48h
75% de la dosis/12h
0,5g/ 8h
0,5-1g/8-12h
1-2g/ 8h
30-50 ml/min 1-2g/ 8-12h
10-30 ml/min 1-2g/ 12-24h
30-50 ml/min 1g/ 12h
10-30 ml/min 1g/ 24h
10-30 ml/min 750 mg/12h
<30 ml/min 5 mg/24h
0,5-2mg/Kg/7 dias
0,5-2mg/Kg/14 dias
30-50 ml/min 200 mg/ 6h
15-30 ml/min 200 mg/ 8h
50-75%
50-75%
Evitar
75% dosis
Evitar
10-30 ml/min 160-800 mg/24h
Evitar
200 mg/24h
125 mg/24h
Depuración de creatinina
<10 ml/min
Evitar
50% de la dosis/ 24h
200-800 mg/ 12h
Evitar
75% de la dosis
10 mg/Kg/ 48h
15 mg/Kg/ 48h
10-20 ml/min 100 mg/24h
<10 ml/min 100 mg/48-72h
100-200 mg/ 7 dias
Ver tabla aminoglucósidos
Evitar
500 mg/ 24h
500-125 mg / 24h
1g/12h
50% de la dosis
Evitar
50% de la dosis
1g/24h
<15ml/min 200mg/72h
50% de la dosis/24h
0,5g/ 12h
0,5-1g/24h
1g/ 12h
0,5-1g/ 12-24h
0,5g/24h
750 mg/24h
250 mg/24h
0,5 mg/ Kg/ 7días
0,5 mg/Kg/14 días
<15 ml/min 200mg/12h
50%
50%
50-75% dosis
Cada 48h
50% dosis
Evitar
80-400 mg/24h
Evitar
100 mg/24h
50 mg/24h
13
Digoxina (27)
Enalapril (45)
Enoxaparina (45)
Espironolactona (45)
Estavudina >60 Kg (50)
Estavudina <60 Kg (50)
Estreptomicina
Etambutol (47)
Famotidina (21)
Fenobarbital (44)
Flucitosina (47)
50% dosis
80-30 ml/min 5- 40 mg/ 24h
25-50 ml/min 40mg/ 24h
25-50 ml/min 30mg/ 24h
Ver tabla aminoglucósidos
15 mg/Kg/24h
50% dosis
30-50 ml/min 37,5 mg/12h
10-30 ml/min 37,5 mg/ 24h
Fluconazol (47)
20-50 ml/min 50% dosis
Foscarnet tto inducción (45)
42-56 ml/min 40 mg/ Kg/12h
35-42 ml/min 60 mg/Kg/24h
Foscarnet tto mantenimiento (45) 42-56 ml/min 105 mg/ Kg/48h
35-42 ml/min 80 mg/Kg/48h
Gabapentina (45)
30-60 ml/min 600mg/24h
15-30 ml/min 300 mg/24h
Ganciclovir tto inducción (44)
50-70 ml/min 2,5 mg/Kg/12h
25-50 ml/min 2,5 mg/Kg/24h
Ganciclovir tto mantenimiento (44) 50-70 ml/min 2,5 mg/Kg/24h
25-50 ml/min 1,25 mg/Kg/24h
Gemfibrocil (44)
50% dosis
Gentamicina
Ver tabla aminoglucósidos
Glibenclamida (51)
Ajuste según glicemia
Glicazida (51)
Ajuste según glicemia
Hidroclorotiazida (45)
Evitar
Imipenem-cilastatina (47)
50-80 ml/min 0.5-1g/8h
10-50 ml/min 1g/12h
Lamivudina (VIH) (50)
25-50 ml/min 150 mg/24h
10-25 ml/min 100mg/24h
Lamivudina (VIB) (20)
30-50 ml/min 50 mg/24h
15-30 ml/min 25mg/24h
Levofloxacino (44)
20-40 ml/min 250mg/24h
Litio (45)
50-75% dosis
Lovastatina (21)
< 30 ml/min 20mg/24h
Mesalazina (48)
Metadona (45)
Metformina (51)
Evitar
Metoclopramida (45)
10-40 ml/min 50% dosis
Metronidazol (49)
Morfina (45)
75% dosis
Nadolol (46)
50% dosis
Neostigmina (45)
50% dosis
Nitrofurantoina (45)
Evitar
Norfloxacino (45)
10-30 ml/min 400 mg/24h
Paracetamol (44)
Cada 6h
Penicilina G (47)
10-30 ml/min 1-3 mill UI/8h
Pentamidina (49)
4 mg/Kg/24-36h
Pentazocina (46)
75% dosis
Petidina (45)
75% dosis
Piperacilina (44)
20-40 ml/min 4g/8h
Piperacilina-Tazobactam (44)
20-40 ml/min 2-0,25 g/6h
Primidona (45)
Cada 8-12h
Probenecid (45)
Evitar
Procainamida (45)
Cada 6-12h
25% dosis
<30 ml/min 2,5 mg/ 24h
Control hematológico
Evitar
<25 ml/min 20mg/24h
<25 ml/min 15mg/24h
Ver tabla aminoglucósidos
15 mg/Kg/48h
20 mg/ 24h
Cada 12-16h
37,5 mg/ 48h
<20 ml/min 25-50% dosis
28-35 ml/min 50 mg/Kg/24h
<28ml/min evitar
28-35 ml/min 65 mg/Kg/48h
<28ml/min evitar
<15 ml/min 150 mg/ 24h
10-25 ml/min 1,25mg/Kg/24h
<10 ml/min 1,25mg/Kg/21días
10-25 ml/min 0,625mg/Kg/24h
<10 ml/min 0,625mg/Kg/21días
25% dosis
Ver tabla aminoglucósidos
Ajuste según glicemia
Ajuste según glicemia
Evitar
1g/24h
25-50 mg/24h
<15 ml/min 15mg/24h
<20 ml/min 250 mg/48h
25-50% dosis
Evitar
50-75% dosis
Evitar
25% dosis
50% dosis
50% dosis
25% dosis
25% dosis
Evitar
Evitar
Cada 8h
1-2 mill/ 12h
4 mg/ Kg/48h
50% dosis
50% dosis
<20 ml/min 4g/12h
<20 ml/min 2-0,25 g/8h
Cada 12-24h
Evitar
Cada 8-24h
14
Quinina (49)
Ranitidina (21)
Rifampicina (47)
Simvastatina (21)
Sucralfato (46)
Sulfato de magnesia (46)
Tolbutamida (51)
Tramadol (44)
Triamterene (45)
Vancomicina (45)
Venlafaxina (44)
Vigabatrina (43)
Zalcitabina (49)
Zidovudina (49)
650 mg/8-12h
50mg/18-24h
< 30 ml/min 10 mg/24h
Evitar
Evitar
Ajuste según glicemia
< 30 ml/min cada 12h
50-80 ml/min 1g/24h
10-50 ml/min 1g/ 3-5 días
75% dosis
50-75% dosis
0,75 mg/12h
650 mg/ 24h
50 mg/24h
300 mg/24h
Evitar
Evitar
Ajuste según glicemia
Evitar
1g/4-7 días
<30 ml/min 50% dosis
25-50% dosis
0,75 mg/24h
100 mg/12h
15
Tabla 7. Dosificación de antibióticos aminoglucósidos. Método de Hull y
Sarubbi. La dosis de mantenimiento recomendada según la depuración de
creatinina corresponde al porcentaje indicado en la tabla de la dosis de
mantenimiento teórica calculada en caso de función renal normal según la
frecuencia de administración elegida (21).
Cl cr ( ml/min )
90
80
70
60
50
40
30
25
20
17
15
12
10
7
5
2
0
8h
84%
80%
76%
71%
65%
57%
48%
43%
37%
33%
31%
27%
24%
19%
16%
11%
8%
12h
91%
88%
84%
79%
72%
63%
57%
50%
46%
42%
37%
34%
28%
23%
16%
11%
24h
92%
86%
81%
75%
70%
67%
61%
56%
47%
41%
30%
21%
16
Tabla 8. Efecto de la peritonitis en las características cinéticas de la
vancomicina y de la netilmicina en pacientes sometidos a CAPD (34).
Pacientes
sin
peritonitis
Pacientes
con
peritonitis
semivida (h)
Cltotal (ml/min)
ClCAPD (ml/min)
% absorción
semivida (h)
Cltotal (ml/min)
ClCAPD (ml/min)
% absorción
Vancomicina
83
8,9
2,1
59
104
6,6
1,9
81
Netilmicina
18,1
16,8
3,4
67
19,6
18,5
4,9
83
17
Tabla 9. Ajuste de dosis en pacientes sometidos a técnicas dialíticas
contínuas (37).
Fármaco
Aciclovir
Amikacina
Anfotericina B
Cefotaxima
Ceftazidima
Ciprofloxacino
Fluconazol
Ganciclovir
Gentamicina
Imipenem–cilastatina
Ornidazol
Piperacilina
Ranitidina
Teicoplanina
Vancomicina
Clanúrico(ml/min)
49
2
135
70
12
314
6
16
4
96
45
34
130
6
5
Frextraida (1,5l/h)*
0,25
0,9
0,01
0,14
0,58
0,04
0,73
0,53
0,8
0,15
0,28
0,32
0,11
0,24
0,75
DM (1,5l/h)*
1,3
7-10**
NA
NA
2,4
NA
3,8
2,1
5-6**
NA
1,4
1,5
NA
NA
4**
* Calculado para un flujo del ultrafiltrado de 1,5l/h
**Se deben monitorizar niveles plasmáticos del fármaco
Frextraida = fracción de fármaco extraida por la técnica (importante clínicamente si
es >0,25)
DM = factor que multiplicado por la dosis en paciente anúrico da la dosis
necesaria en el paciente sometido a técnica dialítica contínua .
18
Tabla 10. Fármacos que presentan primer paso hepático que se
metabolizan más del 50% antes de alcanzar la circulación.
Acetilsalicílico
Clormetiazol
Clorpromazina
Dextropropoxifeno
Dinitrato isosorbida
Hidralazina
Isoprenalina
Labetalol
Lidocaína
Meperidina
Metoprolol
Morfina
nitroglicerina
prazosina
salbutamol
terbutalina
verapamilo
Tabla 11. Fármacos que se unen a proteínas plasmáticas.
ácido valproico
Clonazepam
Diazepam
Disopiramida
Etomidato
Fenilbutazona
Eritromicina
Fenitoína
Morfina
Naproxeno
Oxprenolol
Penbutolol
Quinidina
Propranolol
salicilatos
sulfadiazina
tiopental
tolbutamida
verapamilo
Tabla 12. Fármacos dependientes de la capacidad metabólica.
Unión a proteínas dependientes
Clindamicina
Clordiazepóxido
Clorpromazina
Diazepam
Digitoxina
Fenitoína
Lorazepam
Oxazepam
Quinidina
Tolbutamida
Warfarina
Unión
a
independientes
ampicilina
antipirina
cloranfenicol
hexobarbital
teofilina
proteínas
Tabla 13. Fármacos que se excretan por vía biliar.
Acebutolol
Ampicilina
Carbenoxolona
Cefamandol
Cefoperazona
Cloranfenicol
Clortetraciclina
Desmetilclortetraciclina
Digitoxina
Digoxina
Doxiciclina
Estradiol
5-fluorouracilo
Hidrocortisona
Indometacina
Metronidazol
nafcilina
pivampicilina
practolol
rifampicina
terbulatina
testosterona
vincristina
19
Tabla
14.
Fármacos
relacionados
con
hepatotoxicidad
directa
o
idiosincrásica.
Hepatotoxicidad directa
Aguda
Anticonceptivos orales
Azatioprina
Esteroides anabolizantes
Paracetamol
Salicilatos
Sulfamidas
Tetraciclinas
Hepatotoxicidad idiosincrásica
Aguda
Alfa-metildopa
Clorpromazina
Eritromicina
Fenitoína
Fenacetina
Pirazinamida
Halotano
IMAO
Isoniazida
Sulfamidas
Crónica
Crónica
Alfa-metildopa
Amiodarona
Nitrofurantoína
Perhexilina
Alopurinol
Anabolizantes
Anticonceptivos orales
Arsénico
Hidralazina
Hipervitaminosis A
Metotrexato
Tioguanina
Alteraciones bioquímicas
(inducción enzimática):
Rifampicina
Fenitoína
20
Tabla 15. Fármacos que deben evitarse o utilizarse con precaución en el
enfermo hepático.
Fármaco
Anticoagulantes orales
Carbenoxolona
Clometiazol
Cloranfenicol
Depresores del SNC:
- morfina, barbitúricos,
clorpromazina, IMAO
- meperidina y diazepam
Diuréticos
Ergotamina
Fenitoína
Hipoglucemiantes orales
Lidocaína
Pancuronio
Pirazinamida
Rifampicina
Teofilina
Tiopental
D-tubocurarina
Succinilcolina
Vitamina D
Observaciones
⇑ riesgo de hemorragias en pacientes con cirrosis
(excepto factores de coagulación) o ictericia
obstructiva (excepto vitamina K)
Retención de sodio y agua por menor metabolismo
y mayor fracción libre
Riesgo de toxicidad por ⇑ del primer paso hepático
Riesgo de alteraciones hematológicas cuando hay
ascitis e ictericia por menor eliminación
Plan
Evitar
Evitar
⇓ Dosis
Evitar
-Puede finalizar en hepatopatía en paciente pre- -Evitar o usar protriptilina
coma hepático por depresión respiratoria, ⇑
sensibilidad del SNC y ⇓ metabolismo
-Riesgo de encefalopatía por ⇓ metabolismo
-Evitar dosis múltiples
-Utilizar oxazepam o
lorazepam
Pueden provocar encefalopatía en pacientes Evitar
o
asociar
a
cirróticos con edemas y ascitis por hipopotasemia ahorradores de potasio
y alcalosis hipoclorémica
Ergotismo en pacientes con hepatitis vírica aguda Evitar
e ictericia por ⇓ metabolismo
Alteraciones cerebelosas en pacientes con Monitorizar
síndrome hepatorrenal por ⇓ aclaramiento y ⇑ de la
fracción libre
Riesgo de hipoglucemia (sulfonilureas) y de Evitar
acidosis (biguanidinas) por ⇓ metabolismo
Riesgo de convulsiones por ⇓ eliminación en la Monitorizar
cirrosis
⇓ efecto (requiere mayor dosis inicial) pero efecto
⇑ prolongado (riesgo de toxicidad tras dosis
múltiples)
⇑ riesgo de hepatotoxicidad por ⇓ eliminación
Disminuir dosis
⇑ riesgo de hepatotoxicidad por ⇓ eliminación
Disminuir dosis
Riesgo de convulsiones por ⇓ metabolismo
Monitorizar
⇑ efecto por ⇑ fracción libre
Vigilar
⇑ efecto por ⇓ síntesis de estearasas plasmáticas
⇑ efecto por ⇓ síntesis de estearasas plasmáticas
Ineficacia por ⇓ hidroxilación
Administrar 25hidroxivitamina D
21
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