Eficacia y seguridad de 5 regímenes de

Conrozier T, Jerosch J, Beks P, Kemper F, Euller-Ziegler L, Bailleul F, Chevalier X. Prospective, multi-centre,
randomised evaluation of the safety and efficacy of five dosing regimens of viscosupplementation with hylan
G-F 20 in patients with symptomatic tibio-femoral osteoarthritis: a pilot study. Arch Orthop Trauma Surg.
2009;129(3):417-23.
Eficacia y seguridad de 5 regímenes de viscosuplementación con hilano
G-F 20 en pacientes con artrosis tibio-femoral sintomática
Conrozier T, Jerosch J, Beks P, Kemper F, Euller-Ziegler L, Bailleul F, Chevalier X.
Departamento de Reumatología, Centro Hospitalario Lyon Sud, Pierre Bénite, Francia
La viscosuplementación mediante inyecciones intraarticulares de derivados del ácido hialurónico es ampliamente
utilizada en el tratamiento de la artrosis tibio-femoral sintomática. Sin embargo, el número de inyecciones requeridas puede limitar la adhesión del paciente al tratamiento. En la actualidad se comercializan varias formulaciones
de viscosuplementación en todo el mundo. El peso molecular del viscosuplemento y el tiempo de residencia del
producto en la articulación varía entre los distintos productos. Los regímenes posológicos recomendados oscilan
de 1 a 5 inyecciones a intervalos semanales. Se ha observado que el número requerido de inyecciones para alcanzar
la eficacia tiene una relación inversa con el peso molecular de la preparación y, en consecuencia, con el tiempo de
residencia del producto derivado del ácido hialurónico en la articulación.
Estudios controlados con placebo han mostrado que hilano G-F 20, un derivado del ácido hialurónico de alto peso
molecular, puede reducir el dolor y mejorar la movilidad articular en los pacientes con artrosis de rodillas. La máxima eficacia había sido demostrada previamente con un régimen de tres inyecciones de 2 ml administrados con un
intervalo de una semana (régimen “3 x 2 ml”). En estudios previos se demostró que dicho régimen era clínicamente
superior a otros utilizados anteriormente como el de 2 x 2 ml administrado con un intervalo de 2 semanas.
El tratamiento con hilano G-F 20 tiene buena tolerabilidad y se observa una baja incidencia de eventos adversos
locales. No obstante, existe una obvia justificación médica para intentar disminuir el número total de inyecciones y
así reducir el riesgo de eventos adversos locales asociados al procedimiento de inyección intraarticular. La reducción
del número de inyecciones puede asimismo incrementar la comodidad y la adherencia del paciente al tratamiento.
Por lo tanto, el objetivo primario del estudio de T. Conrozier, investigador del Departamento de Reumatología del
Centro Hospitalario Lyon Sud, Pierre Bénite, Francia, fue evaluar la eficacia y seguridad de nuevos regímenes posológicos de hilano G-F 20 en pacientes con artrosis tibio-femoral. Este estudio multicéntrico, llevado a cabo en diferentes centros reumatológicos de Francia, Holanda y Alemania, evaluó la inyección única de mayores volúmenes
de hilano G-F 20 (4 y 6 ml) asociado a la reducción del número de inyecciones (1 o 2 inyecciones). Los resultados
fueron comparados frente a los del régimen estándar aprobado por EMEA (Agencia Europea del Medicamento) de
3 inyecciones de 2 ml separadas por intervalos de 1 semana (régimen 3 x 2 ml). El objetivo secundario consistió en
evaluar el perfil de eficacia y seguridad de un segundo ciclo de estos nuevos regímenes de dosificación. También se
examinó la posible relación entre la eficacia clínica y el volumen total inyectado de hilano G-F 20.
El estudio de Conrozier tuvo un diseño abierto, randomizado y prospectivo. Fueron randomizados 100 pacientes
con artrosis tibio-femoral unilateral sintomática (grado II o III en la clasificación de Kellgren-Lawrence). Los pacientes fueron randomizados a recibir 5 diferentes regímenes de hilano G-F 20, incluyendo el régimen estándar
(3 x 2 ml) utilizado habitualmente (Tabla 1). Los eventos adversos fueron monitoreados a lo largo del estudio. La
variable primaria de eficacia fue el cambio desde la línea basal en la evaluación del dolor efectuada por los pacientes
en una escala visual analógica (VAS, visual analogue scale) a las 24 semanas. Las variables secundarias de eficacia
incluyeron el índice WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), las evaluaciones del paciente y del
médico en la escala VAS, y otras evaluaciones de dolor en las visitas clínicas. También se examinó el uso concomitante de medicaciones de rescate permitidas para reducir el dolor (por ejemplo, paracetamol).
Tabla 1. Regímenes posológicos comparados en una evaluación multicéntrica, prospectiva y randomizada sobre la
eficacia y seguridad de hilano G-F 20 en pacientes con artrosis tibio-femoral (Conrozier et al. Arch Orthop Trauma
Surg. 2009)
Grupos de estudio
Régimen
Características
Grupo 1
1 x 6 ml
Una única inyección intraarticular de 6 ml de hilano G-F 20
Grupo 2
1 x 4 ml
Una única inyección intraarticular de 4 ml de hilano G-F 20
Grupo 3
2 x 4 ml
2 inyecciones intraarticulares de 4 ml de hilano G-F 20 separadas por 2 semanas
Grupo 4
3 x 4 ml
3 inyecciones intraarticulares de 4 ml de hilano G-F 20 separadas por 1 semana
Grupo 5
3 x 2 ml *
3 inyecciones intraarticulares de 2 ml de hilano G-F 20 separadas por 1 semana
* Régimen estándar.
Los pacientes fueron evaluados 7 días después de cada inyección y se realizaron visitas clínicas a las 3, 8, 16 y 24
semanas después de la primera inyección. A las 24 semanas, los pacientes que tenían un puntaje de dolor ≥50 y
≤80 mm en la escala VAS fueron elegibles para recibir un segundo ciclo de tratamiento (estudio de extensión). Los
pacientes que participaron en el segundo ciclo de tratamiento recibieron el mismo régimen de dosificación al que
habían sido asignados en la randomización original.
La población de intención de tratar (ITT, intent to treat) estuvo compuesta por 100 pacientes (56 mujeres y 44
varones) con una edad promedio de 61,1 años (rango de 41 a 86 años). Los parámetros demográficos estuvieron
bien distribuidos en los cinco grupos de tratamiento.
El tratamiento con hilano G-F 20 produjo una mejoría estadísticamente significativa de la variable primaria de
eficacia (dolor por artrosis tibio-femoral) en todos los regímenes examinados (Figura 1). La mayor variación fue
observada en el grupo 5 (3 x 2 ml), con una reducción promedio (SD) desde la línea basal hasta la semana 24 en
el score de dolor completado por el paciente de -36,7 mm. El grupo 1 (1 x 6 ml) y el grupo 4 (3 x 4 ml) mostraron
mejoría similares en forma consistente (-34,9 mm en el grupo 1 y -32,6 mm en el grupo 4). En el grupo 3 (2 x 4
ml) y en el grupo 2 (1 x 4 ml) se observaron menores variaciones en los puntajes de dolor (-24,0 mm para el grupo
3 y -24,3 mm para el grupo 2).
Figura 1. Reducción de los puntajes promedio de dolor por artrosis de rodilla en la escala visual analógica (VAS) en cada visita (0, 3, 8, 16 y
24 semanas) en 5 grupos de tratamiento con diferentes regímenes de hilano G-F 20.
80
Puntaje de dolor en escala VAS (media)
70
60
50
40
30
20
10
0
0
3
8
16
24
Semanas
Grupo 1 (1 x 6 ml)
Grupo 4 (3 x 4 ml)
Grupo 2 (1 x 4 ml)
Grupo 5 (3 x 2 ml)
Grupo 3 (2 x 4 ml)
Adaptado de Conrozier et al. Arch Orthop Trauma Surg. 2009
El tratamiento fue bien tolerado con todos los regímenes. No se observaron eventos adversos severos relacionados
con el tratamiento ni con el procedimiento en ninguno de los regímenes examinados. Asimismo, no se observaron
tampoco problemas de seguridad luego del tratamiento inicial o de la repetición del tratamiento en el estudio de
extensión. Los pacientes del grupo 1 (1 x 6 ml) y del grupo 5 (3 x 2 ml) mostraron el menor porcentaje de eventos
adversos locales relacionados con el procedimiento (aproximadamente 10%). Estos eventos adversos locales consistieron principalmente en episodios transitorios de dolor leve o moderado, inflamación o derrame local luego de
la inyección. En la fase de extensión fueron tratados 24 pacientes (24% de la población original). No surgieron
problemas de seguridad cuando los pacientes fueron tratados repitiendo los mismos esquemas de administración.
Conclusiones
El principal objetivo del estudio piloto conducido por T. Conrozier consistió en examinar la seguridad de diferentes regímenes posológicos de hilano G-F 20 que puedan ser empleados como alternativa al régimen actualmente
utilizado para el tratamiento de la artrosis tibio-femoral (régimen de 3 inyecciones x 2 ml). Teniendo en cuenta el
conocido perfil de seguridad de hilano G-F 20 y el volumen del espacio intraarticular en la rodilla, se postuló que
la inyección de mayores volúmenes no representaría problemas de seguridad. Esto fue confirmado por los datos del
estudio, dado que no se observaron mayor número ni gravedad de los eventos adversos en el grupo de 1 x 6 ml que
en el grupo de 3 x 2 ml.
Según los investigadores, existe una necesidad médica de tener productos efectivos y seguros que puedan aplicarse
mediante una única inyección, dado que las inyecciones intraarticulares repetidas pueden ser un factor limitante
para el tratamiento de viscosuplementación. Una única inyección de 6 ml (régimen 1 x 6 ml) podría ser particularmente útil para pacientes sometidos a terapia antitrombótica concomitante (por ejemplo, antagonistas de vitamina
K, aspirina, clopidogrel). Asimismo, podría estar particularmente indicado en los pacientes con un estilo de vida
muy activo, en quienes tienen dificultades para viajar hasta el centro terapéutico debido a largas distancias o agendas de trabajo complicadas, y en quienes un régimen de una única dosis podría mejorar la adhesión del paciente.
Por otra parte, el régimen de una única dosis podría reducir el riesgo de eventos adversos locales relacionados con
el procedimiento. Desde el punto de vista farmacoeconómico, un menor número de inyecciones se asocia con reducción de los costos médicos relacionados con las visitas al centro hospitalario, uso de medicaciones, tiempo de
trabajo de los médicos y personal de salud y ausentismo laboral del paciente.
En resumen, el estudio de Conrozier et al mostró que el régimen de una única inyección intraarticular de 6 ml es
eficaz y bien tolerado, por lo que este esquema podría ser utilizado como una alternativa al régimen estándar de 3
x 2 ml para el tratamiento de la artrosis tibio-femoral sintomática.
Fuente
Conrozier T, Jerosch J, Beks P, Kemper F, Euller-Ziegler L, Bailleul F, Chevalier X. Prospective, multi-centre, randomised evaluation of the safety and efficacy of five dosing regimens of viscosupplementation with hylan G-F 20 in
patients with symptomatic tibio-femoral osteoarthritis: a pilot study. Arch Orthop Trauma Surg. 2009;129(3):417-23.