UNIVERSIDAD VERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA IILinfoma No Hodgkin ,.() VEQ1 Ina f ntl°111 '2>< '; Q,. "'1' ~~ ~:i..•. \;:~ TESIS ,' . ~:¿. ,.>OlECA " . '){olapC Que para obtener el Título de: Médico Ciruiano Presenta: EVANGELINA MONTES VILLASEÑOR Director de Tesis: DR. RAFAELEDUARDO QUESADA GUZMAN XALAPA, VER. 1999 l~ Hoy les doy las Gracias. PJ>()/)lda/JlfJl-e k;t {It--f)/}t.ta/Ju~iad de ea:id(;Jl 1/.ie/}l d%"h:x, PA/}l Út Yf~ ~ O/W:¡O 1/ rffu){)1uiú:¡ona~ rae h,o¡¡-no edi:'M~' Yf()/n ~., (bmr)/)l~ ~w PJ>{)/}lla a n~ ¡l~ Om?/)/}l te kvru:1o e6teran, kndwión e#-e/}lXo r¡u-e il'njtLwa el Wn-eda4 a »u' lado PJ>{)/}l~ r¡uR a ~, fU)/}( QQ( la @a4nilia ~ el ~/ MM ~nI~ 1/ eaju:,JlienGÚt6 lar¡¡~de la CU$JleJla ?JW ¿Jlind~l/}ton, 1/ rüR- fflR- da fiaR h,o¡¡:iea/n, fflk' oJi,t/}ta40 f915tax PJ>OJl:fU a/uYcfO' il'u:-O,ndicio,na~ ¡l~.l/}t-acon mM h~:a4-. amPJl 1/ c/e(iúxu.'ió1t i N O le E Pág. Introducción 1 Notas Históricas 3 CAPITULO I GENERALIDADES Y CLASIFICACION LlNFOMA NO HODGKIN 1 .1 Inforrnación .General 1.2 Clasificación Celular y presentación 1.31 nforrnación de las etapas 1.3.1 LNH Infantil etapas I yll 1.3.2 LNH Infantil, etapa 11 1.3.3 LNH Infantil, etapa 111 1.3.4 LNH Infantil, etapa IV CAPITULO PATOLOGIA CELULAR DEL . clínica '9 11 16 17 17 18 . 11 DE LAS ETAPAS DEL LNH 2.1 Linforna Linfob1ástico infantil- Etapa I 2.2 Linforna Linfoblástico infantil- Etapa 11 2.3 Linforna Linfoblástico infantil- Etapa 111 2.4 Linforna Linfoblástico infantil - Etapa IV 2.5 Linforna Linfoblástico'infantilRecurrente 2.6 Linforna de Células Pequeñas No Hendidas Infantil Etapa I 2.7 Linforna de Células Pequeñas No Hendidas Infantil Etapa II 2.8 Linforna de Células Pequeñas No Hendidas Infantil Etapa 111 2.9 Linforna de Células Pequeñas No Hendidas Infantil Etapa IV........ 2.10 Linforna de Células Pequeñas No Hendidas Infantil Recurrente. 2.11 Linforna de Células Grandes Infantil en Etapa I 2.12 Linforna de Células Grandes Infantil en Etapa 11 20 20 21 22 24 25 26 27 28 30 30 31 2.13 Linforna de Células Grandes Infantil en Etapa 111 ..........................32 2.14 Linforna de Células Grandes Infantil en Etapa IV......................... 2.15 Linforna de Células Grandes Infantil - Recurrente CAPITULO 32 33 11I TRATAMIENTO 35 CAPITULO IV OPCIONES DE TRATAMIENTO 42 Conclusión 52 Anexos 54 Bibliografía 96 1 1", • /i'l (!(I/ ("///.<1 INTRODUCCION Sabemos que no es tarea fácil adentrarnos en una serie de clasificaciones en criterios que a veces se apoyan en datos objetivos y a veces hipotéticos. Sabemos que nuestra émpres~ es mucho más modesta y nuestra experiencia más limitada que la de los grandes extranjeros que constituyen la vanguardia de este campo. Pero igualmente sabemos que teníamos la obligación de presentar una setie de casos dela patología estudiada con criterios clínicos, morfológicos, terapéuticos y de s-e-guim-j-ent-o lo más s-emeja-nte-s--que permite nuestro me-d-io.Y al /':lacer-lo, somos cons-cientes de que estamos empeñados en una tarea provisional y dispuesta a todas la rectificaciones necesarias hasta que llegue -el día en que estos tumore~ pueden curarse o al menos que muestren una malignj-dad lo más atenuada posible. El linfoma no Hodgkin es una enfermedad de que aún es muydifundida, a pesar de que representa la tercera causa entre las malignidades infantiles más y se manifiesta en aproximadamente el 6% de-los cánc-e-ren niños y jóvenes menoTes d-e 2"0 años de edad; sieneosu pres-encia es más común en niños con~SIDA, y antes de- la edad de cuatro años. Por ello, ante la importancia que tiende a tomar cada vez- este mal, se presenta este trabajo, .con el fin de ofrecer un panorama general en cuatro aspectos básicos. El primero- de ellos se refiere a sus generalidades y clasificación celular, en el segundo trata sobre 2 /' , ú'/f~(!/(/j/!I las patologías de cada una de las etap¡as en que se manifiesta esta enfermedad; tratamiento; el tercero y el se refiere cuarto a a los aspectos generales las opciones de de tratamiento específicamente enfocadas a cada una de las etapas de desarrollo. En este sentido, cada uno de estos aspectos corresponden a cada uno de los capítulos que integran el presente documento; adicionalmente, es importante señalar que se integran dos anexos, uno sobre imágenes microscópicas dalas que la Organización importantes sobre este mal. de linfomas y el otro sobre Mundial de la Salud considera 3 La primera referencia una enfermedad tumoral propia de los ganglios linfáticos fue la realizada por Thomas Hodgkin en 1832. Sin embargo, la , descripción, macroscópica por supuesto, de esta enfermedad quedaría olvidada hasta que Samuel Wilks, en 1856 y 1865 también del Guy's Hospital, volvió a ocuparse de dicha enfermedad y reconoció la primacía de Hodgkin" por cuyo epónimo es conocida todavía hoy esta enfermedad, a causa d-ela oscuridad que rodea a su etiopatogenia. Uno de los primeros trabajos en relación con la patología ganglionar -linfática fue presentado en 1827 en las Juntas literarias, especie de sesiones clínicas, del Real-Colegio de Cirugía de San Carlos, de Madrid, por el médico abulense José Ezarqui, en una mujer con "un tumor de la asila o sobaco derecho ... remitente, con poco calor y sin alteración en el coJor de la piel, al que sigue otro supraclavicular y dolor en muslo-o La crítica o censura la hace Sebastián Aro: "Es de inferir que casito~d:alapjl:a esta región está interesada -extr-a-eción) se quedaría con y la por .d.egláo_dulasde consecuencia misma (si enfermedad hubiese y peores resultados. En 1845, Virchow describió las leucemias, de loas que se delimita una nueva entidad que tiene el mismo cuadro clínico, pero 4 no la expresiónleucémica. Este cuadro, considerado por Langhans en 1872 como "seudoleucemia", es precisado por Kundrat en 1893, bajo el nombre de linfosarcoma, que venía usándose de modo impreciso, como recoge el siguiente trabajo de De Letamendi. En 1877 relata Cardenal un caso operado por Letamendi,bajo la denominación de linfosarcoma múltiple de los ganglios cervicales. "S-e-t-r-a-t-ade l;Jnhem-br-e-de 25 años, operado en 1875 de un tumor duro, movible, indolente, situado superficialmente entero", y considerado del tamaño de un limón grande, en la región cervical derecha, "extirpadO macroscópicamente como fibroma. Meses más tarde le aparecen nuevos tumores múltiples, más de treinta, en , la misma zona, que en la nueva intervención no tenía carácter telangiectásico piezas ni mucho menos aneurismático". extraídas "da al corte una El examen de las sustancia de aspecto completamente--homogéneo, de color blanco,_ opaco, y que sometida al examen histológico li-nfoma, e-s decir, d-eja ver la estructura el tejido adenoide de His, característica del tan sólo con la modHicaci-ón de q-ldeen- a+gunos puntos la proliferación del tejido reti-culado, que -constituye la trama, ha dado lugar a espacios más densos, constituidos descubren por fajas de tejido conjuntivo algunos elementos sarcomatoso" . libroplásticos, en el cual se q_ue le dan carácter 5 Pero, quizás realizado Espejo (1826-1887), discípulo en el Instituto Dios y en la Sociedad Dicho trabajo tumor poplíteo, el tercero "Distintos "En .autores. escirrosos las Langhans, Histológica, en el Hospital duro y de tres fragmentos que parecían consistente, que sustancia los y Ranvier de otra trazan indicados a de llegar a que ha hecho una monografía adm+t~ecomo diferentes como en los aquella hip~ertr:ó-ficos y Virchow los períodos su y queco-mprende aproxima estados Más en lo cierto (en sus obras) antes. confusión Lanceraux maligna, de las glándulas. gran de él un cuadro naturaleza. excesivamente pasa reina de un cerebral, interpretó éste de ala todos en Madrid. lo basa en el estudio descripción que los de San Juan de la Crnill sobre dedicado de la m:isma generación." pe-ro~no están por Rubio, Vir'chow, grados de desarrollo producciones neoplasia, de dos tan blandos más trabajo en España fue hecho en 1877 por Rafael Ariza y linfomas histopatología y más completo el primero completo y Bilrroth ... ni las fases desarrOllo. sobre el linfoma maligno, las- formas duras y blandas ... con~e-I nombre de pseudoleucem,j-a. A continuación tumor (adenosarcoma redondas: establece el diagnóstico de Bilrroth) y el sarcoma diferencial entre este ordinario de células 6 "El linfoma sarcomatosa pulposa, es con tipo homogénea hiperp-Iasia, propio hipertrofia definido... y puramente y heteroplasia y y la forma blanda, celular habrá quedado constituida ... Distinguen los autores las formas duras y blandas y las de índole benigna y -maligna... Los diversos grados de consistencia dependen de que en las porciones duras el proceso se halla todavía (Iibrosarcoma) ~n grado mixto de y aún menos racional hiperplasia e hipertrofia me parece la división en linfoma benigno y maligno ... ¿Dónde está la prueba de que se ha ex-t-irpado (s-in volverse destinado buscado, ala 1"10 a presentar) degeneración un abultamiento sarcomatosa? glandular Por más que lo he l"Ia -sido posible hallar la descripción histológica de un caso que lo demuestre ... Convenía dejar sentado que el linfoma constituye una especie anatómica". Despu~s de hacer linfoadenoma o hipertrofia un diagnóstico diferencial con el simple, el carcinoma, el sarcoma y los tumores escrufulosos, dice: "Hay un momento en l-a vida del linfosarcema crecimiento toma rápidamente proporciones - --e-mpi--e-zan a infartarse los de otras ganglios epitrocleares, poplíteos, en que su regiones: enormes ... Entonces lumbares, traqueobronquiales, cuello, axila, ingels¡ mesentéricos, sacroiliacos, folículos del intestino, bazo, amígdalas, etc., particip~n de degeneración aná-I-ogas:las importante, tales como la respiración pervierten, la sangre se vicia, y digestión funciones más se dificultan y las fuerzas decaen, sobrevienen 7 diarreas, ascitis, anemia, sucumbe por falta... coloración caquéctica y el enfermo generales o por estorbo en los sistemas mecánico ..." Al plantearse la similitud entre leucemia, adenia y linfosarcoma, añade: "Cuando examinados los cuadros que Trousseau nos ha trazado de la leucocitemia y de la adenia y vemoS que la diferencia consiste sólo en el aumente ae les g.lóbulos blanpos ae I.a san~r-e en la primera; cuando observamos que Virchow establece la misma distinción entre la leucemia y el Iinfosarcoma; cuando tenemes presente la opinión de Conheim que explica la discordancia de estas dos enfermedades por la corta duración de la última que no da tiempo ala alteración de la sangre; la de. Birch Hirschled que la hace depender de la permeabilidad o impermeabilidad de los vasos linfáticos en e-Iinteri-or de las glándulas. "Más práctica que la división del sarcoma linfático -en formas blanQ-as y duras, benignas y malignas, 'me. p.arece la de forma I.Qcalizada yg-erle~aliz-ada... a veces, s.oncont+rlue-s y suce-s+vesen el mismo enfermo ..." Con motivo del 'presente--análtsis, formularse. España (1945). pueden 8 CAPITULO I GENERALIDADES Y CLASIFlCACIO-N CELULAR DE:LLI~N~FO-M-A-N-O HODG=KIN 9 1.1 INFORMACION GENERAL Linforna no Hodgkininfantil Para poder pacientes, lograr la terapia (NHL por sus siglas en inglés) a-de~-a-nt-os en el tratamiento debe administrarse de estos en el contexto de un ensayo clínico en un centro médico importante que tenga periqia en el tratamiento de niños. Sólo mediant~ el ingreso de todos los niños que llenan los requisitos en ensayos clínico-s apropiados y b-i-en d"i-s:eñados,s-e podrá progresar en la lucha c contra ésta-s- enfe r;m:e d'ade-s'.Las pal;Jtasp,af-al:os c-entrosde cánGer ped:iátri:co-y su función en el tratamiento cánceT han si-do delineadas Pediatría. (1). de los pacientes por la Asociación pediátricu-sc.on Americana de 10 El LNH ocupa común el tercer puesto es de la niñez y representa cáncer en niños y jóvenes La incidencia menores entre aproximadamente es de aproximadamente más comúnmente es común en niños menores ocurrir antes una transmisión posibilidad padecen de mayor ocurrencia, decenio de hacer de 3 años de edad. más frecuente con SIDA Y- en niños del virus. análisis (4) Debe de VIH para tenerse todos años con determinante grado de los mediante la clasificación o aquellos quimioterapia moderna. dado que la terapia durante el por lo menos El pronóstico sea óptima, diagnóslic0 es el determinado previa al trat-a-m-iento~ total del tumor (aproximadamente independientemente enfermedad que con un solo tumOr extraabdominal/extratorácicá con resección pronó.stLc-o excelente años), la enfermedad Los pacientes niños la no Hodgkin~ (5.6). más importante, la tienen en cuenta Más del 60% de los niños con LNH sobrevivirán cinco el de vida y no de los 4 años de edad en aqueHosque vertical de linfoma el 6% de los 1,0 a 1,5 por 100.000. en el segundo El LNH es la malignidad suele más de 20 años de edad. (2.3). a pesar de que no hay una edad específica LNH ocurre las malignidades intratorácica de la intraabdominal tienen 90% de supervivencia histología. o intraabdominalextensa Los pacientes un de 5 con y los pacientes 11 con complicación de la médula ósea o del sistema nervioso central durante el diagnóstico, tienen una perspectiva más desfavorable (7) Para obtener información sobre las opciones de tratamiento para el linfoma primario del sistema nervioso relacionado central (SNC) no con el SIDA, refiérase al documento titulado Linforna Primario del SNC. 1.2 C-LASIFI-CACtON CELU-LA,R y REPRES"ENTACION La clasificación CLINICA histológica del linfoma no Hodgkin (LNH) es menos polémica en niños que en adultos. No obstante, puede surgir confusión debido al uso de diferentes términos para denotar el mismo tumor en diferentes esquemas de clasificación. En contraste con los linfomas en adultos, eJ LNH infantil casi nunca es folicular y OCUH~é-J:}"fedominantemente en el tórax" y el abdomen, fuera de las áreas Qcangl-ionaresJ:}erif-éricas. El LNHinfantil linfoblástico, cae en tres categorías generales: linfoma linfoma de células pequeñas no hendidas (Hurkitt y no Burkitt) y linfoma de células grandes. Cada una de estas categorí-as puede ser subdividida además de acuerdo inmunofenotipo o a ambos. a la histología, al 12 Linforna linfoblástico Los linfomas linfoblásticos, que constituyen aproximadamente el 30% de los LNH infantiles, son predominantemente tumores que se originan en el timo (célula T). Casi el 75% de los pacientes con linfoma linfoblástico tienen una masa mediastínica anterior y pueden presentar síntomas de disnea, sibilancia, estridor, disfagia o inflamación de la cabeza y cuello. Puede presentarse derrames pleurales y generalmente, la complicación de sobre el diafragma, los ganglios linfáticos, pued.e ser una característica prominente. También puede haber médula ósea., el sistema abdominales sitios complicación nervioso (rara vez el intestino) como el tejidolinfoide ósea, central de la piel,la (SNC), los órganos y, ocasionalmente, del anillo de Wldeyer de otros y de los testícul-os. La complicación- abdominal suele ser stlbclínica, y la mayoría de los pacientes que se presentan con masa abdominal tendrán Iinfoma de células grandes-o de células pequeñas no hendidas. Loslinfomas linfoblásticos en etapas I y U, los cuales son en su mayoría precursores decélula.s B (semejantes a la leucemia linfocHic8-_aguda) ocurren en los nódulos linfáticos, los huesos, en el tejido subcutáneo, etc. 13 La complicación de la médula ósea puede conducir a confusión en cuanto a si el paciente tiene linfoma con complicación de la médula ósea o leucemia. Tradicionalmente, presentan tienen más de 25% de blastos leucemia y aquellos con los pacientes que medulares se considera menos de 25% de que blastos medulares tienen linfoma. Aún no está claro si estas definiciones arbitrarias son biológicamente precisas o si son pertinentes a la determinación del tratamiento. Los- I-infom-as-li-n:fobtásticos consisten en linfoblastos morfológicamente idénticos- a los linfoblastos aguda. -g-eneral Por lo (-deoxinucleotidiltransferasa de céluléi olras r. son positivos terminal) Es raro que loslinfomas características inmunológicas que son T de la leucemia a la enzima Tdt y tienen un inmunofenotipo Iinfoblásticos (por ocurran con ejemplo, el fenotipo precursor positivo de células B de ACLLA- (antígeno comun de la I-eucemia linfocítica aguda). Se identifica anormalidades crom-é:)sómicasen una minoría de pacientes. Linfoma de célula pequeña no hendida (Burkitt y no Burkitt). E-sta .categoría infantiles representa entre 40% y 50% de los LNH y exhibe un comportamiento clínico constante. Hasta el 90% de esto_stumores son intraabdominales. Otros sitios de complicación incluyen los testículos, el tejido linfoide del anillo de Waldeyer, los senos nasales, I:os huesos, los 14 ganglios linfáticos periféricos, la prel, la médula ósea y el SNC. Los linfomas de células pequeñas no hendidas son casi siempre de origen de célula B; generalmente expresan inmunoglobulina de superficie, la gran mayoría contiene IgM de los subtipos de cadena ligera kappa o lambda. La TdT es negativa y generálmente hay una variedad de marcadores adicionales de células B presente. La mayoría de los linfomas de células B infantiles expresan ACLLA(CD1 O). Cerca del 25% contienen genomas del v-iru-s-Epstein-Barr. también expresan una característica Estos tumores de translocación cromosómica, generalmente, t(8; 14) Y con menor frecuencia t (8; 22) o t (2; 8). . Cada una de estas translocaciones yuxtapone el gen c-myc a los elementos reguladores del locus de inmuno-gJobulina, lo que da 'como resultado la eXp'resión inapropiada de c-myc, un gen implicado en la prolHeración celular. Linfoma de células grandes (LCt, siglas en inglés). Este es ur:lQrupG t:leterogéneo de tumores que- repr-esenta aproximadamente del 20% al 25% d-elos LNH infantiles,cono-cj-dos como Iinfomas histiocíticos anteriormente en la clasificación de Rappaport. Hay dos tipos principales de LCL: de linaJe B y de linaje T, que es de origen periférico. Además, un tercer tipo de LCL reacciona negativamente o ambiguamente con los anticuerpos de células B o de células T (linaje indeterminado). (8). 15 El linfoma de células grandes de linaje B ha sido dividido en tumores de origen hendidas de y de centro células germinal grandes (de células no hendidas) grandes y linfoma inmunoblástico; sin embargo, esta distinción ha resultado difícil de hacerse y probablemente no tiene ningún significado clínico. Biológicamente, asemeja alas respecto el LCL de células B ocasionalmente se linfomas de células pequeñas nO hendidas tanto con al inmunofenotipo como a las anormalidades cromos,ámieas (-por ejemplo, la presencia de una translocación [8; 14H. Puede presentarse clínicamente como los linfomas de células pequeñas no hendidas, aunque con más frecuencia está localizado, suele implicar al mediastino y con menor frecuencia a la médula ósea a al SNC, y está asociado con una supervivencia superior. (9). El linfoma de células grandes de linaje T se puede dividir en el LCL GD30 (Ki-1 )...positivo anaplásico (10) (11) Y otros linfamas periféricos de células repre-senten entidades T, aunque inconfundibles. no está claro que estos Aunque el inmunofenotipo predominante del LCL anapl-ásico es de cé!l:JI-aT, los tipos de célula nula y d:ecélula B han sido descritos con menos frecuencia. Más del 90% de 10sLCL anaplásicas son positivos a CD30. la translocación no a~-eatoria(2; 5) (p23; p35 es un hallazgo característico en el linfoma CD30 (Ki-1) positivo. Clínicamente, el LCL anaplásico tiene-ul'la-amplia escala de presentaciones, incluso la complicación de los ganglios linfáticos y una variedad de sitios 16 extraganglionares, frecuencia, particularmente la piel, los huesos y, con menor la región gastrointestinal, el pulmón, la pleura y los músculos. La complicación del SNC yla médula ósea no es común. Estos tumores se caracterizan a menudo por síntomas sistémicos (fiebre, pérdida de peso) y un curso prolongado de crecimiento y disminución. Los linfomas de células grandes de linaje indeterminado (no T, no B o nulo) son con frecuencia, pero no siempre, CD30 (Ki-1 positivo~ -Los linfomasde indeterminado células gr-andes CU30 posili-v-o de linaje se- clasifican histopatoIógicamente con mayor frecuencia como LCl anaplásicos. Como grupo, los LCL d-e linaje indeterminado tienen un resultado clU:'lico similar al de los LCL de células T. (12) 1.3 IN-FOR-MACION DE LAS ETAPAS -Existen vaT-iosesquemas difer~ntes de cl-a-s-ificación;-ninguno esperfect;o. E le'Squemade clas.i-ficad,ón másamptiametlt-e utilizado es el Elel- Hos13 ilal Infantil de Invesíigación "Saint Jude", elctlal separa a los pacientes con enfermedad limitada (p. ej., una sola masa con complicación de los ganglios linfáticos ella) de aquellos (etapa 111). con tumor torácico regionales o sin o iníraabdominal extenso 17 Los pacientes gastrointestinal clasifican con primaria generalmente extirpación como único en etapa total sitio II y de enfermedad de complicación, tienen un se pronóstico excelente. Los pacientes con enfermedad de la médula ósea y del sistema nervioso centréil (SNC) tiene el peor pronóstico y se clasifican en etapéL IV. Las decisiones de tratamiento son basadas tanto en la histología como en la etapa clínica. (13) El sistema de clasificación usado en el Hospital presenta más Infantil adelante de Investigación (ligeramente "Saint Jude" se m-odificado}.Las des.ignaciones del "Children cáncer Group" de enfermedad limitada y extensa corresponden más de cerca de las etapas 1/11y etapas III/IV, respectivamente. 1.3.1 LNH lNFANTIL,E-TAPAS I y 11 En el linfoma no Hodgkin en etapa 1, se encuentra presente un solo tumor () áre.a--€langlionar Tu.era del -abdomen y del mediastino. 1.3.2 LNH ~NFANTIL,ETAPA 11 En el enfermedad linfoma no Hodgkin en etapa 11, el es un solo tumor con complicación grado de la de los ganglios 18 linfáticos regionales, dos o más tumores o áreas ganglionares en un lado del gastointestinal diafragma o (resecado) un con tumor primario complicación de en la los región ganglios linfáticos regionales o sin ella. 1.3.3 LNH INFANTil, ETAPA 11I El Iinfoma no HOdgkin en etapa 111incluye tumores o . áreas de los ganglios linfáticos cualquier enfermedad primaria en ambos lados del diafragma, intratorácica o intraabdominal extensa o cualquier tumor paraespinal o epidura. 1.3.4 LNH INFANTil, ETAPA IV El linfama no Hodgkin en etapa IV incluye pacientes con enfermedad de la médula ósea o del SNG independientemente de otros sitios que puedan estar afectados. médula ósea s.e ha definido CQmQ La complicación de la 5-% eélulas malignas- en una médula ósea que de otra mal'lera aparecer:ia normal con frotis y recuentos sanguíneos periféricos normal~s. Se estjma_ parlo general que los pacientes con linfoma linfoblástico con más de 25% de células malignas tienen leucemia y pueden. ser debidamente en ensayos clínicos de leucemia. tratados 19 PATOLOGIA DE LAS~ETAPAS DEL LNH 20 2.1 LINFOMA ETAPA tratamiento regímenes (16) resul.tados excelentes con diferentes de niños han producido Un ensayo observó' INFANTIL I Se observa el LINFOBLASTICO que embargo, los LNH en excelentes para resultados etapa evaluar la duración de 9 semanas la t-erapia de mantenimiento sin recaída de (14), ( 15), la terapia eran mientras que a menos toxicidad. Sin de 24 semanas en los pacientes en y varios de tratamiento de tratamiento, más corto expuso a los pacientes supervivencia limitada tasas de respuesta. a los de 9 + 24 semanas comparables el régimen clínico con enfoques mejoró la con LNH linfoblástico localizado. Debe administrarse todos los pacientes Se ha mostrado Sin irradiación 2.2 Se tratamiento con tumores craneal, del sistema primarios que el metotrexato LINFOMA ETAPA profilaxis nervioso central a de la cabeza y el cuello. intratecal cuando se usa solo. es eficaz. LINFOBLASTICOINFANTIL 11 observa resultados con excelentes de niños con LNH en etapa limitada enfoques en el y varios regímenes 21 han producido Un ensayo excelentes clínico que los resultados tasas de respuesta. para evaluar la duración más corto expuso a los pacientes terapia de supervivencia de mientras 24 observó que el régimen Sin embargo, semanas en los pacientes (21) eran comparables a menos toxicidad. mantenimiento sin recaída ( 18), (19) (20), de la terapia de 9 semanas de tratamiento a los de 9 + 24 semanas de tratamiento, la (17), mejoró la con LNH linfoblástico localizado .. D-ebe aGlm,ini~-t-rafs-eprofi-Iaxi-s de-I sistema todos los pacientes Se ha mostrado sin irradiación con tumores primarios que el metotrexato craneal, etapa Debido -ala complejidad sección de información. cuando se usa sólo, INFANTIL efectos ensayos con Linfoma no- Hodgkun (LNH) lel:1tiene:A ma'S-as mediatínica'Santeriores. de los regímenes de efectos deben ser ingresados de cuello. 111 lcinfoblá-stico. en pacientes a es eficaz. La m-ayor--ía-.Qelos pacientes posibilidad central de la c.abeza yel intraíecal 2.3 U.NFOMA LINFOBLASTICO ETAPA nervioso clínicos terapéuticos secundarios óptimos y la tóxicos, en un ensayo clínico. del PDO para estos Consulte obtener la más 22 Debe administrarse profilaxis del sistema nervioso central a todos los pacientes con tumores primarios de la cabeza y el cuello. Se ha mostrado que el metotrexato intratecal cuando se usa sólo, sin irradiación craneal, es eficaz. No pacientes es necesario administrar con masas mediastínicas, radiación excepto mediastínica cuando en exista la presencia de obstrucción dela vena cava superior u obstrucción de las vías respiratorias, en cuyo caso a veces se usa radiación en dosis bajas como tratamiento de emergencia. Refiérase al sumario de las opciones de tratamiento para obtener más información sobre cada complicación. 2.4 LINFOMALINFOBLASTICOINFANTIL ETAPA IV Los pacientes con enfermedad en etapa IV (complicación de la m-edula ó-s-eca o dErl sistema nervioso cel'ltl"al (S:N:C)tienen una supcerv'ivenci:a al:a:r:go supe-rv:jvenc:ia pla.zo relativamente del baja 45%-75%. de estos- Debido a pacientes, la la complejidad de regímenes terapéuticos óptimos y la posibilidad de efectos secundarios tóxicos, ingresados en un ensayo clínico. todos los pacientes deben ser 23 La complicación de la médula ósea puede conducir a confusión en cuanto a si el paciente tiene linfoma o leucemia. Tradicionalmente, los pacientes con más de 25% de blastos medulares se considera que tienen leucemia y aquellos Gon menos de 25% de blastos medulares tienenlinfoma. Aún no está claro si estas definiciones arbitrarias son biológicamente precisas o si son biológicamente precisas o si son pertinentes a la determinación del tratamiento. Todas las terapias eficaces para la terapia avanzada del Iinfoma no Hodgkin linfoblástico se han derivado de regímenes diseñados para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda. Debe administrarse profilaxis de4 SNC a todos los pacientes con linfoma linfoblásti-co diseminado, aún cuando no se detecte la presencia de enfermedad en el SNC. Se ha mostrado metotrexato intralecal.usado que el sólo, sin irradiación craneal, es eficaz. Es poco común observar complicación del SNC en la presentación, sin embargo, administración como más identificación en esta situación de radiación. de 5 se deqe tener La complicación glóbulos en cuenta. la del SNC se define blancos/milímetros cúbicos con citolé€liG-8El:eblastos presente en uná preparación de citospina. La recidiva mediastínica es una de las causas principales de tratamientos fallidos mediastínicas a pesar de radioterapia. radiación mediastíflica en los pacientes en pacientes (22) con con presentaciones No es necesaria la masas mediastínicas, excepto en presencia de una obstrucción en la vena cava superior 24 u obstrucción de las vías respiratorias, administra radiación en dosis en cuyo caso a veces se bajas como tratamiento de emergencia. Refiérase al sumario de las opciones de tratamientos para obtener más información sobre tales complicaciones. 2.5 LINFOMA LINFOBLASTICO INFANTIL- RECURRENTE El pronóstico linfoblástico para el niño con linfoma no Hodgkin recurrente o progresivo es precario. La selección de tratamiento adicional adicional depende de varios factores del sitio de recurrencia y del tratamiento previamente recibido, así como también de las consideraciones individuales de cada paciente. No existe establecido un enfoque terapéutico y se debe tener en cuenta regímenes intensivos, incluso el trasplante de médula ósea. Los tratamiento pacientes en un cuya enfermedad régimen ex-cepci:onalmente precario d-e rescate progresa tienen y debe pensaren ingres-a-rlosen ensayos clínicos un durante el pronóstico la -p:o:si.bilidadde 25 2.6 LINFOMA DE CElUlAS PEQUEÑAS NO HENDIDAS INFANTil-ETAPA Debido al enfermedad excelente limitada extratorácico), pronóstico (p.ej., localizado I de los pacientes a un solo sitio con tumoral terapia menos intensiva se encuentra en evaluación como una medida con ,el potencial de evitar toxicidad innecesaria en estos pacientes, logrando tasas de curación similares a las que se obtienen en un tratamiento más prolongado. En un estudio aleatorio que compara un curso corto (6 meses) con un curso más prolongado (18 meses) de terapia con COMP, los resultados sugieren que los pacientes con linfoma localizado de células pequeñas no hendidas tienen resultados comparables de los tratamientos (23). Más recientemente, el Grupo de Oncología Pediátrica ha Gonducido una prueba de 9 seman-as de terapia frente ,semanas y no ha informado d-e ninguna para las 24 ~.emanas de tratamiento I:os pace.ientes con en ventaja a 24 h.istologfa no linfoblástica. (24). El metotrexato intratecal se indica en pacientes con enfer_medaden la cabeza y el cuello, pero la rareza de recurrencia en el sistema nervioso central en los pacientes que han tenido extirpación total del tumor intraabdominal con -ausencia de 26 enfermedad en otros sitios, omitir profilaxis ha llevado a algunos DE CElUlAS PEQUEÑAS NO HENDIDAS INFANTil-ETAPA enfermedad al y (p.ej., de localizado aun terapia los menos sitio con tumoral intensiva con el potencial en estos pacientes, a las que se obtienen pacientes solo como una medida innecesaria similares 11 pronóstico extratorácico), en evaluación evitar toxicidad curación excelente limitada extraabdominal encuentra a del SNC en dichos pacientes. 2.7 llNFOMA Debido investigadores logrando se de tasas de en un tratamiento más prolongado. En un estudio aleatorio con un curso más prolongado resultados sugieren tienen delo's Oncología Feaiátrisa ha conducido resultados una prueba a 24 semanas y no ha informado para las 24 semanas de tratamiento no linfoblástica. con linfama localizado comparables tfatam~i,entos (zs) más recientem,ente,eJ cualquiera frente (18 meses) de terapia con COMP, los que los pacientes céJuta:s-cp-equéñas noherrdidas terapia que compara un curso corto (6 meses) (26) cen Grupo de de 9 semanas de ninguna en los pacientes de de ventaja con histología 27 El metotrexato intratecal se indica en pacientes con enfermedad en la cabeza y el cuello, pero la rareza de recurrencia en el sistema nervioso central en los pacientes que han tenido extirpación total del tumor intraabdominal con ausencia de enfermedad en otros sitios, ha llevado a algunos investigadores a omitir profilaxis del SNG en dichos pacientes. 2.8 LINFOMADE CELULAS PEQUEÑAS NO HENDIDAS INFANTIL-ETAPA Los pacientes conlinfoma 111 no Hodgkin de células pequeñas no hendidas en etap~ 111 (de Burkitt y no Burkitt), incluso aquellos con extensa enfermedad intraabdominal sin metástasis, tienen una supervivencia a largo plazo de 60% a 80%. El síndrome de. lisis tumoral a menudo está presente en el momento del diagnóstico o después del inicio del tratamiento. Esta situación clfni-c-aem-erge-nted-ene se:r anticipada Y-tratada antes de inidar e-I tratam:ienío. Para obtener más informacibn, sumario síndrome sobTe las de lisis complicaciones consulte el op-cione-s de tr-atamiento. Debido tumoral frecuentemente que ponen en peligro da como a que el resultado la vida, estos pacientes deben atenderse sólo en instituciones que tengan instalaciones de cuidado pediátrico terciario. 28 ,. / El metotrexato intratecal Los enfoques terapéuticos para pacientes con linfomas intensificarla terapia pacientes debe usarse en todos los pacientes. que están en evaluación nolinfoblásticos y reducir extensos candidatos han incluido (27. 28) Todos su duración. deben ser considerados clínica para el ingreso los a un ensayo clínico. 2.9 c -LlcNFeMA DE- C-E-LULAS-PE-QU-E-ÑAS -HEN-O-IO-AS -INFA-N"IL.;ETAP-A Se ha informado pacientes con linfoma hendidas en etapa pronóstico en no Hodgkin IV (SNCC, más precario tasa de supervivencia pacientes con confusión comp-licación Tradicionalmente, medulares de estas definiciones de células en inglés), los niños del sistema que los pequeñas no aunque tener con LNH, tienen el una los la médula pacientes que tienen medulares arbitrarias nervioso c-entral ahora pronóstico. a si el paciente se considera de 25% de blastos (LNH) recientes a largo plazo tan alta como 70-80%: Aún los complicación en cuanto tV clínicos siglas de todos parecen tener un excelente La ensayos NO ósea tiene _con más leucemia tienen linfoma. pue-cle conducir linfoma de 25% y aquellos a o leucemia. de blastos con menos Aún no está claro si son biológicamente precisas o si son 29 pertinentes a la determinación del tratamiento; no hay duda de que los pacientes con leucemia aguda de células B deben ser tratados con protocolos diseñados para linfomas SNCC. (29.30) El síndrome de lisis tumoral a menudo está presente en el momento del diagnóstico o después del tratamiento. Esta situación clínica emergente debe ser anticipada y tratada antes de iniciar el tratamiento. Para obtener más información, sobre Ips opciones de tratamiento. consulte el sumario Debido a que el síndrome de lisis tumoral frecuentemente da como resu-Itado complicaciones que ponen en peligfo la vida, estos pacientes deben atenderse sólo en instituciones que tengan instalaciones de cuidado pediátrico terciario. El metotrexato intratecat debe usarse en todos los pacientes. Los enfoques terapéuticos que están en evaluación clínica para pacientes con linfomas no linfobtásticos extensos han incluido intensificarla terapia y reducir su duración. (31.32.33). Todos los pacientes ser cOfls,iderados candi<;latospara el ingreso a un ensayo clínico. ~\)VEQ~ ' 30 /.~.'I)' '.~c:::. ',.~ ;¡" ' -/'I!. ~,~ -:',0., f' , 'L' . ~ ,\~~;'..c.~ \ .-'l,,"/ ''l,b:ioreCA !/íY~(l(-/ilZúZ//>: U,C.S. 2.10 LINFOMA HENDIDAS DE CELULAS xalapQ PEQUEÑAS NO INFANTIL-RECURRE~NTE El pronóstico para el niño con linfoma de células pequeñas no hendidas (SNCC, siglas en inglés) recurrente o progresivo es precario. La selección de tratamiento adicional depende de varios factores, incluso el sitio de recurrencia y del tratamiento previo, así como de las consideraciones individuales de cada paciente. En el caso de pacientes que han recaído después de la finalización de la terapia de primera línea, debe tomarse en cuenta la planificación de una estrategia agresiva de tratamiento. En el caso de pacientes que tienen enfermedad progresiva o que recaen mientras reciben terapia de primera línea; los ensayo's clínicos son apropiados y pueden ser la mejor opción de tratamiento. 2.11 lfNFO'MoADE CE~LUt_ASGRA:Ne£S 1=N'FA:N'llL EN ETAPA I La perspectiva para los niños con linfoma localizado de células grandes es excelente con una supervivencia a largo plazo de aproximadamente 90% (34) 31 ,'1..' • / thl'j'!!£(//!{/ El enfoque del tratamiento en el pasado ha sido el mismo que para otros tipos de linfoma no Hodgkin, ninguna diferencia en la eficacia sin que se haya observado del enfoque linfoblástico frente al no linfoblástico. El tratamiento combinación para consiste con profilaxis pacientes con en un curso corto de quimioterapia combinada primarios mostrado que la radioterapia 2.12 LINFOMADE de del sistema cabeza y nervioso cuello. de central No se ha mejore la supervivencia. CELULAS GRANDES INFANTIL EN ETAPA 11 Al igual que en el caso anterior, con linfoma localizado supervivencia a largo mismo, el enfoque de células plazo la perspectiva grandes para los niños es excelente de aproximadamente con una 90%. (35) Así del tratamiento en el pasado ha sido el mismo -que para :otro:s íipos- de linfama n-o Hod-gkin, sin observado- ninguna linfoblástico frente al no Ii-nfobl-á-síico como ya se señaló. El tratamiento combinación para diferencia consiste con profilaxis pacientes con loa eficacia d-el enfoque en un curso corto de quimioterapia combinada primarios mostrado que la radioterapia en que se haya de del sistema cabeza y nervioso cuello. mejore la supervivencia. No de central se ha 32 ,'t.," / l/í'?Y((;I~!lj?(/I/{/ 2.13 LINFOMA DE CELULAS GRANDES INFANTIL EN ETAPA 111 Los pacientes (LCL, siglas sobrevivir en inglés) linfoma tienen a largo plazo. anaplásico Ki-1 supervivencia menor, con mejor; lo que sugiere para intervalos parecen tener la supervivencia la disponibilidad de 60% a 80% de de células por lo grandes menos sin episodios de terapia una es algo de rescate én el paso ha sido generalmente para otros tipos de linfoma enfoques específicamente 2.14 una probabilidad 111 en etapa eficaz largos libres de enfermedad.(36) El tratamiento nuevos grandes Los niños con linfoma positivo igualo de células no Hodgkin subrayan las el mismo que de la misma etapa. estrategias Los más terapéuticas para el LC£...(37) LINFOMA IN-FANTll DE CELULASGRANDES EN ETAPA IV Los pacientes (LCL, siglas sobrevivir con linfoma en inglé-s) tiene-una a largo plazo. anaplásico supervivencia Ki-1 de células probabilidad grandes igualo-mejor; parecen tener la supervivencia III de 60% a 80% de Los niños con linfomasde positivo en etapa por células lo grandes menos sin-episodios una es algo 33 menor, lo que sugiere la disponibilidad de terapia de rescate eficaz para intervalos largos libres de enfermedad. (38) El tratamiento en el pasado ha sido generalmente el mismo que para otros tipos de linfoma no Hodgkin de la misma etapa. Los más nuevos enfoques subrayan las estrategias terapéuticas específicamente para el LeL. 2.1~5- LIN'FO-MA BE-CEclllLAS GR-AN-B-E,-S- I-NFANTIL - R-E-'CU-R-RENTE El pronóstico para el niño con linfoma de células grandes recurrente o progresivo es precario. Se debe tener en cuenta una estrategia agresiva de tratamiento para los pacientes que han recaído después de terminar la terapia de primera línea. Para los pacientes que t-iene enfermedad progres~va o que recaenr;tüentras cHnicas son trat-a-m.j.ento. reciben teraoia de primera ap:ropi'adas y pue.den ser la Une-a; las prueb-as mejor opción de 34 :'1., r i¡'I?;rlf-J?l2f///(/ CAPITULOlll T R A T AM-I-E---N T O 35 Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se han logrado a través del uso de combinaciones conocidos o nuevos cuyo propósito mejor terapia pediatría aceptable de agentes es el de intentar superarla disponible. Las pruebas clínicas en están diseñadas para comparar la terapia con potencial de mejoría con la terapia que en la actualidad se considera estándar. Esta comparaclon puede hacerse en un estudio aleatorio de dos brazos de tra-tami-entoo med-i-ante la evaluación tratamient.o nuevo, comparando los resultados de un solo con los obtenidos anteriormente mediante el uso de-la terapia estándar. Todos los niños con linfoma no Hodgkin (LNH) deben ser considerados como candidatos para participar en ensayos clínicos. Se recomienda firmemente que la planificación efectúe un equipo multidisciplinario del tratamiento de especialistas experiencia en el tratamiento de tumores infantiles, determinar, coordinar y poner en práctica la en cáncer con con el fin de un tratami-ento para lograr unasl;lj.;)er-viv-enciaóptima. Los n-iños que padecen de LNH tratamiento por un equipo multidisciplinario en una institución pediátrico. Para con experiencia \ obtener más deben ser referidos a de oncólogos pediatras en el tratamiento información sobre de cáncer los ensayos clínicos en progreso para niños con LNH, consulte los Archivos de Protocolos Clínicos del PDQ. 36 En general, ampliamente localizado; se considera desde como el que el LNH infantil principio, resultado, aún se cuando se disemina parece recomienda estar quimioterapia combinada para todos los pacientes.(39) Existen dos situaciones clínicas que tienen el potencial de poner la vida en peligro y que se dan a menudo en niños con LNH: .:. El síndrome de vena cava superior (o tumor mediastínico con obst.rucciónde las-v-í-asrespiratorias), menudo en el linfoma linfoblástico, que se da más a y el .:. Síndrome de lisis tumeral, que se da más a menudo en el LN-H de células pequeñas no hendidas. Eslas situaciones emergentes deben anticiparse y atenderse inmediatamente en niños con LNH. Los pacientes con masas mediastínLcas grandes corren el riesgo de sufrir un paro cardiaco o respiratorio durante la anestesia generala dU-l'-ant-e sedación fuerte (40), (41) Siempre debe hacerse una aspira-ci@n de la médula ósea y una biopsia durante la preparación ini-c-i-al-d-e-estospacientes. En casos en los que hay una efusión pleural presente, el diagnóstico citológico suele ser posible haciendo una torace-ntesis. En aquellos niños que presentan una adenopatía periférica, posible llevar a cabo una biopsia de los ganglios linfáticos es bajo 37 anestesia local y en poslclon vertical.(42) En aquellas situaciones en que los procedimientos de diagnósticos anteriormente descritos sean infructuosos, se debe contemplar biopsia por aguja guiada por tomografía computarizada (CT). Este procedimiento sedación leve y se lleva a cabo con frecuencia anestesia local antes de usando continuar con procedimiento más invasores. La- media-stinoscopía, la mediastinotomíaanterior y la torascopía son los procedimientos favoritos cuando otras formas de diagnóstica será y t-r~tamiento del Iinfoma infantil. posible diagnóstico, llevar debido a cabo alo un Ocasionalmente procedimiento riesgoso operativo de la anestesia no de general o sedación fuerte. En estos preoperatorio casos, debe tenerse con esteroides que el tratamiento o radioterapia preoperatorio obtener un diagnóstico en cuenta un tratamiento localizada. Debido a podría afectar la posibilidad de tejido exacto, debe de de obtenerse una -o,iops+adiagnóstica tan pronto como el riesgo de anestesiag~neFal o-s-e-daciónfuerte haya mejorado. El síndrome desdoblamiento anormalidades hiperhidratación de lisis de las células metabólicas, tumoral resulta malignas causando especialmente del rápido una serie de la hiperuricemia. La y el alopurinol son los componentes esenciales de 38 la terapia para todos los pacientes excepto para los que tienen la enfermedad más limitada. Una estrategia usada en Europa es tratar a los pacientes con una fase previa inicial que consiste de una dosis baja de ciclofosfamida y vincristina; no obstante, no se elimina la necesidad de usar alopurinol e hidratación. Puede ocurrir hemorragia gastrointestinal, obstrucción, y (rara vez) perforación. La hiperuricemia tumoral, particularmente cuando están asociados con obstrucción uretral, y el síndrome de lisis fFecuentemente d-a-ncomo F&sullado comJ)l-ic-acioAesque ponen en peligro la vida; por lo tanto, los pacientes de LNH deben ser tratados solo en instituciones que tengan instalaciones de cuidado pediátrico terciario. Los niños con enfermedad cQnsiderablemente limitada tienen mejor cuando son tratados un pronóstico con quimioterapia que cuan-do reciben radioterapia sola y existe evidencia acumulada que demuestra que la irradiación no agrega ningún beneficio terapéutico a esta situación, mientras que si aumenta la toxicidad lanto a corto como a largo plazo.(43-)"8-e puede dar una excepción cORbNH pFima-riode.1hueso, ya que los n+ños con esta 'enfermedad han recibido ruíinariamer:lte terapia de modalidad-combinada. En los pacientes con enfermedad extensa., la radioterapia puede, en el mejor de los casos, servir solo una función auxiliar, es decir, como tratamiento de emergencia en el caso de que haya complicación del sistema nervioso, testicular, o cuando existe un 39 severo efecto tumoral, como en el caso de una compresión en la vena cava superior u obstrucción de las vías respiratorias. Aún en estas circunstancias, el uso de radioterapia se está poniendo en duda. Cuando se usa como un componente terapia primaria junto con un régimen como en el caso de enfermedad quimioterapéutico localizada, de la eficaz, la radiación agrega toxicidad sin proporcionar beneficios terapéuticos generales. Por lo tanto, aunque la radioterapia puede desempeñar una función en el manejo de un- paciente en particular, es probable que no haya UAa norma para la administración rutinaria de radioter~pia- en e~ presente.(44), (45) Un 10% de pacientes con SIDA desarrolla una masa en el SNC y en la mayoría de casos responde a toxoplasmosis o linfoma. El linfoma-no Hodgkin primario del SNC es la neoplásia más frecuente letargia en el SIDA. Los pacientes suelen presentar confusión, y disfunción cognitiva, aunque pueden aparecer también signos -neurológicos focales y neuropatías respect~ ala crínica craneales. neufooftalmológica, produce En lo que defectos campimétricos sin pérdida de visión, y se ha descrito la existencia de papiledema por hipertensión endocraneal. La clínica y las hallazgos radiológicos esta enfermedad, no son específicos de por lo que el diagnóstico suele requerir la biopsia. La TAC suele mostrar lesiones ocupantes de espacio que 40 captan contraste, con predilección por localizaciones como ganglios de la base, tálamo, cuerpo calloso, sistema periventricular y vérmix cerebeloso. Clínicamente las lesiones son múltiples en el 50% de pacientes (yen el 100% de autopsias). Se trata de un tumor radiosensible muy corta.(46) pero la supervivencia es 41 CAPITULO IV OPCIONE-S O-E TRATAMIE_NTO 42 En virtud de la importancia y diversidad de tratamientos sobre el Linfoma no Hodgkin infantil, se señala a continuación los tratamientos que de manera específica corresponden a cada una de las etapas. La salvedad ante la repetición, se destaca en la especificidad del tratamiento en cada etapa. L1NFOMA NO HODGKIN ETAPA I 1. Vincristina, 2. d.oxorrubicina, mercaptopurina, metotrexato. CHOP MTX más doxorrubicina, ciclofosfamida, ciclofosfamida, (NCI-POB-7704): vincristina, prednisona, prednisona, alternando con infusión de metotrexato.(47) 3. COMP: ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, prednisona.(4s) 1. Vincristi-na, doxorrubicina, mercaptopurina, metotrexato. ciclofosfamida, prednisona, 43 2. CHOP más doxorrubicina, 3. vincristina, infusión de metotrexato.(49) COMP: ciclofosfarilida, prednisona. (50) lINFOMA 1. El régimen LSA2L2: con metotrexato, vincristina, un consolidación intensiva usados vincristina, son y asparaginasa, metotrexato. (51.52) El LSA2L2 reglmen CHOP programa quimioterapia con inducción Los prednisona, agentes ciclofosfamida, intratecal, cHarabina, carmustina, suplementado intensiva, y hidroxiurea por 10 cursos de de dosis alta.(s3) más doxorrubicina, MTX (NCI-POB-7704): vincristina, de metotrexato.(S4) ÁCOP+: doxorrubicina, metotrexato, ciclofosfam-¡-da, prednisona, infusión prednisona, de mantenimiento. metotrexato tioguanina, metotrexato 4. alternando prednisona, de 10 medicamentos daunorrubicina, 3. ciclofosfamida, NO HODGKIN ETAPA 111 combinada 2. (NCI-POB-7704): MTX alternando ciclofos-famida, hidrocortisona. (55) con vincristina, 44 5. Régimen de BFM: prednisona, vincristina, asparaginasa, ciclofosfamida, mercaptopurina. (56) LlNFOMANO 1. Régimen de BFM: prednisona, Ciclofosfamida, mercaptopurina. (57) de LSA2L2: consolidación son tioguanina, metotrexato metotrexato, quimioterapéutico con inducción mantenimiento. vincristina, asparaginasa, agentes ciclofosfamida, intratecal, carmustina, de intensiva, Los prednisona, metotrexato metotrexato.(58), 3. Régimen y daunorrubicina, citarabina, un programa intensiva daunorrubicina, citarabina, hidroxiurea y (59), (60) LSA2L2 suplementado por .10 cursos de dosis alta. (61) LlN.FOMA LlNFOBLASTICO 1. Trasplante metotrexato, vincristina, de 10 medicamentos, combinación usados citarabina, HODGKIN ETAPA IV asparaginasa. 2. Regimen daunorrubicina, alogénico I.NFANTIL - RECURRENTE de médula ósea.(62) de 45 2. Tratamiento usado con un reglmen diferente anteriormente para (véase las opciones la que no haya sido enfermedad de tratamiento linfoblástica para la enfermedad linfoblástica en etapas IIII1V). 3. Ensayos clínicos. Consulte el Archivo de Protocolos Clínicos del PDa para ver una lista de estudios en fase II para pacientes recurrentes.(6j) Los pacientes cuya enfermedad progresa durante el tratamiento en un régimen de rescate tienen un pronóstico excepcionalm-ente precario y debe pensar en la posibilidad de ingresarlos en ensayos clínicos. LlNFOMA DE CElUlASPEQUEÑAS NO HENDIDAS INFANTil - ETAPA I 1. COMP: cicJofosfamida, vincristina, metotrexato, prednisona. (64.65) 2. CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona.(66) 3. CHOP más doxorrubicina, MTX (NCI-POB-7704): vincristina, infusión de metotrexato. (67) prednisona, ciclofosfamida, alternando con 46 4. BFM 83/86: prednisona, asparaginasa, ciclofosfamida, mercaptopurina. LlNFOMA INFANTil DE vincristina, daunorrubicina, citarabiha, metotrexato, (68) CElUlAS PEQUEÑAS NO HENDIDAS - ETAPA 11 1. COMP: ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, prednisona (69 . 70) 2. CHOP: prednisona. 3. GHOP (71) más doxorrubicina, infusión 4. BFM vincristina, ciclofosfami<ia, doxorrubici-na, MTX vincristina, de metotrexato. 83/86: asparaginasa, ciclofosfamida, (NCI-POB ..7704): prednisona, alternando con (72) prednisona, vjncristina, ciclofosfamida, daunorrubicina, cit-arabina, metotrexato, mercaptep uri na. (73) LlNFOMA INFANTil 1. DE CElUlAS PEQUEÑAS NO HENDIDAS - ETAPA 111 LMB-89 francés: metotrexato/leucovorina ciclofosfamida de dosis de alta, dosis alta, citarabina, 47 2. vincristina, prednisona, hidrocortisona. (74) B Toral Sí. Jude): (de metotrexato 3. BFM: lomustina, doxorrubicina, ciclofosfamida de dosis alta, de dosis alta, citarabina.(7s) prednisona, asparaginasa, vincristjna, ciclofosfamid3, mercaptopurina. daunorrubicina, citarabina, metotrexato, (76) Enevalu-ación clínica: POG-9317: ifosfamidal L1NFOMA DE "B total" modificado etoposido CELULAS (sin doxorrubicina) con o sin ellos. PEQUEÑAS NO HENDIDAS INFANTIL - ETAPA IV 1. Imb-89 francés: 'ciblofosfamida metotr-exatolleucov0,",ina~de. vincr.i.stina, hidrocortisona. 2. -BFM: prednisona-, metotrexato, alta, -doxoTrubicina, dosis alta, citarabina, lomustina, (77) prednisona, asparagínasa, dosi.s de vincristina, ciclofosfamida, mercaptopurina. (78.79) daunorrubicína, cítarabína, 48 3. "B total" Modificado: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina metotrexato, citarabina. (80) En evaluación clínica: 1. POG-9317: "B total" modificado con ifosfamidaletoposido 2. NCI-C-0041 F: (sin doxorrubicina) o sin ellos. ciclofosfamida, doxorrubicina, metotrexato, vincristina, citarabina, etoposido e ifosfam,ida. (81) 3. CCG-5961: reducción en la intensificación del régimen LMG-89. LlNEOMA DE CELULASPEQUEÑAS INFANTIL- RECURRENTE 1. Citarabina de dosis -alta cón NO HENDIDAS Ot-FOS 8gefltes, especialmente etoposido e ifosfamida.(82. 83) 2. TraspJante ósea. (84,85) alogénico o aut-ólogo de la médula 49 3. Tratamiento linfoma 4. usando regímenes bajo SNCC en etapa 111 o IV. Ensayos clínicos. del PDa para obtener Véase el Archivo una lista fase I y 11que están disponibles de pacientes LINFOMA enumerados DE con enferme9ad CELULAS de Protocolos de los estudios en para el tratamiento recurrente. GRANDES IN~ANXlL. EN ETAPA I 1. COMP: Ciclofosfamida, prednisona. 2. CHOP: vincristina, metotrexato, (86) ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona.(87) LlNFOMA DE C~El.ULAS GRA.N:[JESIN:FJ(NTll EN ETAPA U , 1. COMP: ciclofosfamida, prednisona. 2. CHe-p: vincristina, metotrexato, (88) ciclofosfamida, prednisona.(89) doxorrubicina, vincristina, 50 LlNFOMA DE CELULAS GRANDES INFANTIL EN ETAPA 111 1. APO: doxorrubicina, metotrexato. 2. 3. CHDP: vincristina, ciclofosfamida, vincristina, (90) ACOP+: doxorrubicina, prednisona, prednisona, metotrexato, vincristina, hidrocortisona.(91) doxCDrrubicina, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, pred-ni-s-ona.(92) 4. lNH-BFM 86/90: prednisona, etoposido, LlNFOMA DE ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, CELULAS dexametasona, vindesina. -GRANcDES INFANTIL (93) EN ETAPA IV 1. APO: doxorrubicina, metotrexato. 2. vincristina, (94) ACOP+: doxorrubicina, prednisona, prednisona, metotrexato, vincristina, ciclofosfamida-, hidrocorhsona. (95) 51 3. CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona. (96) 4. LNH-BFM prednisona, 86/90: vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, dexametasona, etoposido, citarabina, metotrexato, vindesina. (97) DE L1NFO-MA CELULAS GRANDES INFANTIL RECURRENTE 1. Trasplante alogénico o autólogo de la médula ósea. (98), 2. (99) Tratamiento usando regímenes puestos a prueba en el linfoma de células no hendidas en etapa 111 ó IV. 3. Ensayos clínicos. Consulte el POO para v-er una lista de estudi-os- disponibles-en- fase I ó 11 para pacient-es con enfermedad F-ecurrente. 52 CONCLUSION El linfoma no Hodgkin es una enfermedad de que aún es muy difundida, a pesar de que representa la tercera causa entre las malignidades infantiles más y se manifiesta en aproximadamente el 5% de el cáncer én niños y jóvenes menores de 20 años de edad; siendo su presencia es más común en niños con SIDA y antes de la edad de cuatro años. El CáAGer-~enlos njños es poco común. Es imprescindible hacer un planteamiento en equipo que incorpore las habilidades del médico local, del cirujano oncólogos/hematálogos rehabilitación pacientes pediátrico, pediátricos, y los trabajadores los sociales, reciban un tratamiento, una rehabjljtación del radiooncólogo, de los especialistas en para asegurar que los una terapia complementaria que logren una supervivencia y y una calidad de vida óptima. Para poder pacientes, lograr latéf-apia adelantos en el tratamientede- debe administrarse estos -en el -contexto de un -ensayo clínico en un centro méd.ico~-importanteque tenga pericia en el tratamiento de ni-ñ-o-s-.---S-ólo mediante el ingreso de todos los niños que llenan los requisitos bien diseñados, en ensayos clínicos apropiados y se podrá progresar en la lucha contra éstas enfermedades. Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con 53 ú!J¡¡lverslrlud cáncer 7/éruCI?IZtl/lU han sido delineadas por la Asociación Americana de Pediatría. El LNH ocupa el tercer puesto común es de la niñez y representa las malignidades ~proximadamente más, el 6% de los menores de 20 años de edad. (2.3). cáncer en niños y jóvenes La incidencia entre es de aproximadamente a pesar de que no hay una edad específica LNH ocurre más comúnment.e 1,0 a 1,5 por 100.000. de mayor ocurrencia, en el segundo decenio el de vcida y no es común en niñ-os menores de-3 años d~ ed,ad. El LNH es la malignidad suele ocurrir en niños con SIDA y antes de los 4 años de edad en aquellos una transmisión posibilidad más frecuente vertical de hacer del virus. De-b_e_ t.erl.er.se en cuenta (4) de VIH análisis padecen de linfoma no Hodgkin. para todos los años- determinante grado de mediante con- la- quimioterapia másimportant-e¡ la enfermedad la clasificación niños la que (S,6). Más del 60% de los niños con LNH sobrevivirán cinco que tienen moderna. -- El por lo menos pronóstico dado que la ter-apia-se-a-óptim-a-, es el durante_ el diagnóstico-determinado previa al tratamiento. 54 .. . • ANEXO 1 IMÁGENES MICROSCÓPICAS DE LlNFOMAS _ .'. .. '. "' ,. o .•••• " 55 • l-, .. M,OR..FOLOGiA: _L.~U~~::it::dL~i:~~~:~nic~:~~~~T.~~~~~eddé.~~d~ ~.con~~lutoy nucleolo ¡nconspicuo. itoplasma escaso y bilmente basófilo. Mitosis:Frecuentes y puede observarse un patrón en cielo estrellado. -- - ---_.. ----"." _. _- --_. - ---- 1 . ... T~~+._~~19~.cD~~a+'~~f~~Gg~~:~,_~D1~~. H_~DR+1CI~, { INMUNOFENOTIPO: ~,::~ÉN:~~I~A' .,:-:- 1.... Re~r~e,~~e:~;~:~::~~;;;!ra~~~,~~~;,:.,~~~~~:s~~~n~~r, 'có~'~~~~1!~It~~~~~~ ,,~: ..;~~:':~~.':,£,:g:?:.~;~~£iJi~~~¥idT2j'II~~~!fi¥:¡~~s: •..•••...•.. ':,,:',~~T;:~~.;~i4ii:~~.~:'::':~ifl~;~~,~,~~;Z':f1,i,~ªf .•';;:~~~~~j;; ~~:;?'~~ '" .. '.•••. ,~'.t-~.<.'",.: ~-C~""/-'~~"~':.;; :.::~~:':.::_~,:~~ ~:.~.r~,:~~~~.~~;:;.:3~-:.~;.;.~~~; ..~~;',:'~~~,~.. :T'~~>~~~:' :~:~:~~-~~~::.:~~.:~:~~.~~~ ,,':',a~ - . '.'-~'~.' '-~.' '1 .~ :.'~'.:o.::.---"~,,- ' ~'.".f:;.-,:.' '. '~J''''l''-.-:--.'""':'"'-.'.~ ' ..:.c'"_,,-~:', ""'.,",:" :!.-_~~' '.~."!"',,',~'.~Y'_"\"e," ,;, '-,'~,il!Wt.'!_ " ',~ .:r .,,~, ~,. '~'.~:-.~ '~";":,~~",""''''-.~ .. ''~':'''!.~~.'-' ':,~_.~~~.,..,!: '.'~ .:;~.:.: '.,::",~"',,_,,.. ,--.1 ..~ ;-'" ~~_ ..•.•... ,Y' ..:....•.. -,,"'.h' ..' : ••..•.-,.~.-:~~.'",=-:.-:!.".,1t.:-:-+':,;..'!?~ .•::~-><:':'.'.~..:'~-_-!..-#, "'-. ".'::"':"_.'."_'t"'.~ ~"':..l , .f ';,::'~~ : '~"'.~"'t'':.:~,""",~,''''~.~.:¡',~.''~.!o'" .•. .:. '~':L''i ~"'7.'~~_' '.' '••.•. ,.- •.~:: .•• ~•.•.. ~. ": •. ::.z~"'~-.:'!"".-- ,,".~;:~w ..r.:.:r'~;::~:'~...'::~'~::~~~~~"~~2~;;~~\';;;~~=,:~O::~.':~:;:;¡~~~ -~-'. ~-_"'~",,:~-t:'"'•.-:: '.' .". :'~.:.:-." ....lt•..• ~' '.~,-'.':'".."~:v::::...••..••' .~_"_='~"""'':'.'''''''''''''''''.''~!~.'.'.;.: •. '';''!J'!!t'':: . .J!..4 ":-'~~.-'-." ~""':.'~.-~.'_;'.'~'.'.',':.'<;~:"' __ . ,-,:~:$o''--''''.~~~:!"!t-=,.:~,~.1-:, •.....,;-~~~.,. "-:c __ "~'''''''''' "!.'.~.".~"'" ."".'~',L.. ",,,~,.':.- ':":'-"F,_," ~.- .. ..,,: .. ...',;,.r_ •.=..••... '''''":f._c.. ":.~::=":!. ,'~"1..~ :. • .-,-._ .•... ,•..,;: •.'!'!':' T. _,. •• "".~.':.:': ~ .... .. ::-- ..... 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';'~'~"'o':'¡;.~ ..•.,-. ,' .•!r."'" .~'.:"".~.':--4":"':':': .,;' ....!'e ....~c """":'.a~""-;'~;....!"-!:'':'''.'':'''''''i'''' ':-._-.,. ....•...• .~~ ••• ~:".;A:--!".~_~~_~' .• ,,¿••"'!:.t: '. ..• ~.".-~~"~-~~".. ~!"'4 ",;-.:,-.'. ~- .."'~' " ..,:e'. '!!'•.l-"". .!..- ..•.._-~,~"' '.,;;.;;:C,~~:'':;:'',,=,.:7'7:~~:;:';.;~"0,",:J'~~"~'~'~'::'::":~~::;~;'/L~~~~': '.':.,,:".__..... ;...."'.~:-:-,_:!'. . ~~.~. ~:'~...•. :~:~~~:.;~~~~~;~::-~ "': ..""_ . t ..' ".! •.. :: "'"l...,-----.'".. ,,~'t.'..•v .:~ ..'!>~~.;..,..-..... -.::F.~.:..'. "",.'... ..~"C' .•• .,..:..-:-I-~,..':.'I:'.~ ..~ •...••.••-.."'l" ,. -.~.:.I'!.-~X.~' ,"\"!"_~: •.•.•_'.~.~..-;~ ;;:.";~:~:::~~.": :::~~~~~ ,.~:~ ... ::.~:~~.::;~.:>~;~.:~~~::-;;;., 'E!-~.C"~""':'~~" .. ,.,.-::';._~ •••~...••... .,..¥lIrt ..'.-.~.., '". ~,','" .:...~,~ '.~.:' .. ~~ ,~_: ..~.."'::.:. ""_.:--::,..,~~ :;;.~:;... ':r,'''"-' _"... ,•••,_~_,~.,..••. ',....•.•. ~~.,:¿'.~ .•..,. ~,~.~'_ ...,....,. ',~~-''''''''' .... _~._':.:ol-"-:.,.~"! .' 'J:~ ri'_,.-::.."'..' ..••.• ..::..... ~"j.Jl'" •••• "'!.~-.""!'.~ ••~~~- .. ~,~,_, ..;;~.:'.~~~~. ~;~-;:~~;:~~:~.~:~;~~~:~~~.:/; 56 LEUCEMIA LlNFO TlCA-CR NICA DE C LULAS B LEUCEMIA PROLlNFOC TlCA DE _~LULA B UNF9!V1~ Q~ LI~EOc;rrOS _PE9-~~~~ B MORFOLOG Linfocito pequeño aunque puede ser ligeramente mayor. •• • • • • • Suelen observarse siempre células linfoides más grandes (prolinfQCitos y parairimunoblástos) generalmente agrupandoseérl. pseUdofoUculos( centros de proliferación) que provocan laaprició~ de un patrón pseudofolicutar o más raramente. se enCuentran unifonnemente distribuidas por todo -el gánglio.' '... Nócleo redondo con cromatina grumosa. Ocasionalmente . moderada in'eguIaridad que plantea diagnostico átferencial con linfomas de células del manto. Nucleolo Pequeño y 'escasamente visible . ,Citoplasma:Escasoybas6filó Mitosis. escasas Variarrtes: LEUCEMIA PROLlNFOclTICA cuando > 50% 'delaScéILilas-'muestr$r'iearacterísticas de prolinfocitos (cromatiná agrupada"hUcleolo prominente y central y . . .- .~~_~,~p~~~a::,: INMUNO.FEt:lOllPO: , ,,'SI "GEN • .• __. __ ','-CD20,19i798:22+;--CD5;C023+ ..C01Q.. Trisornia 12,(~%) • _.e . Alteraciones en 13q(25%) . Genes de Ig pesadas y ligeras reordenados . ::~,",:.'I.' '~'" • II!l.I¡I.lf~-;~~~: •.••. '.~": f. ~ ,. '''_' V"" '!r. .' f _ •••••• "- ~'< 11'"-":(:"~ ..;~ , •••• '.~ 1 ~ ~~ •• ' , •• :l." ; . '-4~". "jO:' :.~;~. <:"', ." ." -:¡ ,"', .. c-'t-~\'.",..••• -!,,,'_"": .J. A ~ .!.•~t"-~ .••."T «, -!••-.•. .t •• • tl _.;''t_ ..t'.t:.,,,;~_,:,.,,.--!, .:.,-, -' .•..•' ,'\(~.: . •. •• ""'.' •• ':- •• ' •••••• ,:- ••• -." .•.•- •.' .r' 1..;''.'L.~' ••; .', •• ' ~.".-1:-'., " ~ •• -•.". '~r.~'?'.' ~:~:-:~:~"i,~.~ ~~.~~~.~~H-~.~ ~.::. ~~?~~~:.É;~f~i ;~~'.~ ~~. ';,:;' -•. '. -ot.' ' •.•. 57 J., ......,..~,,;, -:~~~¿r: ..' ""bjo.' ... ,....'_. "..;.';0.,:.... 58 : o e 'UNFOMA DE '. e LULAS DEL MANTO f""'-:~MORFOLOGfk.'~~-~'~:I-.L'-:-:'-i.iitfuCit~'pe~~os'~irre;iW:e$'deiom.a~~OOitoide.-"'-"'--'" IINMijNoFENOnpO~;.:.... ;::>1$ !,90~ ~,".C01Q;'¡+,'G01ª,20 2:2,79a +; P023.~ ..' . . . : :OEN . CA:..;~;.:'~. :.~. t(11 ;14). Reordenamiento pára bcI-1. Sobreexpresi6n de .::... >. ~':.:::S::,...:_.' .. _~> J~~~~1g~~i"ª".q~d~)gHy.lgL~~~. '~~.' '~$, .: . .,. ;~ ..,. '" ...;.". .. ."" •• . ~, ...,..-.; <. .0 .~...,. ,... UNFOMA CENTROFOUCULAR. '1 . Mezcla de centrocitos y centroblastos (células hendidas y blastos del centro germinal). Patrón folicular aunque puede tener áreas difusas. los ce predominan aunque existen los lF con predominio de CB. Grados citológicos: GI: predominan las cé!. pequeñas. Gil: mixto con cé!. pequenas y grandes. GIII: predominan las re!. grandes. Subtipo provisional: linfoma centrofolicular. difuso: compuesto predominantemente de ce y con menos cb pero con p~atr6ndifuso. _. . . . . . . . . . - -Slg +, CDS -. CD10 -/+, CD19,20,22,43.79a +. bcl-2 +. MORFOLOGIA: , . . , . , . , -. - _ .r. ..--.__- "'!l~ft~"":ft""!tHL.I.!!; .... . .. . , I _.a&..4!~..•, ..••• !!ifl '-' , .•.••••_••.•• !r'!.r'l --f."_.I_ ~( ( I . GENETICA: .. -_ .. - .. , "'--'c=t -- t""~.t""'!F"!.r"_"'"tY"r'\T""rF! •••••. , ' INMUNOFENOTIPO: ... - ... t{14;18). Reordenamiento para bcl-2 (90% de los casos). Sobrexepresión de proteína BCl-2. Genes de IgH y Igl -.-.... . _._ .. --_ ....-. .. .. - .. -reordenados .. - .. "' -"0- o' _. .. .~'-.-. ..•. .. ' , J.: :, .. ~ •••. 'J' T" ;;. '..... \,. ~'.' ". .~~~ . 0'-- , ..•. ---- -¡:. .; . .- .... .~.. •• , _::. '" :.:. 60 ,~'---- ~-- '=,~",,",., ...--_~-,-~y ~~~ ,""",:- ":::.'.:-. :...-~':;~-' .-;'.; ~.....o.....~";, .• .... - .,.. ...•._-:"., .. "._--'--~'-'~~~.-",.~ -,- , -'-.~~" .~-~- ~.- -" .. :r..,., '-_-' ••-.,~~-';w'+ ~~ . .; <-r". ~~ ~ ~ ,=". ::."!' .... --', ::'-.<. •..,-~ ....,,~. - - .~.;:.~~.~""':. o!!!'" -)lb. •.• ~<~.~:.~ .. ~_' 61 ".:~~'t!;£:,-':~_'~_,,~~~;:!-,,~~~~ -~."'-"..!:...~"~~~~.e;..""':':o","7 '''~l:.:~:'':~'''~F ,~""!l'!r="":. ;'.!"~-U!.'.~~:~~: ,_~_~:,-~~,~ .._",n~-.~",,-':l-;',~.--c:" '~~-:'=_~--:::':'::". .. ,_:,,.;..::,...,~.t-_ •._-: "~-=,=~.~-_~ __ •... '!'.'_",:'.'F!i'.\\.\""'~~,;tlI:,'"._~.".~~.~tt"£.-:'~'_::,~,,-"f.~:~ "':O:"",~~~~H:1Z':~.i-e....:'a.-.'!"I'..o."'T".1':""';~""-~oE':'","!!"!Y"' ..•~~~--,"'ór:,.,,,_~. .••... ~'!l''''-.:'''"'_'-';;,:_-~ . . .. ':'-=."!!.''';!..~~~~"'"-':-:.'!f;"~-~'-:':'.~_~,:,".':.-"F"~.~~' '."'!!.~""-':=-"'~"'-~'_'~'"" .",;..!_~ .•'!~~~-'='!1=,''-:~'"""-''''-!.-",,,'£'',=~_'~~''!''..-"!:C,"'-:'.o'ü0'-.'~,-_ ....... ::,""',"""~~.';".~_~":' •.',:.1'.!.~~.'!'!lI"!":~~~',.:~.:;o-;:or~'"?"'.":;"I.'~,,,,:~,-.!LO,!;~,-~~-~-,.. ,?",' '!'!.::;':t~o':':':':'~ '~.'~~~~~~:~~~.":~~~:;;:~~:::'~~~;::~~~:~;;;.~:~~~ ~~~.,::.:'~",:~,~'::L~.~.".::-.1,!.~""':"..........o.-._'--_"-"'~_'_~~~':"""-':;~'_"'''-'''-'--,.:-~..'i.:'~~ .:~~c~:.;:~~:;~~l~~~':~:!¿~~~7~;:~ _".".". -'-' .....•.. ,.., ..-..•~~~~"r, ••.• ~~.,!n .•. ~'!."'--::;;"'r'"~,~"":-~_~~ ••!'::~-;~;~'!"~.,,:-"~~ ..• ~._ '.:!'.: .' __ ""':"!-:~:~=~:::!..."':'.!,-~.::!:.tw;~.;,:;'-~!_?,::!,,=-,=,"-~,,,'_,::":::.-~:=~.=.,,,,,,!.~_.-,¿:=....-=.";'.':~~ 62 .~ . ~. ~ . .~- _ ~" ~:--<.~ .. - .. .• .•.. -- ~-1t,_:-~:~ .•... --~- 63 PLASMOClTOMA I MIELOMA DE L "'ºRr:<>-L<$JA: ...•J_C~lulªspla~rn~ti~ 1. . IN.MU.NOFE..NOTIP..0.: L__.u~J;N~~: LULAS PLASM rn~u~o il1J!llaCi~~ TICAS (pl~maf;)l~sto~)~ 51g -, Clg.+.., CO as +.' C.05. -.' CO.1..0 -, C.O.19,2.0.,22.-. C07..9.a (mb-1) +/-, CD45-I+. EMA +/-, C030 + (BerH2 en parafina). .u_Et.I~.º.nº~.r~~,,~i~~ºupalCtI9tl ºIQI.,__ 64 UNFOMA DIFUSO CÉLULAS GRANDES B - DE -~_ ------'-'.-_._ _. --_ _-_. --MORFOLOGIA: Células grandes con núcleo vesicular de gran tamat\o (de almenas dos veces el tamat\o de un linfocito pequefio), nucleolo prominente y con citoplasma basófilo on un fndice de proliferación moderadoalto. Esta categoría incluye Ios.linfomas eentroblasticos (a veces multilobados),lnmunobláticos, anaplásicos B (C030+ o no) y los Linfomas B ricos en células T o ricos en histiocitos. Subtipo: Unfoma primario rnediastfnleo (tlmieo) de células grandes B: • centroblastos. centrocitos o té!. multilobadas con citoplasma claro. Raramente parecen inmunoblastos. Frecuente esclerosis .~~ifTle!1~lizante. ~ue.1e~e$ e1tif!l() ~n!a_~ta.ciÓl'1 .. _. -_. __ -._---( Clg +/-, 81g -/+. C05 -/+. C010 -/+, CD19,20,22.79a+. C045 +/-. INMUNOFENOllPO: GENETlCA: t(14;18) y reordenamiento de bcI-2 en un 30% y e-myc en algunos casos .. Reordenamlento de bcl-6 hasta un 60%. Reordenamiento de genes de IgH y Igl. -_.-"." - ._ .... _-, ..... .. -_ ..... --_.,.- . . ...... _ ......... --_.,... . ........ ..... ... .. ...... , ... -.---_. 65 . .. MORFOLOG : INMUNOFENOTlPO: + _. GEN CA: _. '. - .. _0_. . __ o LlNFOMA DE BURKITT . ~ Células monomórficas. de mediano tamaiío, con citoplasma basoffilco amplio, núcleo redondo, nueteolos múltiples y con altísimo índice de mitosis y cariorexisy apariencia de cielo estrellado. Patrón celular cohesivo. _ ..Slg~_+ , ~05-:!~019 __ :i",C[)19~~9!_22~~a:i"LC.()23-:. _ t(8;14), t(2;8), o t(8;22). Reordenamiento del c-myc. EBV en la mayoría de los casos africanos y en un 25-40% de los asocidados ___a il1RlunC>defjcienciasy menos en el resto. 66 ---~-'-- •• _._ •• -_._ .•• C"-,- ___ ' -- ..,.. 'TO"O",~' ~', -.--- -_~.--,--.'" __.~.-.,..-_'-~_. __,___ ._.,_-_..,..-,~.... =- ~ ..._,---,.,=_ -_.....,.."-'-'-'-r-~'_=" -" .•. "- ~.-~ - .......-r._- -- .. ."-"'" -. _.---- . ..,. .. __ ..... ,.... .... _-_. " ''''''-.c"_._' .• ' • -,-- LINFOMA B DE ALTO GRADO. BURKITT -LIKE Entidad provisional ~••_''"''_.u'.r•.••.,._ •••...•'.~'_~ ,,-~,..,, ••• ,,,,,,"-.,,,~. "o ••• ..••.•_ ..• "' __, •••'u'- •. '""'" ,,",'o, ~~.'"'-" _.~''','"'J' " •••.•••.••,'=-<~._""" .• "",,,,---., " ....•- ," ,.,'-~""'.,,,. - ""-.".-,,, .;' ,~."'-.~"•..•.-.-, ,,,,,",,,~.,.••,.,. ", ',.•..=-.••_,,'~.- - , ..••...••..•.-.-,."., .... "" ','•. ~,~ ." .....••...•. Hallazgos intermedios entre los LCGB de tipo centroblastico y inmunoblástico y los Linfomas de Burkitt y las subclasificación.en uno de estos grupos es imposible. Es una categoría difícilmente reproducible y heterogénea pero necesaria para estos casos borderline. MORFOLOGIA: r.. C_fN.MijÑ9~~!i()TjPº_~._ .....-".~~jg-;¡~"(P~~~.~":t;~;~:9!g) .. ºQr~,_''Cp1Ó'';~.G~H~:2º;?2::Ó~~~.~:~.~.: .• . Carecen de reordenamiento del c-myc.Reordenamiento GENETICA: 1 ,"_ .. ----- . _ .... __ .. --- ---- t ••• ----- .. __ ..•.-_. --- .- .•-_.", -- .- .~" -- ____ 2J30~L_ . .. ---"._, --- para bcl2__ "_'.0" o ._ ... - _.~-_.._ .. .. _ .... :-,. 68 .. .,': .. ,.,";,: .... -'.'. .......• .. - .. __ ..- .......• .. -_. . ..... _ .. ..... -- - ........ ....... -...... - LEUCEMIA LlNFOCITICA CRONICA T LEUCEMIA PROLlNFOCITICA T ..... .,- .. .. . .... ... MORFOLOGIA: .. -- ,...". INMUNOFENOTIPO: -- .. ,.,,_. ," . ... •• .. . Reordenamiento ... . : __ ~. :':i~': '-\!~ .\.... ... '~<~~/~:.~. ' - .. _- -- ... ..~~.'-;;.{i ; !: f¡ . :~,::~. '.: ., ",,; ..,. ;~t~~~:'.~j~~' " . - : .o.;::"' : . " c10nal para genes TCR. Inv 14(q11;32) en un 75%. Trisomia 8q. . II,,~ o . . ... ","-~"".~-:-:~~'r" -:C""":""':-_-~,. ¿;:~,"~:>:;. - ••• La mayoría linfocitos con nucleolo prominente, con alguna irregularidad nuclear y con citoplasma más abundante que las LLC- . B perteneciendo a la categoría prolinfocítica. Algunos casos tienen células más pequeñas y parecen la LLC-B. Afectación difusa y paracortical. Carece de.pseudofolículos. Las vénulas de endotelio alto pueden ser prominentes. La pulpa roja esplénica y los sinusoides hepatocitarios pueden estar infiltrados. La médula suele .estar intiltraqa.difusameflte. - . •.. , ... --.' C02.3,5,7 +, C04 + (65%), C08 +/-, C025-. GENÉTICA: ¡;~.;~~f .. . - '!'", . "~ .. . '-'.' ;' ::q,:,. "i@ftIA' "::r;.i~:<:J"~"- ",:" ....,.... ," ," ~.~