HPV.APORTE DE LAS VACUNAS Dr Jose M. Ojeda F Centro de Oncología Preventiva Facultad de Medicina U. de Chile DNA LCR E : genes tempranos L : genes tardíos Mas de 100 genotipos, 30 genotipos infectan tracto genital Genotipos de Alto riesgo: • 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67 • 18, 39, 45, 59, 68, 70 • 30, 53, 56, 66 • 26, 51, 69, 82 Genotipos de Bajo riesgo: 6, 11, 13, 44,74 EPIDEMIOLOGIA DE INFECCIONES GENITALES POR HPV PREVALENCIA DE INFECCIONES GENITALES HPV 30 25 20 % 15 10 5 0 <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 >65 Edad Cancer Epidemiol Biomarker & Prevention 13 (12) 2271,2004 DISTRIBUCION DE GENOTIPOS DE HPV 50 45 Internacional 40 Chile 35 30 % 25 20 15 10 5 0 16 56 31 58 45 59 52 39 51 Genotipos HPV 66 18 35 33 INFECCIONES GENITALES POR HPV Infección Transiente 1 año Infección HPV 2 años 2 -5 Infección Persistente HPV : Lesion de Bajo Grado Bajo y Alto Riesgo 4-5 Lesion de Alto Grado 5-10 Alto Riesgo Carcinoma Invasor Alto Riesgo • HPV Y PATOGENIA DEL CANCER CERVICO UTERINO • La patogenia del cáncer cérvico uterino implica la infección por HPV de riesgo oncogénico y de cofactores. • El genoma de HPV está presente desde el inicio del proceso neoplásico y permanece por siempre en las células malignas (marcador). • El DNA viral se encuentra integrado al genoma celular en las células de los carcinomas. ón del genoma ocurre con interrupción del gen viral E2. • La expresión permanente de genes virales E6 y E7 es fundamental en la transformación celular y oncogenesis. Pagliusi et al. Vaccine 23:569,2004 VACUNAS Y VACUNACIONES HPV • VACUNAS PREVENTIVAS: - Inmunidad mediada por Anticuerpos (neutralizantes) -Respuesta inmune contra proteinas estructurales L1 y L2 -Previene infecciones •VACUNAS TERAPEUTICAS: - Inmunidad mediada por celulas -Respuesta inmune contra proteinas no estructurales E2,E6 y E7 -Controla lesiones RESPUESTA INMUNE A HPV Human cellular immune responses against HPV in cervical neoplasia S. Man Exp Rev Mol Med Oct 1998 INMUNIDAD HPV vLos HPV son virus DNA sin intermediarios de RNA de doble hebra para inducir inmunidad. vEl genoma viral codifica principalmente nucleoproteinas no secretadas, que no son presentadas efectivamente por las células infectadas. vLa mayoria de las proteinas virales no estructurales se expresan en bajos niveles, comparadas con las proteinas inmunogénicas de otros virus vLos HPV infectan celulas epiteliales (mucosas) con respuesta predominantemente anti inflamatoria (IL10 y TGF-ß) vLa infección viral induce proliferación celular, mas que citolisis, sin generar señales o liberación de antigenos para inducir inmunidad natural. v La inducción de inmunidad ocurre en mucosas (IgA secretora) vLa infección no tiene fase virémica y como las células infectadas no desarrollan lisis hay baja presentación antigénica sistémica. PRODUCCION Y ENSAYO VACUNA ANTI HPV LCR E : genes tempranos Celula productora de VLP VLP L : genes tardíos VACUNAS HPV VACUNAS HPV CON VLP VACUNAS HPV:Etapas de desarrollo. ÿ Estudios Preclínicos.Estudios en animales (Suzich et al PNASci 1995) ÿ Estudios de Seguridad e Inmunidad.Fase 1 (Harro et al JNCI 2001) ÿ Estudios de Eficacia Virológica.Fase 2 (Castle et al) ÿ Estudios de Eficacia Clínica. Fase 3 (Koutsky et al 2002) Gardasil Cervarix Science 29 April 2005 Lowy D. Et al J.Clin. Invest 116:1167-1173, 2006 INMUNIDAD PARA OTROS HPV Harper D. et al Lancet 367, 1247, 2006 VACUNAS PREVENTIVAS PARA HPV v Protegen contra los HPV oncogénicos 16 y 18. No protege contra otros genotipos v Pueden prevenir infecciones por HPV (16 y 18), pero no elimina ni protege contra infecciones persistentes ya existentes v No corresponde estrictamente a una vacuna para el cáncer cérvico uterino, sino para infecciones por HPV asociadas. v No reemplaza al PAP en la prevención del Cáncer Cérvico Uterino Interrogantes en Vacunas para HPV ÿ Duración de la protección? ÿ Podría una vacuna contra L1 de HPV16/18 proteger contra otros genotipos? ÿ Podría la vacuna de L1 proteger a hombres y reducir de esta manera la transmisión a mujeres? ÿ Quienes deberían vacunarse? ÿ Sería necesario incrementar la inmunogenicidad de los genotipos? ÿ Costos? ÿ Vacuna puede afectar el screening del Cáncer Cérvico Uterino? VACUNAS TERAPEUTICAS Vaccination to Prevent and Treat Cervical Cancer B.S. Richard et al Human Pathology 35(8):971-982,2004