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Protección avanzada para
la sensibilización al rhesus
La jeringa Rhophylac® se presenta lista para su uso y sirve para la administración inmediata vía intramuscular o intravenosa. Gracias a un
innovador método, la profilaxis anti-rhesus con Rhophylac® cumple con
un nuevo estándar y no contiene prácticamente inmunoglobulina A
(IgA). Rhophylac® se somete a otros dos procesos independientes para
incrementar la protección contra los virus (tratamiento con
solvente/detergente y nanofiltración).
Alta pureza
Anti-D de próxima generación – puro y sencillo
Inmunoglobulina humana anti-D
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Inmunoglobulina humana anti-D la nueva generación
Los productos anti-D llevan utilizándose con éxito desde hace más de 30 años
para evitar la sensibilización Rh de las mujeres Rh negativas al factor rhesus
D y prevenir, de esta forma, la enfermedad hemolítica por anti-D en el recién
nacido.
El sistema de grupo sanguíneo Rh está representado por varios antígenos
existentes en la superficie de los glóbulos rojos. El más importante clínicamente para la incompatibilidad del Rh es el antígeno D (RhD; Rh0) encontrado en un 85% aproximado de la población blanca europea. A las personas
que tienen antígenos D se las llama Rh positivas y a las que carecen del antígeno D, Rh negativas.
Los anticuerpos con especificidad anti-D se dan principalmente en embarazos que presentan incompatibilidad rhesus tras el contacto con sangre Rh
incompatible. Sin tratamiento, hasta un 17% de las primigrávidas con riesgo
(madre Rh negativa y bebé Rh positivo) se sensibilizarían al antígeno rhesus
durante el embarazo o el nacimiento. El riesgo de la sensibilización al rhesus
aumenta con la afluencia de eritrocitos Rh positivos del feto.
El material de partida para la inmunoglobulina humana es el plasma de
donantes voluntarios masculinos y femeninos que han permitido sensibilizarse con eritrocitos Rh(D) positivos. Esto lo tiene en cuenta el nuevo producto
de CSL Behring: gracias a un proceso de fabricación muy elaborado,
Rhophylac® aprovecha de forma mucho más eficaz el material de partida que
en los productos fabricados de forma convencional.
Rhophylac® se usa
• para la profilaxis preparto y posparto de sensibilización Rh cuando existe
riesgo de incompatibilidad Rh
• para la profilaxis de sensibilización Rh, inmediatamente antes y después
de procedimientos obstétricos
• cuando, por error, se ha realizado una transfusión de sangre Rh(D) positivo a un receptor Rh negativo
Alta pureza
Anti-D de próxima generación – puro y sencillo
Inmunoglobulina humana anti-D
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Rhophylac® presenta
una alta pureza
• Altamente enriquecido de forma específica con inmunoglobulina anti-D
• Los anticuerpos específicos anti-D están presentes principalmente en las
subclases IgG1 e IgG3. En Rhophylac®, están enriquecidos en comparación con la distribución normal de subclases en el plasma humano
• Contenido de monómero > 99%
• Moléculas nativas, no enzimáticas, tratamiento químico o térmico
• Propiedades de unión de los anticuerpos intactas
Rhophylac® se tolera muy bien
y ofrece una alta protección
contra los virus
• Seguridad frente a patógenos
1. Selección meticulosa de donantes
2. Análisis de marcadores virales (donaciones individuales y en pool)
3. Pruebas NAT/PCR para virus envueltos (VIH, hepatitis B (HBV) y hepatitis C (HCV)) y virus no envueltos (hepatitis A (HAV) y virus B19)
4. Desactivación de virus mediante el tratamiento S/D (mezcla de solvente/detergente)
5. Eliminación de virus mediante un proceso de varios pasos
6. Eliminación de virus mediante la nanofiltración (15 nm)
7. Garantía de calidad
• Baja actividad anticomplemento
• Contenido de IgA inferior al límite de detección
• Sin conservantes
Rhophylac® es sencillo de aplicar
• La jeringa se presenta lista para su uso, puede utilizarse inmediatamente
• Puede inyectarse por vía intravenosa o intramuscular
• Puede almacenarse durante 3 años a +2+8°C
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El proceso de fabricación
de Rhophylac®
Rhophylac® se fabrica mediante una combinación de diferentes procesos de
adsorción cromatográfica, a partir de un pool de plasma humano de donantes masculinos y femeninos hiperinmunizados. Rhophylac® es un producto de
alta pureza y estabilidad con un contenido de IgA por debajo del límite de
detección. La fracción de lgG anti-D purificada está ajustada a un contenido
de 300 µg de lgG anti-D (Rhophylac® 300), estabilizada mediante la adición
de glicina y albúmina humana y, tras su filtración esterilizante, rellenada en
jeringas de cristal. [A]
El proceso de fabricación cromatográfica (ver Fig. 2) permite un resultado
superior, en comparación con el proceso convencional de fraccionamiento, y
con claras ventajas económicas para una valiosa materia prima.
Selección de donantes
Fig. 2: Proceso de fabricación
Análisis de las donaciones
Plasma hiperinmune anti-D
Centrifugado Extracción de crioglobulinas
Tratamiento S/D Inactivación de potenciales
contaminantes (virus envueltos)
Cromatografía de intercambio catiónico I Enriquecimiento específico de
inmunoglobulinas anti-D
Cromatografía de intercambio aniónico Eliminación de IgA
Tratamiento con gel de hidróxido de aluminio Eliminación de proteasas
Cromatografía de intercambio catiónico II Concentración de inmunoglobulinas
anti-D
Nanofiltración Eliminación de potenciales contaminantes
(virus envueltos y no envueltos)
Formulación del producto final
Rellenado en jeringas listas para usar
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Seguridad frente a patógenos
potenciales para Rhophylac®
Fig. 3: Inactivación de virus mediante el tratamiento S/D
Como Rhophylac® se obtiene de plasma humano, es muy importante minimizar los posibles riesgos de transmisión de potenciales contaminantes virales.
Esto se realiza de varias formas:
1. Selección de donantes
La meticulosa selección y reinmunización de los donantes evita la recogida de
sangre potencialmente infectada. Esto incluye trabajar exclusivamente con
sangre de donantes masculinos y femeninos, cuidadosamente seleccionados,
que hayan sido informados sobre su responsabilidad.
La mezcla de solvente/detergente inactiva el virus destruyendo la envoltura
que contiene lípidos
Fig. 4: Cromatografía de intercambio
iónico
2. Análisis de marcadores virales/donaciones individuales
Se analiza cada donación de sangre en busca de antígenos HBs, anticuerpos
VIH 1+2, anticuerpos HCV y aumento de actividad ALAT.
3. Cinco pruebas NAT/PCR
El material de partida también pasa las pruebas NAT/PCR de los virus envueltos (VIH, HBV y HCV) y no envueltos (HAV, virus B19).
4. Inactivación de potenciales contaminantes virales por medio del
tratamiento con solvente/detergente (método S/D)
El pool de plasma sin crioglobulina se somete a procesos específicos de inactivación. Los virus que pueda haber presentes con una envoltura que contenga lípidos (p.ej., VIH, HBV y HCV), se destruyen con una mezcla de Triton®
Unión de las inmunoglobulinas anti-D -X-100 y tri-n-butilfosfato. (1,2) [B] La actividad funcional del Rhophylac® no
al gel de intercambio iónico
se ve afectada.
Eliminación de los componentes de
plasma no deseados
5. Eliminación de potenciales contaminantes virales mediante un proceso de varios pasos: Cromatografía de intercambio iónico
El plasma inactivado circula por una columna de intercambio iónico. Las
condiciones de la cromatografía se seleccionan de forma que esté unida la
inmunoglobulina anti-D (lgG) y que se hayan limpiado tanto los componentes no deseados del plasma como los solventes y detergentes usados en la
inactivación.
Este paso del proceso elimina más del 98% de todas las proteínas del plasma. La anti-D lgG específicamente enriquecida se eluye suavemente de la
columna. Los siguientes pasos de cromatografía y adsorción sirven para eliminar la IgA y las proteasas.
Para estos pasos, se ha demostrado la eliminación de los virus modelo
mediante partición.
Separación minuciosa de las inmunoglobulinas anti-D del gel de
intercambio iónico
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Seguridad frente a patógenos
potenciales para Rhophylac®
6. Eliminación de virus mediante nanofiltración
Fig. 5: Principio de nanofiltración
La nanofiltración es un paso clave para la eliminación de los virus. El material
purificado se bombea a través de un sistema de fibras huecas con un tama-
Sección de la fibra
hueca
ño medio de poro de 15 nm para filtrar y eliminar cualquier potencial contaminación.
150
capas
7. Sistema de garantía de calidad
El programa de buena práctica actual de fabricación (Current Good
Manufacturing Practice, cGMP) asegura la consistencia en la recogida, análi-
Sección de la
pared de fibra
sis y procesamiento de las donaciones de sangre. El proceso informatizado de
los datos ofrece también un alto grado de protección contra cualquier riesgo
de confusión o etiquetado incorrecto.
Validación del método de fabricación en relación con la inactivación
y eliminación de virus
Para validar un proceso complejo como el de la fabricación de Rhophylac®,
antes debe desglosarse en pasos individuales. Cada paso se ejecuta a escala
de laboratorio después de haberse demostrado que, dentro de lo posible, el
Flujo de la
solución de proteína
tratada S/D
procedimiento del laboratorio corresponde al usado en la producción a gran
escala. Antes de simular cada paso, se toma el material en proceso directamente de la producción, se le añade una cantidad conocida de virus y se
determina la capacidad para la extracción o inactivación del virus calculando
50
Producto purificado
Los resultados de la Tabla 2 muestran que los virus que pueden contaminar
potencialmente el material de partida se eliminan mediante tres mecanismos
diferentes; inactivación (durante el tratamiento S/D), eliminación por medio
de nanofiltración y por partición a través de los pasos del proceso cromatográfico. [C]
1
Virus
la cantidad de virus que queda después de cada paso del proceso. Las concentraciones inicial y final pueden usarse después para calcular el factor de
reducción logarítmica (LRF). Como el LRF es un logaritmo, LRF 4 significa una
reducción en 10.000 veces del virus. Los LRF determinados para cada paso
pueden sumarse después para estimar el LRF de todo el proceso. La validación se realiza usando virus modelo, según los requisitos de las autoridades
(ver Tabla 1)
Tamaño medio del poro = 15 nm
(0,000015 mm)
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Seguridad frente a patógenos
potenciales para Rhophylac®
Tabla 1: Virus modelo
Virus
Virus de inmunodeficiencia humana
Virus diarrea
viral bovina
Alfavirus
pseudorabies
Abreviatura
Familia
Subfamilia
o género
Genoma
Tamaño
Envuelto
HIV
retroviridae
lentivirinae
ssRNA(-)
80–100 nm
sí
BVDV
flaviviridae
pestivirus
ssRNA(+)
40–70 nm
sí
herpesviridae
alphaherpesviridae
dsDNA
120–200 nm
sí
Virus diminuto del ratón MVM
parvoviridae
parvovirus
ssDNA
20–26 nm
no
Parvovirus bovino
parvoviridae
parvovirus
ssDNA
20–26 nm
no
HIV
BVDV
PRV
Parvovirus
(CPV/MVM)
Parvovirus
(BPV)
RNA
sí
80–100 nm
RNA
sí
40–70 nm
DNA
sí
120–200 nm
DNA
no
20–26 nm
DNA
no
20–26 nm
≥ 5.6
nt
PRV
BPV
Tabla 2: Inactivación y eliminación de virus
Virus
Genoma
Envuelto
Tamaño
Tratamiento S/D
≥ 6.0
Pasos del proceso
cromatográfico
nt
4.5
1.6
≥ 3.9
2.5
nt
≥ 6.3
≥ 5.5
≥ 5.6
3.4
≥ 5.6 2)
≥ 16.8
≥ 12.5
≥ 15.1
5.9
≥ 5.6
Nanofiltración
Reducción
global 1)
≥ ≥ 5.4
np no probado
1)
logaritmo10 unidades
2)
Este valor muestra que, en presencia de anticuerpos reactivos, el parvovirus
bovino se elimina completamente mediante nanofiltración (a diferencia del
MVM, el BPV muestra una reacción cruzada con los anticuerpos del virus
anti-B19). Un resultado similar se espera también del HAV, debido al tamaño superior del HAV (27 nm) y a la presencia de anticuerpos anti-HAV
durante la nanofiltración.
VIH:
virus de inmunodeficiencia humana, como modelo para
VIH 1 y VIH 2
VDVB: virus diarrea viral bovina, como modelo para el virus de la hepatitis C
PRV:
virus pseudorabies, como modelo para grandes virus de ADN envueltos
(p.ej., virus del herpes)
MVM: virus diminuto del ratón, como modelo de pequeños virus de ADN no
envueltos
BPV:
parvovirus bovino, como modelo de virus B19 Rhophlyac® contiene un
mínimo de 10IU/ml anticuerpos (IgG) contra el virus B19
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Estudios clínicos de Rhophylac®
Se han realizado cinco estudios clínicos para investigar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de Rhophylac®. Rhophylac® fue administrado por vía intravenosa o intramuscular a 628 personas Rh(D) negativas (36 varones y 592
mujeres, 447 de ellas embarazadas). [D, E, F, G, H, I]
Seguridad y tolerabilidad
En estos estudios, se administraron un total de 931 dosis de Rhophylac®.
Rhophylac® demostró ser seguro y tolerarse bien. En particular, no hubo indicios de que se transmitieran virus (HAV, HBV, HCV, VIH, virus B19) mediante
la administración de Rhophylac®. Esto se demostró en los análisis específicos
de las muestras de sangre tomadas anteriormente y 6 meses después de la
administración (una semana después en el caso del virus B19).
Los parámetros habituales de laboratorio (química clínica, coagulación,
hematología, urinálisis) registrados en las mujeres embarazadas antes y una
semana después de la administración de Rhophylac® no mostraron cambios
clínicamente relevantes.
La mayoría de las reacciones adversas a los fármacos fueron atribuibles a las
típicas complicaciones normales durante el embarazo y no estaban vinculadas a la administración de Rhophylac®. Se presentaron algunos casos aislados
de efectos adversos (p.ej., dolor o comezón en el lugar de la inyección, dolor
de cabeza, náusea) que se consideraron probable o inequívocamente relacionados con Rhophylac®. Estos efectos adversos poco frecuentes fueron leves y
han aparecido también en otros productos con inmunoglobulina anti-D. No
se han observado reacciones anafilácticas ni otras alérgicas graves con la
administración de Rhophylac®.
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Eficacia de Rhophylac®
Estudio en hombres sanos Rh(D) negativos
Se demostró que Rhophylac® elimina eficientemente los eritrocitos Rh(D)
Fig. 6: Eliminación media de
eritrocitos Rh(D) positivos después
de la administración de una dosis
de Rhophylac®
Concentración de eritrocitos Rh(D) positivos (% de muestra 23:30 h)
positivos añadidos de la circulación de sujetos Rh(D) negativos.
120
Administración de Rhophylac®
100
Rhophylac® 300 intravenosa (n=9)
Rhophylac® 300 intramuscular (n=6)
80
60
40
20
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108 120 132 144 156 168
Tiempo en horas tras la inyección de 15 ml de eritrocitos Rh(D) positivos
Un día después de la administración de 15 ml de glóbulos rojos Rh(D) positivos a voluntarios Rh(D) negativos, éstos recibieron Rhophylac® 300 por vía
intravenosa. De media, un 99% de los glóbulos rojos inyectados desaparecieron a las 12 horas de la administración intravenosa. Como la inmunoglobulina está disponible inmediatamente después de la administración intravenosa del producto, puede excluirse cualquier pérdida de tiempo y eficacia
debido a la absorción.
La administración intramuscular de Rhophylac® produjo también una eficiente eliminación de los eritrocitos Rh(D) positivos. Al tener que absorberse primero la inmunoglobulina anti-D del músculo, el comienzo de la acción se
retrasa. De esta forma, pasadas 144 horas, se obtuvo una reducción media
del 99% en la concentración de eritrocitos Rh(D) positivos.
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Eficacia posparto: 200 µg
Estudio clínico de la eficacia posparto de Rhophylac® 200
Procedimiento
Este estudio abierto de dosis única y múltiples centros fue realizado en 8 hospitales suizos y con 145 mujeres Rh(D) negativas que habían tenido bebés
Rh(D) positivos.
Rhophylac® 200 fue administrado como inyección intramuscular a 7 mujeres y
como inyección intravenosa a 138 mujeres, en las 72 horas siguientes al parto.
Se tomó una primera muestra de sangre después del nacimiento pero antes
de la administración de Rhophylac® y una segunda muestra 6 meses después.
El alcance de la hemorragia fetomaterna fue medido en el momento de la primera muestra con un método de inmunofluorescencia y, con una sola excepción (1,2 ml), fue inferior a 1 ml en todas las mujeres. Tanto la primera muestra como la segunda fueron analizadas por la presencia de marcadores virales
y anti-D. Entre ellas, 79 primiparas, 60 multiparas y 4 madres que engendraron mellizos.
Resultados
Como se esperaba, no se produjo ninguna seroconversión de anti-VIH, antiHBV, anti-HCV, anti-HAV o anti-CMV (citomegalovirus) durante el período de
observación. Los valores ALAT fueron ligeramente elevados en las muestras
posteriores al tratamiento en 6 mujeres (34–60 IU/l, el límite superior del
rango normal en mujeres es 31 IU/l).
En 4 de las 139 madres, se detectó anti-D en la sangre 6 meses después del
parto. Una de estas mujeres había recibido inmunoglobulina anti-D a causa
de una amniocentesis. Esto explica por qué se encontró anti-D en la sangre
6 meses después de haber dado a luz. En las otras 3 mujeres, el anti-D sólo
pudo detectarse con la prueba de centrifugación del gel de alta sensibilidad
en el análisis de papaína, pero no en el análisis indirecto de antiglobulina. En
2 de estas 3 mujeres, la primera muestra de sangre tomada antes de la inyección de Rhophylac® mostró ser débilmente positiva en el análisis de papaína.
El hallazgo débilmente positivo pasados 6 meses podría haber sido debido al
anti-D residual de la inyección de Rhophylac® posparto que aún quedaba en
circulación. Estas 3 mujeres fueron analizadas de nuevo a los 30 meses de
finalizar el estudio y no se encontró rastro alguno de anti-D, lo que sugiere
que no se produjo inmunización Rh(D) alguna en ninguna de las mujeres.
Puede concluirse de los datos del estudio que Rhophylac® protege a las mujeres con riesgo de inmunización Rh(D).
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Eficacia preparto y posparto: 300 µg
Estudios clínicos de la eficacia anterior y posterior al parto de
Rhophylac® 300
La eficacia y tolerabilidad de Rhophylac® en la profilaxis Rh anterior y posterior
al parto fue investigada en dos estudios realizados en un total de 447 mujeres.
En ambos estudios, mujeres Rh(D) negativas recibieron Rhophylac® 300 por vía
intravenosa o intramuscular en la vigésimo octava semana del embarazo. Las
madres que habían dado a luz bebés Rh(D) positivos recibieron una dosis adicional de Rhophylac® 300 en las 72 horas siguientes al parto. También, se determinaron de forma cuantitativa las concentraciones anti-D en el suero tras la
administración preparto en 14 mujeres.
Resultados
a) Concentración de anti-D IgG en suero tras la administración preparto de Rhophylac® 300
Las mujeres Rh(D) negativas recibieron una dosis de Rhophylac® 300
intravenosa (n=6) o intramuscular
(n=8) en la vigésimo octava semana
del embarazo. Se tomaron muestras de
sangre hasta las 11 semanas siguientes
y la concentración de anti-D en suero
fue determinada cuantitativamente
mediante citometría de flujo.
80
Concentración en suero de anti-D IgG (ng/ml)
Fig. 7: Concentración media de
anti-D IgG en suero tras la administración intravenosa o intramuscular
inyección intravenosa
inyección intramuscular
60
40
20
0
0
20
40
60
80
Días después de la inyección
Un día después de la administración intravenosa, las concentraciones de
suero de anti-D IgG fueron unas 5 veces superiores y presentaban menos dispersión que después de la administración intramuscular (71 ± 8 ng/ml respecto a 15 ± 11 ng/ml). Con la administración intramuscular, las concentraciones más altas de anti-D IgG en suero (22 ± 12 ng/ml) se alcanzaron pasados
2–7 días. Las concentraciones medias de anti-D IgG en suero tras ambos tipos
de administración eran comparables pasadas 2–3 semanas. El anti-D IgG era
detectable en el suero de todas las mujeres hasta 9 semanas después de la
administración y en todas las pacientes excepto una hasta 11 semanas después de la administración
Los resultados logrados con Rhophylac® concuerdan en gran parte con los
descritos en los estudios.
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Eficacia preparto y posparto: 300 µg
b) Prevención de la inmunización Rh(D)
Ocho de las mujeres del estudio farmacocinético mencionado anteriormente,
realizado en Alemania, dieron a luz un bebé Rh(D) positivo y recibieron también Rhophylac® 300 posparto. Los análisis de anticuerpos realizados de 6 a 8
meses después fueron negativos en todas las madres, lo que sugiere que no se
produjo ninguna inmunización Rh(D).
En un segundo estudio en 22 centros del Reino Unido y Estados Unidos, 432
mujeres embarazadas recibieron Rhophylac® 300 para la profilaxis rhesus anterior al parto.
Cada mitad del grupo aleatorio recibió Rhophylac® 300 como inyección intravenosa o intramuscular. También se inyectó Rhophylac® 300 si había riesgo de
hemorragia fetomaterna entre la profilaxis rhesus rutinaria anterior al parto de
la vigésimo octava semana de embarazo y el parto, o si se midió la hemorragia
fetomaterna tras el parto.
De las 432 mujeres embarazadas que recibieron Rhophylac® 300 en la vigésimo octava semana de embarazo, 153 mujeres dieron a luz bebés Rh(D) negativos y 270 mujeres tuvieron bebés Rh(D) positivos. Nueve de las mujeres habían abandonado por entonces el estudio por diversas razones. De las 261 mujeres que habían tenido bebés Rh(D) positivos y que cumplían todos los criterios
analíticos, 248* (el 94,7%) seguían aún disponibles 6 meses después para la
investigación de la inmunización Rh(D). 225 mujeres resultaron negativas y 23
débilmente positivas en el análisis de papaína de anti-D.
Sólo 6 de estas mujeres resultaron también débilmente positivas en la prueba
de Coombs indirecta.
Estas 23 mujeres fueron analizadas de nuevo 3 meses después. En 22 mujeres,
ambas pruebas resultaron negativas, mientras que una mujer resultó aún débilmente positiva en el análisis de papaína y negativa en la prueba de Coombs
indirecta. El suero de esta mujer volvió a analizarse 75 días después y ambas
pruebas resultaron negativas. Estos resultados indican que ninguna de las
mujeres había sido inmunizada contra el antígeno RhD. Los hallazgos débilmente positivos en la prueba del gel de alta sensibilidad son muy probablemente atribuibles a la inmunoglobulina anti-D que quedaba aún en circulación de la administración posparto de Rhophylac® 300.
* incluidas 7 mujeres que no fueron tratadas con Rhophylac® 300 posparto porque la última inyección
Rhophylac® 300 preparto fue administrada dentro de los 21 días anteriores al parto. La administración posparto
de anti-D se consideró innecesaria en estos casos.
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Rhophylac® manufactured in the Small-Scale Production Facility and in
the New Production Facility in Rh(D)-negative healthy male volunteers.
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Ficha técnica
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Rhophylac 300 microgramos, 2 mL de solución inyectable en jeringa precargada.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Inmunoglobulina humana anti-D.
Cada 2 mL de solución en jeringa precargada contienen:
Inmunoglobulina humana anti-D 1500 UI (300 microgramos), correspondiente a una concentración de 750 UI (150 microgramos) por mL.
El producto contiene un máximo de 30 mg de proteína plasmática humana/mL, de las cuales 10 mg/mL corresponden a albúmina humana que actúa
como estabilizador. Como mínimo el 95% de las proteínas restantes son IgG.
El contenido de IgA en Rhophylac es inferior a 5 Ìg/mL.
La lista completa de excipientes se encuentra en la Sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución para inyección en jeringa precargada.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Profilaxis de la inmunización Rh(D) en mujeres Rh(D)-negativas.
- Embarazo / parto de un niño/a Rh(D)-positivo.
- Aborto o amenaza de aborto, embarazo ectópico o mola hidatídica.
- Hemorragia transplacentaria (HTP) como consecuencia de una hemorragia
preparto (HPP), amniocentesis, toma de muestras de las vellosidades coriónicas o intervenciones ginecológicas, como versión cefálica externa o trauma
abdominal.
Tratamientos de personas Rh(D)-negativas tras recibir transfusiones incompatibles de sangre u otros productos que contengan eritrocitos Rh(D)-positivos.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Los esquemas posológicos que se recomiendan, se encuentran basados en los
ensayos clínicos con Rhophylac. Sin embargo, deberán tenerse en cuenta las
guías profesionales para el uso de la inmunoglobulina humana anti-D en los
diversos estados de la Unión Europea.
Profilaxis de la inmunización Rh (D) en mujeres Rh (D) negativas.
- Profilaxis anteparto: La posología recomendada es una dosis única de 300
microgramos (1500 UI), administrada por vía intravenosa o intramuscular en
la semana 28ª a 30ª del embarazo.
- Profilaxis postparto: La dosis indicada para la administración intravenosa es
de 200 microgramos (1000 UI). En la administración intramuscular la dosis
recomendada oscila entre 200 microgramos (1000 UI) y 300 microgramos
(1500 UI). Rhophylac debe administrarse lo antes posible, dentro de las 72
horas después del parto. La dosis postparto debe administrarse incluso cuando se ha administrado una dosis como profilaxis anteparto. Si se sospecha de
una gran hemorragia materno-fetal (mayor que 4 mL (0,7-0,8 % del volumen sanguíneo materno de la mujer)) como por ejemplo, en el caso de anemia fetal o muerte fetal intrauterina, se debe determinar la extensión de la
misma con un método adecuado como la prueba de Kleihauer-Betke, y deberá administrarse una dosis adicional de inmunoglobulina humana anti-D (20
microgramos / 100 UI por cada 1 mL de eritrocitos fetales).
-Profilaxis en las siguientes complicaciones del embarazo:
*Intervenciones e incidentes ocurridos hasta la semana 12ª de la gestación:
deben administrarse: 200 microgramos (1000 UI) mediante inyección intravenosa o intramuscular tan pronto como sea posible y no mas tarde de las 72
horas después del episodio de riesgo.
* Intervenciones e incidentes ocurridos después de la semana 12ª de la gestación: deben administrarse como mínimo: 200 microgramos (1000 UI)
mediante inyección intravenosa o intramuscular tan pronto como sea posible
y no mas tarde de las 72 horas después del episodio de riesgo.
* Toma de muestras de vellosidades coriónicas: deben administrarse: 200
microgramos (1000 UI) mediante inyección intravenosa o intramuscular tan
pronto como sea posible y no mas tarde de las 72 horas después del episodio
de riesgo.
Transfusiones incompatibles.
La dosis recomendada es de 20 microgramos (100 UI) de inmunoglobulina
anti-D por cada 2 mL de sangre Rh(D) positiva transfundida o por 1 mL de
concentrado de eritrocitos. Se recomienda la administración intravenosa. Si se
administra por vía intramuscular una dosis elevada, ésta deberá fraccionarse
en varios días. La dosis total máxima de 3000 microgramos es suficiente en
los casos de una gran transfusión incompatible, independientemente de si el
volumen de sangre Rh(D) positiva transfundida es mayor que 300 mL.
Forma de administración:
Rhophylac puede administrase por vía intravenosa o intramuscular. En casos
de desórdenes hemorrágicos en aquellos casos en los que la aplicación intramuscular esté contraindicada, Rhophylac puede administrarse por vía intravenosa. Si se requieren dosis elevadas (>5 mL) y se opta por la administración
intramuscular, debe recomendarse administrar la dosis en diferentes sitios.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los componentes del preparado.
La administración intramuscular está contraindicada en casos de trombocitopenia grave u otros trastornos de la hemostasia.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Después del parto, la inmunoglobulina anti-D se administra a la madre, pero
no al neonato.
El producto no debe usarse en pacientes Rh(D) positivos.
Todos los pacientes deben someterse a observación durante un mínimo de 20
minutos tras la administración.
Ante la sospecha de una reacción alérgica o anafiláctica se interrumpirá de
inmediato la inyección.
Pueden presentase reacciones alérgicas a la inmunoglobulina anti-D Los
pacientes deben ser informados acerca de los signos prematuros de una reacción de hipersensibilidad incluyendo habones, urticaria generalizada, opresión
torácica, dificultad en la respiración, hipotensión y anafilaxia. El tratamiento a
instaurar depende de la naturaleza y gravedad del cuadro. En caso de shock,
deberán seguirse las medidas estándar vigentes para el tratamiento del
mismo.
La concentración de IgA en Rhophylac es inferior al límite de detección de 5
Ìg/mL. Sin embargo, el producto puede contener trazas de IgA. Aunque la
inmunoglobulina anti-D se ha utilizado con éxito en el tratamiento de pacientes con deficiencia selectiva de IgA, debe considerarse que estos pacientes
pueden, potencialmente, desarrollar anticuerpos contra la IgA, pudiéndose
presentar reacciones anafilácticas después de la administración de componentes sanguíneos que contengan IgA. Por lo tanto, el médico responsable del
tratamiento debe sopesar el beneficio del tratamiento con Rhophylac frente
al riesgo potencial de desarrollar reacciones de hipersensibilidad.
Información sobre seguridad en relación con agentes transmisibles
Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se toman
medidas estándar como la selección de donantes, análisis de marcadores
específicos de infecciones en las donaciones individuales y en las mezclas de
plasma, así como la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eliminar / inactivar virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos
derivados de la sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión de
agentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Esto también se refiere a
virus y agentes infecciosos emergentes o de naturaleza desconocida.
Estas medidas se consideran efectivas para virus envueltos como VIH, VHB y
VHC. Estas medidas pueden tener un valor limitado frente a virus no envueltos, como el VHA y parvovirus B19.
La experiencia clínica con inmunoglobulinas presenta ausencia de transmisión
de virus de la hepatititis A o parvovirus B19, por lo que se asume que el contenido en anticuerpos representa una contribución importante a la seguridad
vírica.
A fin de mantener la trazabilidad del producto y en beneficio de los pacientes
se recomienda encarecidamente que, siempre que sea posible, cada vez que
se les administre Rhophylac se deje constancia del nombre del medicamento
y número de lote administrado.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Las interacciones de Rhophylac con otros medicamentos no han sido investigadas. La información que se da en esta sección está basada en la literatura y
en directrices actuales.
La inmunización activa con virus vivos (p. ej. paperas, sarampión, rubéola y
varicela) deberá posponerse hasta 3 meses después de la última administración de inmunoglobulina anti-D, ya que puede disminuir la eficacia de estas
vacunas. Si se debe administrar inmunoglobulina anti-D en las 2 a 4 semanas
siguientes a la vacunación con virus vivos, la eficacia de estas vacunas puede
disminuir.
Después de la administración de inmunoglobulinas, el aumento transitorio de
los distintos anticuerpos transferidos pasivamente a la sangre de los pacientes, puede ocasionar, durante algún tiempo, resultados positivos falsos en
pruebas serológicas de anticuerpos de eritrocitos, como la prueba de Coombs
en neonatos.
Rhophylac puede contener anticuerpos frente otros antígenos Rh, como por
ejemplo, anticuerpos anti-Rh(C), los cuales podrían detectarse tras la administración del preparado mediante métodos sensibles de análisis serológicos.
4.6 Embarazo y lactancia
Este medicamento se emplea durante el embarazo.
No se observaron efectos adversos relacionados con Rhophylac en ninguno
de los recién nacidos de 432 pacientes a los que se administró el producto
antes del parto durante un ensayo clínico.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No existe ningún indicio de que Rhophylac pueda afectar la capacidad de
conducir vehículos o utilizar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Cuando se administra inmunoglobulina anti-D por vía intramuscular, pueden
aparecer dolor y enrojecimiento en el sitio de la inyección.
Ocasionalmente puede aparecer fiebre, malestar general, cefalea, reacciones
cutáneas y escalofríos. Raramente se han observado náuseas, vómitos, hipotensión, taquicardia, y reacciones de tipo alérgico o anafiláctico, incluyendo
disnea y shock, incluso si el paciente no había presentado hipersensibilidad
previamente a la administración.
Para información sobre el riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas,
ver Sección 4.4.
4.9 Sobredosis
No se conocen consecuencias de la sobredosificación. Los pacientes que han
recibido una transfusión incompatible y a los que se les administra una sobredosis de inmunoglobulina anti-D, deben ser controlados clínicamente y vigilar
sus parámetros biológicos, ya que existe un riesgo de reacciones hemolíticas.
En otros casos Rh (D) negativos de sobredosificación, ésta no tiene porqué
provocar efectos adversos, ni más frecuentes, ni más graves que los de una
dosis normal.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico Código ATC: J06BB01: sueros e inmunoglobulinas:
Inmunoglobulina anti-D.
Rhophylac contiene anticuerpos específicos (IgG) contra el antígeno Rh (D) de
eritrocitos humanos.
Durante el embarazo y especialmente durante el parto, los eritrocitos fetales
pueden penetrar en el sistema circulatorio de la madre. Cuando la madre es
Rh(D) negativa y el feto es Rh(D) positivo, la madres pueden inmunizarse frente al antígeno Rh(D) y producir anticuerpos anti-Rh(D) que atraviesan la placenta y pueden ocasionar enfermedades hemolíticas en el neonato.
La inmunización pasiva con inmunoglobulina anti-D previene la inmunización
Rh(D) en más de un 99 % de los casos en que se administra la dosis necesaria de inmunoglobulina anti-D con la debida antelación, antes y después de la
exposición a eritrocitos fetales.
El mecanismo por el cual la inmunoglobulina anti-D suprime la inmunización
a Rh(D) positivo es desconocido. Sin embargo, la supresión puede relacionarse con la eliminación de los eritrocitos en la circulación antes de alcanzar los
sitios inmunocompetentes. También podría tratarse de un mecanismo más
complejo que involucraría el reconocimiento del antígeno extraño y la presentación del antígeno por las células apropiadas en los sitios específicos en presencia o ausencia de anticuerpo.
En un estudio en varones voluntarios sanos Rh(D) negativos, la administración
intravenosa e intramuscular de 200 microgramos (1000 UI) de Rhophylac 48
horas después de la inyección de 5 mL de eritrocitos Rh(D) positivos determinó la desaparición casi completa de los eritrocitos Rh(D) positivos en un plazo
de 24 horas. Mientras que la administración intravenosa de Rhophylac ocasionaba una desaparición inmediata de los eritrocitos, en la administración
intramuscular este efecto se instauraba más tarde, ya que primero la inmunoglobulina anti-D debía absorberse desde el punto de inyección. Por témino
medio, el 70% de los eritrocitos administrados fueron eliminados a las 2
horas tras la administración intravenosa de Rhophylac y un porcentaje similar
se eliminó a las 12 horas tras la aplicación intramuscular.
Además, la eficacia, seguridad y farmacocinética de Rhophylac están avaladas
por los resultados de tres ensayos clínicos. En el primer ensayo se administraron 200 microgramos (1000 UI) de Rhophylac a 139 pacientes después del
parto. En el segundo se administraron 300 microgramos (1500 UI) antes y
después del parto a 446 pacientes y finalmente a 256 pacientes por protocolo. Ninguno de los pacientes desarrolló anticuerpos contra el antígeno Rh(D).
No se han realizados ensayos clínicos con Rhophylac a dosis menores de 200
microgramos (1000 UI).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Los niveles de anticuerpos son detectables, aproximadamente, 4 horas después de la administración intramuscular. Los niveles séricos máximos suelen
alcanzarse, generalmente, 5 días más tarde. Los niveles de anticuerpos son
detectables inmediatamente después de la administración intravenosa.
La vida media en el sistema circulatorio de mujeres embarazadas con niveles
normales de IgG es de 17 días. Las inmunoglobulinas IgG y los complejos de
las mismas se catabolizan en las células del sistema reticuloendotelial.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No existen datos preclínicos relevantes de la inmunoglobulina anti-D.
No se han realizado pruebas de toxicidad de dosis repetidas, ni estudios de
toxicidad embriofetal, debido a la formación de anticuerpos y a la interferencia que se produce.
De igual manera, no se ha estudiado los efectos mutagénicos de las inmunoglobulinas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Glicina, cloruro sódico y albúmina humana.
6.2 Incompatibilidades
Ante la ausencia de estudios de compatibilidad, este producto no debe mezclarse con otros medicamentos.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera entre +2º y + 8º C. Evítese la congelación.
Conservar la jeringa en el blister original dentro de su envase, para protegerla de la luz.
Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Jeringa de vidrio (Vidrio de Clase I) precargada con 2 mL de solución inyectable (1500 UI de inmunoglobulina anti-D).
Formato. Envase con 1 blister que contiene 1 jeringa precargada y 1 aguja
para inyección.
6.6 Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>
Rhophylac debe llevarse a temperatura ambiente o corporal antes de usarse.
La solución debe ser clara o ligeramente opalescente. No administrar las
soluciones turbias o que presenten sedimentos.
Producto de un solo uso (una jeringa por paciente).
La solución no usada y el material sobrante desecharán de acuerdo a la legislación local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
CSL Behring GmbH
Emil von Behring Str, 76
35.041 Marburg - Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Nº de registro: 69.377.
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
Noviembre 2007.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Alta pureza
Anti-D de próxima generación – puro y sencillo
Inmunoglobulina humana anti-D
2931 Rhophylac Monografía.qxd
29/4/08
09:44
Página 16
Alta pureza
Inmunoglobulina humana anti-D
CSL Behring
Avda. dels Països Catalans, 34, 3ª planta
08950, Esplugues de Llobregat
Barcelona
Tel: 93 3671870
Fax: 93 3671868
www.cslbehring.es
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