Ramipril NORMON 2,5 mg Comprimidos EFG.

FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
- Ramipril NORMON 2,5 mg Comprimidos EFG.
- Ramipril NORMON 5 mg Comprimidos EFG.
- Ramipril NORMON 10 mg Comprimidos EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene:
-
Ramipril NORMON 2,5 mg Comprimidos:
Ramipril (D.O.E.) ……. 2,5 mg
-
Ramipril NORMON 5 mg Comprimidos:
Ramipril (D.O.E.) ……. 5 mg
-
Ramipril NORMON 10 mg Comprimidos:
Ramipril (D.O.E.) ……. 10 mg
El único componente farmacológicamente activo, es el profármaco ramipril. El ramiprilato,
metabolito activo de ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa (sinónimos:
enzima conversora de al angiotensina (ECA), cininasa II).
Excipientes:
Para la lista completa de excipientes, ver apartado 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Ramipril NORMON 2,5 mg Comprimidos: comprimidos de color amarillo, alargados,
biconvexos y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.
Ramipril NORMON 5 mg Comprimidos: comprimidos de color rosáceo, alargados, biconvexos
y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.
Ramipril NORMON 10 mg Comprimidos: comprimidos de color rosáceo, redondos, biconvexos
y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
•
Tratamiento de la hipertensión esencial, en monoterapia o en combinación con otros
antihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.
•
Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.
•
Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes insulinodependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía incipiente en pacientes no
insulino-dependientes hipertensos caracterizados por microalbuminuria.
•
Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida a hiperaldosteronismo
primario.
•
Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes con un
elevado riesgo cardiovascular, tales como enfermedad cardiaca coronaria (con o sin historia
clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de enfermedad vascular periférica.
•
Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hasta
macroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgo cardiovascular.
4.2. Posología y forma de administración
La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la tolerancia
individual.
Posología para la indicación de la prevención:
La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede
incrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para
incrementar la dosis es doblarla después de una semana de tratamiento y después de otras tres
semanas, hasta aumentarla a 10 mg.
Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de ramipril al día.
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73
m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis
diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un
especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes pretratados
con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg de
ramipril. En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril,
deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días
o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la
dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg de
ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse
o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse bajo un estricto control
médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.
Posología para tratamiento de la hipertensión:
Dosis inicial recomendada: 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede incrementarse
según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar la dosis, consiste en
doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de mantenimiento es de 2,5 a 5 mg de ramipril al
día. La dosis máxima diaria permitida es de 10 mg de ramipril.
En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede considerarse la
administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73
m2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramipril al día. La dosis diaria
máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un
especial riesgo (p.e: estenosis coronaria o cerebral importante) y en los ancianos deberá considerarse la
administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril.
En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá
considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o
durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis
de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse bajo
estricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.
Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca posterior a infarto de miocardio:
Dosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5 mg, una por
la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se recomienda administrar 1,25
mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede incrementarse la dosis en función de la respuesta
individual del paciente.
Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días.
Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosis única.
Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.
Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia
cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, una vez tomada la decisión
de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis diaria más baja posible
(1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla luego con especial precaución.
En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por
1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis
diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.
Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de
hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un
especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes pretratados
con un diurético, y en los ancianos deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida
de 1,25 mg de ramipril.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse bajo un
estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.
Posología para el tratamiento de la nefropatía diabética:
Dosis inicial recomendada: 1,25 mg una vez al día.
La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial. Cuando la
dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas.
Dosis diaria máxima permitida: 5 mg.
En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de la
administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo
(dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético.
En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede
incrementarse o reducirse. Por lo tanto, el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse bajo un
estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.
Forma de administración:
Los comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido, durante o
después de las comidas.
4.3. Contraindicaciones
-
Hipersensibilidad a ramipril o a alguno de los excipientes de este medicamento o a cualquier
otro inhibidor de la ECA (IECA).
-
Antecedentes de edema angioneurótico.
-
Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en caso de
riñón único.
-
Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.
-
Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.
-
Embarazo y lactancia.
Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a shock
en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e. poliacrilonitrilo) durante
el tratamiento con IECA (ver también instrucciones del fabricante). Deberá evitarse la administración
concomitante de ramipril y el uso de este tipo de membrana (p.e. diálisis de urgencia o
hemofiltración), utilizando otro tipo de membrana o cambiando a un tratamiento que no incluya IECA.
Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad con
sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utilizarse en pacientes tratados con inhibidores
de la ECA.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.
•
Pacientes con el sistema renina-angiotensina hiper-estimulado:
Debe controlarse con especial atención, el tratamiento de pacientes con el sistema reninaangiotensina hiper estimulado (ver apartado 4.2.). Estos pacientes tienen el riesgo de una caída, aguda y
pronunciada, de la tensión arterial y de un deterioro de la función renal, debido a la inhibición de la ECA.
Esto ocurre especialmente cuando se administra un IECA o un diurético concomitante, tras la primera
dosis o tras cada aumento de la dosis. Las dosis iniciales o las dosis iniciales altas, deben acompañarse a la
vez, de un control regular de la tensión arterial hasta el momento en que pueda descartarse la posibilidad de
una posterior reducción más aguda de la tensión arterial.
En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otras medidas, la
colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposición de líquidos o de volumen.
Los siguientes grupos de pacientes, requieren un especial control médico, sobre todo en las
primeras fases del tratamiento, debido a la activación significativa del sistema renina angiotensina:
-
pacientes con hipertensión grave y particularmente de tipo maligno.
pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada con otros fármacos
potencialmente antihipertensores.
pacientes con impedimento hemodinámicamente significativo de la entrada o salida ventricular
izquierda (ej.: estenosis de la válvula aórtica o mitral).
pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Puede ser necesario
detener la terapia diurética. (Ver también Control de la función renal, más adelante).
pacientes pretratados con diuréticos, cuando detener la administración del diurético o reducir su uso
no sea posible.
pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina (como consecuencia de
una ingesta insuficiente de sal o fluidos o como resultado por ejemplo de una diarrea, vómitos o
sudoración excesiva en los casos en que la reposición de fluidos y sales sea inadecuada).
Generalmente se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes
de comenzar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas deberán
sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando estos cuadros sean
clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se comenzará o continuará si concomitantemente
se toman las medidas adecuadas para impedir una caída excesiva de la presión arterial y el posible
deterioro de la función renal.
•
Pacientes con enfermedades hepáticas
En pacientes con la función hepática alterada, la respuesta al tratamiento con ramipril puede ser
aumentada o reducida. Se producirá además una activación del sistema renina-angiotensina, en
pacientes con cirrosis grave del hígado, con edema y/o ascitis, por tanto deben tomarse las
precauciones adecuadas para el tratamiento de estos pacientes (ver 4.2).
•
Pacientes con un riesgo particular de descenso de la tensión arterial
También es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan un particular
riesgo ante un descenso pronunciado de la tensión arterial (p.e. pacientes con estenosis coronaria o
cerebral hemodinámicamente relevante). La fase inicial del tratamiento requiere atención médica
especial.
•
Pacientes ancianos
Algunos pacientes ancianos pueden ser especialmente sensibles a los IECA. Se recomienda
controlar la función renal particularmente durante el inicio del tratamiento.
•
Control de la función renal
Se recomienda controlar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con un IECA
especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca, en pacientes con enfermedad renovascular
(incluyendo estenosis de la arteria renal unilateral hemodinámicamente relevante En este último grupo de
pacientes, incluso un pequeño incremento de la creatinina sérica puede ser indicativo de la pérdida
unilateral de la función renal), en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con trasplante renal.
•
Hiperkalemia
Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de
insuficiencia renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p.e.
espironolactona), o con sales de potasio.
En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar periódicamente el
nivel de sodio.
•
Control hematológico
Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una posible
leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en pacientes con
insuficiencia renal, enfermedades concomitantes del colágeno como lupus eritematoso o escleroderma
o tratamiento con medicamentos que puedan causar cambios en el recuento sanguíneo (ver apartado
4.8).
•
Edema angioneurótico
La aparición de edema angioneurótico durante el tratamiento con un IECA necesita una
interrupción inmediata del tratamiento.
El edema angioneurótico puede incluir la lengua, la glotis y la laringe. El tratamiento de
emergencia del edema angioneurótico que pone en peligro la vida supone la administración inmediata
de epinefrina (inyección subcutánea o intravenosa lenta) junto con un control del ECG y de la tensión
arterial. Se aconseja la hospitalización del paciente con observación de al menos 12 a 24 horas y el alta
solamente hasta resolución completa de todos los síntomas. Ver apartado 4.3.
No se ha obtenido experiencia suficiente del uso de Ramipril NORMON en niños, en pacientes con
insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 20 ml/min por un área corporal de 1,73
m2), y en pacientes en diálisis.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Deberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril se esté
utilizando concomitantemente:
•
Combinaciones contraindicadas
-
Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: se han descrito reacciones de
hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de la diálisis con
ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con los IECA.
-
Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad con sulfato
de dextrano (Ver 4.3.).
•
Combinaciones que no se recomiendan
-
Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: deberá preverse un aumento de las
concentraciones séricas de potasio. La administración concomitante de ramipril con diuréticos
ahorradores de potasio (p.e. espironolactona) o con sales de potasio necesita un control
minucioso del potasio sérico.
•
Combinaciones con precaución
-
Antihipertensores (p.e.: diuréticos) y otras sustancias con potencial antihipertensor, (p.e.:
nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): hay que prever una potenciación del efecto
antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados 4.2, 4.4 y 4.8). Se
recomienda un control regular del potasio sérico en pacientes con esta terapia diurética
concomitante.
-
Vasopresores simpaticomiméticos: Estos pueden reducir el efecto antihipertensor de Ramipril
NORMON. Se recomienda un control especial de la tensión arterial.
-
Alopurinol, inmunosupresores, corticoesteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias
que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de alteraciones en el
hemograma. (ver 4.4).
-
Sales de Litio: Otros IECA y por lo tanto, posiblemente ramipril,reducen la excreción de sales
de litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricos de litio y aumentar el riesgo
de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio. Deben controlarse por tanto los niveles de
Litio.
-
Antidiabéticos (p.e.: insulina y derivados de la sulfonilurea): Posibilidad de una intensificación
en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los IECA potencian la sensibilidad tisular a la
insulina. En casos aislados, esta reducción puede provocar reacciones hipoglucémicas. Se debe
controlar con particular cuidado los niveles de glucosa en sangre en la fase inicial de
coadministración.
•
Combinaciones a tener en cuenta:
-
Antiinflamatorios no esteroideos (p.e. indometacina y ácido acetilsalicílico). En caso de
administración concomitante de estas sustancias con IECA y, por lo tanto, presumiblemente con
ramipril, debe preverse una atenuación del efecto de ramipril. Además el tratamiento concomitante.
-
Heparina: Posible incremento de los niveles de potasio sérico.
-
Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.
-
Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo de
ramipril.
-
Terapia de desensibilización: la probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y
anafilactoides a veneno de insecto, se ve aumentada por inhibición de la ECA. Se asume que
este efecto puede ocurrir también en relación con otros alergenos.
4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
Ramipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberá excluirse
antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquellos casos en los que el
tratamiento con IECA sea indispensable.
Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse el tratamiento
con IECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.
Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de la
medicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante el primer
trimestre de la gestación, por un tratamiento sin IECA, o sea sin ramipril. De lo contrario existe el
riesgo de producir daños en el feto.
Lactancia
Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de la
paciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éste pueda ingerir
pequeñas cantidades del medicamento.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente para concentrarse y
para reaccionar y por lo tanto influir sobre la conducción de vehículos y manejo de maquinaria. Ello
puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento, y con la ingesta de alcohol.
4.8. Reacciones Adversas
Debido a que Ramipril NORMON es un antihipertensivo, algunas de las reacciones adversas
son secundarias a su efecto hipotensor, que lleva a una compensación adrenérgica o hipoperfusión
orgánica. La inhibición de la ECA u otras acciones farmacológicas de este tipo de medicamentos son
la causa de otras numerosas reacciones adversas (ej: efectos sobre el balance electrolítico, ciertas
reacciones anafilactoides y reacciones inflamatorias de la membrana mucosa). Éstas se enumeran a
continuación agrupadas según su frecuencia en muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10);
poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000) y según la
clasificación de órganos y sistemas:
Frecuentes:
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos seca irritativa. Ésta
suele empeorar por la noche cuando el paciente está en decúbito y ocurre más
frecuentemente en mujeres y en no fumadores.
Poco frecuentes: Trastornos gastrointestinales: Nausea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, prurito, urticaria,
edema angioneurótico. El edema angioneurótico de lengua, garganta o laringe
puede evolucionar a una situación de riesgo vital y requiere medidas de
urgencia. También puede aparecer edema angioneurótico de intensidad leve,
por ejemplo de afectación maleolar.
Trastornos oculares: Conjuntivitis.
Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos: Cefalea, alteraciones del
equilibrio, debilidad, aturdimiento, mareo, reducción de la velocidad de
reacción.
Trastornos cardíacos y vasculares: Taquicardia.
Trastornos hepatobiliares: Hepatitis hepatocelular o colestática.
Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal. Deterioro de la función
renal que puede evolucionar hasta insuficiencia renal aguda.
Pruebas complementarias: Incremento de la bilirrubina sérica y/o enzimas
hepáticas, aumento de la creatinina y de la urea y el potasio séricos (más
probable cuando se administran diuréticos).
Raras:
Trastornos gastrointestinales: Cambios en los sabores, sequedad de boca,
vómitos, estreñimiento, diarrea, glositis, reacciones inflamatorias de la boca y
del sistema gastrointestinal, dolor abdominal, indigestión.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Enrojecimiento, edema
periférico.
Trastornos del oído y del laberinto: Tinnitus, alteración de la audición.
Trastornos cardíacos y vasculares: Palpitaciones, cambios en la regulación
ortostática, angina pectoris, arritmias, síncope, hipotensión.
Trastornos hepatobiliares: Se ha observado incremento de enzimas
pancreáticas que pueden conducir a una pancreatitis, daño hepático, y casos
aislados de insuficiencia hepática.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Bronquitis,
broncoespasmo, disnea, congestión nasal, rinitis, sinusitis.
Trastornos musculoesquéticos, del tejido conectivo y óseos: Calambres
musculares.
Trastornos del sistema nervioso y psiquiátrico: Temblor, depresión,
nerviosismo, ansiedad, cansancio, alteraciones del sueño, confusión, mareo,
neurastenia.
Trastornos oculares: alteraciones visuales.
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: impotencia eréctil
transitoria, reducción de la líbido.
Trastornos generales y en el lugar de administración: Pérdida de apetito,
alteraciones del gusto y del olfato (p.e. sabor metálico), pérdida parcial o total
del gusto, sudoración, aumento y gravedad de las reacciones anafilácticas y
anafilactoides al veneno de insectos.
Pruebas complementarias: Incremento del potasio sérico.
Se han notificado casos aislados de las siguientes: Hipotensión grave, isquemia miocárdica o
isquemia cerebral, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular transitorio, ictus, empeoramiento de la
perfusión por estenosis, aparición o empeoramiento del fenómeno de Raynaud o parestesias. Descenso del
sodio sérico que puede provocar el deterioro de una proteinuria pre-existente (aunque los IECA
generalmente reducen la proteinuria) o incremento de la diuresis (en conexión con una mejora del
funcionamiento cardíaco).
Fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, aumento de los títulos de anticuerpos antinucleares,
eosinofilia, reacciones de la piel, fotosensibilidad y otras respuestas dermatológicas con varios grados
de gravedad. Se han comunicado algunos casos de reacciones de la piel maculopapular, pénfigo,
exacerbación de la psoriasis y reacciones tipo psoriático, exantema penfigoide o liquenoide, enantema,
eritema multiforme. Síndrome de Steven Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia y onicolisis.
Se han notificado casos aislados de pancreatitis o daño hepático (incluyendo insuficiencia hepática
aguda).
Valores de laboratorio: Reducción de moderada a grave del número de hematíes y de la
hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose incluso neutropenia). En casos
aislados se han producido anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia o depresión de la médula
ósea.
Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientes con
insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (e.j. lupus eritematoso o
esclerodermia) o en pacientes tratados con otros medicamentos que pueden afectar al cuadro hemático
(ver 4.4).
4.9. Sobredosis
En caso de sobredosis, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión, bradicardia, shock,
trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.
El tratamiento a aplicar dependerá de cómo y cuándo fue administrado el fármaco y del tipo y
gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el ramipril que todavía no
se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración de adsorbentes, sulfato sódico; si es
posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones vitales y orgánicas deberán controlarse y
dado el caso, preservarse, bajo condiciones de vigilancia intensiva. Además de la reposición del
volumen y electrolitos se considerará la administración de catecolaminas y de angiotensina II.
No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pH
urinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril o
ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o hemofiltración.
Consultar el apartado 4.3.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, monodrogas. Código ATC: C09 A05.
El ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzima
dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasa II). Esta
enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora activa, angiotensina
II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivel plasmático y tisular.
La reducción en la formación de la angiotensina II y la inhibición de la escisión de la
bradicinina produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula la liberación de
aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de aldosterona. El incremento en la
actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores y
endotelioprotectores observados en la experimentación animal. Todavía no ha podido determinarse, en
que medida esta acción también es responsable de ciertos efectos indeseables (p.e. tos con sensación
de cosquilleo en la garganta).
En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la diabetes
mellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal.
En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril a las
dosis de 1,25, 2,5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoría pacientes no
diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70 ml/min) y proteinuria
persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramipril mostró una reducción en la tasa de
descenso de la filtración glomerular superior a placebo a los 3 meses de tratamiento, siendo ésta mayor
en los pacientes que fueron tratados con la dosis más alta de ramipril y con niveles de creatinina
mayores.
Características farmacodinámicas:
La administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterial
periférica. Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en el
filtrado glomerular.
La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presión en
posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardíaca.
En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se ha
detectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.
El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después de la
administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolonga habitualmente durante 24
horas.
El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiesta
gradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor se mantiene a lo largo
de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.
La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbado
incremento (rebote) de la presión arterial.
En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con un riesgo
cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes de enfermedad
cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedad vascular periférica) o
debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria,
hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol HDL, fumador habitual),
se administró ramipril a una dosis de 10 mg/día junto con la terapia estándar a unos 9200 pacientes de
forma preventiva. Este estudio demostró que ramipril reduce en un 22%, de forma significativa, la
incidencia del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular. Además ramipril reduce la
mortalidad total en un 16%, así como la necesidad de revascularizaciones en un 15% y retrasa el
comienzo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduce el riesgo de desarrollo
de la nefropatía manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en la población global como en los
diabéticos. Ramipril reduce también significativamente la aparición de microalbuminuria respecto a
placebo, en un 10% en el total de la población, y en un 8% en los diabéticos. Estos efectos se
observaron tanto en pacientes hipertensos como en normotensos.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
El profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de “primer paso”
que es esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato (hidrólisis que se efectúa
principalmente en el hígado).
Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y trasformado en ramiprildicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y trasformado en ramiprilatodicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/metabolización del profármaco,
aproximadamente el 20% de ramipril administrado por vía oral es biodisponible.
Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radioactivamente, aproximadamente
el 40% de la radiactividad total se excreta por las heces y aproximadamente el 60% por la orina.
Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de la dosis ha
sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el 50% se eliminaron
aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa de ramiprilato,
aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se encontraron en la orina, indicando una
eliminación no renal de ramiprilato de aproximadamente el 30%. Tras la administración oral de 5 mg
de ramipril en pacientes con drenaje de vías biliares, aproximadamente la misma cantidad de ramipril
y de sus metabolitos se excretó por la orina y por la bilis durante las primeras 24 horas.
Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificado como
ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril-dicetopiperacina
representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, de donde se infiere que el
ramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente.
Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril se excreta por leche materna.
El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse a través
de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintas vías de eliminación,
la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La administración simultánea de ramipril con la
comida no tiene un efecto significativo en la absorción.
Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 hora después de
su administración oral. La semivida de eliminación de ramipril es de aproximadamente 1 hora. Los
picos plasmáticos de concentración de ramiprilato se alcanzan de 2 a 4 horas después de la
administración de ramipril.
Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. La distribución
inicial y fase de eliminación tiene una semivida aproximada de 3 horas. Seguida por una fase
intermedia (semivida aproximada de 15 horas) y de una fase terminal con concentraciones plasmáticas
de ramiprilato muy reducidas y una semivida aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la
lenta disociación de ramiprilato de su estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA.
A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 ó más mg de ramipril alcanza el
estado estacionario de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.
El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas en
condiciones de dosis múltiple.
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de 90
litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es
aproximadamente 500 litros.
La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56%
aproximadamente.
En individuos sanos, entre 65 y 76 años, las cinéticas de ramipril y de ramiprilato son similares
a las obtenidas en individuos sanos jóvenes.
La excreción renal de ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y el
aclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da como resultado unas
altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que disminuyen más lentamente que en las personas
con función renal normal.
Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepática
retarda la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los niveles plasmáticos
de ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.
Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras la administración oral
de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda:
La administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con una DL50
superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1.000 mg/kg p.c. en el perro Beagle.
Toxicidad crónica:
Se realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosis diarias
del orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos y anemia. A la dosis
diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias de cambios en la morfología renal
(atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos pueden ser explicados en términos
farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia. Dosis diarias de 2 mg/kg fueron
toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La atrofia tubular aparece sólo en rata pero no en
perro y en mono.
Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumento reactivo de la
producción de renina motivado por la reducción en la formación de angiotensina II) se detectó un
pronunciado aumento del aparato yuxtaglomerular en perro y en mono especialmente con dosis diarias de
250 mg/kg o superiores. En perro y mono se han encontrado signos de desviación en los electrolitos
plasmáticos y variaciones del cuadro hemático. En perro y mono se toleraron dosis diarias de 2,5 mg/kg y
8 mg/kg respectivamente, sin efectos nocivos.
Toxicología de la reproducción:
Los estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaron propiedades
teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. La administración de ramipril a
ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia produjeron daño renal irreversible (dilatación de la
pelvis renal) en la descendencia a partir de una dosis de 50 mg/kg p.c.
Cuando IECA han sido administrados a mujeres en el segundo y tercer trimestre de la gestación,
se han notificado casos, algunas veces en conjunción con oligohidramnios (supuestamente como
resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectos perjudiciales sobre el feto y el recién nacido que
incluían deformidad craneofacial, hipoplasia pulmonar, contracturas de las extremidades fetales,
hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible e irreversible y muerte. También se observó en
humanos prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del agujero de Botal, aunque
no se puede asegurar que estos fenómenos sean consecuencia de la exposición a los IECA.
Inmunotoxicología:
De los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.
Mutagenicidad:
Los exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos de comprobación
no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas ni genotóxicas.
Potencial neoplásico:
Los estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectos
tumorígenos. La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasia
celular oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a cambios morfológicos, y
no una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Ramipril NORMON 2,5 mg Comprimidos contiene:
Celulosa microcristalina,
almidón de maíz pregelatinizado (sin gluten),
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución,
óxido de hierro amarillo (E-172),
hidrógeno carbonato de sodio,
estearato de magnesio.
Ramipril NORMON 5 mg Comprimidos contiene:
Celulosa microcristalina,
almidón de maíz pregelatinizado (sin gluten),
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución,
óxido de hierro rojo (E-172),
hidrógeno carbonato de sodio,
estearato de magnesio.
Ramipril NORMON 10 mg Comprimidos contiene:
Celulosa microcristalina,
almidón de maíz pregelatinizado (sin gluten),
hidroxipropilcelulosa de baja sustitución,
óxido de hierro rojo (E-172),
hidrógeno carbonato de sodio,
estearato de magnesio.
6.2. Incompatibilidades
No se han descrito.
6.3. Período de validez
2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase original.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Envase de 28 comprimidos de 2,5 – 5 – 10 mg, presentados en blister aluminio/aluminopoliamida-PVC.
Envase clínico de 500 comprimidos de 2,5 – 5 mg, presentados en blister aluminio/aluminiopoliamida-PVC.
6.6. Precauciones especiales de eliminación
No procede.
7. NOMBRE Y DOMICILIO PERMANENTE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
LABORATORIOS NORMON, S.A.
Ronda de Valdecarrizo, 6 – 28760 Tres Cantos – Madrid (ESPAÑA)
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN
Diciembre 2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Diciembre 2006