Promover la salud cardiovascular: el objetivo de la polipíldora Enrique Galve Area del Cor Hospital Universitari Vall d’Hebron Barcelona. La polipíldora española: Acido acetilsalicílico Atorvastatina Ramipril 100 mg 20 mg 2.5 - 5 -10 mg Con el apoyo de: Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (Madrid) Prevenir la enfermedad cardiovascular y promover la salud Proyecto de colaboración pública-privada en España Concepto • Intervención en salud que facilite la cumplimentación y mejore la calidad de vida en pacientes al reducir la polimedicación en prevención secundaria • En la práctica clínica se apoya en tres conceptos de fuerte impacto clínico y social: adherencia, accesibilidad y asequibilidad AAS ESTATI NA IECA Factores que se deben tener en cuenta para el desarrollo de una polipíldora Alto Patentabilidad Problemas de formulación Valor clínico Bajo 2 3 4 5 6 7… Número de componentes Aspectos que se deben tener en cuenta en la elección de los componentes • Con evidencia para la prevención secundaria CV • Principios activos sin patente • Dosis con balance/beneficio adecuado: apta para un elevado número de pacientes • Una única toma al día • Desarrollo galénico posible • Forma galénica apta para el paciente Atorvastatina (20 mg) AAS (100 mg) Ramipril (2,5; 5 y 10 mg) Galénica: un reto tecnológico Desarrollo de Trinomia® • Incompatibilidad fisicoquímica • Cápsula dura, tamaño adecuado para la deglución • Liberación correcta • 5 minicomprimidos • Bioequivalencia Separación física AAS-ramipril 2,5;5 o 10 mg • Se ha conseguido desarrollar la única polipíldora aprobada en Europa para la prevención secundaria CV • Se ha demostrado bioequivalencia a los componentes por separado y ausencia de interacciones entre sus componentes Lanzamientos de Trinomia® en el mundo Sincronium® (AAS/SIM/R) 2012- Trinomia® (AAS/ATORV/R) Aprobado por la EMA en: España, Suecia, Grecia, Rumania, Austria, Bélgica, Bulgaria, República Checa, Alemania, Finlandia, Francia, Irlanda, Italia, Polonia y Portugal Rumania Trinomia® (AAS/SIM/R) 201120132014- España 2015- Indicación de la polipíldora Prevención secundaria de accidentes cardiovasculares, como tratamiento de sustitución en pacientes adultos controlados de forma adecuada con los monocomponentes administrados concomitantemente en dosis terapéuticas equivalentes Posología de Trinomia® En su FT dice Se suele usar Comentario Atorvastatina Una única dosis diaria. Cualquier momento del día con o sin alimentos Por la noche No es necesario usarla de noche. Semivida elevada Ramipril Cada día a la misma hora. La ingesta de alimentos no modifica su biodisponibilidad Por la mañana En el HOPE se administraba por la noche AAS Una al día Al mediodía Pauta según alimentos • Trinomia® se puede usar a cualquier hora del día • Se requiere una sola cápsula al día, preferiblemente después de una comida. Selección de fármacos y dosis AAS ESTA TINA IECA Trinomia® tiene 3 presentaciones de 28 cápsulas: • Trinomia® 100/20/2,5 mg • Trinomia® 100/20/5 mg • Trinomia® 100/20/10 mg Justificación de los principios activos Atorvastatina 20 mg AAS 100 mg AAS ESTA TINA IECA Ramipril 2,5, 5 y 10 mg Balance beneficio/riesgo adecuado Los metaanálisis demuestran la eficacia de la AAS en la prevención secundaria Es el IECA con mayores evidencias en prevención secundaria Reduce un 43% el cLDL (válido para disminuir cLDL< 70 mg/dL en muchos pacientes) La dosis de 75-325 mg se considera la más óptima desde el punto de vista riesgo/beneficio En el estudio HOPE se usó un escalado de dosis de 2,5 a 10 mg Existen estudios sobre placa de ateroma y eventos En España está disponible la dosis de 100 mg de AAS para la prevención secundaria Atorvastatina 20 mg y reducción de eventos 1,0 Supervivencia acumulada libre de eventos • Diseño: prospectivo, abierto, aleatorizado • Pacientes: 180 con SCA y PCI de urgencia • Tratamiento: precoz con estatina (atorvastatina 20 mg) frente a habitual durante 6 meses • Objetivo: establecer si el tratamiento precoz con estatina mejora el pronóstico a largo plazo tras un SCA • Objetivo principal: comparar la ocurrencia de un primer evento (MACCE)* 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Grupo atorvastatina (estatina precoz) 0,1 Grupo control (estatina tardía) 0,0 0 500 1.000 1.500 2.000 2.500 Seguimiento (días) Estimación Kaplan-Meier de la incidencia de MACCE (log-rank test, p = 0,041) Resultados: mayor supervivencia libre de eventos con atorvastatina 20 mg frente a control (p = 0,041) * MACCE: muerte por todas las causas, SCA recidivante e ictus Dohi T, et al. Atherosclerosis. 2009; 210: 497-502 Atorvastatina y supervivencia a largo plazo: Estudio GREACE • Diseño: prospectivo, aleatorizado, abierto, análisis por ITT. N = 1.600 con enfermedad coronaria y cLDLC >100 mg/dL Variable principal: mortalidad coronaria total, IAM no mortal, angina inestable, IC congestiva, revascularización, ictus • Escalado de dosis de atorvastatina hasta conseguir objetivos El 82% de los pacientes con atorvastatina 20 mg (dosis media de 24 mg) Atorvastatina Usual care 8 -59% p = 0,0001 -51% p = 0,0011 6,4 6 -43% p = 0,0021 5 43% reducción de la mortalidad total 5,6 -47% p = 0,0017 4,8 47% reducción de la mortalidad coronaria 4 -52% p = 0,0032 2,9 2,6 2,5 2,6 -50% p = 0,0021 2,7 2,7 -47% p = 0,0034 2,1 2 1,3 1,2 0 23 40 Total mortality 20 38 Coronary mortality 21 51 Non-fatal MI 10 21 Unstable angina 22 45 PTCA/?? ?? 11 47% reducción de ictus 59% reducción del IAM no mortal 1,1 22 CHF 9 17 Stroke Athyros VG. Curr Med Res Opinion. 2002; 18: 220-8 Atorvastatina 20 mg/dl AAS ESTA TINA IECA Tratamiento intensivo Potencia intermedia Potencia baja Reducción cLDL ≥ 50% Reducción cLDL 30-50% Reducción cLDL < 30% Atorvastatina (40) 80 mg Atorvastatina 10 (20) mg Sinvastatina 10 mg Rosuvastatina 20-40 mg Rosuvastatina (5) 10 mg Pravastatina 10-20 mg Sinvastatina 20-40 mg Lovastatina 20 mg Pravastatina 40 (80) mg Fluvastatina 20-40 mg Lovastatina 40 mg Pitavastatina 1 mg Fluvastatina 40-80 mg Pitavastatina 2-4 mg Stone NJ, et al. JACC. 2014; 63: 2889-34 Atorvastatina 20 mg/dl % de pacientes TRECE (2006) Estatinas e intensidad SEC 2014 Todas las comparaciones p < 0,01 AAS REPAR (2014) ESTA TINA IECA Dosificación óptima de medicamentos en prevención secundaria tras un infarto % de pacientes que reciben la dosis A Dosis moderada Dosis baja 100% B 100% 90% % de pacientes que reciben la dosis Dosis objetivo 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Imposible de titular Ninguna dosis 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Betabloqueantes Estatinas Alta hospitalaria IECA Betabloqueantes Estatinas IECA Seguimiento Arnold TL, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: 1791-1801 Mal pronóstico de los pacientes que no toman estatinas tras un IAM 100 Supervivencia (%) 98 96 94 92 p = 0,08 90 Estatinas continuadas (dosis diaria) 88 Estatinas continuadas (dosis no diaria) Estatinas discontinuadas 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Años Cordero A, et al. Rev Esp Cardiol. 2013; 66: 588-9 AAS AAS 100 mg ESTA TINA IECA % de utilización en los diferentes ensayos 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 75 80 81 100 125 150 160 162 175 200 140 250 Dosis baja Dosis media 300 320 325 600 650 Dosis alta Jolly SS, et al. Eur Heart J. 2009; 30: 900-7 AAS AAS 100 mg Proporción de pacientes 0,10 ESTA TINA IECA Muerte, IAM o ACV 0,08 0,06 Dosis baja (=<100mg) 0,04 Dosis intermedia (101-199) 0,02 Dosis alta (=>200 mg) 100 200 300 Días de seguimiento Jolly SS, et al. Eur Heart J. 2009; 30: 900-7 AAS AAS 100 mg Proporción de pacientes 0,05 0,04 ESTA TINA IECA Hemorragia mayor Dosis baja Dosis intermedia Dosis alta 0,03 P = 0.009 0,02 0,01 0 100 200 300 Días de seguimiento Jolly SS, et al. Eur Heart J. 2009; 30: 900-7 AAS Ramipril ESTA TINA IECA HOPE Study: IAM, ACV o muerte cardiovascular Proporción de pacientes 0,20 Placebo 22% p < 0,001 0,15 Ramipril 2,5-10 mg/día 0,10 0,05 0 0 500 1.000 1.500 Días de seguimiento Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000; 342: 145-53 AAS Ramipril ESTA TINA IECA ONTARGET 0,20 Telmisartan Ramipril Telmisartan +ramipril Hazard ratio acumulado 0,15 0,10 0,5 0 0 1 2 3 4 5 Años de seguimiento Total CVD Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008; 358: 1547-59 ¿Betabloqueante? Metaanálisis en postIAM analizando era prerreperfusión frente a reperfusión Bangalore S, et al. Am J Med. 2014; 127: 939-53 ¿Betabloqueantes en el s.XXI? En la época actual, tras un SCA: • No aportan beneficio en mortalidad • Aunque reducen el IAM y la angina recurrente (solo a 30 días). Pero… • Aumentan el riesgo de entrar en insuficiencia cardíaca • Y en shock cardiogénico … y el riesgo de abandono del tratamiento… Bangalore S, et al. Am J Med. 2014; 127: 939-53 ¿Betabloqueante? No beneficio en pacientes con CI crónica estable Enfermedad coronaria conocida sin cohorte emparejada con IAM Enfermedad coronaria conocida anterior a una cohorte emparejada con IAM HR, 0,90 (95% CI 0,79-1,03); p = 0,14 16 14 Sin betabloqueante 10 8 6 14 Tasa de eventos por resultado primario (%) Tasa de eventos por resultado primario (%) 20 18 betabloqueante 4 2 10 HR, 0,92 (95% CI 0,79-1,08); p = 0,31 8 Sin betabloqueante 6 betabloqueante 4 2 0 0 0 5 10 15 20 25 30 35 0 40 5 15 20 25 30 35 40 Seguimiento (meses) Seguimiento (meses) Pacientes en riesgo Sin betabloqueante 3.379 betabloqueante 3.379 10 Pacientes en riesgo 3.165 3.178 2.850 2.899 2.357 2.424 2.029 2.061 Sin betabloqueante betabloqueante 3.599 3.599 3.420 3.447 3.105 3.148 2.615 2.634 2.270 2.251 Bangalore S, et al. JAMA. 2012; 308: 1340-9 ¿Betabloqueante? Factores limitantes del uso de betabloqueantes Efecto OR (IC del 95%) p Constante 8,3 (2,98-23,13) < 0,0001 Edad (años) 0,97 (0,96-0,98) 0,0003 Cardiopatía isquémica 2,3 (1,6-3,31) < 0,0001 Control por cardiología 1,7 (1,24-2,34) 0,001 Dislipemias 1,72 (1,28-2,3) 0,0002 ACV 1,64 (1,02-2,66) 0,041 Hipertrofia ventricular izquierda 1,51 (1,13-2,03) < 0,0001 1 Antecedentes de broncoespasmo y asma bronquial 0,22 (0,13-0,38) < 0,0001 2 Bradicardia 0,28 (0,15-0,54) 0,0002 3 EPOC 0,39 (0,26-0,6) < 0,0001 4 Claudicación intermitente 0,35 (0,22-0,57) < 0,0001 5 García-Moll X, et al. Rev Esp Cardiol. 2011; 64: 883-90 Asequibilidad Precio Trinomia® frente a monocomponentes Medicamentos (Trinomia® frente a monocomponentes) PVL PVP + IVA Trinomia® 100/20/2,5 8,37 13,07 Monocomponentes 100/20/2,5 8,37 13,07 Trinomia® 100/20/5 9,87 15,41 Monocomponentes 100/20/5 9,87 15,41 Trinomia® 100/20/10 12,97 20,25 Monocomponentes 100/20/10 12,97 20,25 Precio paritario con los monocomponentes por separado Pero menor coste para la Administración: TRINOMIA® tiene una deducción del 7,5% (RDL* 8/2010) que no es aplicable a los monocomponentes por estar en precios de referencia Fixed DOse Combination DrUg for Secondary Cardiovascular Prevention -FOCUS- Estudio FOCUS: objetivos generales • Determinar la adherencia al tratamiento en prevención cardiovascular secundaria en una población contemporánea • Estudiar el concepto Combinación de fármacos a dosis fijas para prevención cardiovascular en poblaciones de diferentes características socioeconómicas Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097 Estudio FOCUS: diseño Polipíldora Trinomia Fase 1 A n = 2.118 España, Italia Argentina, Brasil, Paraguay Fase 2 n = 695 3 fármacos por separado 0 1 Morisky Morisky Recuento 4 9 meses Morisky Recuento Recuento Población “por protocolo”: visita a los 9 meses + Morisky Green + recuento de cápsulas entre el 80 y el 110% * Aspirina 100 mg, ramipril 2,5-5-10mg, simvastatina 40 mg Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097 Estudio FOCUS: diseño fase 1 Fase 1 Objetivos: n = 2.118 1. Describir la utilización de tratamiento médico óptimo en pacientes con ECV 2. Analizar la adherencia al tratamiento España, Italia Argentina, Brasil, Paraguay * Aspirina 100 mg, ramipril 2,5-5-10 mg, simvastatina 40 mg Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097 Estudio FOCUS-1: resultados Factores que influyen en la adherencia (relativos al paciente) Clínicos Fecha del IAM Sociodemográficos Edad De riesgo Diabetes Localización del IAM Sexo IMC Historia de IC Estado socioeconómico Hipertensión Angina previa Nivel cultural bajo Nivel lípidos > 10 fármacos Ocupación Fumador Complejidad del tratamiento Distancia al centro médico Sedentarismo Psicosociales Depresión Apoyo social Historia familiar Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097 Estudio FOCUS: diseño Fase 2 n = 695 Objetivos: 1. Eficacia 2. Seguridad 3. Eficiencia Polipíldora A Fase 2 3 fármacos por separado 0 1 4 Morisky Morisky Recuento 9 meses Morisky Recuento Recuento Población “por protocolo”: visita a los 9 meses + Morisky Green + recuento de cápsulas entre el 80 y el 110% * Aspirina 100 mg, ramipril 2,5-5-10 mg, simvastatina 40 mg Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097 Estudio FOCUS 2: diseño * Para el objetivo principal del estudio se tuvieron en cuenta pacientes con: visita a los 9 meses + Morisky-Green + recuento de cápsulas entre el 80 y el 110% Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097 Estudio FOCUS 2: variable principal Test de Morisky-Green 1) Algunas personas se olvidan de tomar su medicación. ¿Con qué frecuencia le ocurre a usted? 2) Algunas personas se olvidan alguna toma de la medicación o cambian el horario para adaptarlo a sus propias necesidades. ¿Con qué frecuencia lo hace usted? 3) Algunas personas dejan de tomar sus medicamentos cuando se encuentran mejor. ¿Con qué frecuencia lo hace usted? 4) Algunas personas dejan de tomar sus medicamentos cuando se encuentran peor. ¿Con qué frecuencia lo hace usted? • • • Cada pregunta se puntúa de 1 a 5 (siempre, muy frecuentemente, frecuentemente, no muy frecuentemente, nunca). Las puntuaciones de las preguntas se suman, obteniéndose una calificación que va de 4 a 20 Se consideran pacientes adherentes si suman 20 puntos Estudio FOCUS 2: variable principal Recuento de medicación Recuento = (cápsulas dispensadas - cápsulas devueltas) x 100 n.º de cápsulas dispensadas Se considera ADHERENCIA tomar más del 80% de las pastillas en el recuento y contestar al Morisky con 20. Estudio FOCUS: flujo de pacientes 722 pacientes en screening 695 pacientes aleatorizados 350 aleatorizados a Trinomia® 293 llegaron a visita 3 57 no llegaron a visita 3: • Pérdida de seguimiento (43) • Reacciones adversas (14) 345 aleatorizados a monocomponentes 301 llegaron a visita 3 44 no llegaron a visita 3: • Pérdida de seguimiento (31) • Reacciones adversas (13) Estudio FOCUS 2: variable principal 70% 60% 50% 50,8% 41,0% 40% 30% 20% 10% 0% Control Polipíldora Población por “protocolo” % de pacientes adherentes % de pacientes adherentes Población por “intención de tratar” 65,7% 70% 60% 55,7% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Control Polipíldora La polipíldora aumenta un 22% relativo el porcentaje de pacientes adherentes Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097 FOCUS 2: resultados de seguridad Sin diferencias en el perfil de seguridad entre los grupos Control (n = 345) n (%) Polipíldora (n = 350) n (%) 112 (32,5) 124 (35,4) Reacciones adversas graves 23 (6,6) 21 (6) Pacientes que interrumpen Rx 13 (3,7) 14 (4) Muerte* 1 (0,3) 1 (0,3) Reinfartos 2 (0,6) 2 (0,6) Hospitalización 23 (6,7) 21 (6) RA hematológicas 6 (1,7) 5 (1,4) Otras RA cardíacas 4 (1,1) 10 (2,8) RA musculoesqueléticas 10 (3,8) 5 (1,4) Tos 6 (1,7) 5 (1,4) Mareo 2 (0,6) 2 (0,6) Hipotensión 7 (0,2) 0 (0) Reacciones adversas (RA) * Control (cáncer); polipíldora (accidente de tráfico) Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097 Comparación de los resultados del FOCUS con otros estudios con polipíldoras FOCUS Castellano JM, et al. JACC. 2014 Pacientes Otros estudios con polipíldoras Patel, et al. Eur J Preventive Cardiology. 2014 Selak, et al. BMJ. 2014 Thom S, et al. JAMA. 2013 Media de 3,4 años tras un IAM Prevención primaria y secundaria Componentes por separado a las mismas dosis Comparación con “tratamiento habitual” Gratis para los pacientes Medicación control proporcionada según la práctica clínica: por el seguro, comprada por pacientes, dada por el hospital o en farmacias (comprada) Número de visitas Igual número de visitas en ambos grupos Visitas no programadas, sólo las visitas usuales en el grupo control Seguimiento 9 meses 15-18 meses Medida de adherencia Morisky y recuento de cápsulas en ambos grupos Reportada por el paciente por entrevista telefónica Medicación control Conclusiones • El tratamiento con polipíldora aumenta un 22% relativo el porcentaje de pacientes adherentes a la medicación en pacientes post-IAM de larga evolución que tenían baja adherencia basal • La polipíldora es un tratamiento seguro en estos pacientes tras 9 meses de seguimiento Evolución del concepto de la polipíldora Variable subrogada Adherencia UMPIRE KANYINI-GAP IMPACT FOCUS Seguridad BIOEQUIVALENCIA PROPS (PA en pacientes con ictus) 2014 HOPE-3 (2016) TIPS-3 (2019) Eventos RCT Prevención primaria Tolerabilidad, PA, LDL-Chol MINERVA SECURE (seguridad en pacientes ancianos) TIPS-1 (2009) PILL (2011) TIPS-2 (2012) 2006 Wald & Law 2002 Estrategia de vacunación 6 componentes Reducción eventos > 80 % Estudios Trinomia® Castellano JM, et al. Can J Cardiol. 2014; 30: 520-6 Conclusión • La polipíldora es una estrategia innovadora para la prevención cardiovascular Mejora la adherencia Reducción de eventos Coste efectivo Pacientes/médicos • Concepto farmacológico: combinar varios fármacos que intervienen en los principales procesos causantes de la ECV a dosis que maximizan la eficacia y minimizan efectos secundarios