CONTROL GENÉTICO DE LA DIVISIÓN CELULAR Picón Ruiz, Manuel Villanueva Montiel, Francisco • El Ciclo Celular • Interfase • Mitosis • Control Intracelular • Ciclinas y CDK´s • Inhibidores de CDK´s • Control Extracelular • Mitógenos • Inhibidores • Puntos de Control • Punto de Restricción • Control G2-M • Control M • Desregulación del Ciclo • Tumorogénesis • Apoptosis y Senescencia El Ciclo Celular El ciclo celular es un conjunto de procesos ordenados por los que una célula da lugar a dos células hijas El ciclo se divide en: Interfase Mitosis El Ciclo Celular: Interfase • G1: Alta actividad metabólica Aumento de tamaño • S: Duplicación del material genético • G2: Alta actividad metabólica Replicación tardía Reparación de errores El Ciclo Celular: Mitosis • • • • • Profase Metafase Anafase Telofase Citocinesis Regulación del Ciclo Celular • El control del ciclo tiene lugar a dos niveles: – Intracelular: Proteínas que activan/inhiben otras proteínas y que promueven cambios en la expresión génica – Extracelular: Señales provenientes del medio que desencadenan una respuesta intracelular mediante rutas de transducción de señales Control Intracelular El ciclo celular esta regulado por diferentes complejos Ciclina-CDK y por inhibidores de estos complejos, denominados CKI Control Intracelular: -Ciclinas y CDK´s Las ciclinas son las subunidades reguladoras del complejo Su unión a CDK provoca la activación de la actividad kinasa CDK libre (sin actividad) CDK+Ciclina (Baja actividad) CDK+Ciclina+CAK (alta actividad) Control Intracelular: -Ciclinas y CDK´s • Tipos de CDK: • CDK 1, 2, 4, 6 • Tipos de ciclinas: • Ciclinas A, B, D, E • Función de los complejos Ciclina-CDK: Fosforilación y activación de factores de trascripción que actúan sobre genes implicados en la progresión del ciclo Otras… • CIP: Control Intracelular -Inhibidores de CDK´s (CKI) Inhiben los complejos que presenten CDK 1, 2, 4 y 6 • INK4: Inhiben sólo los complejos CiclinaD-CDK4 y CiclinaD-CDK6 Las CKI tienen la función de impedir la proliferación celular Control Extracelular • Los Mitógenos: – Son factores solubles de naturaleza proteica – Se unen a receptores de membrana – Actúan en la fase G1, permitiendo la entrada a la fase S. • Los Inhibidores: – Su unión al los receptores tienen un efecto antagónico al de los mitógenos. Control Extracelular: Mitógenos • La vía de Ras-MAPK activa la trascripción de genes tempranos (Ciclinas de G1) • Los genes tempranos activan a los genes tardíos (maquinaria replicativa) • Ejemplos de mitógenos: – Somatomedina – Eritropoyetina (EPO) – Factores de crecimiento (FGF, PDGF, EGF) Vía de Ras-MAPK Genes tempranos Puntos de Control Puntos de Control: Punto de Restricción (R) • Principal punto de control, casi al final de G1 • La célula comprueba que: – Las condiciones del medio sean favorables – El tamaño celular adecuado – El material genético este intacto • Una vez superado, la célula se compromete irreversiblemente a completar el ciclo celular • Los principales complejos encargados de este paso son la CiclinaDCDK4 y CiclinaD-CDK6, • Requiere una señal extracelular para iniciar el paso de G1 a S Punto de Restricción (R): Mecanismos moleculares • El factor de trascripción E2F se encuentra secuestrado por la proteína Rb (retinoblastoma) • La fosforilación de pRb por el complejo CiclinaCDK libera E2F • E2F libre (activo) estimula la síntesis de: • CiclinaE y CDK2 • Más E2F • Proteínas para síntesis de DNA Punto de Restricción (R): Mecanismos moleculares Ciclina D-CD4/6 Ciclina –CDK2 Punto de Restricción (R): Regulación por CKI p16 y p27: INK4 y CIP respectivamente que inhiben la unión de CiclinaD a CDK4 y CDK6 Se acumulan si no existen suficientes señales extracelulares, impidiendo el paso a través del punto de restricción Punto de Restricción (R): Regulación por CKI • p53: – Factor de trascripción que es activado por la presencia de un daño en el DNA • p21: – CIP que inhibe todos los complejos CiclinaCDK, lo que causa la detención en G1 y G2 Puntos de Control: Control G2-M • Ocurre antes de la entrada en Mitosis • La célula comprueba que: – No haya DNA sin duplicar – No se hayan producido errores – Las condiciones ambientales sean favorables • Los principales complejos son CiclinaACDK1 y CiclinaB-CDK1 (MPF). Control G2-M: Regulación por CIP p53 y p21 también se encargan de detener la progresión en este punto Un daño moderado del DNA activa la p53, el cual estimula la expresión de p21 Un daño excesivo provoca que p53 induzca apoptosis Puntos de Control: Control M • Ocurre entre la Metafase y la Anafase • El principal complejo es APC •La célula comprueba que: -Este bien formado el huso mitótico -Todos los cromosomas se hayan unido a los microtúbulos Control M: Regulación por APC • APC (Anaphase Promoter Complex) es el encargado de la “salida” de la mitosis • APC es fosforilado por las propias CDK´s y se vuelve activo • Cataliza la poliubiquitinación de los complejos Ciclina-CDK, que conducen a su degradación Desregulación del Ciclo Tumorogénesis Consiste en un crecimiento celular descontrolado por fallos en la regulación del ciclo celular Se origina por mutaciones en dos clases de genes: – Proto-oncogenes: • Genes cuya función normal es estimular o aumentar la división y la viabilidad de las células – Genes supresores de tumores: • Genes cuya función normal es controlar el ciclo de división, evitando un crecimiento excesivo Tumorogénesis: Proto-oncogenes: -Mutaciones que originan proteínas con “ganancia de función” (oncogenes) Genes supresores tumores: de -Mutaciones que producen una proteína no funcional o que dejen de expresarse originando una “pérdida de función” Tumorogénesis: Mutación de p53: -Gen supresor de tumores -Detecta alteraciones en el DNA, induciendo parada del ciclo o apoptosis -Aparece mutado aproximadamente en la mitad de todos los tumores Apoptosis • Se debe a la activación de mecanismos específicos que conducen a la muerte celular programada • Es un proceso controlado y ordenado • Una vez que la célula inicia este proceso, no puede detenerse • El mecanismo intracelular consiste en la activación de una familia de proteasas (caspasas) • Durante el ciclo celular se produce apoptosis mediada por p53 u otros mecanismos si se detectan alteraciones en el DNA Senescencia Celular Replicativa. • Limitación del número de divisiones celulares por acortamiento de los telómeros (TTAGGG) • Basado en parte en la habilidad de la célula para mantener la integridad de su ADN • La telomerasa, responsable del mantenimiento de las puntas de los cromosomas no actúa en la mayoría de nuestras células • En las células cancerosas, la telomerasa se encuentra a menudo en forma activa y permite que las células se dividan infinitamente • Telomerasa: – Es un complejo de RNA y proteínas – Evita el acortamiento de los telómeros