Cascada Intrínseca de la Coagulación

Jessennia Noriega Alva
No.cuenta 20070002386
Dra : Elizabeth Casco Funes de Nuñez
Cascada Intrínseca de la Coagulación
La vía intrínseca (también llamada la vía de activación por contacto) es
mucho menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiológicas
normales en comparación a la vía extrínseca. Sin embargo, durante un estado
patológico tal como la hiperlipidemia o una infiltración bacteriana puede
conllevar a la activación de la trombosis a través de la cascada de coagulación
de la vía intrínseca.
La vía intrínseca requiere de los factores de coagulación VIII, IX, X, XI y XII.
También requiere de proteínas tales como la precalicreina (PK) y el quininógeno
de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolípidos
secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vías
resulta en la conversión del factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo).
La iniciación de la vía intrínseca ocurre cuando la precalicreina, quininógeno de
alto peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de
carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y puede
ocurrir como el resultado de una interacción con los fosfolípidos (principalmente
fosfotidiletanolamina, PE) de las partículas lipoproteínas circulantes tales como
los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la base del papel de la
hiperlipidemia en promover un estado pro-trombótico y en el desarrollo de la
arterosclerosis.
La activación de contacto de la vía intrínseca también puede ocurrir en la
superficie de las bacterias, y mediante la interacción con el ácido úrico cristales,
ácidos grasos, protoporfirina, β amiloide, y homocisteína. De hecho, los niveles
elevados de homocisteína en la sangre han demostrado que son equivalentes
con disfunción cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la
función apropiada de la reacción metionina sintasa se mantiene. Aunque sería
suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debería conducir a Conversión
de aumento de la homocisteína en metionina, y por lo tanto reduce los niveles
de circulantes de homocisteína, estudios controlados han demostrado que esto
no ocurrir.
El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la
conversión de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII
a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar más precalicreina a
calicreina, estableciendo una recíproca activación de la cascada. El factor XIIa
también activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberación de bradicinina,
un vasodilatador potente, a partir del quininógeno de alto peso molecular.
En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El
factor IX es una proenzima que contiene residuos γ-carboxiglutamato
(gla) vitamina K-dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es
activada luego de que el Ca2+ se une a los residuos gla. Varias de estas
proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que
contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor X en una unión interna de arg-ile
(R-I) resultando en su propia activación al factor Xa.
La activación del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de
tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas
activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su activación es la
presentación de un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus
superficies. La exposición de estos fosfolípidos permite que se forme el
complejo de tenasa. El papel del factor VIII en este proceso es de servir como
un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa
se denomina un cofactor en la cascada de coagulación. La activación del factor
VIII al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de cantidades
diminutas de trombina. Cuando la concentración de trombina se incrementa, el
factor VIIIa es clivado por la trombina e inactivado. Esta acción doble de la
trombina, sobre el factor VIII, actúa para limitar la formación del complejo de
tenasa y por ende, la extensión de la cascada de coagulación.
Cascada Extrínseca de la Coagulación
El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulación
intrínseca y extrínseca se convergen. La vía extrínseca es iniciada en el sitio de
la lesión en respuesta a la liberación del factor tisular (factor III) y por ende, es
también conocida como la vía del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en
la activación catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa
de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera
idéntica a la del factor IXa en la vía intrínseca. La activación del factor VII ocurre
a través de la acción de la trombina o el factor Xa. La habilidad del factor Xa de
activar al factor VII crea una asociación entre las vías intrínseca y extrínseca.
Una asociación adicional entre las dos vías se da a través de la habilidad del
factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la formación del
complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la
cascada de coagulación. La evidencia de esta declaración nace del hecho que
personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de
contacto de la vía intrínseca no exhiben problemas de coagulación. Uno de los
mecanismos más importantes de la inhibición de la vía extrínseca ocurre en el
complejo tisular factor-factor VIIa–Ca2+–Xa. La proteína, un inhibidor de la
coagulación asociado a una lipoproteína, LACI se une específicamente a este
complejo. LACI también se denomina el inhibidor de la vía extrínseca, EPI o
factor tisular inhibidor de la vía, TFPI y anteriormente se lo conocía como
anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios inhibidores de proteasas. El
dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al factor VIIa pero sólo en la
presencia del factor Xa.
Activación de la Protrombina a Trombina
El punto en el cual las dos vías se convergen es en la activación del factor
X al factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II) para convertirse en
trombina (factor IIa). La trombina, a su vez, convierte el fibrinógeno a fibrina. La
activación de la trombina ocurre en la superficie de las plaquetas activadas y
requiere de la formación de un complejo de protrombinasa. Este complejo está
compuesto de los fosfolípidos de las plaquetas: fosfatidilinositol y
fosfatidilserina, Ca2+, factores Va y Xa y protrombina. El factor V es un cofactor
en la formación del complejo de protrombinasa y tiene un papel similar al del
factor VIII en la formación del complejo de tenasa. Como la activación del factor
VIII, el factor V es activado al factor Va a través de cantidades diminutas y es
inactivado por niveles aumentados de trombina. El factor Va se une a
receptores específicos en la superficie de las plaquetas activadas y forma un
complejo con la protrombina y el factor Xa.
La protrombina es una proteína de cadena simple de 72,000 Daltons, que
contiene diez residuos gla en la región de su N-terminal. Dentro del complejo de
protrombinasa, la protrombina es clivada en 2 sitios por el factor Xa. Este clivaje
genera una molécula de trombina activa de 2 cadenas que contiene una cadena
A y una cadena B las cuales están unidas por una unión simple de disulfuro.
Además de su papel en la activación de la formación del tampón de fibrina,
la trombina juega un papel regulador importante en la coagulación. La trombina
se une con la trombomodulina presente en la superficie de las células
endoteliales formando un complejo que convierte la proteína C a la proteína Ca.
La proteína S y la proteína Ca son cofactores que degradan a los factores Va y
VIIIa y así limitando la actividad de estos 2 factores en la cascada de la
coagulación.
La trombina también se une, resultando en la activación de la señalización,
a una clase de receptores acoplados a proteínas G llamados receptores
activados por proteasas (PARs), específicamente PAR-1, -3 y -4. Los PARs
utilizan un mecanismo único para convertir el producto del clivaje proteolítico
extracelular a un evento de señalización intracelular. Los PARs llevan su propio
ligando el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere
al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando liberado
reacciona con un dominio de unión del ligante del PAR lo que resulta en la
activación de varias cascadas de señalización. Estas cascadas de señalización
resultan en una liberación aumentada de interleucinas, (ILs), IL-1 e IL-6, una
secreción aumentada de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la
molécula de adhesión de la célula vascular-1 (VCAM-1). La señalización
inducida por la trombina también resulta en un aumento en la activación
plaquetaria y en la adhesión de leucocitos.
La trombina también activa al inhibidor de fibrinólisis activado por la
trombina (TAFI) y así modulando la fibrinólisis (degradación de los coágulos de
fibrina). El TAFI también se conoce como la carboxipeptidasa U (CPU) cuya
actividad resulta en la eliminación de las lisinas en la C-terminal de la fibrina
parcialmente degradada. Esto conlleva a una falla en la activación del
plasminógeno, y así reduciendo la taza de la disolución del coágulo de fibrina
(esto se llama fibrinólisis).
Inflamación crónica
Si la inflamación dura semanas o meses se considera crónica, y tiene dos
características importantes:
1.
El infiltrado celular está compuesto sobre todo por macrófagos,
linfocitos y células plasmáticas
2.
La reacción inflamatoria es más productiva que exudativa, es
decir, que la formación de tejido fibroso prevalece sobre el exudado de
líquidos.
La inflamación crónica puede producirse por diversas causas: a) progresión de
una inflamación aguda; b) episodios recurrentes de inflamación aguda y c)
inflamación crónica desde el comienzo asociada frecuentemente a infecciones
intracelulares (tuberculosis, lepra, etc).
Microscópicamente la inflamación crónica se caracteriza por la presencia de
macrófagos y sus derivados (células epitelioides y gigantes), linfocitos, células
plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos.
ASPECTOS ESPECIALES EN INFLAMACION CRONICA
Modalidades de Presentación
1. ABSCESO
1.-Inflamación CRÓNICA
2.-Proceso infeccioso
3.-Encontramos zonas de inflamación aguda ( en el cráter de la lesión) y otras
con características de crónica (base)
4.-La estimulación de fibroblastos lleva a formar colágeno en la base del
absceso.
2. GRANULOMA (Reacción a cuerpo extraño) La vénula es el sitio de desarrollo
de la inflamación crónica.
El granuloma se forma en respuesta a la presencia de un material no antigénico y
no digerible.
Hay células multinucleadas en gran cantidad, en procesos crónicos a
extraño.
cuerpo
Perpetúan inflamación
Favorecen proliferación (Granuloma)
Inflamación crónica granulomatosa
Algunas formas de inflamación crónica tienen una histología peculiar que consiste
en el acúmulo de macrófagos modificados llamados epitelioides formando unos
agregados nodulares llamados granulomas. Las células epitelioides reciben ese
nombre porque se asemejan a células epiteliales. Tienen un núcleo vesicular y
abundante citoplasma eosinófilo y segregan el enzima convertidor de angiotensina
(Kininasa II), la fosfatasa ácida y mucopolisacáridos. Además, los macrófagos
pueden fusionarse por efecto del IFN-g y formar células gigantes que contienen
hasta 100 núcleos.
MACROFAGOS
GENERALIDADES de MACROFAGOS
1. El monocito de la médula ósea es el precursor del macrófago
2. Su rol es fundamental como mecanismo de defensa, ya que: fagocita,
favorece proliferación de linfocitos y presenta antígenos
3. Esta célula se encuentra y realiza su función en el tejido
4. Existe en los tejidos, como macrófagos residentes
5. Es activado por mediadores en el proceso inflamatorio
6. Existen diferentes formas de macrófagos, según el tejido en que se
encuentre.
7. Algunas funciones de estos elementos celulares son más eficientes en
determinados sitios.
8. Los macrófagos tienen catalasas.
9. La actividad bactericida no es tan eficiente como la de los neutrofilos
10. La permanencia de macrófagos en un tejido estimula la proliferación de
Fibroblastos.
11. En inflamación crónica sintetiza mediadores
12. Tiene acción bactericida
13. Tiene una vida media larga
Fuentes de Macrófagos en inflamación:
1.- Circulación
2.-Tejidos vecinos
3.-Proliferación "in situ"ctividad bactericida no es tan eficiente como la del
neutrófilo.
MACRÓFAGOS ESPECIALES :
Etapa terminal del macrófago
1. Células Epiteloides
2. Células Multinucleadas Gigantes
ƒ Son macrófagos con muchos núcleos.
Representan la fusión de algunos macrófagos que intentan fagocitar la misma
partícula.
TIENEN:
Pobre actividad fagocitaria.
Alta actividad enzimática respiratoria y reducido número de receptores a Ig y
complemento.
Son frecuentes en lesiones granulomatosas
bibliografia
themedicalbiochemistrypage.org/spanish/blood-coagulation-sp.html#intrinsic
2.udec.cl/~gdelafue/web/Res_infl_cro.pdf