informe tecnico de evaluación lenalidomida

COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN
LENALIDOMIDA
Mieloma Múltiple
Junio 2009
Servicio de Farmacia
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: lenalidomida.
Indicación clínica solicitada: Tratamiento del Mieloma Múltiple refractario.
Autores / Revisores: Mar García Valdés, Vicente Arocas, y Amelia de la Rubia.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio que efectuó la solicitud: evaluación realizada a iniciativa de la Comisión de
Farmacia y Terapéutica.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: lenalidomida.
Nombre comercial: Revlimid ®
Laboratorio: CELGENE EUROPE LIMITED.
Grupo terapéutico: L04AX otros inmunosupresores.
Vía de administración: oral.
Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario. Dispensación hospitalaria en la
Región de Murcia.
Vía de registro: centralizado.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Cápsulas 5mg
Cápsulas 10mg
Cápsulas 15mg
Cápsulas 25 mg
Unidades por
envase
21
21
21
21
Código
659385
659386
659387
659388
Coste por envase
(PVL+ IVA)
5.376 €
5.689 €
5.971 €
6.567 €
Coste por caps.
(PVL + IVA)
256 €
271 €
284 €
313 €
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
4.1 Mecanismo de acción.
El mecanismo de acción de lenalidomida se basa en sus propiedades antineoplásicas,
antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras.
Específicamente, lenalidomida inhibe la proliferación de determinadas células
hematopoyéticas tumorales (incluidas las células plasmáticas tumorales en el mieloma
múltiple y las que presentan deleciones en el cromosoma 5), potencia la inmunidad
celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos natural killer (NK) y aumenta el
número de células T/NK, inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y
adhesión de células endoteliales y de la formación de microvasos, aumenta la
producción de hemoglobina fetal por las células madre hematopoyéticas CD34+, e
inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-α e IL-6) por los
monocitos.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
EMEA y AEMPS
Lenalidomida está indicado, en combinación con dexametasona, en el tratamiento de
los pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento
previo.
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FDA:
Lenalidomida está indicada para el tratamiento de pacientes con anemia dependientes
de transfusión debida a síndrome mielodisplásico de riesgo bajo–intermedio asociado
con una depleción anormal del cromosoma 5, con o sin anormalidades citogenéticas
adicionales.
Lenalidomida, en combinación con dexametasona, en el tratamiento de los pacientes
con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Las cápsulas de Revlimid deben tomarse aproximadamente a la misma hora cada día.
Las cápsulas deben tomarse enteras, sin romperse ni masticarse, con o sin alimentos.
La dosis inicial de lenalidomida recomendada es de 25 mg por vía oral, una vez al
día, los días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días.
La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg, por vía oral, una vez al día, en
los días 1 al 4, 9 al 12 y 17 al 20 de cada ciclo de 28 días, durante los cuatro primeros
ciclos de tratamiento, y en ciclos posteriores 40 mg una vez al día, en los días 1 al 4,
cada 28 días.
La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de
laboratorio. El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el recuento absoluto
de neutrófilos (RAN) es < 1,0 x 109/l y/o si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/l o si
éste último, debido a la infiltración de la médula ósea por células plasmáticas, es < 30
x 109/l.
Son necesarios ajustes de dosis en caso de neutropenia y/o trombocitopenia.
4.4 Farmacocinética.
Absorción:
En voluntarios sanos, lenalidomida se absorbe rápidamente después de la
administración por vía oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas
una hora después de administrar la dosis.
La administración conjunta con alimentos no altera la magnitud de la absorción. La
administración de dosis repetidas no causa una acumulación marcada del fármaco.
Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas es baja, con un valor medio del
22,7% en los pacientes con mieloma múltiple y del 29,2% en voluntarios sanos.
Metabolismo y excreción
La mayor parte de lenalidomida se elimina inalterada por vía renal Se ha observado
que la semivida de eliminación aumenta con la dosis (desde 3 horas con 5 mg, hasta 9
horas con dosis de 400 mg). Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan
el 4º día.
A medida que la función renal disminuye (< 50 ml/min), el aclaramiento total del
fármaco disminuye proporcionalmente, resultando en un aumento del AUC.
Poblaciones especiales:
Pacientes pediátricos.
Lenalidomida no está recomendado para uso en menores de 18 años debido a la
ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Pacientes de edad avanzada
No se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de lenalidomida.
Lenalidomida se ha usado en ensayos clínicos con pacientes con mieloma múltiple de
hasta 86 años El porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente
diferente entre los grupos (lenalidomida/dexametasona) y (placebo/dexametasona). No
se observó ninguna diferencia en cuanto a la seguridad y eficacia entre estos
pacientes y los de menor edad; sin embargo, debido a que los pacientes de edad
avanzada tienen mayor probabilidad de presentar un deterioro de la función renal, se
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debe seleccionar cuidadosamente la dosis y sería prudente monitorizar la función
renal.
Pacientes con insuficiencia renal
Lenalidomida se excretar principalmente a través del riñón; por lo tanto, se debe
seleccionar cuidadosamente la dosis y se aconseja monitorizar la función renal.
En pacientes con insuficiencia renal, se recomiendan los siguientes ajustes de la dosis
al inicio del tratamiento.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado formalmente lenalidomida en estos pacientes.
Embarazo
Lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un
principio activo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos
congénitos graves que pueden poner en peligro la vida del niño.
Lenalidomida induce en monos malformaciones similares a las descritas con
talidomida Por lo tanto, se espera un efecto teratógeno de la lenalidomida y, como
consecuencia, está contraindicada durante el embarazo.
Las mujeres con capacidad de gestación deben emplear un método anticonceptivo
eficaz.
Si una mujer tratada con lenalidomida se queda embarazada, se debe interrumpir el
tratamiento y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en
teratología, para su evaluación y asesoramiento.
En cuanto a los pacientes varones que toman lenalidomida, no se dispone de datos
clínicos sobre la presencia de lenalidomida en el semen humano. Por lo tanto, los
pacientes varones que tomen lenalidomida deben usar preservativos si su pareja tiene
capacidad de gestación y no está usando un método anticonceptivo
Si un paciente varón toma lenalidomida y su pareja se queda embarazada, se
recomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en
teratología, para su evaluación y asesoramiento.
Lactancia
Se desconoce si lenalidomida se excreta a la leche humana. Por lo tanto, la lactancia
materna debe suspenderse durante el tratamiento con lenalidomida.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
5.1 Ensayos clínicos pivotales.
Meletius Dimopoulos, Andrew Spencer, Michael Attal, H
miles prince, et al.
Lenalidomida plus dexamethasona for relapse or refractory Multiple Myeloma. The new
England Journal of Medicine. 2007; 357(21): 2123.
MM010
3
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Nº de pacientes: 351
Diseño: fase III, controlado frente a placebo, multicéntrico, randomizado.
Grupo activo: 176 pacientes recibieron lenalidomida (25mg los días del 1 al 21 de los 28 días del
ciclo + dexametasona (40 mg, los días 1 a 4 y de 9 a 12 y 17 a 20 en los 4 primeros ciclos y en los
sucesivos ciclos sólo los días de 1 a 4), hasta progresión de la enfermedad o efectos tóxicos no
aceptables.
Grupo control: 175 pacientes recibieron placebo (los días del 1 al 21 de los 28 días del ciclo) +
dexametasona (40 mg, los días 1 a 4 y de 9 a 12 y 17 a 20 en los 4 primeros ciclos y en los
sucesivos ciclos sólo los días de 1 a 4).
Estratificación; los pacientes fueron estratificados de acuerdo a los niveles basales séricos de β2
microglobulina (< 2,5mg/l o ≥ 2,5 mg/l), transplante de células progenenitoras hematopoyéticas
(ninguno o ≥1 y el nº previo de regimenes antimieloma (1 o ≥ 2).
Criterios de inclusión: pacientes ≥18 años, tratados al menos con una terapia previa antimieloma
(TCPH, talidomida, dexametasona, melfalan, doxorrubicina y bortezomib); ECOG ≤ 2; niveles
plasmáticos de ALT y AST ≤ 3 veces el límite superior del rango normal, niveles de bilirrubina
sanguínea ≤ 2 veces el límite del rango normal, creatinina sérica < 2,5 mg/dl, y un recuento absoluto
de neutrófilos de al menos 1000/cm3, recuento de plaquetas > 75.000/cm3 para pacientes con
menos del 50% de células plasmáticas en la medula ósea y > 30.000/cm3 para pacientes con 50% o
más de células plasmáticas en la médula ósea. (Los pacientes en ambos grupos habían recibido
una media de dos tratamientos previos).
Criterios de exclusión: el haber desarrollado progresión de la enfermedad durante terapias previas
que contuvieran altas dosis de dexametasona (>200mg mensual), si el paciente tenía
hipersensibilidad o efectos adversos no controlables asociados con el uso previo de thalidomida o
dexametasona.
Tipo de análisis: por intención de tratar.
Variable principal: tiempo hasta progresión de la enfermedad.
Variables secundarias: supervivencia global, tasas de respuesta global (completa, parcial y casi
completa) y seguridad.
Progresión de la enfermedad: incremento absoluto de más de 500 mg/dl de proteína sérica M
comparado con el valor más bajo, o incremento absoluto de más de 200 mg de proteína M urinaria
en 24h, o nueva lesión en la médula ósea o plasmocitoma o incremento en el tamaño de las
lesiones o desarrollo de hipercalcemia (niveles séricos > 11,5 mg/dl)
Respuesta completa: Ausencia de proteína M tanto en suero como en orina, confirmado por
inmunofijación dos veces y < 5% de células plasmáticas en la médula ósea.
Respuesta parcial: Reducción del nivel sérico de proteína M al menos un 50% y en la orina de al
menos el 90%.
Respuesta casi completa: Se define como una respuesta completa sin confirmación de la
disminución de células plasmáticas en la médula ósea a < 5% por biopsia, y sin confirmación de
desaparición de proteína M sérica o en orina por técnicas de inmunofijación repetidas.
Variable principal. Tiempo hasta progresión.
En la gráfica A podemos observar la mediana hasta progresión, que fue
significativamente mayor para el grupo que recibió lenalidomida (11,3 meses) frente al
grupo control (de 4,7 meses) (p<0,001).
En la gráfica B, se muestra la mediana hasta progresión entre los pacientes de los
dos grupos que habían recibido talidomida o no.
- En el grupo de lenalidomida fue de 13,5 meses para aquellos pacientes que
no habían recibido talidomida y de 8,4 meses para aquellos que si.
- En el grupo placebo fue de 4,7 meses (los pacientes que no habían recibido
talidomida) y de 4,6 meses (pacientes que sí habían recibido talidomida).
Aunque los resultados fueron superiores incluso entre los pacientes tratados con
talidomida previamente, ese acortamiento del tiempo hasta progresión sugiere algún
grado de resistencia cruzada entre talidomida y lenalidomida, aunque serían
necesarios más ensayos para clarificar esta cuestión.
Los pacientes que recibían lenalidomida tenían un tiempo hasta progresión
significativamente mayor que el grupo control en todos los subgrupos.
En el grupo de lenalidomida, durante el
periodo de seguimiento no se llegó a la
4
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
progresión en el 50% de los pacientes que habían recibido solo una terapia previa
(por lo que no sabemos la mediana del tiempo hasta progresión) y fue de 4,7 meses
para el grupo placebo.
Entre los pacientes que habían recibido al menos 2 terapias previas, el tiempo medio
de progresión fue de 11,1 meses en el grupo de lenalidomida y de 4,7 meses para el
grupo placebo (p< 0,001).
En el grupo de lenalidomida, la mediana hasta progresión no estuvo significativamente
relacionado con haber recibido o no talidomida previamente (p= 0,06).
Variables secundarias. Respuesta.
Variables secundarias
Lenalidomida/
Dexametason
a
(N= 176)
106 (60,2%)
Placebo/
Dexametason
a
(N= 175)
42 (24%)
P
RAR
NNT
<0,001
36,2
(26,6-45,8)
3
(2-4)
Respuesta completa
28 (15,9%)
6 (3,4%)
<0,001
12,5
(6,4-18,5)
8
(5-16)
Respuesta casi completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Enfermedad progresiva
Respuesta no evaluable
15 (8,5%)
63 (35,8%)
53 (30%)
3 (1,7%)
14 (8%)
3 (1,7%)
33 (18,9%)
97 (55,4%)
25 (14,3%)
11 (6,3%)
Respuesta global
El 60,2% de los pacientes que recibieron lenalidomida / Dexametasona y el 24% que
recibieron placebo / Dexametasona obtuvieron respuesta, con una respuesta
completa en el 15,9% de los pacientes que recibieron lenalidomida / Dexametasona
frente al 3,4% que recibieron placebo / Dexametasona.
Respuesta por subgrupos.
Las tasas de respuesta global (completa, casi completa y parcial) fueron mayores para
el grupo que recibió lenalidomida en todos los subgrupos.
La respuesta fue mejor en aquellos pacientes tratados con lenalidomida que no
habían recibido talidomida previamente frente a los que si la habían recibido
previamente (65% vs 49%), aunque las diferencias no fueron significativas (p= 0,07).
5
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Variables
Lenalidomida/
Placebo/
Dexametasona Dexametasona
(N= 176)
(N= 175)
Respuesta global en subgrupos. nº/ total nº (%)
P
RAR
NNT
32,6
(16,5-48,8)
36,3
(24,3-48,3)
3
(2-6)
3
(2-4)
33,1
(14,5-51,6)
37,1
(26,1-48,2)
3
(2-7)
3
(2-4)
36,2
(19-53,4)
36,3
(24,8-47,8)
3
(2-5)
3
(2-4)
33,4
(20,2-46,7)
39,5
(25,6-53,3)
3
(2-5)
3
(2-4)
Previamente talidomida
si
26/53 (49,1%)
11/67 (16,4%)
0,002
no
80/123 (65%)
31/108 (28,7%)
<0,001
β2 – microglobulina (mg/mL)
< 2,5
36/51 (70,6%)
18/48 (37,5%)
<0,001
>2,5
70/125 (56%)
24/127 (19%)
<0,001
Nº terapias previas
1
37/56 (66%)
17/27 (29,8%)
<0,001
69/120 (57,5%)
25/118 (21,2%)
<0,001
60/97 (62%)
27/95 (28,4%)
<0,001
46/79 (58,5%)
15/80 (18,8%)
<0,001
≥2
TCPH previo
Si
no
Supervivencia.
En el momento del último análisis, la mediana de supervivencia no fue alcanzada
para el grupo de lenalidomida. Para el grupo de placebo fue de 20 meses.
La supervivencia global fue significativamente superior en el grupo de lenalidomida
entre los pacientes que habían recibido previamente talidomida (hazar ratio death,
0,66; P= 0,03). (Ver figura B).
6
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Efectos adversos de grado 3-4.
Los efectos adversos más frecuentes fueron neutropenia, calambres musculares,
estreñimiento, nauseas, temblores, vértigo.
Los pacientes que tomaron lenalidomida tuvieron una mayor incidencia de neutropenia
de grado 3 que los que tomaron placebo (25% vs 2,3%). Sin embargo la neutropenia
febril fue rara (3,4% grupo de lenalidomida y ninguno en el grupo placebo).
Neutropenia y trombocitopenia fueron las principales razones de reducción de dosis en
el grupo de lenalidomida, pero menos del 5% de los pacientes que tuvieron
neutropenia o trombocitopenia tuvieron que suspender el tratamiento.
La incidencia de somnolencia grado 3 o 4, estreñimiento, o neuropatía periférica
(efectos adversos muy comunes de talidomida) fueron menos del 10% en los 2 grupos
y raramente provocaron una reducción de la dosis.
Lenalidomida fue asociada una mayor incidencia de trombosis venosa profunda. Las
complicaciones tromboembólicas de grado 3 o 4 no estaban relacionadas con el uso
concomitante de eritropoyetina.
La reducción de dosis o interrupción del tratamiento debido a efectos adversos fue
más común en el grupo de lenalidomida (76% vs 56,9%) p< 0,001.
Hubo 11 muertes posiblemente relacionadas con los fármacos estudiados; 5 en el
7
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
grupo de lenalidomida (1 por IAM, 1 por embolismo pulmonar, 1 por
leucoencefalopatía, 1 por neumonía bacteriana y 1 por muerte súbita) y 6 en el grupo
placebo (3 por sepsis, 1 por fallo hepático, 1 por ACV y 1 por hemorragia GI).
La principal razón de interrupción del tratamiento en los dos grupos fue la progresión
de la enfermedad. Solo el 8,8% de los pacientes de ambos grupos abandonaron el
tratamiento debido a efectos adversos.
Conclusiones.
- En pacientes con recaída o mieloma múltiple refractario, lenalidomida más
dexametasona incrementa el tiempo hasta progresión, la tasa de respuesta (global y
completa) y la supervivencia global, comparado con placebo más dexametasona.
- 1/3 de los pacientes de este estudio habían recibido previamente talidomida. Los
datos de este estudio indican que lenalidomida puede ser administrada a pacientes
que hayan recibido previamente talidomida sin deterioro de la neuropatía preexistente
por talidomida. Entre los pacientes tratados con lenalidomida no hubieron diferencias
en la repuesta entre los pacientes hubieran sido tratados previamente con talidomida o
no.
- Los principales efectos tóxicos de lenalidomida son hematológicos, y estos pueden
ser controlados ajustando la dosis. La neutropenia fue controlada con ajustes de dosis
y/o administración de factores estimulantes de granulocitos. Los efectos
tromboembólicos se controlaron con anticoagulantes.
- Lenalidomida no fue asociada con neuropatía periférica.
Donna M, M.D, Christine Chen, et al. Lenalidomida plus dexamethasona for relapse
Multiple Myeloma in North America. The new England Journal of Medicine. 2007; 357
(21); 2133-2142.
MM009
Nº de pacientes: 353
Diseño: fase III, controlado frente a placebo, doble ciego, multicéntrico, randomizado.
Grupo activo: 177 pacientes recibieron lenalidomida (25mg los días del 1 al 21 de los
28 días del ciclo + dexametasona (40 mg, los días 1 a 4 y de 9 a 12 y 17 a 20 en los 4
primeros ciclos y en sucesivos ciclos sólo los días de 1 a 4), hasta progresión de la
enfermedad o efectos tóxicos no aceptables.
Grupo control: 176 pacientes recibieron placebo (los días del 1 al 21 de los 28 días
del ciclo) + dexametasona (40 mg, los días 1 a 4 y de 9 a 12 y 17 a 20 en los 4
primeros ciclos y en los sucesivos sólo los días de 1 a 4).
Estratificación; los pacientes fueron estratificados de acuerdo a los niveles basales
séricos de β2 microglobulina (< 2,5mg/l vs ≥ 2,5 mg/l), transplantes previos de células
progenitoras hematopoyéticas (ninguno vs ≥1) y el nº previo de regimenes antimieloma
(1 vs ≥ 2).
Criterios de inclusión: ≥18 años, con mieloma múltiple progresivo (0,5 g/dl al menos
de proteína M sérica o 0,2 g/día de proteína de Bence Jones en orina) después de
haber recibido al menos una terapia previa antimieloma; ECOG ≤ 2; niveles
plasmáticos de ALT y AST ≤ 3 veces el límite superior del rango normal, niveles de
bilirrubina sanguínea ≤ 2 veces el límite del rango normal, creatinina sérica < 2,5
mg/dl, y un recuento absoluto de neutrófilos > 1.000/cm3; recuento de plaquetas >
75.000/cm3 para pacientes con menos del 50% de células plasmáticas en la medula
ósea y > 30.000/cm3 para pacientes con 50% o más de células plasmáticas en la
médula ósea.
Criterios de exclusión: el haber desarrollado progresión de la enfermedad durante
terapias previas que contuvieran altas dosis de dexametasona (>200mg mensual) o
hipersensibilidad o efectos adversos no controlables asociados con el uso previo de
talidomida o dexametasona.
Tipo de análisis: por intención de tratar.
8
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Variable principal: tiempo hasta progresión de la enfermedad.
Variables secundarias: supervivencia global, tasas de respuesta (completa, parcial y
casi completa) y seguridad.
Variable principal.Tiempo hasta la progresión
La mediana hasta la progresión fue significativamente mayor en el grupo de
lenalidomida (11,1 meses) que en el grupo placebo (4,7 meses).
Fue también significativamente superior en todos los subgrupos de pacientes que
recibieron lenalidomida frente a los que recibieron placebo.
En el grupo de lenalidomida la mediana hasta progresión (figura 1B):
- si había recibido previamente talidomida: 8,5 meses
- no había recibido previamente talidomida: 14,2 meses
En el grupo placebo, la mediana hasta progresión era similar si había recibido
talidomida (4,1 meses) como si no (4,7 meses).
La mediana hasta progresión entre los 39 pacientes que habían recibido
previamente tratamiento con bortezomib fue mayor en el grupo de lenalidomida (10,3
meses) frente al grupo placebo (3,3 meses).
9
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Variables secundarias. Respuesta.
Variable secundarias
Lenalidomida/
dexametasona
(N= 177)
108 (61%)
Placebo/
dexametasona
(N= 176)
35 (19,9%)
P
RAR
NNT
<0,001
41,1
(31,8-50,4)
2
(2-3)
Respuesta completa
25 (14,1%)
1 (0,6%)
<0,001
13,6
(8,3-18,8)
7
(5-12)
Respuesta casi completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
Enfermedad progresiva
Respuesta no evaluable
18 (10.2%)
65 (36,7%)
54 (30,5%)
5 (2,8%)
10 (5,6%)
2 (1,1%)
32 (18,2%)
102 (58%)
25 (14,2%)
14 (8%)
Respuesta global
La proporción de pacientes con respuesta global (completa, casi completa o parcial),
fue mayor en el grupo de lenalidomida en comparación con el grupo placebo (61% vs
19,9%).
La respuesta completa se obtuvo en 25 pacientes (14%) del grupo de lenalidomida y
en 1 paciente (0,6%) en el grupo placebo.
El tiempo medio hasta la respuesta fue similar en ambos grupos, pero la duración
media de respuesta fue significativamente mayor en el grupo de lenalidomida (15,8 vs
5,1 meses).
Respuesta por subgrupos.
Variable
Lenalidomida /
Placebo /
dexametasona dexametasona
(N= 177)
(N= 176)
Respuesta global en subgrupos . nº/ total nº (%)
P
RAR
NNT
44,3
(30,8-57,7)
38
(25,3-50,8)
2
(2-3)
3
(2-4)
58,4
(33,7-83,1)
39
(29-48,9)
2
(1-3)
3
(2-3)
47,5
(30,6-64,5)
38,4
(27,5-49,3)
2
(2-3)
3
(2-4)
42,3
(27,2-57,4)
40,4
(28,6-52,1)
2
(2-4)
2
(2-3)
46,6
(35-58,2)
32,4
(17,1-47,6)
2
(2-3)
3
(2-6)
Previamente talidomida
si
42/74 (56,8%)
10/80 (12,5%)
<0,001
no
66/103 (64,1%)
25/96 (26%)
<0,001
Previamente bortezomib
si
13/19 (68,4%)
2/20 (10%)
<0,001
no
95/158 (60,1%)
33/156 (21,2%)
<0,001
39/52 (75%)
14/51(27,5%)
<0,001
>2,5
69/125 (55,2%)
21/125(16,8%)
<0,001
Nº terapias previas
1
44/68 (64,7%)
15/67 (22,4%)
<0,001
≥2
64/109 (58,7%)
20/109 (18,3%)
<0,001
TCPH previo
Si
72/109 (66,1%)
21/108 (19,4%)
<0,001
no
36/68 (52,9%)
14/68 (20,6%)
<0,001
β2 – microglobulina (mg/ml)
< 2,5
La respuesta global fue mayor en el grupo de lenalidomida en todos los casos
independientemente del subgrupo.
En el grupo de lenalidomida no había diferencias estadísticamente significativas en la
respuesta global entre los pacientes que recibieron o no talidomida o bortezomib
previamente.
10
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Supervivencia.
La mediana de supervivencia fue significativamente mayor (29,6 meses) para el
grupo de lenalidomida comparado con el grupo placebo (20,2 meses) (figura 2A).
La supervivencia global fue también significativamente superior en el grupo de
lenalidomida en comparación con el grupo placebo entre los pacientes que habían sido
tratados previamente con talidomida (figura B).
En el siguiente gráfico de barras se puede observar la superioridad estadísticamente
significativa de la lenalidomida en el análisis combinado de los dos ensayos pivotales
(MM010 y MM009).
11
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Efectos adversos.
La neutropenia y los efectos tromboembólicos fueron más comunes en el grupo de
lenalidomida.
La incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes que recibieron
concomitantemente epoetina alfa o darboepoetina fue del 18,4%, por lo que sería
recomendable evitar el uso concomitante de estos fármacos.
La neutropenia se controló con ajustes de dosis y administración de factores
estimulantes de colonias de granulocitos, y los eventos tromboembólicos con
anticoagulantes.
La mielosupresión de grado 3-4 fue más común en el grupo de lenalidomida.
Se observaron infecciones de grado 3-4 en el 21,5% tratados con lenalidomida, por lo
que se podría considerar la administración de forma profiláctica de factores
estimulantes de granulocitos, antibióticos orales o ambos.
Lenalidomida difiere de talidomida en que se asocia con muy baja incidencia de
sedación grado 3-4, fatiga, rash, y neuropatía.
12
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
5.2 Revisiones sistemáticas.
Asher A. Chanan-Chan and Bruce D. Cheson. Lenalidomide for the treatment of B-cell
malignancies. Journal of Clinical Oncology. 2008; 26: 1544-1552.
Revisión del uso de lenalidomida en diferentes enfermedades de células B.
Con respecto al mieloma múltiple:
- en recaida o mieloma múltiple refractario: se revisan los resultados de los
ensayos MM010 y MM009. Hacen hincapié en que la tasa de respuesta global
de lenalidomida/dexametasona fue mayor en los pacientes que recibieron 1
versus 2 o más terapias previas. (65% y 66% vs 59% y 57% en MM010 y
MM009 respectivamente).
- pacientes naïve. Revisan básicamente 2 ensayos:
9 Combination therapy with lenalidomida plus dexametasona for
newly diagnosed myeloma. S.V Rajkumar, Blood.2005 december
15; 106(13): 4005-4043. Se trata de una fase II. La actividad clínica de
lenalidomida combinada con altas dosis de dexametasona en 34
pacientes naïve tenía una tasa de respuesta global de 91%.
9 Phase III trial of lenalidomida plus high-dose dexamethasona
versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone in newly
diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol 25: 447s, 2007 cuya
conclusión fue que la supervivencia global al año fue significativamente
mayor con bajas dosis de dexametasona (96,5%) comparado con altas
dosis (86%), por lo que se recomienda utilizar dosis bajas de
dexametasona en todos los pacientes.
13
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Se concluye que el uso temprano de lenalidomida en pacientes con MM está asociado
con una mayor tasa de respuesta clínica y, posiblemente, con una mejora en la
supervivencia, por lo que, según los autores, parece que el máximo beneficio se
obtendría al emplear lenalidomida antes de terapias inmunosupresoras o altas dosis
de quimioterapia y transplante autólogo de células hematopoyéticas.
A pesar de esto, serían necesarios nuevos ensayos clínicos para determinar el
posicionamiento de lenalidomida en la terapia del mieloma múltiple.
No hay que olvidar su perfil de toxicidad (mielosupresión y tromboembolismo venoso)
que comparte con talidomida, aunque se ha observado una menor incidencia de
tromboembolismo con bajas dosis de dexametasona que con altas.
Donna E, et al. Treatment of relapsed and refractory myeloma. Leucemia and
Lymphoma. 2008; 49(8): 1470-1485.
Se revisa la literatura para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario,
para así determinar la terapia óptima.
La amplia gama de opciones de tratamiento disponibles para el MM en recaída/
refractario levanta varias cuestiones, que incluyen:
1) La influencia de la terapia previa.
Los pacientes que responden bien a un tratamiento parecen conservar esa
sensibilidad, por lo que en la recaída podríamos utilizar el mismo tratamiento y así
reservar otros agentes para un uso futuro.
Los pacientes con 2 años de remisión después de un a ASCT, pueden beneficiarse
de un segundo transplante.
Si el paciente llega a remisión de duración mayor de un año con MP (melfalan +
prednisona), puede beneficiarse de un retratamiento con el mismo régimen.
En cambio, para pacientes con tiempo hasta progresión < 2 años después de
ASCT o < 1 año después de MP será recomendable un cambio de tratamiento.
14
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
2) Secuencia optima de regimenes.
No hay estudios dirigidos a esta cuestión, y la información disponible no nos indica
cuales son los fármacos preferibles para el tratamiento de primera recaída.
Hay publicaciones que sugieren que sería beneficioso el uso de fármacos
novedosos como tratamiento de primera recaída, ya que aumentan tanto la tasa
como la duración de la respuesta, mientras que otros datos sugieren reservar
estos agentes como terapia de rescate.
3) Secuencial versus combinación de agentes
Combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción puede mejorar los
resultados de eficacia. Bortezomid y talidomida serían susceptibles de usarse en
combinación pero la mielosupresión asociada con talidomida limita su uso siendo
solo asociada a corticoides.
No hay evidencia de si es mejor combinar estos agentes o usarlos de forma
secuencial
4) Rol de factores citogenéticos y factores pronósticos.
Hay datos sobre bortezomib y lenalidomida que sugieren que estos fármacos son
capaces de superar factores de mal pronóstico como es la delección del
cromosoma 13 y t( 4; 14).
Con respecto a la lenalidomida, concluye:
- lena/dexa muestra superioridad de actividad frente a placebo/dexa.
- Lenalidomida causa menos neuropatía, estreñimiento y fatiga que talidomida ,
aunque la mielosupresión está marcadamente incrementada en pacientes con
MM en recaida/refractario especialmente después del trasplante.
- Lena/dexa es considerado un régimen recomendable que puede vencer los
peores pronósticos (delección de cromosomas 13 y t(4;14).
5.3 Guías de Práctica Clínica.
NCCN. Practice Guidelines in Oncology- v.2.2009.
Aunque lenalidomida está presente en todas las líneas de tratamiento, es en la terapia
de rescate donde lenalidomida/dexametasona se recomienda como categoría 1
(basada en altos niveles de evidencia y con un consenso uniforme de la NCCN), al
mismo nivel que bortezomib.
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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
NICE. Multiple myeloma – lenalidomide. 23 de abril de 2009.
Recomendaciones del comité:
Lenalidomida en combinación con dexametasona está recomendada para el
tratamiento del Mieloma Múltiple en pacientes que han recibido 2 o más terapias
previas, en las siguientes circunstancias:
- El NHS cubrirá el coste del fármaco los 2 primeros años (26 ciclos de 28 días)
de tratamiento.
- El coste de lenalidomida (excluyendo costes indirectos) para pacientes que
permanecen en tratamiento durante más de 2 años deberá correr a cargo del
laboratorio.
Los pacientes que actualmente estén recibiendo lenalidomida para el tratamiento del
MM, pero que no han recibido 2 o más terapias previas, tendrán la opción de continuar
el tratamiento hasta que ellos o su médico considere su interrupción, pero no se
recomienda iniciar tratamientos nuevos si no cumplen las directrices del comité.
5.4 Opiniones de Fuentes independientes.
All Wales medicines strategy Group.
Hacen una revisión de la evidencia de efectividad clínica para ello se basan en los 2
ensayos pivotales (MM009 Y MM010).
Conclusiones:
- Mejora significativa en el tiempo hasta progresión (48,3 semanas (lena/dexa)
vs 20,1 semanas (placebo/dexa)).
- La respuesta al tratamiento con lena/dexa fue menor en los pacientes con 2 o
más terapias previas, y en aquellos que no habían recibido previamente un
TCPH, aunque fue mejor en todos los casos comparado con sólo
dexametasona.
Los autores concluyen que los resultados son más favorables cuando
lena/dexamteasona es iniciada como primera terapia de rescate que cuando
se emplea en líneas de tratamiento posterior.
Análisis post hoc de datos de los ensayos pivotales sugieren que la magnitud
de la respuesta de lenalidomida fue menor en aquellos pacientes que
previamente habían recibido talidomida.
- Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo de lena/dexa que en el
de dexametasona sola.
- Los efectos adversos más frecuentes con lenalidomida fueron hematológicos
(neutropenia y trombopenia) y tromboembólicos similares a los aparecidos con
otros fármacos como bortezomib o talidomida.
Aunque la indicación para la cual está autorizada lenalidomida es para el tratamiento
de pacientes con Mieloma Múltiple que han recibido previamente al menos una terapia
previa, el laboratorio limita su propuesta a AWMSG para 2 subgrupos específicos:
1) pacientes que han recibido sólo una terapia previa y que no sean candidatos
para tratamiento con bortezomib.
2) pacientes que han recibido 2 terapias previas como mínimo.
Limitaciones de esta propuesta:
- pacientes que no sean candidatos a bortezomib: implica que tengan una
neuropatía preexistente. Los estudios MM009 y MM010 no están basados en
pacientes que tengan neuropatía preexistente por lo que no hay datos de eficacia
y seguridad para este subgrupo específicamente.
16
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
- Pacientes con 2 o más terapias previas: en los EC, 2/3 de los pacientes habían
recibido 2 o más terapias previas, pero relativamente pocos habían recibido
previamente
bortezomib
(aproximadamente
un
8%)
o
talidomida
(aproximadamente un 39%). Es decir, estos estudios (MM009 y MM010)
suministran pocos datos del uso de lenalidomida en pacientes que hayan recibido
previamente bortezomib.
- No hay comparaciones directas de lenalidomida con bortezomib o talidomida,
sólo hay con dexametasona.
En cualquier caso, el Servicio de Salud de Gáles no recomienda el uso de
lenalidomida para el tratamiento del Mieloma Múltiple debido, principalmente a
defectos en el estudio coste–efectividad presentado.
Scottish Medicines Consortioum. NHS.
No recomienda el uso de lenalidomida en combinación con dexametasona en el
Sistema Nacional de Salud de Escocia para el tratamiento del Mieloma Múltiple debido
a la falta de solidez del estudio coste-efectividad.
Lenalidomida Mieloma Multiple. Prescrire International. 2008; 17 (98): 222-3.
Su valoración clínica está basada en el análisis combinado dos ensayos clínicos
Pivotales:
”En pacientes con mieloma mútiple refractario no hay ensayos directos que comparen
lenalidomida frente a bortezomid o talidomida, por lo que no hay evidencia de que el
balance beneficio-riesgo de lenalidomida sea más favorable que bortezomib o
talidomida.”
Con respecto a los efectos adversos:
- Tanto lenalidomida como talidomida provocan TVP y embolismo pulmonar.
-lenalidomida, a diferencia de talidomida, no parece producir neuropatía
periférica.
-otros efectos secundarios de lenalidomida fueron: arritmias cardiacas,
desordenes hematológicos (neutropenia, trombocitopenia, y anemia).
-la teratogenía de lenalidomida no esta bien documentada.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
6.1 Ensayos Clínicos comparativos.
Las reacciones adversas más graves fueron:
• Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
• Neutropenia de grado 4.
Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia y que se produjeron con
una frecuencia significativamente mayor en el grupo tratado con lenalidomida, en
comparación con el grupo tratado con placebo fueron: neutropenia (39,4%), fatiga
(27,2%), astenia (17,6%), estreñimiento (23,5%), calambres musculares (20,1%),
trombocitopenia (18,4%), anemia (17,0%), diarrea (14,2%) y erupción cutánea
(10,2%).
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9. AREA ECONÓMICA
9.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
• Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
LENALIDOMIDA BORTEZOMID
TALIDOMIDA
Precio unitario (PVL+IVA)
312 €
1.165 €
12.06 €
Posología
1/24h (dias 1 a 21)
cada 28 días
200 mg /día
Número comprimidos/ viales
mensuales
21
Coste tratamiento por ciclo
6.519 €
1,3 mg/m2 *(días
1, 4, 8 y 11) cada
21 días
9,41mg (2,68
viales) por
infusión
3.122 €
Coste tratamiento anual /
total
78.228 €
(12 meses)
24.976 € (8
ciclos-6 meses)
17.607 €
(12 meses)
Coste incremental
(diferencial) anual respecto a
la terapia de referencia
+53.252 €
(Bortezomib)
+60.620 €
(Talidomida)
----
----
112
1.350 €
* suponiendo un peso de 70kg y una talla de 170 cm (SC 1,81m2)
9.2 Comparaciones indirectas con bortezomib y talidomida.
Coste eficacia incremental
Fármaco
EC de
referencia
Variable
evaluada
lenalidomida
MM010
bortezomib
Richardson et
al.
Rajkumar et
al. (terapia
inicial)
Respuesta
global
Respuesta
global
Respuesta
global
Talidomida
Medicamento
con que se
compara
Placebo/
dexametasona
Placebo/
dexametasona
Placebo/
dexametasona
NNT
3
(2-4)
5
(4-8)
6
(4-12)
Coste
incrementa
l (A-B)
78.228
24.976
17.607
CEI
(A-B) x NNT
234.684
(156.456-312.912)
124.880
(99.904-199.808)
105.642
(70.428-211.284)
Desde que se realiza la dispensación de lenalidomida desde los hospitales de la
Región de Murcia (1/1/2009), se ha dispensado en nuestro centro ha 11 pacientes, 9
con mieloma múltiple previamente tratado y 2 para otras indicaciones a través de su
tramitación por uso compasivo, lo que ha supuesto un gasto de 193.998 €. De los 9
pacientes con mieloma múltiple, 4 ya habían iniciado el tratamiento antes del 1 de
enero de 2009.
10.- AREA DE CONCLUSIONES
10.1 Resumen de los aspectos más significativos.
•
En los ensayos pivotales MM009 Y MM010 lenalidomida + dexametasona
muestra superioridad frente a placebo+ dexametasona en términos de respuesta
global, tiempo medio hasta progresión y supervivencia media global,
independientemente del número de terapias previas, nivel de β2 microglobulina, o si
18
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
había recibido o no transplante.
•
Dentro del grupo de lenalidomida/dexametasona la respuesta al tratamiento fue
menor en los pacientes que habían recibido 2 o más terapias previas, y en
aquellos que no habían recibido TCPH, aunque fue superior en todos los casos
comparado con dexametasona sola.
•
Los efectos adversos más frecuentes fueron neutropenia, calambres musculares,
estreñimiento, nauseas, temblores, vértigo. La neutropenia y trombocitopenia
fueron las principales razones de reducción de dosis en el grupo de lenalidomida.
•
Lenalidomida difiere de talidomida en que está asociada con una baja incidencia
de grado 3 o 4 de sedación, fatiga, rash, y neuropatía.
•
Lenalidomida/dexametasona es considerado un régimen recomendable que puede
vencer los peores pronósticos (delección de cromosomas 13 y t(4;14)).
10.2 Conclusiones.
9 La combinación de Lenalidomida + dexametasona es efectiva incrementando la
respuesta global, el tiempo de progresión y la supervivencia global en pacientes
con MM refractario o en recaída frente a placebo.
9 Los ensayos (MM009 y MM010) suministran pocos datos sobre del uso de
Lenalidomida en pacientes que hayan recibido previamente Bortezomib y
Talidomida, por lo que resulta difícil esclarecer el posicionamiento de Lenalidomida
frente a otros fármacos actualmente utilizados en las mismas indicaciones.
9 Los resultados son más favorables cuando Lenalidomida + Dexametasona es
iniciada como primera terapia de rescate que cuando se emplea en líneas de
tratamiento posterior, estando esto relacionado posiblemente con la resistencia
cruzada si se ha administrado antes Talidomida.
9 Los efectos adversos de Lenalidomida son hematológicos (neutropenia y
trombopenia) y tromboembólicos similares a Bortezomib y Talidomida.
Lenalidomida difiere de Talidomida en que está asociada con una baja incidencia
de grado 3 o 4 de sedación, fatiga, rash, y neuropatía.
9 La indicación de síndrome mielodisplásico no ha sido ni evaluada ni aprobada por
la EMEA ni por la AGEMED aunque si que es indicación en FDA. Ante la posible
utilización en esta indicación en el hospital, se precisaría que los pacientes
hubieran agotado todos los tratamientos disponibles, y fuera tramitado por uso
compasivo y como última alternativa.
9 No hay comparaciones directas de Lenalidomida con Bortezomib o Talidomida. Sí
que han sido comparados ambos con Dexametasona. Por ello, mientras no
aparezca evidencia que justifique el posicionamiento de alguno de ellos sobre los
demás, se puede establecer la siguiente propuesta:
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9.3 Propuesta
Se propone incluir LENALIDOMIDA en la GFT con CRITERIO D: SE INCLUYE CON
RECOMENDACIONES ESPECÍFICAS en pacientes con Mieloma Múltiple:
- Pacientes que hayan recibido al menos 2 terapias previas.
- Pacientes que hayan recibido al menos una terapia previa y que no sean candidatos
para tratamiento con Bortezomib por neuropatía previa u otras contraindicaciones.
10.- BIBLIOGRAFÍA
1. Meletius Dimopoulos, Andrew Spencer, Michael Attal, H miles prince, et al.
Lenalidomida plus dexamethasona for relapse or refractory Multiple Myeloma.
The new England Journal of Medicine. 2007; 357(21): 2123-32.
2. Donna M, M.D, Christine Chen, et al. Lenalidomida plus dexamethasona for
relapse Multiple Myeloma in North America. The new England Journal of
Medicine. 2007; 357 (21); 2133-2142.
3. Asher A. Chanan-Chan and Bruce D. Cheson. Lenalidomide for the treatment
of B-cell malignancies. Journal of Clinical Oncology. 2008; 26: 1544-1552.
4. Donna E, et al. Treatment of relapsed and refractory myeloma. Leucemia and
Lymphoma. 2008; 49(8): 1470-1485.
5. NCCN. Practice Guidelines in Oncology- v.2.2009.
6. NICE. Multiple myeloma – lenalidomide. 23 de abril de 2009.
7. All Wales medicines strategy Group.
8. Scottish Medicines Consortioum. NHS.
9. Lenalidomida Mieloma Multiple. Prescrire International. 2008; 17 (98): 222-3.
20