FARMACOLOGÍA DE LA TROMBOSIS Y LA HEMOSTASIA HEMOSTASIA: BASES FISIOLOGICAS HEMOSTASIA SANGUÍNEA: Mantiene la sangre en forma líquida y evita su extravasación. Depende de: -Flujo sanguíneo -Componentes de la pared vascular -Plaquetas -Proteínas del plasma y tejidos DEFINICIONES HEMOSTASIA: Detención de pérdida de sangre en vasos lesionados. TROMBOSIS: Formación patológica de un “tapón hemostático” sin hemorragia (ATEROTROMBOSIS) TRIADA DE VIRCHOW: 1.- Lesión de la pared vascular 2.- Alteración del flujo sanguíneo 3.- Coagulabilidad sanguínea anormal TROMBO ARTERIAL (blanco) Y VENOSO (rojo). HEMOSTASIA: BASES FARMACOLOGICAS Causa desencadenante Formación del tapón hemostático Fase plasmática de la coagulación Vías intrínseca y extrínseca Activación plaquetaria Fibrinólisis RUPTURA DE PLACA ATEROESCLERÓTICA EN LA ARTERIA Adherencia, activación y agregación de plaquetas Vía in vivo (factor tisular y factor VIIa) Factores de la vía de contacto (XII y XI) Exposición de fosfolípidos ácidos X Xa Secreción de mediadores preformados y síntesis de novo Trombina Agregación de más plaquetas Fibrinógeno REACCIONES PLAQUETARIAS COAGULACION SANGUINEA TROMBO II Fibrina FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN COAGULACIÓN: Cascada de reacciones proteolíticas en el plasma que finalizan convirtiendo el fibrinógeno en fibrina (malla). Vía intrínseca Vía extrínseca ACTIVACIÓN PLAQUETARIA PLAQUETAS ↔ COLAGENO SUBENDOTELIAL 1. Adhesión 1. Activación 1. Agregación 1. Liberación de productos 1. Puentes:GP IIb/IIIa-fibrinógeno-GPIIb/IIIa Endotelio colágeno, Liberación de(VWF), AA→TXA 2-PGI22 Fosfolipasa C→ IP 3→PLA lesiónde vascular, cuerpo extraño, Salida Ca++→Contracción GPIIde b/IIIGP a Externalización IIb / IIIa ADHESIÓN Y AGREGACIÓN PLAQUETARIA Plaqueta en forma de disco Plaqueta en forma de bola Plaqueta hemisférica Adhesión firme, pero reversible Micrografía electrónica de barrido de plaquetas discoidales Plaqueta adherida y expandida Adhesión irreversible Plaquetas activadas y agregadas unidas por puentes de Fibrinógeno ACTIVACION DE LAS PLAQUETAS FACTORES LIBERADOS AL PLASMA: Factores de crecimiento: - PDGF - TGFβ - EGF - b FGF Proteínas de adhesión: Quimoquinas: - RANTES - Factor plaquetario 4 Factores similares a citoquinas: - IL-1β - CD40L - Tromboglobulina-β - Fibrinógeno - Fibronectina - Factor de von Willebrand - Trombospondina - Vitronectina - Selectina P - GPIIb/IIIa Factores de coagulación: - Factor V - Factor XI - PAI-1 - Plasminógeno - Proteína S ATEROGÉNESIS INDUCIDA POR PLAQUETAS Proliferación celular Secreción Adhesión Inflamación, atracción de leucocitos Formación de la placa LDL oxidada Plaquetas Monocito Placa Moléculas involucradas TGF-β (90%) PDGF Modificado de Gawaz M,Langer H, May A. Jour Clin Inv 2005 INHIBIDORES ENDÓGENOS DE LA COAGULACIÓN - ANTITROMBINA III Inactiva trombina Inactiva Xa - SISTEMA DE PROTEINA C Cimógeno plasmático homologo a factores II, VII, IX y X ( ↓ tasa de activación de protrombina). - PROTEOGLUCANOS ENDOTELIALES (Sulfato de Heparano) Potencian efecto de AT III - INHIBIDOR TISULAR DE LA VIA EXTRINSECA (TFPI) - INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINOGENO-1 (PAI-1) FIBRINOLISIS ← α2- Antiplasmina ← α2 - Macroglobulina FARMACOLOGIA DE LA TROMBOSIS Triada de Virchow Objetivos de la terapia Lesión vascular Control de factores de riesgo Estasis sanguínea Disolución del trombo establecido Discrasia sanguíneas Prevención de un nuevo trombo Grupos Farmacológicos Trombolíticos Anticoagulantes Antiagregantes plaquetarios FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS Mecanismo de acción Reproducen el proceso fisiológico de la fibrinólisis endógena. Activan el paso de plasminógeno a plasmina. Provocan ruptura peptídica de fibrina. FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS Urocinasa Estreptocinasa FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS Farmacocinética - Administración parenteral (Intravenosa) - Estreptocinasa: t ½ corta (20 min.) APSAC: t ½ 90 min. rt-PA: t ½ 4-6 min y 55-60 min. Tenecteplasa (TNK): t ½ 18 min. - Inhibición por anticuerpo y por unión al plasminógeno - Urocinasa eliminación parcial por orina - Mayor duración de acción que su t1/2 por unirse al trombo FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS Reacciones adversas Hemorragias: suspender el tratamiento, administrar plasma fresco, inhibidores de fibrinolisis (ác. aminocaproico) Reacción alérgica Hipotensión FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS Indicaciones terapéuticas Infarto Agudo del Miocardio Primeras 4 horas, útil aún a 12 horas. Trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar Enfermedad arterial periférica Procesos isquémicos cerebrales Útil las primeras 3 - 6 horas. Trombosis de la vena central de la retina FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS INHIBEN LA FUNCIÓN/ACTIVACIÓN PLAQUETARIA CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN: A.- INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE TXA2 (Interferencia en la vía del Acido Araquidónico) - Inhibición de COX-1: AAS, triflusal, sulfinpirazona - Inhibición de TX sintasa: Ditasol, Dazoxiben - Bloqueo receptor PGH2/TXA2 : Picotamida, ridogrel B.- ESTIMULANTES DE LOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS - Estimulantes de la adenilciclasa: Epoprosterol, Iloprost - Estimulantes de la Guanilciclasa: Nitratos - Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dipiridamol FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS INHIBEN LA FUNCIÓN/ACTIVACIÓN PLAQUETARIA CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN: C.- ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP - Ticlopidina, Clopidogrel D.- INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA - Hirudina, Bivalirudina, Argatrobán, ximelogastrán, Melagastran E.- ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GP IIb/IIIa - Alta afinidad – Baja veloc. disoc.: Abciximab, roxifibán - Alta afinidad – Alta veloc. disoc.: Tirofibán, eptifibatide, agrastat FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN: F.- OTROS ANTIAGREGANTES - Hemorreológicos : Pentoxifilina - Electrófilos: Dextranos - Acidos grasos: Dieta rica en ácidos poliinsaturados - Anestésicos: Propofol FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS ÁCIDO ACETILSALICÍLICO MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibición irreversible de COX-1 plaquetaria Inhibe síntesis de TXA2 y PGI2 Dosis bajas inhiben solo TXA2 (dilema de acido acetilsalicílico) TRIFLUSAL Derivado del AAS MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibición irreversible de COX-1 plaquetaria Metabolismo HTB Aumenta producción de óxido nítrico. Buena absorción oral. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP (TIENOPIRIDINAS) CLOPIDOGREL Efecto antiagregante inicia al 2º día y máximo 4-5 días, persiste 7-9 días después de suspenderlo. Eficacia = o > que AAS (prevención IAM, ECV, etc) Efecto aditivo con AAS en ensayo clínico en pacientes con angina inestable TICLOPIDINA Inhibe agregación dependiente de ADP Pro-fármaco. Comienzo lento de acción Eficacia como AAS en EVC Uso prolongado limitado por reacciones adversas (neutropenia) ANTAGONISTAS DEL COMPLEJO GLUCOPROTEICO IIb/IIIa ABCIXIMAB Anticuerpo monoclonal Aplicación IV Inhibición de 80% de la agregación plaquetaria a los 5 min. Inhibe también vía intrínseca de coagulación TIROFIBÁN Y EPTIFIBATIDA Péptidos sintéticos Aplicación IV ESTIMULANTES DE LOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS DIPIRIDAMOL Inhibe fosfodiesterasa (aumenta AMPc plaquetario) Potencia acción de PGI2 Eficacia clínica moderada (menos uso actualmente) EPOPROSTENOL (PGI2) E ILOPROST Incrementa tasa plaquetaria de AMPc Produce vasodilatación intensa Pacientes dializados (cuando no se puede usar heparina) REGLAS DE LA EVIDENCIA Nivel I.- Evidencia basada en por lo menos un estudio clínico controlados y bien aleatorizado. Nivel II-1.- Basada en un ECC sin aleatorización. II- 2- Basada en estudios de cohorte o de casos y controles bien diseñados. II-3.- Basada en estudios transversales. Nivel III.- Evidencia basada en estudios no controlados o consensos. * Los meta-análisis o revisiones sistemáticas se clasifican de acuerdo a la calidad del estudio. Modificado de: US preventive Service task Force RECOMENDACIONES EN LAS GUÍAS CLÍNICAS Tipo 1.- Aceptación generalizada de beneficio. Tipo 2.- Dudas sobre el beneficio a. Mayor evidencia de beneficio b. Mayor evidencia de daño o no efecto Tipo 3.- Aceptación generalizada de no beneficio o incluso posible daño. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS INDICACIONES TERAPÉUTICAS PREVENCION DE ACCIDENTES TRÓMBOTICOS ARTERIALES A.- PREVENCION PRIMARIA (R 1) - Con 3 o más factores de riesgo - Edad > de 65 años. B.- PREVENCION SECUNDARIA - Síndromes isquémicos coronarios agudos (R 1) - Post-revascularización miocárdica o angioplastia (+ inh. GP IIb/IIIa) (R 1) - Enfermedad vascular cerebral (descartar hemorragia) - Claudicación intermitente (R 2a) - Prevención de trombosis en shunts A-V (R 2a) - Angiopatía diabética (R 2a) - Profilaxis de TVP (R 2b) ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS REACCIONES ADVERSAS A.- POR INHIBICION DE LA HEMOSTASIA - Hemorragia B.- POR SU MECANISMO DE ACCION - Ulceras gastroduodenales - Cefalea (dipiridamol) - Hipotension - Leucopenia y trombocitopenia - Púrpura trombocitopenica - Hipersensibilidad ANTICOAGULANTES COMPUESTOS CAPACES DE INHIBIR LA FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN I.- HEPARINAS: Inactivan factores de coagulación ya sintetizados. II.- ANTIACOAGULANTES ORALES : Inhiben la síntesis hepática de algunos factores de la coagulación FÁRMACOS ANTICOAGULANTES HEPARINA Química Polisacaridos, glucosaminoglicano (ác. glucurónico- glucosamina) A.- HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF): PM 16 KD B.- HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM): PM 3600 a 6500 D (Enoxaparina , Dalteparina, Fraxiparina). C.- PENTASACARIDOS: PM 1714 D (Fondapariniux, Heparinoides vegetales) Pentasacarido natural con secuencia minima para la unión a AT III FÁRMACOS ANTICOAGULANTES HEPARINA Mecanismo de acción SE UNEN A ANTITROMBINA Y ACELERAN SU ACCIÓN 1000 VECES Xa AT III Trombina HEPARINA NO FRACCIONADA: - Unión a ATIII-trombina. HEPARINA NO FRACCIONADA HEPARINAS BAJO DE PESO MOLECULAR: - Inactivan factor Xa aún unido a plaquetas. - Estimulan factor inhibidor de factor tisular. - Efecto fibrinolítico al liberar rTPA. - No alteran la función plaquetaria. HEPARINOIDES: Xa AT III HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR Xa AT III Trombina - Efecto antitrombótico - Efecto antioxidante? HEPARININOIDES FÁRMACOS ANTICOAGULANTES HEPARINAS Farmacocinética HNF: - Vía intravenosa (sódica) y subcutánea (cálcica) (BDsc 22-40%) - Unión a proteínas - Eliminación: renal y hepática - No atraviesa placenta HBPM: - Vía subcutánea e intravenosa (BDsc 87-98%) - Menor unión a proteínas - Eliminación renal no saturable (más lenta) - Mayor t ½ - No atraviesa la placenta HEPARINOIDES: - Vía subcutánea (BDsc 100%) - Unión selectiva a AT III FÁRMACOS ANTICOAGULANTES HEPARINAS Indicaciones terapéuticas HNF: - Profilaxis y tratamiento de enfermedad tromboembólica (R 1) - Infarto de miocardio Q y no Q, Angina inestable (R 1) - Pos-trombolisis, post-angioplastia (R 1) - Coagulación intravascular diseminada (R 2a) - Accidente vascular cerebral (R 2a) HBPM: - Profilaxis de enfermedad tromboembólica - Trombosis venosa profunda Control de dosificación para HEPARINA: Prueba de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA= 1.5 - 3) Antídoto de HEPARINA: sulfato de protamina FÁRMACOS ANTICOAGULANTES HEPARINA Reacciones adversas HEPARINA NO FRACCIONADA: - Hemorragia (Postrauma, edad > 60 a, alcoholismo, IRC) - Trombocitopenia ( Anticuerpos IgG o IgM vs complejo Heparina-factor 4 plaquetario) - Osteoporosis en tratamiento prolongado (↑ resorción ósea, activ. de colagenasa) - Necrosis dérmica (reacción Ag – Ac) - Inhibición de la producción de aldosterona (solo a dosis > 20,000 UI/día) HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR: - Menor riesgo reacciones adversas HEPARINOIDES - Solo hematomas en sitio de la aplicación ANTICOAGULANTES I. COUMARINICOS I.INDANDIONAS FÁRMACOS ANTICOAGULANTES ANTICOAGULANTES ORALES Química COUMARINICOS: Derivados de la 4-hidroxicumarina (estructura relacionada con vitamina K) BISHIDROXICUMARINA O DICUMAROL DICUMAROL R ACENOCUMAROL ACENOCUMAROL WARFARINA WARFARINA SODICA FÁRMACOS ANTICOAGULANTES ANTICOAGULANTES ORALES Química INANDIONAS Derivados del indan-1,3-diona: FENINDIONA DIFENADIONA ANISIONDIONA ANTICOAGULANTES ORALES Mecanismo de acción - Inhibición competitiva de la Epóxido reductasa y Deshidrogenasa de Vit. K - Secundariamente inhiben carboxilación de Glutamina en factores de coag. - Factores inhibidos en su unión a Calcio: VII, II, X y IX . Carboxilación de residuos de glutamina Derivados de coumarina Vitamina K ANTICOAGULANTES ORALES Farmacocinética - Relación directa entre forma libre y actividad anticoagulante - Absorción oral casi total, T max y t ½ variables: Acenocumarol Warfarina Fenindiona Dicumarol T max t 1/2 3 horas 3 - 6 horas 6 - 9 horas 12 horas 24 horas 44 horas 5 horas 60 horas - Intensa unión a proteínas (97 – 98%) - Atraviesan barrera placentaria, leche materna y hemato-encefálica. - Metabolismo hepático y excreción renal inactiva. ANTICOAGULANTES ORALES Interacciones Mecanismos: - FACTORES QUE INCREMENTAN EL EFECTO ANTICOAGULANTE - Cambios en los niveles de vitamina K (mala absorción): Colestasis, antibióticos, antiácidos, hipolipemiantes, tiroxina. - Desplazamiento de unión a proteínas: AINEs, tolbutamida, antidepresivos tricíclicos, MTx, ciclofosfamida, esteroides , danazol, glucagon, amiodarona, clopidogrel, rifampicina, primidona, carbamazepina, griseolfulvina - FACTORES QUE DISMINUYEN EL EFECTO ANTICOAGULANTE - Absorción: Dieta rica en vitamina K (Espinacas, Alcachofas, verdolaga). - Aceleramiento del metabolismo: Hipnóticos barbitúricos, difenilhidantoína, espironolactona. Xantinas. ANTICOAGULANTES ORALES Indicaciones terapéuticas TRATAMIENTO CRÓNICO DE: - Tromboembolismo pulmonar (R 1) - Embolismo cardíaco (R 1) - Arritmia por Fibrilación auricular (R 1) - Reemplazo valvular protésico (R 1) - Prevención secundaria de IAM (R 2b) - Enfermedad Arterial periférica (R 2b) Am Fam Phys. 2007; 75 CONTROL: Tiempo de protrombina o trombotest Indice normalizado internacional (INR): (TP)c c = pendiente de la recta de calibración de TP utilizada y estandar internacional ANTICOAGULANTES ORALES Reacciones adversas - Hemorragia Sangrado gingival puede indicar sobredosis INR ≥ de 5 puede ocasionar sangrado intracerebral espontaneo - Hipersensibilidad Casi exclusivamente con indandionas aún tardiamente. - Otros Raros: diarreas, alopecia, necrosis del intestino Warfarina y acenocumarina son teratogénicas ANTICOAGULANTES ORALES RECOMENDACIONES EN EMBARAZO Y LACTANCIA ANTICOAGULANTES EMBARAZO LACTANCIA RECOMENDACIÓN Dalteparina Enoxaparina Fondaparinux Solo si es necesario Solo si es necesario Solo si es necesario No recomendado (NC) No recomendado (NC) No recomendado (NC) 2a 2a 2a Heparinas Sopesar riesgo vs beneficio No excretada en leche 2b Warfarina Contraindicado No recomen. excreción en leche 3 Antiagregantes plaquetarios Acido Acetilsalicilico Abciximab Clopidogrel, dipiridamol Eptifibatide, ticlopidina Tirofiban Contraindicado en 3er. Trimestre Sopesar riesgo vs beneficio Solo si es necesario Solo si es necesario Solo si es necesario Con precaución, excreción en leche No recomendada (NC) No recomendado (NC) No recomendado (NC) No recomendado (NC) 3 2b 2a 2a 2a Trombolíticos Alteplase (t-PA) Anistreplasa Streptoquinase Uroquinasa Sopesar riesgo vs beneficio Sopesar riesgo vs beneficio Sopesar riesgo vs beneficio Solo si es necesario No recomendada (NC) No recomendada (NC) No recomendada (NC) No recomendado (NC) 2b 2b 2b 2a Qasqas s, et al. Cardiol Rev 2004; 12 NUEVOS ANTICOAGULANTES Vía intrínseca Vía extrínseca RIVAROXABAN DABIGATRAN BIVALIRUDINA XIMELAGATRAN ANTICOAGULANTES ORALES NO COUMARINICOS Propiedades Actividad Dicumarinicos Antitrombinicos Inhibe la Síntesis Directa sobre la de los Factores K Trombina dependientes Pico de Actividad Varios días. Según el compuesto. Pocas horas Tipo de Acción Accion lenta, Anticoagulante de indirecta por ↓ de accion directa factores K dependientes. Vía de Oral administración Estabilidad No Terapéutica Dosis Variables, segúnl Anticoagulante Paciente, Dx y el INR Oral (dabigatran, Rivaroxaban) Si Fijas según la afeccion Propiedades Dicumarinicos Antitrombinicos Control de nivel Si No Terapéutico por Laboratorio Interacciones Significativa Minimas Medicamentosas Interacciones Multiples No con Alimentos Neutralización en Según No hay inhibidor Caso de Condiciones del al menos hasta el Hemorragias Paciente: Vitamina momento. K, Plasma, Conc. de Factores Protrombinicos, Factor VII activado Efecto de la Aumento La vida media es Suspensión moderado y de alrededor de progesivo de los 4-6 horas. Factores K dependientes. FÁRMACOS HEMOSTATICOS DEFECTOS DE LA COAGULACION - GENETICOS Hemofilia Clásica o A (Factor VII) Hemofilia B o Enfermedad de Christmas ( Factor XII o Christmas) Manejo: Aplicación de plasma fresco o concentrados de factor VII o XII. - DEFECTOS ADQUIRIDOS Hepatopatías Deficiencia de Vitamina K (recien nacidos) Anticoagulación excesiva. FÁRMACOS HEMOSTATICOS Mecanismo de acción FÁRMACOS QUE ACTUAN SOBRE LOS VASOS - Por taponamiento hemostático: Esponjas de gelatina o fibrina, celulosa oxidada, fibrina humana desecada. - Por vasoconstricción: Adrenalina - Protectores capilares: Rutina, Vitamina C. FARMACOS QUE ESTIMULAN LA FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN - Concentrado de factores de la coagulación Concentrado de factores, factor VII recombinante, Factor IX recombinante. - Vitamina K K1 o fitonandiona (vegetales), K2 o menaquinona (flora intestinal), K3 o menadiona (sintética) FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA FIBRINOLÍSIS Inhiben la tripsina, plasmina y calicreina ORIGEN NATURAL Aprotinina SINTETICOS Ácido Tranexámico Ácido Aminocaproico Ácido ε-amino-metilbenzoico FARMACOCINÉTICA - Absorción oral buena (Tmax aprox. 2h) T ½ 1-2h Elimación por orina (algo de metabolismo) Ácido tranexámico: buena difusión tisular (sinovial, placenta) FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA FIBRINOLÍSIS INDICACIONES TERAPÉUTICAS - COMPLICACIONES OBSTETRICAS Uso local (instilación) - CIRUGÍAS CON TENDENCIA HEMORRAGICA Urológica (R 2b, 3) - HEMORRAGIA VÍTREA, CA ENDOMETRIALES, CIRROSIS CON SANGRADO POR VARICES. - HEMORRAGIAS POR FÁRMACOS COMIDA SANA Y BALANCEADA (R 1) HACER EJERCICIO REGULARMENTE (R 1)