Sarcoidosis

Revisión clínica
Sarcoidosis
La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica granulomatosa de causa
desconocida. Esta revisión proporciona un resumen del manejo de la sarcoidosis e
incluye actualizaciones de la guía de la British Thoracic Society (BTS),
recientemente revisada.
Dres. . Owen J Dempsey, Edward W Paterson, Keith M Kerr, Alan R Denison
BMJ 2009;339:b3206
En el Reino Unido se diagnostican anualmente 3.000 casos nuevos de sarcoidosis. Los médicos
generalistas desempeñan un papel clave en el reconocimiento temprano de las manifestaciones
clínicas más comunes de esta enfermedad multifacética y son ellos los que hacen la evaluación
inicial directa y la derivación al especialista. Aunque el pronóstico es excelente para la mayoría de
los pacientes, una minoría tiene el peligro de por vida de desarrollar complicaciones y pueden
necesitar tratamientos potencialmente tóxicos. La mayoría de los pacientes son jóvenes y,
comprensiblemente, alarmados por sufrir esta enfermedad, es difícil de explicar y entender.
¿Qué es la sarcoidosis y quién la sufre?
La sarcoidosis es una enfermedad multisistémica granulomatosa de causa desconocida, descrita
por primera vez en 1877. A pesar de que puede ocurrir a cualquier edad, generalmente se observa
en adultos menores de 50 años. Es ligeramente más común en mujeres y ciertos grupos raciales,
como el africano-americano y escandinavo. Las estimaciones de incidencia y prevalencia varían
ampliamente. En un estudio llevado a cabo durante 5 años por una organización de Estados
Unidos, la edad anual de incidencia ajustada fue de 10,9/100.000 para los estadounidenses
blancos y 35,5/100.000 para los afro-americanos. El riesgo de por vida de la sarcoidosis se estimó
en 0,85% para los estadounidenses blancos y 2,4% para los afro-Americanos. En la práctica
general del Reino Unido, 1-2/10.000 pacientes desarrollará sarcoidosis cada año
¿Cómo se presenta?
La sarcoidosis es notable, ya que puede afectar cualquier órgano. A continuación se examinan
algunas pautas comunes de presentación, con una estimación de la frecuencia con que son vistas,
sobre la base de datos de EE.UU. y Europa. En casi el 50% de los pacientes la enfermedad es
asintomática, y a veces se detecta incidentalmente en la radiografía de tórax.
Pulmones (> 90%): son comunes la tos no productiva, la disnea y a veces las sibilancias (si hay
complicación endobronquial). La semiología torácica puede ser normales, a pesar de una
radiografía de tórax anormal. Con un grado más avanzado de la enfermedad se auscultan
crepitantes intersticiales, en particular en la cara anterior del tórax, porque la enfermedad tiene
predilección por los lóbulos superiores. La acropaquia es rara y cuando está presente hay que
considerar diagnósticos alternativos como los tumores malignos; otras formas de enfermedad
pulmonar crónica, como las bronquiectasias o la fibrosis pulmonar idiopática o. una infección, como
la tuberculosis.
La pleura puede estar afectada pero no es frecuente. Los pacientes que desarrollan fibrosis
pulmonar pueden desarrolar secundariamente complicaciones, incluyendo la infección
(aspergiloma, micobacteriana), neumotórax, insuficiencia respiratoria y cor pulmonale.
La radiografía de tórax puede mostrar signos de diferentes estadios:
Estadio 1:
Estadio 2:
Estadio 3:
Estadio 4:
linfadenopatía hiliar bilateral solamente (posibilidad de remission espontánea 55-90%)
linfadenopatía hiliar bilateral plus infiltrados pulmonares (40-70%)
Infiltrados pulmonares solos (10-20%)
Fibrosis pulmonar (0%).
Fatiga (66%): la fatiga intensa es poco reconocida por los profesionales de la salud. Está presente
en dos tercios de los pacientes y tiene un efecto negativo sobre la calidad de vida; puede estar
asociada con fiebre, pérdida de peso, malestar general, depresión, y aumento de la proteína C
reactiva.
Piel (24%): El eritema nodoso es una de las manifestaciones más reconocibles de la sarcoidosis
(síndrome de eritema nodoso, artralgia, malestar sistémico, y linfadenopatías hiliares bilaterales en
la radiografía de tórax) se asocia con un pronóstico excelente, y los pacientes generalmente se
recuperan espontáneamente.
Se observa una amplia variedad de anomalías de la piel, incluyendo lesiones maculopapular, lupus
pernio (a menudo asociada con la enfermedad más crónica), nódulos e hiperpigmentación o
hipopigmentación. Examinar las cicatrices del paciente (apendicectomía, tatuajes) porque a
menudo están infiltradas por granulomas y son fáciles de biopsiar
Linfadenopatía (15%): la linfadenopatía extratorácica es frecuente y puede causar alarma, dada la
posibilidad de diagnósticos como el linfoma y la tuberculosis. La biopsia por aspiración con aguja
fina o la biopsia por escisión pueden brindar a un diagnóstico rápido.
Oculares (12%): la uveítis con alteraciones visuales puede ser una complicación de la sarcoidosis,
y los pacientes no siempre puede ser sintomáticos, por ejemplo, cuando la uveítis es posterior, por
lo que todos los pacientes deben ser examinados con lámpara de hendidura en. Fiebre
uveoparotídea (síndrome de Heerfordt), que incluye una combinación de uveítis, agradamiento de
la glándula parótida y parálisis facial y ocular. También pueden ocurrir numerosos problemas entre
los que se mencionan los nódulos conjuntivales, el agrandamiento de la las glándulas lagrimales,
cataratas, glaucoma, isquemia retiniana, neuropatía óptica, y papiledema.
Hepáticos o gastrointestinales (18%): Generalmente, son asintomáticos, con enzimas hepáticas
ligeramente elevadas. La hepatoesplenomegalia, la colestasis intrahepática y la hipertensión portal
son raras.
Renal (5%): la producción extrarrenal de calcitriol por los macrófagos puede dar lugar a cálculos
renales, nefrocalcinosis, nefritis intersticial e insuficiencia renal.
Neurológicas (5%): estas complicaciones son raras pero potencialmente desvastadotas,
especialmente si se afecta el sistema nervioso central. Incluye inflamación o infiltración meníngea,
efecto en el eje hipotálamo-hipófisis (por ejemplo, diabetes insípida), encefalopatía, vasculopatía,
convulsiones, meningitis aséptica, hidrocefalia, y lesiones tumorales. Los efectos sobre el sistema
nervioso periférico incluyen la parálisis de los nervios craneanos, con mayor frecuencia faciales y
de los nervios periféricos.
Cardíaca (2%): Aunque es raro, puede causar la muerte súbita; todos los pacientes con síntomas
cardíacos, como palpitaciones o anomalías en el electrocardiograma deben ser derivados al
cardiólogo para monitoreo Holter, ecocardiografía y resonancia magnética cardíaca o una
tomografía por emisión de positrones. También pueden ser útiles los estudios electrofisiológicos.
Óseo, articular o muscular (0,9%): las artralgias son el síntoma más frecuente del aparato
locomotor. En raras ocasiones puede producir quistes óseos y pueden estar afectados los
músculos (nódulos, miositis, miopatía o crónica).
El modo de presentación y la gravedad de la enfermedad están influenciados por la etnia y el sexo.
Los afro-americanos tienen más probabilidades que los europeos de desarrollar afecciones de la
piel, el hígado, los ganglios linfáticos y los ojos, a menudo con mayor gravedad. El eritema nodoso,
comúnmente visto en los europeos blancos, es raro en las personas de raza negra y japoneses. En
un estudio realizado en EE.UU. en una gran cantidad de pacientes con sarcoidosis de reciente
diagnóstico se comprobó que las mujeres eran más propensas a tener afecciones oculares y
neurológicas, eritema nodoso y tener 40 años o más, mientras que los hombres eran más
propensos a la hipercalcemia.
¿Cómo se estudia la sarcoidosis antes de derivar al paciente al especialista?
Historia: se necesita una historia clínica detallada que, recordando que la sarcoidosis pueden tener
síntomas extrapulmonares a menudo relacionados con la piel, los ojos y las articulaciones. Se
deben considerar los diagnósticos diferenciales. Por ejemplo, la tuberculosis y el linfoma también
pueden causar adenopatías hiliares bilaterales en la radiografía de tórax.
La historia debe incluir detalles laborales y del medio ambiente. La exposición al polvo puede
sugerir diagnósticos tales como la neumonitis por hipersensibilidad. Algunos pacientes tienen
antecedentes familiares de sarcoidosis.
Semiología: la semiología puede identificar los posibles sitios para una biopsia.
Pruebas de sangre: hemograma completo, pruebas de función hepática y monograma en sangre,
calcio, e inmunoglobulinas. La determinación de las inmunoglobulinas puede ayudar a excluir una
inmunodeficiencia variable común, la cual se pueden presentar de una manera similar pero se
asocia con disminución de la IgG y la IgA (y algunas veces de la IgM), en lugar de la gammapatía
policlonal que suele observarse en sarcoidosis. Muchos médicos miden la concentración sérica de
la enzima convertidora de angiotensina (ECA), aunque las normas de la British Thoracic Society
BTS sugieren que tiene un papel limitado en el diagnóstico y no contribuye al seguimiento de los
pacientes cuando se añade a los estudios seriados de la función pulmonar y por imágenes. Por
otra parte, tiene una sensibilidad y una especificidad limitadas, porque los valores están
influenciados por el polimorfismo del gen de la ECA.
Radiografía de tórax: permite la estadificación de la enfermedad, que es de valor pronóstico. La
comparación con las radiografías de tórax anteriores (o informes) puede ser útil.
Tira reactiva de orina: se trata de una prueba estándar en cualquier paciente con sospecha de
enfermedad pulmonar intersticial, principalmente para excluir la vasculitis y la nefritis.
Espirometría: es obligatorio en los pacientes con síntomas respiratorios.
Electrocardiografía: se pueden hallar arritmias o un retraso de la conducción, que puede
identificar la sarcoidosis cardíaca latente.
¿Qué pruebas se utilizan en el hospital?
Diagnóstico de tejido
El diagnóstico tisular será necesario en la mayoría de los pacientes, pero en aquellos pacientes
con una presentación clásica como el síndrome de Löfgren. El diagnóstico clínico puede ser
suficiente. Los sitios comunes para la biopsia son la piel, los ganglios periféricos, las glándulas
lagrimales y la conjuntiva. Si los pulmones están afectados, está indicada la broncoscopia con
biopsia de las vías aéreas de central (endobronquial) y periférica (transbronquial). Los pacientes
con linfadenopatía mediastínica pueden necesitar una mediastinoscopia.
Es importante destacar que la presencia de granulomas no caseificados son un hallazgo
inespecífico y no son diagnósticos de sarcoidosis. Las enfermedades granulomatosas que pueden
imitar a la sarcoidosis son el linfoma, las infecciones por micobacterias (en especial la
tuberculosis), y las infecciones por hongos. Menos comúnmente, pueden aparecer granulomas
símil sarcoidosis en respuesta a neoplasias, cuerpos extraños, la exposición ocupacional al berilio
y la inmunodeficiencia común variable. Algunos tratamientos médicos, por ejemplo, el interferón
alfa para la hepatitis o la terapia antirretroviral de gran actividad para la infección por el VIH puede
promover reacciones granulomatosas.
Sistemáticamente, los patólogos tiñen las muestras de tejido para excluir enfermedades por
micobacterias y hongos, aunque puede haber negativos falsos por lo que se recomienda enviar
también una muestra de tejido en solución salina en lugar de formol para la microbiología de
cultivos prolongados. .
Prueba tuberculínica cutánea (Mantoux): esta prueba clásica es negativa en los pacientes con
sarcoidosis porque las células T activa son secuestrados en el pulmón, lo que lleva a la depleción
periférica. Si la prueba es positiva, se plantea la sospecha de tuberculosis, la que debe ser
activamente excluida.
Otras imágenes
La investigación estándar es la tomografía computarizada de alta resolución y evalúa la afectación
pulmonar, fortalece la confianza en el diagnóstico e identifica los ganglios anormales de la biopsia.
En la enfermedad más avanzada puede detectar complicaciones como la enfermedad
fibropulmonar, el aspergiloma y las bronquiectasias. La resonancia magnética con gadolinio es útil
en pacientes con sospecha de sarcoidosis de miocardio o neurosarcoidosis. Las técnicas de
imagen con radionúclidos puede brindar imágenes funcionales de lesiones pulmonares y
extrapulmonares. La recaptación del galio-67 se correlaciona bien con la inflamación alveolar
porque el agente se localiza en los macrófagos alveolares, pero esta técnica tiene una resolución
espacial limitada. La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa tiene mejor
rendimiento diagnóstico y puede identificar las áreas de sarcoidosis no detectadas por el Ga-67.
También es útil para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes con múltiples sistemas
afectados y formas complejas de la enfermedad.
Pruebas de función pulmonar
La gravedad de la enfermedad pulmonar, progresión y la respuesta al tratamiento son evaluados
mediante la espirometría, la difusión de gases y una prueba de esfuerzo. Pueden ser normales en
la enfermedad más leve, pero típicamente, en la fibrosis pulmonar, la espirometría es restrictiva
(aunque puede ser obstructiva si hay afectación endobronquial). A medida que la enfermedad
progresa, la difusión de gases puede verse afectada y haber desaturación durante el ejercicio.
Revisación Oftalmológicaogía
Las guías recomiendan que todos los pacientes deben ser examinados con la lámpara de
hendidura para identificar la uveítis que requiera tratamiento.
¿Qué causa la sarcoidosis?
La causa de la sarcoidosis sigue siendo elusiva. La hipótesis actual es que se presenta en
personas genéticamente susceptibles, expuestas a agentes ambientales específicos pero
desconocidos. Las pruebas de susceptibilidad genética provienen múltiples familias y estudios de
control de casos. Se ha comprobado una importante asociación entre la sarcoidosis y la región del
complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)de clase II del cromosoma 6. Algunos fenotipos
particulares de la sarcoidosis como el síndrome de Lofgren parecen estar asociadas con haplotipos
particulares del CMH-por ejemplo, en pacientes británicos y alemanes, el eritema nodoso o el
síndrome de Lofgren se asocian fuertemente con el HLA DQB1*0201. Una mutación de otro gen
CMH, el BTNL-2, se asocia con la sarcoidosis y otras enfermedades inflamatorias; el producto del
gen no mutado inhibe la proliferación de las células T.
Los estudios epidemiológicos han comprobado la agrupación de casos dentro de las familias,
geográficamente y estacionalmente. Las agrupaciones geográficas sugieren la existencia de la
transmisión de persona a persona o de la exposición común a un agente del medio ambiente. El
efecto desencadenante de las micobacterias y Propionibacterium acnes no ha sido confirmado. Los
estudios sobre factores de riesgo ocupacional tampoco han sido concluyentes
¿Es hereditaria?
La agrupación familiar de la sarcoidosis ha sido bien descrita. En un estudio multicéntrico grande
de EE.UU. basado en el control de casos, los parientes de primer grado y segundo grado de
pacientes con sarcoidosis tienen un riesgo significativamente mayor de sarcoidosis en comparación
con los familiares de los sujetos control. Los hermanos tenían un riesgo relativo más elevado (5,8).
En el Reino Unido, un cuestionario basado en el estudio de 268 pacientes con sarcoidosis informó
de que el 5,9% tenía al menos un familiar (primero, segundo o tercer grado) con la enfermedad
confirmada por biopsia. Un estudio danés-finlandés reciente comprobó que, en comparación con la
población general, los hermanos gemelos monocigotas afectados o hermanas tuvieron un riesgo
80 veces superior de desarrollar sarcoidosis. El aumento del riesgo en los dicigotas solo fue 7
veces mayor, lo que sugiere que los factores genéticos desempeñan un papel importante en la
susceptibilidad a la enfermedad.
Inmunología de la sarcoidosis
Se cree que existe una interacción entre un antígeno desconocido y un antígeno presentador de
células que provoca una respuesta errónea de las células CD4+ T helper. Los órganos afectados
están infiltrados por células T CD4+, y los pulmones por una llamativa alveolitis de células T.
sobreviene una compleja cascada inflamatoria con otras células inflamatorias, especialmente
macrófagos alveolares que también tienen su participación. Se liberan varias citocinas y liberados,
lo que finalmente resulta en la formación de granulomas no inflamatorios específicas. En la
mayoría de los pacientes este proceso desaparece en forma espontánea pero en algunos
pacientes se reclutan fibroblastos y aumenta la producción de proteínas de la matriz, provocando
una fibrosis irreversible.
Algunos investigadores han puesto de relieve la "paradoja inmunológica" de los órganos afectados
por la sarcoidosis como los pulmones, que muestran una respuesta inmune intensa mientras que
en otros sitios existe una anergia relativa (como la respuesta negativa a la prueba de Mantoux).
Como hipótesis se ha dicho que existe un desequilibrio entre los efectores y los reguladores de las
células T. Por ejemplo, se acaba de demostrar que los pcientes con sarcoidosis tienen un número
reducido de células T reguladoras llamadas células T CD1d asesinas naturales restringidas. Estas
células pueden funcionar como un “freno” inmunológico y se ha demostrado que protegen contra la
respuesta de CD4+ T helper 1 en los animales. La pérdida de la inmunorregulación por estas
células asesinas naturales puede explicar la mayor actividad y persistencia de las células T que
caracterizan a la sarcoidosis y otras enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus y la
esclerosis múltiple. Los pacientes con síndrome de Lofgren tienen un número normal de células
asesinas naturales, lo que pueden explicar por qué su pronóstico es muy bueno.
¿Cuál es el pronóstico?
En general, la sarcoidosis tiene un buen pronóstico. Muchos pacientes son asintomáticos y la
enfermedad se resuelve espontáneamente hasta en el 60% de estos pacientes. Sin embargo, en
algunos, la enfermedad es crónica y progresiva con una mortalidad del 1.6%. La enfermedad
puede aparecer y desaparecer, ya sea de forma espontánea o en respuesta al tratamiento. Los
pacientes con lupus pernio, uveítis crónica, hipercalcemia crónica, nefrocalcinosis, sarcoidosis
pulmonar progresiva, afectación de la mucosa nasal, lesiones óseas quísticas, neurosarcoidosis y
miosarcoidosis tienen un pronóstico menos favorable, como se observa en personas de raza negra
y de 40 años o más.
¿Quién requiere tratamiento?
Las guías de EE.UU. y de la BTS recientemente actualizadas (en colaboración con colegas de
Australia, Nueva Zelanda e Irlanda) son excelentes y ofrecen las opciones de tratamiento en
detalle. Las decisiones terapéuticas deben equilibrar los riesgos del uso de corticosteroides, el
tratamiento más común, con los beneficios potenciales. Una regla general es considerar la
iniciación del tratamiento cuando está amenazada la función del órgano.
Conclusiones más importantes
• Muchos pacientes no necesitan tratamiento y la enfermedad puede regresar en forma
espontánea.
• El eritema nodoso puede ser doloroso; pueden ser útiles el paracetamol y los antiinflamatorios no
esteroides.
• El tratamiento no está indicado para la fase 1 de la enfermedad asintomática o los pacientes
asintomáticos en un estadio estable de grado 2 o 3 de la enfermedad que sólo tienen la función
pulmonar ligeramente anormal.
• Los esteroides orales pueden ser beneficiosos para los pacientes en estadios 2 o 3 de la
enfermedad que tienen síntomas moderados a graves o progresivos o cambios en la radiografía de
tórax.
• Las indicaciones absolutas para los esteroides orales incluyen la hipercalcemia, la afectación
neurológica, la afectación cardiaca o la afectación ocular (en la última, si el tratamiento tópico ha
fracasado).
• Los corticosteroides inhalados no son beneficiosos como tratamiento inicial o de mantenimiento,
aunque a veces son indicados en los pacientes con tos intratable.
¿Qué se debe hacer si un paciente necesita corticosteroides orales?
Las guías del Reino Unido abogan por el tratamiento inicial con prednisolona, 0,5 mg./kg./día
durante 4 semanas. La dosis se reducirá gradualmente durante los 6 meses siguientes hasta una
dosis de mantenimiento de alrededor de 10 mg. o menos/día. Para prevenir la pérdida ósea
inducida por los corticoides, se indica (empíricamente) un bifosfonato oral con el control de una
densitometría ósea basal. La duración del tratamiento varía, pero suele ser de 6 a 24 meses por lo
menos.
¿Qué sucede si los esteroides no pueden ser reducidos o suspendidos?
Algunos pacientes necesitan más de 10 mg./día de prednisolona para controlar su sarcoidosis. En
estas circunstancias se puede añadir un agente “ahorrador” de corticoide” con el objetivo de reducir
posteriormente la dosis de prednisolona a 10 mg./día o menos. Lamentablemente, no hay buena
evidencia sobre la utilidad de los fármacos utilizados habitualmente como la hidroxicloroquina, el
metotrexato, la azatioprina y la ciclofosfamida. Estos medicamentos pueden ser altamente tóxicos y
deben administrarse solo bajo la supervisión especializada. Para los pacientes que no han
respondido a estos agentes se puede intentar el tratamiento con un inhibidor del factor de necrosis
tumoral. El más utilizado es el infliximab, aunque otros agentes incluyen etanercept y adalimumab.
El uso de estos inhibidores ha sido recientemente revisado por especialistas. Los factores
asociados con una buena respuesta a estos agentes son la enfermedad pulmonar más severa, la
enfermedad extrapulmonar crónica, la duración más prolongada de la enfermedad y la peor calidad
de vida.
¿Qué efectividad tienen los corticosteroides en la sarcoidosis?
No se sabe cuál es la dosis de corticosteroide más eficaz, cuál es la duración óptima del
tratamiento o si el tratamiento altera el curso de la enfermedad. Para los pacientes en quienes se
ven afectados órganos cruciales, los corticosteroides pueden salvar la vida. Para los pacientes con
enfermedad pulmonar leve la evidencia es escasa. Una revisión sistemática de los 8 ensayos
controlados aleatorizados controlados con placebo sobre la eficacia de la administración oral o por
inhalación de corticosteroides en pacientes con enfermedad pulmonar mostró que los esteroides
orales mejoraron los signos radiológicos y el puntaje global de esos signos y de los síntomas como
así los resultados de las espirometrías realizadas durante 3 a 24 meses. Sin embargo, se halló
poca evidencia de mejoría de la función pulmonar, y pocos datos que indiquen que los esteroides
orales afectan la progresión de la enfermedad a largo plazo.
¿Quién debe tratar a estos pacientes?
Los pacientes con sarcoidosis debes ser derivados al especialista correspondiente. La mayoría de
los pacientes tienen afectación pulmonar por lo que los neumonólogos están a menudo
involucrados, mientras que las guías de la BTS recomiendan una atención multidisciplinaria en la
enfermedad pulmonar intersticial. Se recomienda una revisación clínica cada 3 a 6 meses
inicialmente, y más a menudo si se ha iniciado un tratamiento farmacológico. Los pacientes con
enfermedad clínicamente estable pueden ser controlados con menor frecuencia. A menudo, los
pacientes en estadio 2-4 de la enfermedad son seguidos en forma indefinida, pero los pacientes
estables con estadios leves (0-1) pueden se dados de de alta por 2 años. En las visitas al hospital
los pacientes deben tener una revisación clinica radiológica (generalmente una radiografía de
tórax), y fisiológica (pruebas de función pulmonar). Pueden necesitar análisis de sangre, sobre todo
si antes hubo hipercalcemia, insuficiencia renal o insuficiencia hepática o presentaron ECA en
suero. En raras ocasiones, los pacientes con sarcoidosis pulmonar progresiva con discapacidad
física pueden requerir el trasplante de pulmón.
Consejos para no especialistas
• Considerar siempre diagnósticos diferenciales como el linfoma o la tuberculosis con confirmación
mediante la biopsia de tejido a menos que el diagnóstico clínico sea muy seguro.
• Recordar que la inflamación granulomatosa puede ser sarcoidosis pero no es específica y puede
ocurrir en otras enfermedades.
• El diagnóstico de sarcoidosis suele contraproducente en los pacientes por lo que es útil
entregarles folletos o direcciones de sitios web para pacientes.
• Buscar síntomas cardíacos como palpitaciones y síncope. Aunque la sarcoidosis cardíaca es
rara, puede provocar muerte súbita siendo importante el diagnóstico precoz.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista Medicina Interna
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