Medicamentos genéricos. Mitos y realidades

Medicamentos genéricos
Mitos y realidades
Francisco Sierra
DUGC de Farmacia
AGSNA
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
Definición de MEDICAMENTO GENÉRICO
Medicamento que tiene:
•la
misma composición cualitativa y cuantitativa en principios
activos
•la misma forma farmacéutica
•bioequivalencia con el medicamento de referencia
(demostrada por estudios adecuados)
Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios
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¿Quién se inventó los estudios de
bioequivalencia?
A) Los laboratorios de genéricos para
poder vender sus productos
B) Los farmacéuticos para poder ganar
más dinero con las bonificaciones
C) El SAS/MSC para ahorrar dinero
D) los laboratorios innovadores por creer
en el sadomasoquismo
Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
BIODISPONIBILIDAD
Velocidad y cantidad con la que la forma inalterada de un principio
activo es absorbida a partir de la forma farmacéutica y accede al
lugar de acción (circulación sistémica en particular)
Depende de las características fisicoquímicas del principio activo, de los
excipientes, proceso de fabricación y de la conservación de la forma
farmacéutica, y también de las características intrínsecas al individuo (motilidad
intestinal, pH gástrico, etc.).
Relación biodisponibilidad
efecto farmacológico
Dos formas farmacéuticas de un mismo principio activo que
presenten igual biodisponibilidad producirán el mismo
efecto farmacológico
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
Representación gráfica de la biodisponibilidad
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Medicamentos gené
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BIOEQUIVALENCIA
Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:
•la misma cantidad de principio activo
•la misma forma de dosificación
•la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas
dosis en idénticas condiciones
los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
¿cuándo son
bioequivalentes
dos
presentaciones
de un mismo
principio activo?
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Medicamentos gené
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Estudios de bioequivalencia
• Ensayos clínicos fase I, aleatorizados, cruzados y doble ciego
12-36 voluntarios sanos: cruzado de dos secuencias y dos periodos
(diseño cruzado 2x2)
• Se miden como variables principales:
– Cmáx
– tmáx
– ABC
Test ANOVA
Media y dispersión
entre ± 20%
IC 90% para la diferencia entre las
medias de los parámetros Cmáx y ABC
tienen que estar entre ± 20 %
Es decir que el IC 90% del cociente
entre las medias debe estar entre 80% y
120 % (*)
(*) 125 % en escala logarítmica
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
Interpretación de los resultados de los estudios de
bioequivalencia
Es importante darse
cuenta que el requisito
de no superar el
intervalo de ±20% se
refiere al intervalo de
confianza
del 90% de la
biodisponibilidad
comparada y no a la
estimación puntual.
Serán bioequivalentes los medicamentos A y B.
El medicamento E no será bioequivalente porque tanto el valor medio
como el intervalo de confianza cortan uno de los límites prefijados. Los
medicamentos C y D tampoco serán bioequivalentes ya que el intervalo
10
de confianza corta el límite.
Es decir, si la biodisponibilidad
de los dos fármacos que comparamos fuera muy diferente,
el valor del cociente de ABC sería distinto
a 1 y podría estar cerca del extremo inferior 0.8 o del
superior 1,25; y el IC 90% superaría el ±20% tolerado
Medicamentos gené
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El valor del ± 20% no significa que se permita la
existencia de una diferencia de esta magnitud en la
cantidad total de principio activo contenido en cada
forma farmacéutica
Fuente: el ojo de Markov Nº 10, junio de 2006
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
Ejemplo de estudio bioequivalencia entre Losartan y Cozaar en 39 voluntarios sanos
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
Ejemplo de estudio bioequivalencia entre Losartan y Cozaar en 39 voluntarios sanos
Representación gráfica:
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Medicamentos gené
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¿Es relevante el límite de un 20% aceptado en los estudios de
biodisponibilidad?
Otros datos de variabilidad de los medicamentos, tanto
genéricos como marcas:
•Diferencias biológicas
•Diferencias biológicas entre individuos hacen que varíe ampliamente la
dosis por kg de peso (ej: damos misma dosis a un paciente de 60 kg ó de
75 kg, con un 25% de diferencia)
•Variabilidad interindividual de biodisponiblidad con las mismas dosis de
un medicamento (mayor en el omeprazol que en el esomeprazol)
•Diferencias en biodisponibilidad debidas a la administración con o sin
alimentos y otros factores (edad, sexo, horario de administración..)
•Variabilidad como producto
•La cantidad de principio activo entre diferentes lotes de un mismo
medicamento puede ser de hasta el ±5%
•La pérdida de cantidad principio activo al final del período de validez
(caducidad) de los medicamentos puede ser de hasta el 10%
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
¿los estudios de bioequivalencia son
exclusivos de los medicamentos
genéricos?
NO!!
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
Empezaron cuando cualquier industria farmacéutica, tras
realizar sus costosos ECs., decide cambiar de formulación
sin tener que repetir el largo proceso de aprobación de un
fármaco a través de un ensayo clínico
Paso de
Fórmula usada en el ensayo clínico y fórmula comercial
comprimidos a cápsulas
sólido a jarabes
de oral a intravenoso
Al doblar la dosis de un fármaco
Medicamentos gené
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Diferencias entre los genéricos y los medicamentos “de
marca”
•EXCIPIENTES:
sólo condicionan la prescripción en casos muy
concretos: (alergia a la lactosa, no intolerancia a la lactosa)
•APARIENCIA:
diferencias en color, tamaño, forma, sabor y
embalaje
•LABORATORIO
FABRICANTE, aunque es frecuente que la EFG sea
fabricado por el mismo laboratorio que fabrica el de marca
•PRECIO:
suele ser menor que el de los de marca
(30% por ley)
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Situaciones originadas por la aparición de un genérico
Importe por paciente y año
532,12 €
532,12 €
500
400
371,22 €
300
200
100
0
NO APORTA NADA NUEVO
“La salida al mercado de esta asociación
coincide con la pérdida de la patente de
alendronato por parte del laboratorio. Es
posible que la intención última sea la de
prolongar la cuota de mercado de alendronato,
bajo el pretexto de su asociación a la vitamina
D3, lo que no aporta ninguna ventaja práctica”
FO
A
AN
EM
S
X
MA
SA
L
CE
AN
AV
S
FO
Informe CEVIME_2006 de Fosavance®
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
¿Por qué los genéricos son más baratos que los de marca?
•El
período de exclusividad del laboratorio investigador
para la comercialización del medicamento es de 10 años
•Los
10 años de exclusividad permiten amortizar la
inversión económica realizada en la investigación y el
desarrollo preclínico y clínico del fármaco, y en las
campañas promocionales para su incorporación al
mercado
•El
laboratorio del genérico sólo asume costes de
producción y de investigación de la bioequivalencia, pero
no los de la fase de investigación y desarrollo del fármaco
•En
general se dedican pocos recursos a su promoción, en
comparación a los fármacos recién comercializados
•Ribavirina:
400 veces más caro el gramo
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Medicamentos gené
genéricos: mitos y realidades
Garantías de los medicamentos genéricos
Están en el mercado desde hace al menos
10 años, por tanto se conoce bien su perfil de
eficacia y de seguridad
Siguen teniendo mercado a pesar de su
precio más bajo y a la ausencia de promoción,
lo que indica que su posicionamiento y valor
en la terapéutica sigue siendo importante
La utilización del nombre del principio
activo aporta calidad a la prescripción
Sanofi® tiene a Winthrop®; Novartis® tiene a
Sandoz®, Tedec-Meiji® tiene a Mabo®,…Está tan
claro que es el mismo producto que la normativa le
exime de demostrar bioequivalencia:
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Medicamentos no sustituibles (I)
Medicamentos biológicos: insulinas,
hemoderivados, vacunas, medicamentos
biotecnológicos.
Medicamentos de estrecho margen terapéutico:
Acenocumarol
Fenitoina
Carbamazepina
Litio
Ciclosporina
Teofilina
Digoxina
Warfarina
Metildigoxina
Levotiroxina
ORDEN SCO/2874/2007, de 28 de septiembre
Medicamentos no sustituibles (II)
Medicamentos ECM o de especial
seguimiento:
Derivados
vitamina A
(isotretinoina, acitretina)
vía sistémica
Ácido acetohidroxámico
Talidomida
Clozapina
Pergolida
Cabergolina
Vigabatrina
Sertindol
Medicamentos para el aparato respiratorio
vía inhalatoria.
ORDEN SCO/2874/2007, de 28 de septiembre
1.- La libertad de prescripción se basa en la capacidad del médico de
prescribir una determinada sustancia o su equivalente terapéutico, no en si
debe tener un nombre comercial u otro. De hecho en muchos de los
hospitales se prescribe por principio activo o existen protocolos de
intercambio terapéutico para los tratamientos más habituales de los
pacientes que ingresan.
2.- Es cierto que el médico debe disponer de libertad de prescripción (Art.
20 del Código de Ética y Deontología Médica) pero no es menos cierto que
está obligado a procurar la mayor eficacia de su trabajo y el rendimiento
óptimo de los medios que la sociedad pone a su disposición (Art. 6).
3.- La libertad de prescripción no debe considerarse como un bien absoluto
sin barreras ni límites. La Organización Mundial de la Salud indica que “un
enfermo debe recibir el medicamento más indicado para su situación
clínica, con la pauta terapéutica más adecuada, durante el tiempo
necesario y de forma que suponga el menor costo posible para el paciente
y la comunidad”. No hay que olvidar que en la medicina actual, libertad,
responsabilidad y competencia están muy estrechamente imbricadas y son
inseparables de las cuestiones científicas, socio-laborales y económicas
que son ineludibles en la toma de decisiones.
4.- La libertad de prescripción implica también tener en cuenta los aspectos
económicos de las decisiones médicas. El médico no puede olvidar que los
recursos con que se pagan las prescripciones pertenecen a toda la
sociedad. Está por ello particularmente obligado a prescribir con
racionalidad y buen sentido económico. Es deontológicamente
inaceptable la prescripción de fármacos de precio más elevado
cuando su eficacia sea idéntica a la de otros de costo inferior.
5.- Hay que saber conjugar la libertad de prescripción y los derechos de los
pacientes con la responsabilidad de administrar adecuadamente los
recursos económicos que la sociedad pone en manos del médico. Existe el
deber deontológico de prescribir con responsabilidad y moderación.
Conclusiones
Primera.- No hay nada que objetar desde el punto de vista deontológico a
las medidas de selección de medicamentos que puedan realizar las
distintas administraciones sanitarias entendiendo que los medicamentos
que se puedan intercambiar o sustituir tienen similar eficacia, seguridad y
calidad entre sí. De hecho esto ya se viene haciendo desde hace años en
los hospitales públicos mediante políticas locales de compras en farmacia
y/o protocolos de intercambio terapéutico.
Segunda.- En estos momentos es necesario juzgar y analizar la
prescripción médica con mucha prudencia y un grado importante de
corresponsabilidad dado que nos movemos en una realidad de
preocupante incertidumbre por la sostenibilidad del sistema sanitario
público.
Tercera.- Este tipo de iniciativas no deterioran la calidad de la asistencia
muy al contrario pueden generar, mediante la optimización del gasto
farmacéutico, un ahorro económico que debería permitir atender otras
necesidades asistenciales.
Cuarta.- Tampoco suponen, en base a los criterios deontológicos
expuestos, una vulneración de la libertad de prescripción del médico y
mucho menos un riesgo para la seguridad de los pacientes. Más bien
parecen actos de responsabilidad administrativa muy necesarios que no
merecen ningún reproche ético.
La “prueba del algodón” sobre eficacia
ENSAYO CLÍNICO
controlado
aleatorizado
doble ciego
Población diana
Criterios de
inclusión
Aleatorización
Tratamiento
sobre una variable
relevante
Control
Evidencia del uso de genéricos
respecto a las marcas ¿Es el diseño
adecuado?
?
?
?
¿Es el diseño adecuado?
Aleatorización
•El azar tiende a producir grupos comparables
•Produce distribución equilibrada variables pronósticas
•Conocidas
•Desconocidas: factores de confusión
•Cuanto mayor sea N mayor equilibrio
•Previene sesgos
¿Es el diseño adecuado?
Ciego
•No confundir con ocultación de la secuencia de aleatorización
•El ciego protege la aleatorización una vez se ha producido la asignación
•Simple ciego, doble, triple, cuadruple….
•Cuanto más subjetiva la variable más necesario es el cegado (analgesia,
calidad de vida, cambio de genérico a marca, etc…)
¿Se ha hecho con rigor?
El grado con el que el diseño,
desarrollo,
análisis
y
presentación de los datos ha
minimizado o evitado sesgos
¿Convencimiento de que no está
sesgado?
"Inclinación parcial de la mente"
la existencia de sesgos favorece que los
resultados sobreestimen el efecto de los
tratamientos
Perfectafeno
el mejor
analgésico
30%
25%
40%
www.bandolier.com December 2001
Sesgos
Algunas consideraciones
Enfermedad y dolencia
La paradoja de Asher
A veces el efecto del médico como placebo es incluso más
potente que el efecto placebo de los fármacos.
Si un médico cree con firmeza en su tratamiento a pesar de
que estudios controlados hayan demostrado que es
ineficaz, los resultados que obtengan serán mejores, y sus
pacientes se encontrarán mejor
El efecto placebo de los fármacos con actividad
terapéutica.
«Cuando se hace uso clínico de un fármaco, su efecto
dependerá no sólo de su farmacología, composición
química y dosis, sino también de las expectativas del
médico y del paciente, de las pistas verbales y no verbales,
del condicionamiento del paciente y de la enfermedad en
si».
A survey of the Quality of Generic Clarithromycin Products From 18
Countries Clin Drug Invest. 2005; 25 (2): 135-152. ©2005 Adis Data
Information BV C. H. Nightingale
Objective: This study compared the quality of 65 generic clarithromycin products
manufactured in 18 countries with that of the innovator product.
Design: To assess quality, the generic products were examined visually, assayed by
high-pressure liquid chromatography for clarithromycin content and impurities, tested
for dissolution properties, and compared with the innovator product manufactured by
Abbott Laboratories.
Results: This survey found that many generic clarithromycin products were not
equivalent to the innovator product and many of these generic products fell short of
the approved specifications developed for the innovator product. Overall, 9% (6 of 65)
of all generic tablets tested failed to contain between 95% and 105% of the
clarithromycin claimed in the label, thus falling short of the approved registered
specification for the innovator product. Seventeen percent (1 of 6) of tablets from
Latin America (LA), 8% (3 of 38) of tablets from the Asia, Africa, Pacific (AAP) region,
and 10% (2 of 21) of tablets from Europe
El que menos obtuvo 94.2%
Ensayo financiado por Abbott Laboratories.
Figure 1. Study Selection
Kesselheim, A. S. et al. JAMA 2008;300:2514-2526
Copyright restrictions may apply.
Figure 2. Drug Class and Aggregate Meta-analyses of Trials Comparing Generic and BrandName Drugs Used in Cardiovascular Disease
Kesselheim, A. S. et al. JAMA 2008;300:2514-2526
Copyright restrictions may apply.
82 voluntarios sanos
7 días de período lavado
Clopidogrel genérico y patente de indicación
periodo de protección de datos
periodo
que otorga la autoridad sanitaria por su
cuenta, para proteger y fomentar el I+D de la
industria farmacéutica
Este periodo se fija en 10 años, independiente de
las patentes, más uno de propina si “durante los
primeros 8 años del período de 10 años, el titular
de la autorización de comercialización del
medicamento de referencia obtiene una autorización
para una o varias indicaciones terapéuticas nuevas y,
durante la evaluación científica previa a su
autorización, se establece que dichas indicaciones
aportarán un beneficio clínico significativo en
comparación con las terapias existentes
Clopidogrel genérico y patente de indicación
La patente (viene reglada por nuestra Ley 11/1986, de 20 de
marzo, de Patentes de Invención y Modelos de utilidad)
“la patente tiene una duración de veinte años improrrogables,
contados a partir de la fecha de presentación de la solicitud y
produce sus efectos desde el día en que se pública la mención
de que ha sido concedida
Las exigencias de los expedientes de autorización implican
unos tiempos mínimos de investigación en los que se
invierten una media de 10 años
En función del tiempo empleado en la investigación, el periodo
de protección de la autoridad sanitaria puede ser mayor que el
de la patente. En cualquier caso son distintos
el artículo 37 del real decreto 1345/2007 (por el que se regula el procedimiento
de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso
humano fabricados industrialmente. )permite (con intención de excepcionalidad)
que la ficha técnica de un genérico no contemple las mismas indicaciones
que un medicamento de referencia, si alguna de ellas está amparada por la
patente (caso del clopidogrel).
Esto contradice el principio de bioequivalencia e intecambiabilidad entre
medicamentos que ya son equivalentes terapéuticos, y que se debe basar
en todos los pilares de la ley 29/2006: seguridad, eficacia, calidad,
identificación e información
el artículo 85 de la ley 29/2006: “Las administraciones sanitarias
fomentarán la prescripción de los medicamentos identificados por su
principio activo en la receta médica. En los casos en los que el prescriptor
indique en la receta simplemente un principio activo, el farmacéutico
dispensará el medicamento que tenga menor precio y, en caso de igualdad
de precio, el genérico, si lo hubiere”. No se habla de indicaciones y es
perfectamente legal la dispensación del clopidogrel genérico en una oficina
de farmacia ante una receta por principio activo para cualquiera de sus
indicaciones
Cuando se patenta una molécula que llega a
ser un medicamento, también se patenta y/o
registran muchas cosas, previamente a su
comercialización: procedimiento de elaboración,
tecnología empleada, nombre comercial,
formato de la caja, incluso tipo de letra
empleada, del comprimido con su color (véase
el de la Viagra®), y por supuesto, la patente de
segunda indicación y de la forma farmacéutica
(si está es aún patentable). Es la forma de
blindarse ante su enemigo natural: el
genérico cuando salga.
Situaciones originadas por la aparición de un genérico
Efectividad +
A
>Efectividad
< coste
B
Efectividad
=>Efectividad
coste
>>> coste
Coste -
Coste +
<Efectividad
< Efectividad
> coste
< coste
C
Efectividad -
D
• Los “me too”
• Nuevas formas de liberación modificada
• Nuevas dosificaciones
• Los enantiómeros
Formas
Quirales
Formas Quirales
• Las formas quirales pueden tener distinta
acción clínica
• Distinta toxicidad o ef.2º.
• Distinta potencia de acción
• Distinta selectividad
• Distintas interacciones
• El uso de racémicos diluye la eficacia e
incrementa la toxicidad
Ejemplo de nivel de evidencia 1b: Ensayos directos entre 2 fármacos
con diseño de equivalencia o no inferioridad
Colonna L, Andessen HF, Reines H. A randomized , double-bind, 24 week study of
escitalopram 10mg/ day versus citalopram 20mg/day in primary care patients with
MDD. Curr Med Res Opin 2005, 21, 10:1659-68
Variable principal
Escitalopram
10mg
N=165
MADRS
base=29.8
Citalopram
20mg
N=174
MADRS
base=29.8
Disminución de la
escala
MADRs sobre la
basal a las 24 w
-21.5
-20.5
Ejemplo de nivel de evidencia 1b: Ensayos directos entre 2 fármacos
con diseño de equivalencia o no inferioridad
Colonna L, Andessen HF, Reines H. A randomized , double-bind, 24 week study of
escitalopram 10mg/ day versus citalopram 20mg/day in primary care patients with
MDD. Curr Med Res Opin 2005, 21, 10:1659-68
Variable principal
Escitalopram
10mg
N=165
MADRS
base=29.8
Citalopram
20mg
N=174
MADRS
base=29.8
Diferencia en
las medias
(IC 95%)
p
Disminución de la
escala
MADRs sobre la
basal a las 24 w
-21.5
-20.5
1(-0.95,+?)
ns
Escala de 60 puntos, el valor delta se definió como el 5%(3 puntos) de dicha escala
Por tanto: escitalopram no es inferior a citalopram
The potential for overestimation of
treatment effect due to sponsorship bias
should also be borne in mind.
• Citalopram 20mg & escitalopram 10mg: los metanálisis dicen que
el escitalopram mejora en un punto la escala MADRS de 60 puntos,
¿clínica o estadísticamente significativo?
espejo
X
X
W C
Y
Z
Y C W
Z
• Enantiómeros y mezclas racémicas
• Omeprazol = S + R
No superponibles: isómeros
• Tienen diferente farmacocinética
• Misma efectividad
• Ensayos clínicos: Eficacia clínica comparable a
dosis equipotentes
• Esomeprazol (40 mg) vs Omeprazol (20 mg)
• Citalopram 20mg & escitalopram 10mg
Omeprazol –reductor de la secreción acida gástrica- es en realidad un
profármaco. El principio activo real es el sulfuro indicado, generado por
el propio organismo del paciente.
Desde el principio, Omeprazol ha mostrado gran variabilidad en la
farmacocinética dependiendo de los pacientes. Esomeprazol
(enantiómero R) muestra una mayor homogeneidad.
S-Omeprazol
R-Omeprazol
CYP2C19 CYP3A4
73%
27%
CYP2C19 CYP3A4
98%
2%
¿Son o no la misma molécula?
S-omeprazol
Esomeprazol
40mg
Esomeprazol
20mg
Omeprazol 40mg
R-omeprazol
40mg
0mg
20mg
0mg
20mg
20mg
Omeprazol 20mg
10mg
10mg
Omeprazol 80mg
40mg
40mg
ana 8
curad
os en
la sem
clínicos son discrepantes
80
60
Esomeprazol 40mg
Lansoprazol 30mg
40
20
% Pac
ientes
• En ERGE, los ensayos
100
Frente a Lansoprazol 30
Frente a Omeprazol 20
•En población menos afectada no
hay diferencias
0
Grado A
Grado B
Grado C
Grado D
¡¡ GRACIAS !!
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