Leucemia Prolinfocítica ( B y T)

SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS
CRÓNICOS
SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS
El término síndrome linfoproliferativo crónico (SLC)
incluye una variedad de entidades clínico-biológicas
que resultan de la proliferación clonal de un linfocito
B o T maduro e inmunocompetente.
Clasificación WHO (OMS) de neoplasias linfoides
Neoplasias de células B
A. Neoplasias de células B precursoras
• 1. Leucemia/Linfoma linfoblástico de células B precursoras B.
B. Neoplasias de células B maduras (periféricas)
• 1. Leucemia linfática crónica B/ Linfoma linfocito de pequeñas células
• 2. Leucemia prolinfocítica B
• 3. Linfoma linfoplasmacítico
• 4. Linfoma esplénico de células B de la zona marginal
(con o sin linfocitos vellosos)
• 5. Leucemia de células vellosas
• 6. Mieloma de células plasmáticas/ Plasmocitoma
• 7. Linfoma de células B de la zona marginal extranodal (MALT)
• 8. Linfoma de células B de la zona marginal nodal
•
(con o sin células B monocitoides)
• 9. Linfomas foliculares. Grado I (pequeñas células),
•
Grado II (mixto), Grado III (grandes células).
• 10. Linfoma de las células del manto.
• 11. Linfoma difuso de células grandes B (lDGCB).
• 12. Linfoma de Burkitt/Leucemia de células de Burkitt
Neoplasias de células T y células NK
A. Neoplasias de células T precursoras
•
•
1. Leucemia/linfoma de células T precursoras (leucemia aguda linfoblástica
de células T precursoras)
B. Neoplasias de Células T maduras (periféricas)
• 1. Leucemia prolinfocítica T
• 2. Leucemia linfocítica de células T granulares
• 3. Micosis fungoide / Sindrome de Sezaary
• 4. Leucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV 1+)
• 5. Leucemia agresiva de células NK
• 6. Linfoma de células NK/T extranodal, tipo nasal
• 7. Linfoma de células T tipo enteropatía
• 8. Linfoma de células T hepatoesplénico gamma delta
• 9. Linfoma de células T tipo paniculítico subcutáneo
• 10. Linfoma de grandes células anaplásicas, células T/nulo,
tipo primario cutáneo.
• 11. Linfoma de grandes células anaplásicas, células T/nulo,
•
tipo primario cutáneo.
• 12. Linfoma de células T periférico no especificado
• 13. Linfoma de células T angioinmunoblástico.
Sindromes Linfoproliferativos con Expresión
Periférica
• Leucemia Linfática Crónica. Linfoma Linfocítico a
células pequeñas
• Leucemia Prolinfocítica ( B y T)
• Linfoma Linfoplasmocítico
• Linfoma del Manto.
• Linfoma Centrofolicular
• Linfoma Esplénico con linfocitos vellosos
• Leucemia a células vellosas
• Proliferación de Linfocitos Grandes Granulares
(T y NK)
• Micosis Fungoide / Enfermedad de Sezary
• Leucemia / Linfoma “T” del Adulto
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
• La Leucemia Linfática Crónica (LLC) es un trastorno
caracterizado por la acumulación progresiva de
linfocitos
monoclonales
B,
funcionalmente
incompetente.
• La proliferación y acumulación de linfocitos B, de
memoria, están probablemente mediadas por el
estímulo del complejo del receptor
B por
superantígenos o autoantigenos.
• El protooncogén BcL2 está expresado de manera
constitutiva y conduce a la supresión de la apoptosis
en las células linfoides afectadas
Linfocitosis Absoluta
Citometría de Flujo
FSP: En la LLC las células
son
pequeñas
o
medianas, el núcleo tiene
un contorno regular, la
cromatina
es
densa
(damero ), el nucléolo no
es visible o es muy
pequeño y el citoplasma
es escaso y no contiene
gránulos. Se encuentra
prolinfocitos < 10%.
Hemograma
• Recuentos leucocitarios
discretos: 15x 109 / L
o muy altos como 600 x 109 / L .
• Linfocitosis mayor de 4 x 109 / L . En las
formas típicas de LLC, esta población
descripta es la predominante y constituye
más del 80% de linfocitos circulantes; la
presencia de sombras de Gumprecht es
común, especialmente en casos con
recuentos linfocitarios elevados.
Citometría de Flujo
Sistema de Puntuación LLC ( Matutes y Col)
Marcador
Resultado
Puntaje
CD5
+
1
CD23
+
1
Ig S
Suave
1
FMC7
_
1
CD 79 b
_
1
Puntaje > 3 : LLC
< 3 no LLC
Estadificación
RAI
Estadios
Criterios
0. Bajo riesgo
Linfocitosis en sangre periférica y MO solamente
I y II. Riesgo
intermedio
Linfocitosis con adenomegalia en cualquier sitio,
esplenomegalia, hepatomegalia
III y V. Riesgo alto
Linfocitosis con Anemia relacionada con la enfermedad
(Hb menor 110 g/L) o trombocitopenia (menos de 100 x
109 / L )
Criterios según BINET
A
Hemoglobina >10g/dl, plaquetas >100.000/μl, y
menos de 3 áreas ganglionares afectadas*.
B
Hemoglobina y plaquetas como en A y 3 o más
áreas ganglionares afectadas*.
C
Hemoglobina<10 g/dl o plaquetas <100.000/μl,
o ambas cosas.
* Ganglios linfáticos de cabeza y cuello (sitios
múltiples cuentan como un área), los ganglios
linfáticos de la axila (bilateral cuenta como un área),
los ganglios linfáticos inguinales (bilaterales cuenta
como 1 de área), esplenomegalia y hepatomegalia (1
área cada uno).
Factores Pronósticos
• Beta 2 microglobulina
• LDH
Indican progresión cuando se incrementan en
pacientes clínicamente estables. Puede
aumentar abruptamente en pacientes con
transformación maligna.
• Estudio Citogenético: Deleción 11 q y 17 p
constituyen 2 grupos que denotan un
comportamiento agresivo.
• CD 38: superior a 30% comportamiento
agresivo
LLC/PL
Fenotipo B
Incluye prolinfocitos > 10% < 55%
Células de mayor tamaño que los
linfocitos, menor N/C, único
nucléolo destacado por lo gral.
Cromatina intermedia entre um
blasto y um linfocito.
Incidencia: 5%
LP - B
Leucemia Prolinfocítica
LP - T
LP - B
Anemia normocítica , normocrómica
Baja Incidencia
Leucocitosis > 100 x 109 / L
Leucocitosis > 200 x 109 / L
Trombocitopenia < 100 x 109 / L
Anemia y Trambocitopenia
Prolinfocitos >55%
moderada
Fenotipo:  IgS / CD22+
Prolinfocitos >55%
Pan B: CD 19+ , CD 20+ y CD 79 a+
Adenomegalias ( 50%)
No expresa CD 5 ni CD 23
Pan T+: CD2, CD3,CD5. Intenso
CD7 Curso clínico mas agresivo
Tricoleucemia o Leucemia a Células Vellosas
• La tricoleucemia es un SLC que cursa habitualmente con
citopenias, en particular monocitopenia y una
proporción variable de células atípicas circulantes y en
MO con unos rasgos citológicos muy característico.
• El tricoleucocito es una célula de tamaño mediano que
posee un núcleo redondeado o más frecuentemente
arriñonado o hendido y una cromatina algodonosa; el
nucléolo no es visible generalmente al microscopio
óptico.
• Esplenomegalia, con escasas adenomegalias y
hepatomegalia o sin ellas. A pesar que estos órganos se
encuentran infiltrados.
• La MO siempre está involucrada.
Leucemia a células vellosas
Fenotipo B:  IgS . Pan B+( CD19+,20+22+)
CD5 -, CD23- CD 10 CD 11c ++, CD 25+ ( receptor de la IL2)
Común: Pancitopenia
Fibrosis medular
Marcada esplenomegalia, sin
adenopatías.
Citoquímica: Fosfatasa Acida + / TRAP+
Variante de tricoleucemia
A diferencia de la forma típica, los recuentos
leucocitarios son elevados y no se constata
monocitopenia.
La morfología del linfocito circulante podría
considerarse intermedia entre el tricoleucocito y
el prolinfocito.
El núcleo es redondeado y posee una cromatina
más densa que la del tricoleucocito y un
nucléolo prominente similar al del prolinfocito;
Por el contrario, el citoplasma es abundante con
vellosidades similares al del tricoleucocito si
bien con un grado mayor de basofilia.
Leucemia de células Plasmáticas
Este es un proceso muy infrecuente y que se define de
forma arbitraria por la presencia de una cifra superior a
2x109/L de células plasmáticas en sangre periférica. Este
cuadro debe diferenciarse de la leucemización de un
mieloma múltiple, el cual en fases terminales puede
asociarse a la presencia de plasmocitos circulantes. Las
manifestaciones clínicas de la leucemia de células
plasmáticas con alta frecuencia de organomegalia,
hipercalcemia y su forma de presentación aguda difieren
asimismo del mieloma múltiple.
Leucemia de células plasmáticas
Hallazgos morfológicos:
Células Linfoplasmocíticas
Células plasmáticas típicas
Rto. Celular: > 2x109/L cél.
plasmáticas
Hallazgos del Mieloma:
Lesión ósea
 Ig citoplasmática
Paraproteína Suero / Bence
Jones
Hipercalcemia - Falla renal
Linfomas no Hodgkin B leucemizados
La leucemización de los linfomas no Hodgkin es
altamente frecuente, en especial en aquellos de bajo
grado, aunque también puede acontecer en los
linfomas de alto grado de células grandes. La
linfocitosis puede documentarse en la fase diagnóstica
y no es infrecuente que estos pacientes se
diagnostiquen erróneamente de LLC si uno no tiene en
consideración la morfología de las células circulantes
así
como
los
marcadores
inmunológicos.
Linfoma centrofolicular
Los linfocitos son de tamaño muy pequeño, similar al de
un glóbulo rojo, la cromatina es densa pero uniforme, no
moteada y en algunas células puede apreciarse una
hendidura nuclear muy estrecha; el citoplasma es apenas
visible
CELULA DEL MANTO
El cuadro morfológico en sangre periférica en el linfoma del
manto se caracteriza por su marcado pleomorfismo en lo
que se refiere a tamaño celular e irregularidad del contorno
nuclear.
La célula más típica es
un linfocito de tamaño
medio con un núcleo de
cromatina punteada, una
o dos hendiduras de
corta longitud y visibles
al microscopio óptico y
un citoplasma escaso o
mediano; el nucléolo no
es visible o en caso de
visualizarse es pequeño
y no prominente.
Linfomas con frecuente leucemización
Fenotipo B
Linfoma Folicular
Linfoma Manto
CD22+ / CD79b y CD23+
Células Transformadas > 25%
CD5 –
confiere mal pronóstico
Genética: t (14; 18)
Genética: t (11; 14)
Desregulación oncogen BCL-2 Desregulación oncogen BCL-1
Linfoma Esplénico
IgS 
Inmunofenotipo de procesos linfoproliferativos
crónicos B
Ig S
(Intensi
dad)
CD 19
CD 5
CD 10
CD 23
CD 25
LLC-B
+/-
+
+
-
+
+/-
LP-B
++
+
-
+/-
-
-
LCV
++
+
-
+/-
-
+
LCM
++
+
+
+/-
-
-
LBG
++
+
-
+/-
+/-
-
LE CV
(zona
marginal)
++
+
+/-
+/-
-
-
Leucemia de linfocitos granulares (LLG)
Proliferaciones de células T citotóxicas activadas. En su
patogenia parecen estar implicados mecanismos de
activación antigénica, citoquinas como IL 12 o IL 15 o
proteinas retrovirales. Las citopenias, particularmente
neutropenia y anemia, son comunes. El grado de
linfocitosis es muy variable y generalmente no suele ser
muy marcado e inferior a 20x109/L. El cuadro morfológico
es homogéneo y la célula predominante es un linfocito de
tamaño mediano o grande con un núcleo de cromatina
madura, generalmente excéntrico, de cromatina densa y
nucléolo no visible; el citoplasma es abundante, claro y
posee varios gránulos azurófilos, de ahí la denominación
de leucemia de linfocitos granulares.
Las granulación contiene enzimas tales como la fosfatasa
ácida así como otras citoquinas que desarrollan un papel
importante en la función citotóxica / killer o "natural killer"
de estos linfocitos.
LLC – T / Linfocitos granulares
Neutropenia - Anemia - Esplenomegalia
Linfocitos Grandes granulares > 2x 10 9 /L por mas de 6 meses
Reordenamiento clonal del Receptor T
Fenotipo: CD8+, CD3+
Citoquímica: Fosfato Acida +
Citogenético: inv14 (q11.2 q32.3)
Leucemia prolinfocítica T (LP-T)
Desde un punto de vista morfológico, las células circulantes
corresponden a prolinfocitos. Es decir son células de tamaño mediano
con un núcleo de cromatina densa y contorno regular o irregular con
un nucléolo único; el citoplasma muestra irregularidades o protusiones
y suele ser intensamente basófilo. No existen diferencias marcadas
entre el prolinfocito B y el T en las formas de leucemia prolinfocítica T
típica excepto por el hecho de que los prolinfocitos T poseen un
tamaño inferior, el núcleo puede mostrar irregularidades en su
contorno y el citoplasma es más basófilo que el del prolinfocito B.
Linfomas con frecuente leucemización
Fenotipo T
LLTA
Formas Clínicas:
Aguda: manifiestamente leucémica
Leucocitos >28x109/L
Linfomatosa: ausencia de células T periféricas
Asociación con el virus HTLV-1+
Crónica: hepatoesplenomegalia
Hipercalcemia 50% de los casos
Indolente: 5% de células T CD4 +en sangre
periféricas sin infiltraciones tumorales
LDH elevada
Síndrome de Sézary
El síndrome de Sézary es un linfoma cutáneo T que por
definición afecta la sangre periférica. Los recuentos
linfocitarios en estos pacientes no suelen ser muy
elevados, generalmente inferiores a 50x109/l pero en la
extensión de sangre periférica destacan siempre
linfocitos atípicos. En base al tamaño celular se
distinguen dos variantes de síndrome de Sézary: la de
células pequeñas y la de células grandes, si bien no es
infrecuente hallar los dos tipos celulares en un mismo
paciente.
Cuadro Clínico:
Eritrodermia exfoliativa generalizada.
Prurito intenso
Hepatoesplenomegalia ( 40% de los casos)
Adenopatías: ( 60% de los casos)
La célula de Sézary posee unos rasgos nucleares muy
característicos. En las células de mayor tamaño, el
núcleo es altamente convoluto con irregularidades que
asemejan las circunvoluciones del cerebro y por ello se
designa núcleo cerebriforme.
En las células de Sézary pequeñas, las cuales suelen
exhibir un núcleo hipercromático. El citoplasma es
escaso, mientras que puede ser algo más abundante en
las de tamaño grande y contener o no vacuolas.
Sindrome Sézary
Micosis fungoide
CD2+ / CD3+ / CD4+
PAS +
Inmunofenotipo de procesos linfoproliferativos
crónicos T
CD 2
CD 3
CD 4
CD 5
CD 7
CD 8
CD 25
LLGGT/NK
+
+T
- NK
+/-
-
-
+
-
LP-T
+
+
+
+
+
-
-
SS
+
+
+
+
-
-
+/-
LLGG
+
+
-
-
-
+
-
LLTA
+
+
+
+
-
-
+