Implementando la QbD en la manufactura estéril Implementando la

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Más:
Las métricas
Calibración de
pretenden
instrumentos
asegurar la calidad
de fármacos
Regulación
de la UE de los
biosimilares
Deficiencias
encontradas en
las inspecciones
de APIs
Implementando
la QbD en la
manufactura
estéril
El futuro de
las formas
farmacéuticas
¿Cómo impactará la medicina
personalizada la entrega de
fármacos?
Investigación Arbitrada
• Calificación del personal para inspeccionar
visualmente el equipo limpio
• Establecimiento de un período de incubación mínimo
para indicadores biológicos
Volumen 12, Número 1
Entrevista de empleo 2013
El optimismo de la industria supera la
seguridad laboral personal
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIs:
• Innovación en nuevas entidades
moleculares
• Un vistazo a futuro para la
manufactura personalizada
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS:
Técnicas para examinar la
adhesividad de las tabletas
MERCADOS EMERGENTES:
Innovación
biotecnológica en Israel
FORMULACIÓN:
Formulación de
Fragmentos Fab de
Anticuerpos
PRUEBAS ANALÍTICAS
PARA BIOLÓGICOS: RMN y
espectroscopía de masas
en el análisis de glicanos
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 4
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 5
MARZO/ABRIL 2014
VOLUMEN 12, NÚMERO 1
Pharmaceutical Technology en Español, proporciona información importante, confiable, y
oportuna sobre todos los aspectos relacionados con Desarrollo e Investigación Aplicada;
y con las Tecnologías de Proceso, Fabricación, Formulación, y Empaque  para la Industria
Farmacéutica Convencional y la de Biotecnología.
En la Portada
PRIMERA PLANA
14 Implementando
la QbD en
la Manufactura Estéril
Los expertos de la industria discuten un enfoque de calidad por diseño para la manufactura estéril.
5 El
futuro de las formas farmacéuticas
¿Cómo impactará la medicina personalizada la entrega de fármacos?
Imágenes: 4X-image/Getty Images
ENTREVISTA DE EMPLEO 2013
PRUEBAS ANALÍTICAS PARA BIOLÓGICOS
54 El optimismo de la industria supera la seguridad
50 El papel de la RMN y la espectroscopía de masas
en el análisis de glicanos.
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
El análisis RMN provee información estructural crucial de
glicanos sintetizados, mientras que la LC-MS/MS es ideal para la
cuantificación de azúcares libres en matrices biológicas.
38
Investigación Arbitrada
La reestructuración acalla el optimismo del empleo.
Uso de técnicas analíticas para examinar la
adhesividad de las tabletas
Las pruebas analíticas, correlacionadas con las técnicas analíticas,
se utilizan para predecir el comportamiento del material.
9 Uso del LC-MS en tándem para la validación de
INDICADORES BIOLÓGICOS
19 Establecimiento de un período mínimo de incubación para los indicadores biológicos
El autor discute las ventajas y desventajas de la cromatografía
de líquidos-espectrometría de masas.
La industria carece de un método aceptado para el establecimiento de un tiempo
mínimo de incubación (MIT) de menos de siete días para los indicadores
biológicos (IBs). Los autores proponen un método para el MIT que proporcione
un medio para la determinación reproducible del tiempo de desarrollo de los IBs
SÍNTESIS Y MANUFACTURA DE APIS
LÍMITES DE RESIDUOS VISIBLES
62 Rastreando la innovación en nuevas entidades
28 Calificación del personal para inspeccionar
visualmente el equipo limpio
Una revisión de la cosecha de este año de nuevas entidades moleculares y nuevas
solicitudes de autorización de biológicos aprobados por la FDA hasta ahora en el
2013.
El autor discute varios esquemas diferentes para
la calificación en la inspección visual.
limpieza
moleculares del 2013
35 Un vistazo a futuro para la manufactura
personalizada y las farmacéuticas
Los mercados emergentes son un motor para el crecimiento en la manufactura
personalizada y en los mercados farmacéuticos.
FORMULACIÓN: FRAGMENTOS FAB DE ANTICUERPOS
26 Desafíos y estrategias para la
purificación corriente abajo y la formulación
de Fragmentos Fab de Anticuerpos.
Los autores hacen un bosquejo de algunos de los requerimientos
únicos y desafíos planteados por los fragmentos de anticuerpos
en términos de la recuperación, purificación y formulación.
2
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
ED
52
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DE
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Aspectos
laboral personal
NOVED
Pharmaceutical Technology
es selectivamente extraida o indexada en:
Biological Sciences Database (Cambridge Scientific Abstracts)
Biotechnology and Bioengineering Database (Cambridge
Scientific Abstracts)
Business and Management Practices (RDSI)
Chemical Abstracts (CAS)
Current Packaging Abstracts
DECHEMA
Derwent Biotechnology Abstracts (Derwent Information, Ltd.)
Excerpta Medica (Elsevier)
International Pharmaceutical Abstracts (ASHP)
Science Citation Index (Thomson)
Pharmaceutical Technology está orgullosa de ser miembro
asociado de DCAT, IPEC y PDA.
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CONTENIDO
NOVEDADES Y ANÁLISIS
EDITORIAL INVITADO
52 Inspirando a la siguiente generación
Los científicos pueden compartir su tiempo y conocimiento
farmacológico con los estudiantes de secundaria.
47 Conectando a la gente, la ciencia y la regulación
La conferencia regulatoria de la PDA/FDA promueve un compromiso con la calidad.
DEL EDITOR
41 Fármacos, ¿A qué costo?
Los genéricos, la dinámica del mercado y la demanda global están cambiando los
patrones en el gasto en fármacos.
PREGÚNTELE AL EXPERTO
59 Enfoque en la manufactura de fármacos: ¿Por
qué la India?
Siegfried Schmitt, consultor principal en PAREXEL, discute la situación de la manufactura de fármacos en India.
VIGILANCIA REGULATORIA EUROPEA
60 Regulación de Biosimilares: un asunto de variabilidad, similitud y comparabilidad
Mientras la Unión Europea le da un vistazo más cercano a sus lineamientos para biosimilares,
algunos elementos claves están demostrando su dificultad para resolverlos.
24 La Comunicación temprana con los reguladores es
esencial para las SMEs (empresas medianas)
Con las SMEs ganando un reconocimiento más amplio como el centro neurálgico de la
investigación e innovación en Europa, las agencias regulatorias están alentando a las compañías
a involucrarse con los reguladores al principio del proceso de desarrollo de fármacos.
DENTRO DEL PIC/S
12 Deficiencias encontradas en las inspecciones de APIs
El PIC/S revisa las deficiencias encontradas durante las inspecciones de las instalaciones
de manufactura de APIs, armoniza los estándares de las GMPs y proporciona capacitación
para los inspectores a nivel mundial.
REPORTES DE LOS MERCADOS EMERGENTES
57 Innovación biotecnológica y crecimiento en Israel
SOLUCIONES ESTADÍSTICAS
La diversidad de la población de Israel, el sistema de salud de alta calidad y la capacidad
de recuperación del estrés financiero global, hace a este país un socio fuerte para I+D,
investigación clínica y crecimiento del mercado.
44 Calibración de instrumentos: ¿Es su espectrómetro de UV suficientemente exacto?
66 Innovación y crecimiento del mercado en Brasil
Este artículo le da un vistazo estadístico a los requisitos de calibración para un
espectrómetro de UV.
32 Las bases de la medición de la incertidumbre en
Brasil es el primer país Latinoamericano en surgir como un colaborador biofarmacéutico global.
DEPARTAMENTOS / PRODUCTOS
el análisis farmacéutico
PHARMA CÁPSULAS
¿Qué tan bueno es un valor reportable?
PERSPECTIVAS DE SUBCONTRATACIÓN
46 PyR con Brian Galliher, Gerente, Manufactura Secundaria en Cook Pharmica
11 I+D en transición
18 PyR con Roger Hayes de MPI Research
El modelo de I+D está en transición y crea nuevas demandas para los proveedores de
servicios por contrato.
EN BALANCE
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
VIGILANCIA REGULATORIA EEUU
48 La regulación de opioides desafía a la FDA y a
los fabricantes
Las nuevas políticas y productos buscan mantener el acceso a los medicamentos
para el dolor mientras se contiene el abuso desenfrenado.
42
La métrica pretende asegurar la calidad del
fármaco
Los reguladores trabajan con los fabricantes para mejorar los sistemas para medir el
desempeño del producto y la confiabilidad en la fabricación.
67 Balanzas
Secciones
70 Cápsulas Farmacéuticas
68 Calendario de eventos
69 ¿Qué hay de nuevo?
71 Directorio Clasificado
72 Directorio de anunciantes
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
3
E
James P. Agalloco
President,
Agalloco & Associates
R. Gary Hollenbeck, PhD
Chief Scientific Officer,
UPM Pharmaceuticals
Larry L. Augsburger, PhD
Professor, Department of
Pharmaceutics,
University of Maryland
Ruey-ching (Richard) Hwang,
PhD
Senior Director,
Pharmaceutical Sciences,
Pfizer Global R&D
David H. Bergstrom, PhD
COO, NovaDel Pharma Inc.
Phil Borman
QbD Lead & Data Management &
Analysis Manager
GlaxoSmithKline
Heidi M. Mansour, PhD
Assistant Professor,
College of Pharmacy,
University of Kentucky
Todd L. Cecil
Vice-President
Compendial Science
United States Pharmacopeia
Jim Miller
President,
PharmSource Information
Services Bio/Pharmaceutical
Outsourcing Report
Zak T. Chowhan, PhD
Consultant, Pharmaceutical
Development
Suggy S. Chrai, PhD
President and CEO,
Chrai Associates, Inc.
Roger Dabbah, PhD
Principal Consultant,
Tri-Intersect Solutions
Tim Freeman
Managing Director,
FreemanTechnology
Sanjay Garg, PhD
Professor,
Pharmaceutical Sciences,
University of South Australia
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de los autores y firmas comerciales.
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que aquí aparecen.
4
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
Russell E. Madsen
President, The Williamsburg
Group, LLC
Rory Budihandojo
Director, Quality Systems Audit,
Boehringer-Ingelheim Shanghai
Pharmaceuticals Co. (China)
Metin Çelik, PhD
President,
Pharmaceutical Technologies
International (PTI)
Pharmaceutical Technology en Español, V.12 No. 1 Marzo - Abril de 2014. Publicación bimestral editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor responsable: Ma. Antonieta
Guerrero Paz. No. de Certificado de Reserva de Derechos al Uso Exclusivo otorgado por el Instituto
Nacional del Derecho al Autor No. 04-2011-010610533100-102. No. de Certificado de Licitud de Título
y Contenido otorgado por la Secretaría de Gobernación No. 15794. Domicilio de la Publicación: Av.
Insurgentes Sur 605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, Deleg. Benito Juárez, México, D.F.
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605, Desp. 404-D, Col. Nápoles, C.P. 03810, Deleg. Benito Juárez, México, D.F.
Mansoor A. Khan, PhD
Director, FDA/CDER/DPQR
Moheb M. Nasr, PhD
Vice-President, CMC Regulatory
Strategy, Global Regulatory
Affairs,
GlaxoSmithKline
Garnet E. Peck, PhD
Professor Emeritus of Industrial
Pharmacy, Purdue University
Wendy Saffell-Clemmer
Director, Research, BioPharma
Solutions
Gurvinder Singh Rekhi, PhD
Senior Director,
Pharmaceutical Research
and Development, Alkermes
Susan J. Schniepp
Vice-Precident, Quality and
Regulatory Affairs, Allergy
Laboratories, Inc
David R. Schoneker
Director of Global Regulatory
Affairs, Colorcon
Colin Minchom, PhD
Vice President Particle Design
Hovione
Eric B. Sheinin, PhD
President,
Sheinin and Associates
Christine Moore, PhD
Deputy Director for Science and
Policy, Office of New Drug Quality
Assessment, CDER, FDA
Aloka Srinivasan
Principal Consultant,
PAREXEL International
R. Christian Moreton, PhD
Vice-President, Pharmaceutical
Sciences, Finnbrit Consulting
Fernando J. Muzzio, PhD
Director, NSF Engineering
Research Center on Structured
Organic Particulate Systems,
Dept. of Chemical and
Biochemical Engineering,
Rutgers University
Heinz Sucker, PhD
Professor Emeritus,
Pharmaceutical Institute,
University of Bern
Scott Sutton, PhD
Microbiology Network
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El Futuro De Las Formas Farmacéuticas
El Futuro de las
Formas Farmacéuticas
Patricia Van Arnum
¿Cómo el cambio a medicamentos
más especializados y personalizados
impactará la entrega de fármacos y las
formas farmacéuticas? Pharmaceutical
Technology le da un vistazo al futuro y
examina algunas tecnologías emergentes.
L
a industria farmacéutica en su
conjunto está experimentando ciertas transformaciones,
como el cambio a especialidades farmacéuticas dirigidas a grupos
específicos de pacientes y en el largo
plazo, el cambio a medicamentos personalizados. Aunque este énfasis se
orienta generalmente hacia el diseño a
la medida de un ingrediente activo para
grupos de pacientes más específicos,
los regímenes personalizados/dirigidos
jugarán un papel importante en la realización del paradigma de medicamentos
más especializados/personalizados.
“La personalización en masa ofrece productos individualizados para que
todos hagan frente a los problemas de
salud individuales con el medicamento hecho a la medida”, señala Francois
Scheffler, vice-presidente de marketing
global de la unidad de negocios de Ingredientes Farmacéuticos y Servicios
de BASF. “Los medicamentos de hoy
en día están principalmente unidos a la
indicación, no al paciente individual o
consumidor Toda / s medicación está
limitada principalmente a la indicación,
no al paciente o consumidor y sus nece-
sidades específicas. Un requisito previo
para un enfoque de medicamento personalizado es probablemente una evaluación genética y fenotípica a costos
accesibles, buscando básicamente en
el cuerpo humano y pronosticando la
probabilidad de posibles problemas de
salud a lo largo de la vida.”
En su reciente reporte, Preparación de las Bases para la Medicina
Personalizada, el Papel de la FDA en
una Nueva Era de Desarrollo de Productos Médicos, la FDA señala que el
término “medicina personalizada” es a
menudo descrito como proveer al “paciente correcto con el medicamento
adecuado en la dosis correcta y en el
momento correcto “(1), aunque en términos más ampliamente como “puede
pensarse en la medicina personalizada
como la adaptación de los tratamientos
médicos a las características individuales, necesidades y preferencias de un
paciente durante todas las etapas de la
atención, incluyendo la prevención, el
diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento “(1). La medicina personalizada generalmente implica el uso de dos
productos médicos -un dispositivo de
diagnóstico y un producto terapéutico- para mejorar los resultados de los
pacientes. “Aunque actualmente en la
medicina personalizada se le está poniendo una atención considerable al
uso de pruebas genéticas para orientar
las decisiones terapéuticas, una amplia
variedad de dispositivos médicos pueden ser utilizados en un enfoque personalizado para mejorar los resultados
del paciente” (1). Muchas terapias de
dispositivos médicos se pueden adaptar a las características específicas del
paciente, tales como su anatomía (p.ej.,
tamaño), fisiología (p.ej., sistemas nervioso y cardiovascular, metabolismo y
reproducción) y entorno (p.ej., unidad
de cuidados intensivos, uso doméstico).
También, los sensores fisiológicos pueden pronosticar las respuestas al tratamiento para los pacientes individuales,
tales como la impresión tridimensional
(3D), para crear dispositivos médicos
personalizados basados en la imagen de
la anatomía de un paciente (1).
La confluencia de la terapéutica tradicional con dispositivos proporciona
la base para la industria farmacéutica
del futuro. La personalización se está
arraigando a través de las tecnologías
emergentes, tales como medicinas
bioelectrónica y la impresión 3D de los
productos farmacéuticos, a través de selección de inversiones por parte de las
empresas farmacéuticas, capitalistas de
riesgo, e investigadores académicos.
Haciendo inversiones
En Agosto de 2013, GlaxoSmithKline (GSK) lanzaron el Action Potential
Venture Capital (APVC) Limited, un
nuevo fondo de capital de riesgo estratégico de %50 mdd que invertirá en
compañías que desarrollen medicamentos y tecnologías bioelectrónicos (2).
La primera inversión del fondo está
en SetPoint Medical, una empresa con
sede en Valencia, California, la cual ha
desarrollado dispositivos implantables
de neuromodulación patentados que
estimulan el nervio vago del cuerpo
para tratar enfermedades inflamatorias, como la enfermedad de Crohn y
la artritis reumatoide (2, 3). En Agosto de 2013, SetPoint aseguró $27 mdd
en financiamiento de los inversores, el
cual incluyó el Action Potential Venture
de GSK, Covidien Ventures y Boston
Scientific, para financiar los desarrollos
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
5
El Futuro De Las Formas Farmacéuticas
clínicos en curso del esquema de terapia bioelectrónica de SetPoint en artritis
reumatoide y enfermedad de Crohn y el
desarrollo avanzado de su plataforma
de neuromodulación (2).
promover la visión de los medicamentos bioelectrónicos, empresas existentes
con tecnologías que están interactuando
con el sistema nervioso periférico a través de dispositivos de primera genera-
GSK está invirtiendo en medicamentos
bioelectrónicos a través de un nuevo
fondo de capital de riesgo.
APVC complementa el trabajo de
la unidad de I+D de Bioelectrónicos de
GSK, la cual fue establecida en 2012.
El nombre del fondo viene de las señales eléctricas llamadas potenciales
de acción que pasan a lo largo de los
nervios del cuerpo. Pueden ocurrir patrones irregulares o alterados de estos
impulsos en asociación con un amplio
rango de enfermedades (2). GSK piensa
que pueden diseñarse los dispositivos
miniaturizados o los medicamentos
bioelectrónicos para leer estos patrones.
Los dispositivos podrían diseñarse para
intercomunicarse entre el sistema nervioso periférico y órganos específicos
para leer, cambiar o generar impulsos
eléctricos que ayuden a tratar los trastornos, tales como la enfermedad de
intestino inflamado, la artritis reumatoide y las enfermedades respiratorias
y metabólicas (2). Además de trabajar
con el nuevo fondo de capital de riesgo,
I+D Bioelectrónico de GSK ofrecerá
hasta 20 nuevos otorgamientos para investigación exploratoria y crear una red
de investigadores. El trabajo está centrado en la relación entre los nervios en
el cuerpo y un rango de enfermedades,
el patrón particular de los impulsos a lo
largo de estos nervios, y las tecnologías
que puedan intercomunicarse con fibras
nerviosas individuales (2). En Diciembre de 2013, GSK anunció un premio
de $1 mdd en investigación bioelectrónica para la creación de un dispositivo
miniaturizado, completamente implantable, para leer, escribir y bloquear las
señales eléctricas del cuerpo para tratar
la enfermedad.
Action Potential Venture Capital
pretende crear un portafolio de cinco a
siete compañías durante los próximos
cinco años. El financiamiento se centrará en inversiones en tres áreas: empresas de nueva creación que busquen
6
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
ción que puedan estimular o bloquear
los impulsos eléctricos, y empresas que
estén avanzando en plataformas tecnológicas que servirán de base a estas modalidades de tratamiento (2).
En Mayo de 2013, Proteus Digital
Health, una compañía con sede en Redwood City, California que desarrolla
medicamentos digitales, recaudó $62.5
mdd, los cuales incluyeron a un nuevo
inversor corporativo, Oracle, así como
inversiones de inversores anteriores
Otsuka, Novartis, y Sino Portfolio. El
objetivo de Proteus está en los medicamentos digitales basados en la detección de ingeribles (4). En Julio del 2012,
Proteus recibió la aprobación de la FDA
de su sensor ingerible para ser comercializado como un dispositivo médico
(5). El sensor ingerible de Proteus (es
decir, el marcador del evento ingerible)
es un dispositivo de prescripción usado para registrar los acontecimientos
en el paciente con registro de tiempo.
El componente ingerible se vincula
inalámbricamente a través de comunicación intra-corporal a un registrador
externo que registra la fecha y la hora
de la ingestión. El monitor personal de
la compañía (es decir, un parche) es un
sensor que se trae puesto en el cuerpo y
que recoge las métricas fisiológicas y de
comportamiento, incluyendo frecuencia
cardíaca, ángulo corporal, y eventos en
el usuario con hora impresa generados
cuando un usuario marca un evento
cuando traga un marcador del evento de
ingestión u oprimiendo manualmente
un botón marcador del evento en el parche, el cual almacena y envía inalámbricamente los datos del mercador del
evento de ingestión a un dispositivo de
computación general. El marcador del
evento de ingestión está unido a un excipiente/tableta para facilitar el manejo
y la deglución. El programa empareja
el parche con un dispositivo de computación móvil que organiza y despliega
los eventos de ingestión (6). Proteus
recibió una aprobación de Marca CE
(Conformidad Europea) por su sistema
de monitoreo fisiológico personal del
sensor ingerible en la Unión Europea en
el 2010 (7). En su negociación, Oracle
y Proteus trabajarán juntos para darles
a los investigadores clínicos la capacidad de medir la información acerca de
la ingestión del medicamento, la sincronización de la dosis y la respuesta fisiológica asociada. Las dos compañías integrarán el sensor ingerible de Proteus
con los productos del estudio clínico de
Oracle (8).
En Octubre de 2012, Qualcomm, un
proveedor de tecnología inalámbrica y
servicios, le otorgó $3.75 mdd al Instituto de Ciencia Traslacional Scripps
para avanzar en los estudios clínicos
de sistemas de biosensor inalámbrico,
pruebas de diagnóstico farmacogenómico rápidas, aplicaciones, y sensores
integrados para rastreo y predicción de
enfermedades. El dinero apoyará el personal adicional y otros recursos para un
programa de tres años, llamado Scripps
Digital Medicine, diseñado para continuar el avance de aplicaciones médicas
prometedoras y dispositivos para desarrollo clínico. Algunas empresas de
nueva creación involucradas son: AirStrip Technologies (San Antonio, Texas),
un proveedor de programas de salud
móviles, y DNA Electronics (Londres),
una prolongación del Centro de Tecnología Bio-Inspirada que se encuentra en
el Instituto de Ingeniería Biomédica en
el Imperial College de Londres y proveedor de un dispositivo de genotipificación manual (es decir, Genalysis) que
puede ser usado para adaptar mejor la
prescripción a los pacientes individuales. Otros proyectos involucran un sistema biosensor de transmisiones por
sangre y una aplicación móvil para sensores integrados (9).
“Los sistemas de retroalimentación
de salud digitales son una consecuencia
lógica de la tendencia hacia la medicación preventiva y a la vida más saludable,” señala Scheffler. “La influencia en
la formulación de los fármacos y, por lo
tanto, el uso de excipientes e ingredientes y su interacción será significativa.
Por ejemplo, no sólo significa medir
ingestión y la activación de los fluidos
estomacales después de la ingestión, seguido por la comunicación de una señal
de identificación única desde el sensor
de ingestión a un sensor adhesivo usado
en el torso, el cual automáticamente registró la fecha y la hora de la ingestión
de cada tableta digital. El sensor usable
también colectó las mediciones fisiológicas, incluyendo la actividad y la frecuencia cardíaca (10).
MicroCHIPs ha desarrollado una
alternativa para las inyecciones diarias:
un microchip programable, controlado
inalámbricamente con un dispositivo
implantable que permite que los fármacos sean liberados dentro del cuerpo sin conexiones percutáneas dentro
o sobre el paciente. Un dispositivo de
microchip implantable también ofrece
el potencial para el rastreo del esquema
de dosis en tiempo real y para que los
médicos ajusten a control remoto los esquemas de tratamiento. Las tecnologías
usan arreglos de micro-reservorios para
almacenar y proteger herméticamente
los farmacéuticos o los sensores durante
períodos de tiempo prolongados. El microchip está controlado por microprocesadores, comunicaciones inalámbricas,
o loops de retroalimentación del sensor
para el control dinámico del suministro
o detección del fármaco. MicroCHIPs
obtuvo la licencia de la tecnología del
Instituto de Tecnología de Massachusetts, el cual reportó en 2012 un exitoso
estudio clínico en humanos para un chip
de suministro de fármacos, controlado
inalámbricamente. En el estudio, la teriparatida humana, un fragmento de la
hormona paratiroidea [hPTH(1-34)] y
tratamiento de la osteoporosis anabólica, fue suministrada desde el dispositivo in vivo. Los dispositivos basados
en microchips contenían dosis discretas
del hPTH(1-34) liofilizado y fueron implantados en ocho mujeres post-menopáusicas osteoporóticas durante cuatro
meses y programado inalámbricamente
para liberar dosis desde el dispositivo
una vez al día hasta por 20 días. Un programados basado en computadora estableció una comunicación bidireccional
inalámbrica unida con el implante para
Visítanos en
en el Stand
1025
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 6
ciertas reacciones corporales sino abordarlas tan rápido, tan precisamente y
tan al inicio como sea posible. Un incremento en la calidad de vida y significativos ahorros en el costo serán los principales beneficios de esta tecnología.”
Como un caso, Metanomics Health,
una empresa de BASF, está especializada en traducir indicadores fenológicos
en disfunciones potenciales del cuerpo
que pueden entonces ser manejadas al
inicio con cambios en los hábitos o con
medicamentos.
Una revisión de la literatura muestra algún trabajo reciente utilizando
tabletas digitales. En un estudio, un
sistema de retroalimentación de salud
digital utilizó una tableta digital, que
consistió en un sensor para ingestión
que fue integrado en una tableta conteniendo excipientes no farmacológicos,
la cual co-ingirieron los sujetos (12
adultos con trastorno bipolar y 16 adultos con esquizofrenia) con sus medicamentos prescritos con regularidad (9).
La formulación de esta tableta digital
permitió la separación del sensor para
R
El Futuro De Las Formas Farmacéuticas
programar el esquema de dosis y recibir
el estatus de confirmación del implante
(11-13).
mas farmacéuticas imprimibles en papel pueden ser más fáciles de suministrar que las formas impresas basadas en
Los investigadores aplicaron la
tecnología de impresión con chorro
de tinta térmico para hacer películas
orales con dosis personalizada de
sulfato de salbutamol.
Impresión 3D de farmacéuticos
La impresión 3D de farmacéuticos es
otra visión. “La impresión 3D es probablemente la idea más innovadora en
la industria farmacéutica desde hace
décadas,” dice Scheffler. “Cambiará
nuestras vidas y jugará un papel principal, de hecho, en literalmente todas las
industrias. Las nuevas formulaciones
con excipientes e ingredientes existentes y aprobados se beneficiarán de estas
nuevas maneras creativas porque podremos personalizar los medicamentos
para cada paciente individual. El efecto
es menos desperdicio, menos costos y
menos complejidad para los pacientes.”
Un reciente artículo de revisión en
el Journal of the American Pharmacists
Association resumió la literatura publicada sobre las tecnologías existentes de
la impresión 3D para la manufactura
farmacéutica y detalló las limitaciones
y el potencial de estas tecnologías (14).
Una búsqueda estructurada del PubMed
y el Embase identificaron artículos publicados entre Enero 1, 1990 y Agosto
31, 2012. Los términos de la búsqueda
incluyeron impresión de fármacos, impresión 3D de fármacos, e impresión
tri-dimensional de fármacos. En la revisión se incluyeron 21 de 511 referencias identificadas. La impresión basada
en chorro de tinta y polvo fueron las
tecnologías primarias de impresión usadas para el desarrollo y fabricación de
fármacos. Once artículos describieron
un sistema de suministro de polvo, y 10
identificaron la impresión con chorro
de tinta. Estas tecnologías de impresión
permiten ciertas ventajas, tales como el
control preciso del tamaño de la gota,
la alta reproducibilidad, los complejos
perfiles de liberación del fármaco, y la
terapia con medicación personalizada
(14). El artículo especificó que las for8
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
polvo. Los medicamentos con índices
terapéuticos estrechos o con una mayor
probabilidad de ser influidos por polimorfismos genéticos pueden ser las primeras en ser impresas a través de esta
tecnología (14).
Un equipo de investigación encabezado por Simon Gaisford, lector en
farmacia en la Escuela de Farmacia del
University College London, ha aplicado la tecnología de impresión térmica
con chorro de tinta para hacer películas orales con dosis personalizada de
sulfato de salbutamol reemplazando el
papel en la impresora con una hoja de
película polimérica que permitió que el
fármaco fuera disparado sobre la superficie (15-17). Se modificó un cartucho
de impresora de manera que la solución
acuosa del fármaco reemplazara la tinta
(15-17). Se cortaron tiras de película.
Variando la concentración de la solución del fármaco, el área impresa o el
número de pasadas de impresión se
pudo controlar la dosis (15-17). La viscosidad de la solución para impresión y
la tensión superficial fueron usadas para
determinar el desempeño de la impresora. Se preparó una curva de calibración
para el sulfato de salbutamol, la cual
mostró que la deposición del fármaco
sobre una película de acetato variaba
linealmente con la concentración. La
impresora fue usada para depositar sulfato de salbutamol sobre una película
oral hecha de almidón de papa. Los investigadores encontraron que cuando se
depositaba la dosis en una sola pasada
bajo la cabeza de la impresora, la dosis
medida concordaba con la dosis teórica.
Con múltiples pasadas, la dosis medida
fue siempre significativamente menor
que la dosis teórica (15-17). Los investigadores conjeturaron que las pérdidas
eran resultado de la erosión por fuerzas
de cizallamiento del área impresa durante el manejo del papel.
Referencias
1. FDA, Paving the Way for Personalised
Medicine: FDA’s Role in a New Era of Medical Product Development (Rockville, MD,
Oct. 2013).
2. GlaxoSmithKline, “GSK Launches $50
Million Venture Capital Fund to Invest in
Pioneering Bioelectronic Medicines and
Technologies,” Press Release, Aug. 8, 2013.
3. SetPoint Medical, “SetPoint Medical
Secures $27 Million Financing, Adding
Action Potential Venture Capital/GSK,
Boston Scientific and Covidien Ventures
as New Investors,” Press Release, Aug. 8,
2013.
4. Proteus Digital Health, “Proteus Digital
Health Completes $62.5 Million Financing,”
Press Release, May 1, 2013.
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Equipo Y Proceso
Uso de la CL-MS en tándem
para la validación de limpieza
Geoff Carr
El autor describe cómo la cromatografía de
líquidos-espectrometría de masas trabaja y
explica algunas de sus ventajas y desventajas.
D
entro de cualquier instalación de manufactura farmacéutica es crucial asegurar
que después de la manufactura de un producto, el equipo ha sido
meticulosamente limpiado para evitar
riesgos de cualquier arrastre al siguiente producto. El proceso mediante el
cual se logra esto se llama validación
de la limpieza, y un enfoque para realizar tales validaciones es desarrollar una
secuencia de operaciones que probablemente requieran de la aplicación de solventes o detergentes y enjuagues. Debe
demostrarse que esta secuencia de operaciones puede remover las trazas de
residuos del producto a niveles que no
presenten riesgos para el paciente que
puede recibirlos como componentes del
arrastre en el siguiente producto fabricado en el mismo tren del equipo. Para
colectar los datos, se analizan muestras
de hisopo tomadas de las superficies del
equipo o de los enjuagues (es decir, lavados que se utilizan para el enjuagado
del equipo después de que ha sido tratado con detergente). Típicamente, se toman las muestras de los lavados finales
para el análisis.
Si no se ha desarrollado un procedimiento de limpieza validado, es de
esperar que el análisis del hispo o del
enjuague sea realizado en cada ocasión
para demostrar la eficiencia del proce-
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RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Geoff Carr, PhD,
es director de Desarrollo
Analítico en Patheon,
Mississauga, Ontario.
geoff.carr@patheon.com
dimiento de limpieza; esta práctica se
conoce como verificación de la limpieza.
Tanto para las validaciones de limpieza como para las verificaciones, el
estudio analítico de las muestras es un
paso crucial. Típicamente, se aplican
los procedimientos analíticos que son
específicos para los APIs que fueron
usados para la manufactura de productos previos. Se espera que se desarrolle
y validare un procedimiento analítico
separado para cada API individual que
sea manejado en cualquier planta de manufactura. La cromatografía de líquidos
de alta resolución (HPLC) es probablemente el procedimiento analítico más
ampliamente usado para esta aplicación
con la cromatografía de líquidos de ultra alta resolución (UHPLC) ganando
cada vez más popularidad, aunque la
cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC-MS) también ofrece
oportunidades potenciales.
Cómo trabaja la detección por
LC-MS
Para que la detección de masas funcione, varios componentes del analito
que eluye de la columna de cromatografía deben volverse ionizados. La
ionización puede lograrse utilizando
ionización con electro-espray (ESI). En
la Figura 1 se describe un ejemplo de
un detector de MS (MDS SCIEX, AB
Sciex), y la Figura 2 describe la disposición del electro-espray de un detector
de MS. Según se muestra en la Figura 2,
el efluente de la columna de HPLC se
dirige a través de un nebulizador que se
mantiene bajo un voltaje alto. El voltaje
puede seleccionarse ya sea para polari-
dad positiva o negativa dependiendo de
las condiciones requeridas por los componentes de interés. Las gotas cargadas
son sometidas a calor para remover el
solvente, el cual crea un aerosol cargado que se dirige al cuadrupolo del MS.
Un sistema de cuadrupolo provee el
mecanismo para discriminar diferentes
componentes dentro de la muestra de
prueba sobre la base de los valores M/z,
en donde M es el peso molecular y z es
la magnitud de la carga. Por ejemplo, el
proceso ESI podría llevar a especies de
una o de doble carga o incluso mayores
dependiendo de la estructura química
de los componentes involucrados. Variando el campo magnético dentro del
sistema cuadrupolo, las especies de diferentes valores M/z pueden ser ya sea
eliminadas o dirigidas al detector del
instrumento.
La configuración descrita en la Figura 2
es para un instrumento de un solo cuadrupolo (es decir, LC-MS). Un sistema
incluso más discriminatorio se da con
un enfoque de triple cuadrupolo (es
decir., LC-MS-MS). En este caso, las
especies que son seleccionadas por el
primer cuadrupolo (Q1) se dirigen al
segundo cuadrupolo (Q2), el cual sirve
para colectar las especies particulares
M/z de interés y después se dirigen a
un tercer cuadrupolo (Q3). Dentro del
Q3, las especies se someten a colisiones
con otros átomos o moléculas que se
dan con frecuencia permitiendo un pequeño volumen de nitrógeno dentro del
sistema. Las colisiones llevan a fragmentaciones y los iones del fragmento
resultante pueden entonces ser usados
como una base del análisis requerido.
Ventajas y desventajas del
LC-MS
Costo. El precio de un sistema típico de
HPLC con detección UV es aproximaPharmaceutical Technology en Español
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RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Figura 1: Cromatógrafo de líquidos
de alta resolución (Agilent 1200) con
espectrómetro de masas con triple
cuadrupolo (MDS SCIEX).
Figura 2: Diagrama que muestra la disposición del sistema de electroatomización de un
espectrómetro de masas; LC es cromatografía de líquidos.
Voltaje del aerosol atomizado
Corriente del LC
Spray Gas
Solvente
Gota
Analito
Gas secante
Cortina de gas
Aerosol
Orificio
Cuadrupolo
Gota cargada
damente de 77,000 dólares. El precio
de un detector típico de MS de triple
cuadrupolo es de aproximadamente 193,000 dólares y el usuario debe
comprar todavía un extremo frontal de
HPLC para el sistema. Además, se recomiendan al menos dos sistemas para
cualquier organización que considere el
uso del enfoque LC-MS de manera que
se disponga de un sistema de respaldo.
Las instalaciones de manufactura farmacéutica están programadas para límites de tiempo muy cerrados. Cualquier
tiempo muerto, como el que se dedica
a la limpieza después de la fabricación
de un lote y al estudio analítico del hisopo y a las formalidades de liberación
del equipo antes de la fabricación del
siguiente producto, deben mantenerse
en el mínimo; los retrasos debidos a las
descomposturas del equipo analítico no
pueden ser toleradas.
Aplicabilidad. El HPLC se aplica
con más frecuencia utilizando detectores de absorción de luz ultravioleta
(UV), los cuales requieren que las estructuras químicas de los analitos de interés incluyan un cromóforo (es decir,
características químicas estructurales
que absorben luz UV). Para la mayo-
Evaporación del solvente
ría de los compuestos de interés farmacéutico, éste es frecuentemente el caso,
aunque existen excepciones que pueden
requerir otros tipos de detección. La detección MS es apropiada para cualquier
analito, siempre y cuando pueda ser
ionizado. Como la mayoría pueden ser
ionizados, este enfoque tiene casi aplicabilidad universal.
Sensibilidad. El análisis para los residuales de la limpieza es un ejemplo
de una aplicación que requiere muy
alta sensibilidad. La LC-MS es capaz
de proveer cuantificación confiable de
los componentes traza desde 100 hasta
1000 veces más bajos que el HPLC con
detección UV.
Velocidad. Los tiempos de corrida
del HPLC son extremadamente variables dependiendo del método particular
involucrado. El tiempo de corrida es el
tiempo desde la inyección de la solución analítica en el cromatógrafo hasta
el final del cromatograma resultante.
Los tiempos de corrida de 5-10 o inclu-
Desaglomeración
Cortina de placa
so de 20 min, no son raros. Con la LCMS, los tiempos de corrida típicos son
de uno a dos minutos. El tiempo de preparación del sistema es también muy
reducido para LC-MS, ya que la misma
columna de LC y la fase móvil pueden
utilizarse para muchas aplicaciones.
Cada análisis involucrará una secuencia
de inyecciones, incluyendo las requeridas para la verificación del sistema, las
soluciones estándar y las soluciones de
la muestra. Los cromatogramas necesitan entonces ser procesados en reportes
analíticos y los datos deben ser revisados y recibir la aprobación del laboratorio. En general, Patheon ha encontrado
que el tiempo de recuperación para el
análisis de hisopos es de alrededor de
24 h con HPLC y alrededor de 8 h con
LC-MS.
Reconocimientos
El autor desea agradecer la valiosa ayuda que recibió de Heng Yao en la preparación de este artículo. PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
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PERSPECTIVAS DE LA SUBCONTRATACIÓN
I+D en transición
Jim Miller
El modelo de I+D está en transición
y creando nuevas demandas con los
proveedores de servicio por contrato.
L
a investigación y el desarrollo es la sangre vital de la
industria bio/farmacéutica.
Aunque las estrategias de ciclo de vida y sistemas de entrega novedosos pueden disminuir la caída de los
ingresos a raíz de la expiración de las
patentes, las compañías farmacéuticas
pueden sobrevivir sólo por un tiempo
con la reformulación de productos más
antiguos. La industria debe poder introducir nuevas terapias para mantener su
crecimiento y rentabilidad.
La presión en las operaciones de
I+D de las compañías bio/farmacéuticas nunca ha sido mayor. Las compañías necesitan nuevos productos exitosos para reavivar el crecimiento y refrenar la pérdida de ingresos y trabajos
después de la expiración de las patentes. Como la nueva ciencia clínica está
produciendo productos que están más
dirigidos que los productos estrella del
mercado, a los que están reemplazando,
los laboratorios de I+D deben producir
un mayor número de nuevos productos
que nunca antes.
Decaimiento de I+D
A pesar del imperativo para acelerar el
desarrollo de nuevos productos, los indicadores nos dicen que el número de
compuestos que entran al desarrollo clínico ha estado declinando actualmente.
Jim Miller es presidente
de PharmSource
Information Services,
Inc., y editor de Bio/
Pharmaceutical
Outsourcing Report,
tel. 703.383.4903,
Twitter@JimPharmSource,
info@pharmsource.com,
www.pharmsource.com
El número de sometimientos de nuevos
productos en investigación (IND) en
la FDA ha estado declinando desde el
2008, estando ahora alrededor de un
tercio por debajo. Además, el registro
de nuevos estudios clínicos Fase II y
Fase III en la base de datos clinicaltrials.gov del gobierno, ha caído 15%,
con nuevos sometimientos por parte de
compañías bio/farmacéuticas globales
por debajo en más del 20%.
Las compañías
necesitan
productos
nuevos exitosos
para reavivar el
crecimiento.
¿Qué hay detrás de la aparente declinación en la actividad de I+D? Parece ser que es la confluencia de un número de eventos que han trastornado la
productividad de I+D, tales como:
•Las compañías bio/farmacéuticas
globales están rediseñando su modelo de I+D estrechando su foco
terapéutico, despidiendo a los científicos, desmantelando campus de
investigación aislados en favor de
instalaciones de investigación en
centros de investigación médica
tales como Boston y San Francisco, y en la concesión de licencias o
adquiriendo más candidatos a fármacos de compañías nuevas.
•La investigación bio/farmacéutica
está estableciendo una nueva base
científica basada en la genómica y los biológicos. La genómica
está todavía en proceso de maduración mientras que la mayoría de
las compañías bio/farmacéuticas
todavía están construyendo su experiencia e infraestructura para desarrollar biofarmacéuticos.
•Las compañías bio/farmacéuticas
están matando a los candidatos desde el inicio, antes de que incurran
en altos costos de desarrollo clínico. La práctica refleja, en parte,
el mayor entendimiento de lo que
hace tóxicos a los compuestos y
mejores herramientas para evaluar
la toxicidad en el desarrollo inicial.
También refleja el hecho de que las
aseguradoras y los gobiernos están
insistiendo en que los nuevos fármacos aporten mayor eficacia que
la de los productos de que se dispone actualmente. Los pagadores
ya no quieren pagar extensas terapias que proporcionen sólo unas
cuantas semanas más de vida a un
paciente con cáncer o a una reducción marginal en los niveles de las
LDL (lipoproteínas de baja densidad), por ejemplo, como fármaco
anti-colesterol. Sólo los fármacos
que entregan beneficios clínicos
sustanciales son los que avanzan en
los proyectos de desarrollo.
•El desarrollo clínico en la última
etapa se está volviendo más costoso. Las compañías bio/farmacéuticas están ahorrando dinero
retrasando formulaciones costosas,
desarrollo de métodos y análisis
toxicológicos hasta después de que
se haya demostrado la prueba de
“I+D en transición” Continúa en la
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Carmelo Rosa es director del Círculo de Expertos del PIC/S y director, División de
Calidad Internacional de Fármacos, FDA EEUU. Paula R. Katz, jefe interino de la rama
para la Política Regulatoria y Colaboración, y Alicia Mozzachio, jefe interino, División
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
DENTRO DEL PIC/S
de Calidad Internacional de Fármacos, ambas con en la FDA EEUU, la CDER/Oficina
de Cumplimiento/Oficina de Manufactura y Calidad del Producto, contribuyeron a
este artículo.
Deficiencias encontradas en las investigaciones
de los APIs
El PIC/S revisa las deficiencias encontradas durante las inspecciones de plantas de manufactura de APIs, armoniza los
estándares de GMP, y provee capacitación para los inspectores en todo el mundo.
L
a Convención de Inspección Farmacéutica y el Esquema de Cooperación para Inspección Farmacéutica (OIC/S) juega un importante papel en reunir a
los reguladores de todo el mundo para desarrollar
mejores maneras de intercambiar información, lograr y mantener la confianza mutua y la uniformidad, compartir planes
de inspección y hallazgos, y proporcionar capacitación especializada y avanzada en GMPs/técnica. Este artículo se enfoca
en los esfuerzos del PIC/S para capacitar inspectores de todo
el mundo sobre los APIs y describe algunas de las deficiencias más comunes encontradas por los miembros del PIC/S
(inspectores) durante las inspecciones de las plantas de manufactura de APIs.
El PIC/S a través de sus diferentes grupos de trabajo, círculos de expertos y foros de capacitación, ha evolucionado
como organización haciendo una contribución importante en
la capacitación de inspectores en GMPs manteniendo el nivel más alto de competencia técnica del grupo de inspectores.
Aunque las 43 autoridades miembros del PIC/S son responsables de tener su propia capacitación local, el PIC/S facilita
la capacitación técnica internacional sobre tópicos de interés
relevantes. Uno de los cuerpos más activos dentro del PIC/S
es el Círculo de Expertos en APIs. Sus esfuerzos y plan estratégico están enfocados en cuatro áreas clave: identificar regiones y países donde el grupo de inspectores y la industria tengan mayores necesidades de capacitación de GMPs en APIs;
proporcionándole a los inspectores información actualizada
sobre procesos de manufactura de APIs avanzados o complejos; a través de sociedades con organizaciones técnicas y
procedimientos establecidos, asegurando que los inspectores
estén expuestos a nueva tecnología mientras que la industria
recibe información relevante con respecto a los hallazgos de
inspección y reguladores actuales, expectativas en el área de
los APIs y; ofreciendo discusión y capacitación sobre temas
regulatorios emergentes para los APIs. Hasta ahora, Se han
realizado cinco Círculos de Expertos en APIs, el más reciente
en Septiembre de 2012, en Washington DC, donde aproximadamente se capacitaron 130 inspectores sobre los APIs estériles y manufactura biotecnológica. El sexto Círculo de Expertos en APIs se llevará a cabo en Roma del 19-21 de Mayo del
2014 sobre el tema de validación del proceso del API y temas
contemporáneos. Aunque estos Círculos de Expertos son sólo
diseñados y organizados para inspectores, están en curso otros
esfuerzos. PIC/S y la Asociación de Fármacos Parenterales
(PDA) han desarrollado un curso de capacitación para la industria y los reguladores en la Conferencia Internacional de
Armonización (ICH) Q7, Buenas Prácticas de Manufactura
para Ingredientes Activos Farmacéuticos (1). El siguiente
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curso está programado para que tenga lugar en Johannesburgo
durante Marzo 18-19, 2014 (se han realizado capacitaciones
similares en Lisboa, Portugal y en China). Se están planeando
otras capacitaciones y seminarios con la PDA y otras organizaciones para que haya diversidad.
Deficiencias comunes encontradas
Desde la implementación del Q7, la mayoría de los fabricantes de APIs parecen tener un mejor entendimiento de los principios de las GMPs. Muchas empresas tienen buenos sistemas
de calidad, comprensión del proceso, buscan oportunidades
para la optimización, tienen sistemas robustos de control de
cambios, y tienen buenos controles de laboratorio y procedimientos para facilitar la gestión del conocimiento. Por otro
lado, los inspectores también revelan que algunos fabricantes
de APIs continúan luchando para lograr un cumplimiento sustentable con los requerimientos de las GMPs.
Las inspecciones de las instalaciones de APIs, realizadas
por miembros del PIC/S, han estado reportando recientemente deficiencias críticas relacionadas con los controles de laboratorio, los registros/investigaciones, los sistemas de calidad,
la limpieza/ mantenimiento del equipo y la validación del
proceso.
Las principales deficiencias en GMPs citadas por la FDA
en 2012 fueron:
• Controles de laboratorio. Validación de métodos carente
o inadecuada; falla para tener especificaciones científicamente válidas y apropiadas y procedimientos de prueba;
fallas para investigar adecuadamente los resultados fuera
de especificación; fallas para documentar actividades en
el momento del desempeño; y falla para tener adecuados
programas de estabilidad para evaluar los atributos de calidad del API a lo largo de su fecha de caducidad.
• Sistema de calidad. falla de la unidad de calidad para
liberar/rechazar APIs; falla de la unidad de calidad para
revisar y aprobar todos los documento relacionados con
la calidad; falla para asegurar que todas las quejas relacionadas con la calidad sean investigadas; falla para realizar revisiones de calidad regulares de los APIs; y fallas
para evaluar el impacto de los cambios en la calidad de
los APIs.
• Equipo, limpieza, mantenimiento y validación. El equipo
no se mantiene apropiadamente; procedimientos de limpieza deficientes; falla para validar los procedimientos
de limpieza; falla para limpiar, almacenar o sanitizar el
equipo para evitar contaminación o arrastre que pudiera
alterar la calidad de los APIs; y calificación inadecuada
del equipo crítico.
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• Registros y reportes. Falla para preparar registros de lote
adecuados; falla para incluir datos completos de todas las
pruebas realizadas; falla para establecer procedimientos
escritos relacionados con la producción, calidad, controles de laboratorio y manejo del material.
Durante 2011, 12 de 20 Cartas de Advertencia emitidas
por la FDA fueron emitidas a los fabricantes de APIs; mientras que en 2012, 7 de 23 Cartas de Advertencia fueron emitidas a los sitios de APIs. Una de las siete fue a un sitio que producía tanto API como producto terminado. A partir de Agosto
2013, 6 de las 26 Cartas de Advertencia fueron emitidas a
fabricantes de APIs.
También se han encontrado hallazgos similares por otros
miembros del PIC/S así como por la Dirección Europea para
la Calidad de las Medicinas y la Salud (EDQM), quien es un
copartícipe del PIC/S. En el 2012, el EDQM realizó 32 inspecciones de fabricantes de APIs localizados principalmente en
Asia, de los cuales 13 mostraron serios hallazgos de no cumplimiento con las GMPs o no cumplimiento del Certificado
de Aptitud para las monografías de la Farmacopea Europea.
Problema de integridad de datos
Los miembros y asociados del PIC/S también han señalado
un incremento en los hallazgos de las prácticas de integridad
de datos durante las inspecciones de los sitios de APIs. Estas
deficiencias incluyen: registro de datos en bitácoras, falsificación de registros de lotes y resultados de análisis, preanálisis
de muestras y se ignora o no se investigan los resultados fuera
de especificaciones, mezclado de lotes de APIs que no cumplieron las especificaciones de liberación establecidas con
lotes que cumplían las especificaciones finales requeridas,
carencia de los controles necesarios en el manejo y gestión de
datos críticos, e ingreso de actividades de manufactura en los
registros antes de que hubieran ocurrido.
Aunque los principios establecidos en el Q7 no corregirán
la conducta de las empresas que intencionalmente se enganchan en una conducta decepcionante o errónea, las compañías
que buscan sólo cumplir con apenas los principios mínimos,
más que ir tras un marco de trabajo robusto y de calidad sustentable, siempre se encontrarán a sí mismas operando en un
modo reactivo y es más probable que se enreden en problemas
de integridad de los datos desafiantes.
Operaciones subcontratadas y la cara cambiante
de la manufactura de APIs
Con el incremento de la subcontratación de APIs por parte de
patrocinadores/solicitantes de fármacos/propietarios de productos farmacéuticos terminados/otorgantes de contratos (la
parte que compra APIs), existe más preocupación acerca de
cómo se establecen y se administran los papeles y responsabilidades de cada parte. Las siguientes son algunas preguntas
que los reguladores hacen durante las inspecciones:
• ¿Cómo asegura el propietario de la autorización de comercialización (solicitud de fármaco) que la planta de manufactura del API está operando en un estado de control
sustentable?
• ¿Qué marco de trabajo o política de calidad tiene en el
lugar el sitio de manufactura del API?
• ¿El acuerdo de calidad describe la responsabilidad de
cada parte?
• ¿Quién es responsable de supervisar el cumplimiento con
el acuerdo de calidad?
• ¿Cómo son comunicados y manejados los problemas de
calidad?
• ¿Los problemas de calidad son identificados, aislados o
reflejan un patrón más amplio?
• ¿Qué métricas se usan para monitorear el desempeño del
proceso y la calidad del producto?
• ¿Cómo son medidos, con la tendencia analizada, comunicados y utilizados los atributos de calidad para hacer
mejoras en el producto y el proceso?
• ¿Está la alta gerencia comprometida con la calidad?
¿Cómo se compromete la alta gerencia en comprender,
resolver, comunicar y proporcionar recursos para los
asuntos de calidad?
• ¿Está el proceso de manufactura bien diseñado y claramente comprendido por los operadores y el personal de
calidad/producción?
• ¿Cómo se implementan los cambios críticos: como resultado de la innovación, a través de procesos de mejora
continua, en respuesta a un pobre desempeño del proceso o en respuesta a acción correctiva y acción preventiva
(ACAP)?
• ¿Existe una fuerte comprensión científica y regulatoria
del proceso para asegurar que el ACAP apropiado se ha o
será implementado cuando se necesita?
Conclusión
El papel de un regulador es determinar si las empresas están
operando con cumplimiento sustentable de las GMPs para los
APIs, de conformidad con el ICH Q7. En conexión con esto,
el PIC/S ha revisado también recientemente cientos de preguntas y respuestas relacionadas con el ICH Q7 y transferido
su revisión al ICH para su consideración. Durante los Círculos de Expertos del PIC/S, los inspectores se han capacitado
en nueva tecnología, tendencias de calidad y deficiencias críticas y cómo detectar problemas que pueden afectar la calidad
de los APIs producidos y que puede impactar a los productos
farmacéuticos terminados, y posteriormente afectar a los pacientes que consumen estas medicinas. Teniendo en mente
que las inspecciones están limitadas por el tiempo y otras restricciones de recursos, los reguladores se apoyan fuertemente
en los fabricantes para implementar y mantener sistemas de
calidad apropiados y procesos para asegurar que todos los
APIs producidos cumplan los estándares de calidad requeridos. A medida que se enfrentan nuevos retos con respecto al
suministro y disponibilidad de APIs y fármacos en general,
los reguladores necesitan alejarse del modelo de que son los
que encuentran problemas para la industria. En lugar de esto,
sería de esperar que las empresas diseñaran e implementaran
proactivamente sistemas de calidad que conduzcan a las instalaciones de manufactura de APIs a operar en un estado sustentable de control. Cuando los fabricantes de APIs operan bajo
sistemas de calidad fragmentados, estructuras desconectadas
de gestión de calidad o carencia de compromiso gerencial con
una fuerte cultura de calidad, los problemas de integridad de
los datos pueden ser más prevalentes y pueden impactar la
calidad de los APIs producidos.
Referencias
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Ingredients (ICH, November 2000). PT
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
13
Qbd En La M anufactura Estéril
Implementando la
en la
manufactura estéril
QbD
MESA REDONDA DE LA INDUSTRIA
Moderada por Susan Haigney
Los expertos de la industria discuten la
aplicación, los desafíos y los beneficios
de un enfoque de calidad por diseño para
la manufactura estéril.
P
ara adquirir perspectiva sobre
la implementación de la calidad
por diseño (QbD) en la manufactura estéril, Pharmaceutical
Technology habló con expertos clave de
la industria: Wolfgang Weikmann, vicepresidente de aseguramiento de la calidad en Vetter Pharma-Fertigung GmbH
& Co.KG; Hal Baseman COO y director
en ValSource LLC y director electo del
Consejo de Directores de la Asociación
de Fármacos Parenterales (PDA) y vicedirector de PDA Science Advisory;
y James E. Akers, presidente de Akers
Kennedy y Asociados.
Atributos de calidad críticos
PharmTech: En la implementación de
un enfoque de QbD ¿Qué identificaría
Ud. como los atributos de calidad críticos (CQAs) en la manufactura estéril y
el proceso aséptico?
Akers (Akers Kennedy y Asociados):
Los atributos de calidad críticos están
relacionados con el control y la preven14
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
ción de la contaminación, principalmente microbiológica, con el material
particulado total y con las endotoxinas
aunque claramente los problemas de
pureza química y uniformidad del material, que son una constante en la manufactura farmacéutica, también aplican a
los productos estériles y asépticos.
Weikmann (Vetter): Los potenciales
atributos de calidad críticos del producto farmacéutico de un cliente en términos del procesado aséptico son determinados por la naturaleza del producto y
por la definición de su perfil de producto objetivo. La mayoría de los atributos
críticos comunes identificados se refieren a las propiedades físicas, químicas
y microbiológicas. Reconocemos la esterilidad, las endotoxinas bacterianas y
la exactitud de la dosis como tres de los
CQAs esenciales.
Baseman (ValSource): La identificación y el conocimiento de los CQAs son
esenciales para diseñar un proceso que
establezca y mantenga a estos CQAs.
Éstos pueden ser ampliamente definidos como pureza, seguridad, potencia
e identidad del producto. Por lo tanto,
los CQAs asociados con el procesado
aséptico y aquéllos que necesitan ser
establecidos y mantenidos por el proceso son:
• Pureza: Aquéllos CQAs que aseguran que no hay nada presente en el
producto que no debería estar ahí (es
decir, material extraño o contaminación cruzada del producto o residuos
químicos).
• Seguridad: Aquéllos CQAs cuya ausencia probablemente causaría daño
al paciente y entonces incluirían aseguramiento de la esterilidad, ausencia
de endotoxinas, ausencia de contaminación con partículas.
• Potencia: Aquéllos CQAs que deben
estar presentes para asegurar la efectividad del producto y entonces incluirían potencia, ingrediente activo
y funcionalidad.
• Identidad: Aquéllos CQAs que aseguran que el producto es lo que pretende ser y entonces incluirían la correcta y completa indicación de identidad del producto, número de lote,
contenido y potencia.
Parámetros críticos del proceso
PharmTech: ¿Qué herramientas de medición se utilizan típicamente para medir los parámetros críticos del proceso y
las entradas y salidas del proceso resultantes, incluyendo las herramientas de
tecnología analítica de proceso (PAT),
en la manufactura estéril?
Akers (Akers Kennedy y Asociados):
Muchos de los parámetros clave en la
manufactura aséptica y estéril pueden
ser medidos directamente y en tiempo
real. La esterilización de los componentes, la despirogenación de algunos
materiales, los volúmenes de llenado y
en algunos casos, el sellado del empaque, pueden ser medidos en tiempo real.
También, los factores ambientales clave,
tales como la calidad del aire en partículas totales, los diferenciales de presión
y las características operacionales de las
manejadoras de aire pueden ser medidos
en tiempo real. En la moderna manufactura aséptica con aisladores/cámara de
aire y en la esterilización terminal, estos
parámetros listados son los más críticos.
Baseman (ValSource): La definición
de una correlación cuantificable entre
lo que puede ser medido y el resultado
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Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 3
Qbd En La M anufactura Estéril
pretendido es particularmente desafiante para el proceso aséptico. Algunas
herramientas y sistemas que pueden
ayudar mejor a comprender y diseñar el
proceso incluyen:
• Estudios de perfil de aire/humo y
estudios del flujo de materiales/personal para establecer principios del
primer aire y su relación con contaminación potencialmente microbiana. Estas herramientas son esenciales
para el diseño y aseguramiento de las
estrategias de control del proceso.
• El monitoreo ambiental, que incluye
el monitoreo continuo de no viables y
viables, para monitorear el desempeño del proceso.
• Las evaluaciones de riesgo para entender mejor la relación y el impacto
de las estrategias de control del proceso sobre los CQAs y los parámetros críticos del proceso.
• Los factores humanos y ergonómicos
para ayudar a crear procesos que minimicen el efecto del desempeño humano y de la fatiga.
• La presión diferencial y el flujo de
aire y velocidad para mantener la limpieza del entorno del cuarto limpio.
• El monitoreo de temperatura y humedad para reducir el potencial de desarrollo microbiológico en el cuarto
limpio.
• La indumentaria y el monitoreo del
personal para asegurar el control de
las condiciones ambientales.
Existe, no obstante, una correlación
directa y medible entre los parámetros
de la esterilización, que incluye:
• El monitoreo del tiempo, la temperatura y la presión de los ciclos de esterilización con autoclave para asegurar
el control de la contaminación microbiológica de las partes y superficies
en contacto con el producto.
• Algunos de los procesos asépticos,
como la liofilización, pueden utilizar
el PAT en su manejo de formulaciones
para la consistencia del proceso y el
control de los resultados de los CQAs.
• Las pruebas de integridad de la filtración para asegurar la integridad y
eficiencia de los métodos de esterilización del producto.
PharmTech: ¿Cómo se diseña el
equipo y se modifica la operación cuando se implementa la QbD en la manufactura estéril y aséptica?
Baseman (ValSource): Los estudios
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Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
de perfil del aire/humo pueden utilizarse
para determinar la forma y configuración
más óptima para el equipo del procesado
aséptico. Los factores humanos pueden
ser usados para determinar y mejorar las
intervenciones. La evaluación basada en
el riesgo de las intervenciones y el uso de
automatización pueden ser usados para
reducir el impacto y el riesgo de las intervenciones sobre la variación del proceso y la calidad del producto.
Weikmann (Vetter): Viendo primero
el diseño del equipo, tenemos la fuerte
sensación de que el proceso de revisión
del diseño tiene que ser mencionado
como una herramienta esencial. La revisión del diseño es un hito decisivo
dentro del proceso de desarrollo para
una sola pieza del equipo. Esto se realiza a través del ajuste de un diseño inicialmente creado con sus requerimientos particulares. Esto es importante para
controlar los resultados de las actividades anteriores, así como para identificar
y resolver cualquier problema existente antes del inicio del proceso de manufactura del fármaco. Nosotros ante
todo ejecutamos una revisión del diseño
dentro de la fase de construcción para
cada pieza relevante cGMP del equipo
principal del proceso. Un elemento de
ejemplo de esta revisión del diseño es
realizar estudios en maqueta.
Viendo el lado de las operaciones, al servir a múltiples clientes con
diferentes productos y requisitos específicos del proceso, nuestro equipo
tiene que ser altamente flexible. Dicho
arreglo ofrece el beneficio de que, con
base en los requerimientos específicos
del producto así como con base en los
estudios de bombeo realizados dentro
del enfoque de QbD, los componentes
específicos del equipo, tales como el
producto más adecuado y las bombas
de llenado ajustadas al proceso, pueden
ser utilizados de inmediato para la producción posterior.
Akers (Akers Kennedy y Asociados):
En los proyectos en que hemos trabajado los últimos 20 años, no creo que
el énfasis actual que se le da a la QbD
haya alterado lo que hacemos ya que
siempre nos hemos concentrado en llegar al diseño más efectivo, eficiente y
seguro para un proceso. Yo pienso que
debido al énfasis regulatorio actual, utilizamos la descripción QbD o decimos
esterilidad por diseño más que en el pa-
sado. Así, hay un poco de enfoque adicional para pensar y hablar en términos
de QbD, particularmente entre algunos
clientes.
Desafíos en la implementación
de la QbD
PharmTech: ¿Cuáles son los desafíos en la aplicación de la QbD en la
manufactura estéril?
Baseman (ValSource): Los desafíos
son la carencia de correlación cuantificable entre lo que podemos medir y
monitorear, y el resultado deseado o el
resultado indeseado. También, uno debe
estar consciente del riesgo residual y de
las consecuencias involuntarias como
resultado de los cambios hechos para
dirigir el riesgo y mejorar el proceso.
Cada acción tomada para resolver o manejar un riesgo del proceso representa
un cambio que puede tener el potencial
de agregar un nuevo riesgo o una consecuencia involuntaria. Estos nuevos riesgos deben ser evaluados y manejados en
lo posible.
Akers (Akers Kennedy y Asociados):
La QbD no es realmente un nuevo requerimiento en mi experiencia. Yo creo
en la manufactura estéril; hemos hecho
la QbD antes de que fuera formalmente
denominada QbD. Yo creo que mucho
de lo que ahora hacemos como QbD fue
una vez parte de nuestras actividades de
calificación del diseño. Los parámetros
de diseño para las instalaciones de producción estéril en términos de cuartos
limpios y diseños sanitarios han estado
bien definidos durante años.
Weikmann (Vetter): En nuestra experiencia, los principales desafíos en la
aplicación de un enfoque de QbD se deben a la intensidad del tiempo, el costo
y los recursos en la etapa del desarrollo
inicial. Otro desafío significativo es el
alto grado de pericia que debe ponerse en el sitio para realizar un enfoque
apropiado de la QbD.
Con respecto a los tiempos, tiene
que incluirse un programa mucho más
prolongado. Para los costos, los costos
más elevados se deben a la variedad de
estudios adicionalmente realizados. En
cuanto al manejo de recursos más elevados, éstos se deben al equipo, a los diferentes materiales, así como al personal.
En suma, esto es siempre un acto
de balanceo dependiente del producto
entre los riesgos y las consecuencias
por un lado, y el costo durante la etapa
de desarrollo por el otro lado. Incluso
si los desafíos previamente descritos
se presentan en las primeras etapas, el
conocimiento adquirido probablemente
resultará en un beneficio económico en
el ciclo de vida comercial a largo plazo.
Beneficios de la QbD
PharmTech: ¿Qué entendimiento
adicional se adquiere a través de un enfoque de QbD en comparación con un
enfoque tradicional?
Weikmann (Vetter): El entendimiento más importante adquirido realizando
una operación a través de un enfoque
de QbD contra el enfoque más tradicional, es darse cuenta de los requisitos
necesarios del producto de un cliente
ya desde una etapa inicial del desarrollo para acomodar el perfil objetivo del
producto. Estos requerimientos no se
limitan solamente a la calidad del producto. Éstos incluyen el desempeño del
proceso así como los sistemas aplicados
y el entorno, por ejemplo, en ciclos optimizados y reducidos del proceso de
liofilización.
Con base en varios estudios, los
diferentes casos posibles se evalúan en
detalle. Este examen finalmente lleva
a una mejor comprensión de las variaciones del proceso, resultando así en un
espacio de diseño aceptable. En consecuencia, el uso de un enfoque de QbD
ofrece la posibilidad de adquirir un mejor conocimiento del proceso, lo que da
como resultado una mejor robustez del
proceso completo.
Baseman (ValSource): Se obtiene
una mejor comprensión de las variables
del proceso y del impacto sobre el riesgo de la calidad del producto, lo cual
ayudará a diseñar el proceso y las estrategias de control del proceso.
Akers (Akers Kennedy y Asociados):
En realidad, Joseph M. Juran acuñó la
frase ‘calidad por diseño’ a principios
de los 90’s, y estas ideas fueron ampliamente adoptadas en el proceso aséptico
antes de que el QbD reingresara al léxico de la industria hace unos cuantos
años. Estimo que el 95% de la seguridad del producto aséptico en 2013 emana directamente del diseño apropiado
del equipo y del entorno.
PharmTech: ¿Cómo la QbD mejora
el aseguramiento de la calidad y cómo
puede mitigar los problemas en la ma-
nufactura?
Weikmann (Vetter): A través de la
mayor importancia que se le da a las actividades de desarrollo del proceso y al
gran número resultante de los estudios
de desarrollo realizados dentro de un
enfoque de QbD, se adquiere una mejor
comprensión del proceso. Dentro del
enfoque del manejo de riesgo, los riesgos ya son identificados desde una etapa temprana. En consecuencia, pueden
desarrollarse actividades de mitigación
del riesgo y una estrategia de control
basada en el riesgo, implementada muy
desde el principio de la etapa comercial,
que forman las bases para la mejora del
aseguramiento de la calidad y la supervisión de calidad.
Akers (Akers Kennedy y Asociados):
No puedo señalar a una sola área específica donde yo creo que la QbD ha tenido un impacto en el aseguramiento de
la calidad del producto. La manufactura
de productos estériles siempre ha sido y
continuará siendo un esfuerzo orientado
al detalle. La QbD puede haber incrementado la conciencia de la criticalidad
para obtener la instalación y el diseño
del proceso correctos. Quizás tenemos
una mejor apreciación de la primacía de
la buena ingeniería y del desarrollo del
proceso científico en las operaciones de
manufactura de productos estériles.
Baseman (ValSource): Esto puede mejorar la comprensión del proceso, incluyendo la identificación y el control de las
variables del proceso. Esto puede llevar a
un proceso mejorado y menos riesgo.
PharmTech: ¿De qué manera las prácticas de QbD acumulan o complementan
los enfoques adoptados en relación con
la liberación paramétrica y los parámetros de esterilización terminal relacionados, necesarios para la liberación?
Akers (Akers Kennedy y Asociados):
Quizás la QbD, como se señaló previamente, fortalecerá el enfoque sobre
el diseño y control del proceso. Sin
embargo, llegar a un proceso adecuado para la consideración de la liberación paramétrica ha requerido siempre
ciencia e ingeniería meticulosas. Yo
personalmente creo que los productos
esterilizados terminalmente, dada su
robustez y confiabilidad, deberían ser
paramétricamente liberados con más
frecuencia. La alternativa a la liberación
paramétrica es la prueba de esterilidad,
la cual tiene limitaciones en términos de
detección microbiológica y sensibilidad
así como en el área de la estadística del
muestreo.
Baseman (ValSource): La comprensión de la relación entre los parámetros
que podemos controlar, monitorear y
medir, y el resultado deseado o CQA es
esencial para diseñar un proceso efectivo.
Puede no ser suficiente para saber cuáles
parámetros afectan la calidad del producto y el desempeño del proceso; también
debemos saber hasta qué alcance hacen
esto y qué tan bien son controlados.
PharmTech: ¿De qué manera ha mejorado la transferencia de tecnología
bajo un enfoque de QbD?
Weikmann (Vetter): La transferencia
de tecnología ciertamente es un área que
está especialmente mejorada a través
del enfoque de QbD. Lleva a posibilidades mejoradas para monitorear y evaluar el proceso. Al familiarizarse con un
marco del producto farmacéutico y sus
límites a través de realizar numerosas
corridas técnicas de versiones variadas,
uno puede definir la especificación del
producto en la cual el proceso funciona
con robustez.
Un ejemplo cotidiano para mostrar
la mejora de la transferencia de tecnología a través de la QbD para los clientes
es demostrando el desarrollo del ciclo
de liofilización del producto de un cliente. Por ejemplo, utilizando un enfoque
QbD con la adquisición de los datos
correspondientes basados en numerosas pruebas de liofilización realizadas,
nos damos cuenta de una significativa
reducción del ciclo de liofilización para
un producto particular del cliente. Esta
reducción dio como resultado el ahorro
de una alta cantidad de capital del cliente, principalmente dentro de la producción comercial a gran escala.
Akers (Akers Kennedy y Asociados): Honestamente yo no veo mucho
cambio. He sido lo suficientemente
afortunado para trabajar con empresas
que siempre toman el desarrollo de las
especificaciones del requerimiento del
usuario a través del análisis detallado
muy seriamente.
Baseman (ValSource): Esto resulta
en una mejor comprensión del proceso y
de las variables del proceso, incluyendo
qué pasos del proceso requieren controlmedidas de control que necesitan ser
incluidas en la transferencia de tecnología. PT
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PHARMA CÁPSULAS
PyR
con
Roger Hayes, Vicepresidente y Gerente General de Laboratory Sciences of MPI Research
PharmTech: ¿Cuáles son algunos desafíos en los estudios bioanalíticos para fármacos altamente potentes y cómo se superan
éstos?
Hayes: Más allá del rendimiento y la sensibilidad cuantitativa está el requerimiento de datos exactos y confiables. Los parámetros que deben estar en control se describen en las guías
de la EMA y la FDA así como en artículos (1-4). El analista debe
estar bien capacitado para asegurar la realización confiable del
ensayo. La automatización en el manejo de líquidos es la manera
más fácil de mitigar la variabilidad del ensayo e incrementar la
eficiencia (5).
Las técnicas optimizadas para la preparación de la muestra
que proveen factores de alto enriquecimiento se vuelven críticos
para concentraciones diluidasa de fármacos de alta potencia. La
extracción en fase sólida (SPE) es una técnica común para la extracción de la muestra en el bioanálisis. Los absorbentes de alta
eficiencia y los nuevos diseños de placas de 96 pozos, que incluyen las puntas de pipeta y discos para SPE, ofrecen soluciones
para eluir fármacos en muy pequeños volúmenes. Además, el
modo mezclado o los absorbentes de intercambio de carga proveen incluso extractos de la muestra más limpios (6, 7). También,
las columnas empacadas con partículas de fase estacionaria de
menos de 2µm es quizás una de las contribuciones más significativas para mejorar el bioanálisis por cromatografía de líquidosespectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) (8).
Adicionalmente, la tecnología de partículas de sílica de núcleo fundido continúa descubriendo oportunidades para el desarrollo de ensayos con mayor rendimiento (9). Cuando las plataformas bioanalíticas convencionales no tienen suficiente sensibilidad, algunos investigadores voltean a la espectrometría de
masas con acelerador (AMS) para medir el fármaco (10). El AMS
puede entregar mejoras de 1000 veces la sensibilidad en comparación con la mayoría de los métodos de LC-MS/MS.
PharmTech: ¿Cuáles son algunos avances recientes de la tecnología usados en el análisis de fármacos altamente potentes?
Hayes: Las plataformas más nuevas de ensayos de unión a
ligandos (LBA) centradas en la electroquimioluminiscencia o en
la fluorescencia (11) se han vuelto plataformas de elección debido a su inherente capacidad para incrementar la sensibilidad del
ensayo y ensanchar el rango dinámico
del ensayo. Además, algunas plataformas
ultra-sensibles de ensayo de Inmunoanálisis ligado a enzimas (ELISAs) sin etiqueta
están ahora disponibles. Por ejemplo, el
enfoque de la plataforma de reacción de
la cadena de inmuno-polimerasa (IPCR)
vincula los inmunoensayos estándar con
la amplificación exponencial de la señal
del PCR, incrementando así la sensibilidad convencional del inmunoensayo de 100 a 10,000 veces.
Los modelos predictivos para la toxicidad continúan desarrollándose. El enfoque típico es correlacionar in vivo (animal) la
concentración plasmática contra el tiempo y las curvas de toxicidad para la concentración in vitro contra las curvas de respuesta a la toxicidad para un gran número de compuestos y después
definir una relación matemática entre los datos de respuesta del
animal y los datos de respuesta in vitro (12). El reto que permanece es la exactitud de la traducción de la toxicidad in vitro en
efectos significativos in vivo. Un enfoque alternativo es definir
los biomarcadores de toxicidad que son traducibles entre especies no clínicas y pacientes. El Consorcio de Análisis Predictivo
de Seguridad, una colaboración pre-competitiva de compañías
farmacéuticas y la FDA, ha formado varios grupos de trabajo
para abordar los retos asociados con el desarrollo y calificación
de biomarcadores traducibles de toxicidad (13).
Referencias
1. B. DeSilva et al., Pharm. Res. 20 (11) 1885-1900 (2003).
2. J. Lee et al., AAPS J. 9 (2) E164-170 (2007).
3. M. Kelley et al., AAPS J. 9 (2) E156-163 (2007).
4. R
.W. Abbott et al., Bioanalysis 3(8), 833–838 (2011).
5. A .B. Ahene et al., AAPS J. 14 (1) 142-153.
6. J.X. Shen et al., J. Chromatogr. B. 843 (2) 275-282 (2006).
7. J.X. Shen et al. Rapid Commu. Mass Spectrom. 21 (18) 3145-3155 (2007).
8. L . Tolley et al. Anal. Chem. 73 (13) 2985-2991 (2001).
9. R .D. Ricker et al., Chromatogr. Sci. 46 (3). 261-268 (2008).
10. A. Arjomand, Bioanalysis. 2 (3) 519-541 (2010).
11.J.R. Mora et al., Bioanalysis. 2 (10) 1711-1715 (2010).
12. J.M. Jr. McKim, Comb. Chem. High Throughput Screening 13 (2) 188206 (2010).
13. E. H. Dennis et al., Drug Dev. Res. 74 (2) 112-126 (2013).
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
E-mail: info@pharmatechespanol.com.mx
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Estableciendo un tiempo de incubación mínimo para
indicadores biológicos
John R. Gillis, Philip M. Schneider, Gregg Mosley, John B. Kowalski, Garrett Krushefski, y Kurt J. McCauley
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La industria carece de un método aceptado para
establecer un tiempo mínimo de incubación (MIT) de
menos de siete días para los indicadores biológicos
(IBs). Los autores proponen un método de MIT
que proporcione un medio para la determinación
reproducible del tiempo de desarrollo de los IBs.
*John R. Gillis, PhD, es presidente retirado de SGM Biotech (Msa
Laboratories), 10 Evergreen Dr., Bozeman, MT gillisphd@gmail.com.
Philip M. Schneider es consultor senior con LexaMed, Toledo, OH, y es
moderador de ISO/TC 198 WG4 Indicadores Biológicos. Gregg Mosley
es presidente retirado de Biotest Laboratories, Minneapolis, MN. John B.
Kowalski, PhD, es consultor senior de STERIS Isomedix Services, Mentor,
OH. Garrett Krushefski es vicepresidente, Biological Indicator Operations,
y Kurt J. McCauley es director de I+D en Apex Labs, ambos en Mesa
Laboratories, Bozeman, MT.
*A quien debe dirigirse la correspondencia.
Sometido: Mayo 17, 2013. Aceptado: Junio 12, 2013.
o existe un método universalmente reconocido
para establecer un tiempo de incubación mínimo
(MIT) aceptable de menos de siete días para los
indicadores biológicos (IBs) usados para monitorear la eficiencia de los procesos de esterilización. Un método para calificar un tiempo de incubación reducido (RIT) de
menos de siete días fue publicado por la FDA en el Centro
para Dispositivos y Salud Radiológica (CDRH) Guía para la
Validación del Tiempo de Incubación de Indicadores Biológicos en 1986 (1). La comunidad internacional, sin embargo,
ha sido resistente a aceptar este método debido a la carencia
de resultados publicados para respaldar los requerimientos de
prueba seleccionados y los criterios de aceptación. En 2007,
el Grupo de Trabajo 4 (WG4), Indicadores Biológicos del
ISO/TC198 inició una Propuesta de Nuevo Tema de Trabajo
(NWIP) para desarrollar una Especificación Técnica (TS) ISO
que contuviera un método para la validación de un MIT para
los IBs. La postura tomada por el WG4 ISO fue que cualquier
método propuesto debería estar soportado por resultados publicados en una revista técnica revisada por pares. A solicitud
del WG4 ISO, el Grupo de Trabajo 4 de IB de la Asociación
para el Avance de Instrumentación Médica (AAMI) formó un
comité ad hoc en 2008 para desarrollar un plan para dicha
investigación y la publicación de los resultados. A la fecha,
se han publicado dos artículos que contienen resultados que
soportan una base lógica para un método para determinar un
MIT para los IBs (2, 3).
Este artículo es un resultado de los esfuerzos del comité
ad hoc y propone un método para establecer un MIT para los
IBs. El método está basado en un análisis de los tiempos de
crecimiento para más de 10,000 IBs expuestos a una variedad
de procesos de esterilización (2, 3). Los IBs usados en estos
estudios fueron fabricados de conformidad con el ISO 111381 y sub-secciones específicas, según convenga y liberado para
uso comercial (4). Las instrucciones de incubación del fabricante fueron seguidas, según fue lo apropiado.
Diseño del estudio y hallazgos clave
Los estudios incluyeron varias configuraciones de los IBs,
incluyendo tanto IBs auto-contenidos y tiras de esporas convencionales. Los portadores de esporas incluyeron tanto papel como acero inoxidable. Las dos especies más comunes
de endoesporas bacterianas usadas en la manufactura de IBs,
Geobacillus stearothermophilus y Bacillus atrophaeus, fuePharmaceutical Technology en Español
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ron probadas. Los medios de crecimiento para los estudios
fueron controlados e incluyeron ampolletas de medio para los
IBs auto-contenidos y medios en tubos para las tiras de espora
que se describieron previamente (2, 3).
Los procesos de esterilización evaluados fueron calor húmedo a 121, 132, 134 y 135°C, gas de óxido de etileno (EO)
(Oxyfume 2000), vapor de peróxido de hidrógeno (H2O2), y
gas de dióxido de cloro (ClO2). Estos procesos fueron usados
para el análisis de los IBs ya que representan los procesos
de esterilización más comúnmente usados, monitoreados con
IBs y también muestran diferentes mecanismos letales que incluyen transferencia de energía mediada por H2O, alquilación
y oxidación.
Se evaluaron grupos separados de IBs bajo las siguientes
condiciones:
• No expuestos
• Expuestos a los varios procesos de esterilización de manera
que resultaran en 30 a 80% del análisis de los IBs no estériles (positivos para el crecimiento). Este resultado de la
zona cuantal, en la cual una fracción de los IBs son estériles
y una fracción es no estéril, cumple los requerimientos del
protocolo CDRH de la FDA.
• Expuestos utilizando los tiempos calculados a partir de la
fórmula del Tiempo de Sobrevivencia Calculado (CST) publicada en el ISO 11138, ISO 14161 y la Farmacopea de los
Estados Unidos (4-6).
Todos los IBs expuestos fueron incubados hasta que fuera
observado un resultado no estéril o durante un máximo de siete días. Un resultado no estéril estuvo basado en la evidencia
de crecimiento microbiano tal como la turbidez y/o un cambio
en el color del indicador de pH en el medio de crecimiento.
Los hallazgos clave de estos estudios de tiempo de crecimiento que son relevantes para la identificación de un método
de MIT, basado en resultados, se listan a continuación:
• Los rangos de los tiempos de crecimiento observados se
aproximan a la distribución normal sin importar el tipo de
proceso de esterilización y los mecanismos letales asociados o la especie de esporas en el IB.
• Existe una relación inversa entre el número de esporas sobrevivientes en un IB expuesto y el tiempo de crecimiento
observado. Los IBs que tienen un mayor número de esporas
sobrevivientes tienen un tiempo de crecimiento más corto
que aquéllos que tienen menos esporas sobrevivientes.
• Se encontraron tiempos de crecimiento prolongados para
un pequeño porcentaje (∼1.1%) de los IBs probados. Dichos
tiempos de crecimiento prolongados fueron observados con
todos los procesos de esterilización (calor húmedo, EO, vapor de H2O2, y gas de ClO2) y se presentaron cuando la exposición a la esterilización dio un resultado de zona cuantal.
• Los IBs que demostraron tiempos de crecimiento prolongados no fueron observados cuando se expusieron a esterilización en el CST. Los IBs expuestos de esta manera tuvieron tiempos de crecimiento más rápidos y más consistentes
cuando se comparó con los IBs expuestos bajo condiciones
que dieron resultados de zona cuantal.
Justificación para el método MIT propuesto
Una de las cosas que afectan negativamente la amplia acepta20
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
ción del protocolo CDRH de la FDA es la carencia de resultados de la prueba para soportar el propio método y sus criterios de aceptación. El protocolo CDRH de la FDA requiere
la realización de tres exposiciones a esterilización, cada una
de las cuales usa 100 IBs y debe resultar en 30 a 80% de los
análisis de los IBs no estériles. Los críticos ven como arbitrarios los valores de 30 a 80% y el requerimiento adicional de
más de 97% de correlación de los resultados del RIT con los
resultados del tiempo de incubación de siete días. La comunidad internacional ha planteado consistentemente el asunto
de porqué 30 a 80% de sobrevivencia es apropiado y por qué
no se requiere una correlación del 100% para los resultados
del tiempo de incubación de siete días. No se ha presentado
ninguna base lógica o resultados de prueba de soporte para
justificar el uso de 30 a 80% de no estéril y los valores de
correlación mayores de 97%.
La exposición de microorganismos en general, y las esporas en particular, a un proceso de esterilización da como resultado un rango de efectos característicos del propio proceso de
esterilización y del alcance del tratamiento. Conforme avanza
el alcance del tratamiento, un IB tiene menos y menos esporas
sobrevivientes hasta que, en algún nivel del tratamiento, no
hay esporas sobrevivientes. En la zona cuantal, algunos de
los IBs tienen sólo una espora sobreviviente y otros tienen un
bajo número de sobrevivientes.
Para los IBs expuestos que tienen sólo una espora sobreviviente, puede existir una de dos condiciones: la espora no ha
sido dañada de una manera que afecte significativamente ya
sea el tiempo de germinación o la velocidad de crecimiento
post-germinación, o ha ocurrido daño que afecta significativamente una o ambas características. Cuando una exposición
a la esterilización da un resultado de zona cuantal de 50%
de los IBs que probaron ser no estériles, la distribución de
Poisson pronostica que aproximadamente 35 IBs tendrán sólo
una espora sobreviviente y los otros 15 tendrán más de una
espora sobreviviente (2). De los resultados de los estudios de
tiempo de crecimiento reportados previamente, es claro que la
mayoría de los IBs con sólo una espora sobreviviente y, más
probablemente, todos los IBs que tengan más de una espora
sobreviviente, exhiben tiempos de crecimiento dentro de un
rango relativamente estrecho. También, se esperaría que un
número muy bajo de IBs exhibiera un tiempo de crecimiento
prolongado; los tiempos prolongados fueron observados para
2/458 (0.44%) y 3/309 (0.97%) IBs para los procesos de esterilización con calor húmedo y con EO, respectivamente.
Los IBs que tienen tiempos de crecimiento prolongados
son más probable que se presenten cuando las condiciones
de exposición resultan en un menor porcentaje que son no
estériles, por ejemplo, 35% contra 75%. Para un resultado no
estéril de 35%, el número promedio de esporas viables por IB
expuesto es 0.43 contra 1.39 cuando 75% de los IBs dieron no
estériles. Conforme el porcentaje de IBs no estériles se reduce, proporcionalmente más de los IBs no estériles tienen dos
o más esporas sobrevivientes; para un resultado no estéril de
75%, aproximadamente 40 de los IBs no estériles tienen dos o
más esporas sobrevivientes (2)
Para desarrollar un método MIT viable, el uso de una
exposición a la esterilización que resulte en un número con-
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sistente bajo de esporas sobrevivientes es un pre-requisito
importante. El tratamiento de los IBs en un resistómetro en
un tiempo de exposición especificado por el cálculo de CST
resultará en un método más consistente y reproducible para
determinar un MIT en contraposición a la producción de 30 a
80% de IBs no estériles.
El CST, según se indica en la Ecuación 1, es un tiempo de
exposición que toma en cuenta tanto el nivel de población de
esporas como el valor D10 y se pretende que resulte en 100%
de los IBs que prueban ser no estériles (4-6). Un IB sometido
a una exposición CST se esperaría que tuviera aproximadamente 100 esporas sobrevivientes; los resultados de los estudios previos del tiempo de crecimiento mostraron que cuando
los IBs se expusieron al CST, no se observaron tiempos de
crecimiento prolongados en 1927 exposiciones CST,
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CST = (valor D10) x (log10 del nivel de población - 2) Ec. 1
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donde el CST y el valor D10 están en minutos. El alcance de
tratamiento para una exposición CST es marginalmente menor que la usada para obtener el 30 a 80% de resultados de no
esterilidad requeridos por el protocolo CDRH de la FDA. Los
IBs tratados en una exposición a la esterilización CST desafiarán el medio de incubación y las condiciones con ~100 espora que han recibido una agresión letal significativa (~99.99%
de las esporas inactivadas debido a la acción letal del agente
esterilizante). Este nivel de microorganismos es similar al
usado en la prueba de promoción de crecimiento en medio
microbiológico y la prueba de bacteriostasis/fungistasis donde las inoculaciones se realizan con niveles bajos (≤100) de
microorganismos de prueba (7).
Método MIT propuesto
Con base en los resultados del análisis resumido en los dos
estudios previamente publicados y el análisis posterior de los
datos, se propone el siguiente método para la determinación
de un MIT para los IBs:
• Obtener un mínimo de 100 IBs de cada uno de tres lotes,
los cuales son producidos de diferentes cultivos de esporas.
• Determinar el valor D10 y la población para cada lote.
• Calcular el tiempo de sobrevivencia para cada lote de IB
que utilice la Ecuación 1.
• Exponer cada lote de IBs en el CST en corridas separadas
del resistómetro.
• Utilizar métodos de recobro especificados por el fabricante
del IB (o el medio de crecimiento especificado) y las condiciones ambientales definidas.
• Incubar hasta que todos los IBs prueben ser no estériles o
hasta que se hayan completado siete días de tiempo de incubación. (Nota: Si todos los IBs no prueban ser no estériles
después de siete días de incubación, reconfirmar el valor
D10 y la población).
• Registrar el tiempo para que todos los IBs prueben ser no
estériles.
• El MIT es el tiempo más prolongado encontrado para un
resultado no estéril para los tres lotes de IB.
Para la determinación del CST, se recomienda que el valor
D10 sea calculado utilizando el método de Holcomb-Spear-
man-Karber (8). Este método utiliza todos los resultados de
la fracción negativa de la serie de exposiciones a la esterilización para calcular el “tiempo medio para la esterilidad” y el
valor D10 asociado. Un valor D10 calculado de esta manera es
más probable que sea el más preciso y provea el mejor valor
D10 estimado desde una perspectiva estadística.
Discusión
En el desarrollo de un nuevo método para la determinación
del MIT, es importante considerar la evolución de las prácticas para el monitoreo y el control de los procesos de esterilización durante los pasados 25 años o más. Por ejemplo, los
primeros esterilizadores con calor húmedo tenían sólo un manómetro para la presión de la cámara y un termómetro en la
línea de drenado para monitorear el proceso. El control electromecánico activo del proceso no existía y, en consecuencia,
los resultados del análisis del IB eran críticos para determinar
la eficacia del proceso.
Hoy día, operamos bajo la protección de la validación del
proceso. La validación requiere de extensa documentación
de los aspectos físicos/químicos de cada ciclo de esterilización. La documentación debe ser suficiente para mostrar que
el proceso se ejecutó como se esperaba y que se cumplió la
especificación del proceso en su totalidad. Los esterilizadores
modernos, en contraste con los primeros recipientes, tienen
monitoreo sofisticado y sistemas de control que proporcionan
registros de corrida detallados para cada proceso de esterilización.
En la práctica actual, los resultados del análisis del IB
están subordinados a los resultados físicos/químicos registrados; una corrida de esterilización es no conforme si los requerimientos físicos/químicos no se cumplen incluso aunque
todos los IBs estén inactivados. El uso de IBs en el contexto
actual de control del monitoreo del proceso de esterilización
debe emparejarse con nuestro conocimiento actual de crecimiento del IB.
Un extenso análisis del tiempo de crecimiento para los IBs
expuestos a cuatro diferentes procesos de esterilización bajo
condiciones controladas ha dado un cuadro muy claro de la
cinética de germinación de las esporas y el crecimiento tanto
para los IBs no expuestos como para los IBs expuestos en
diferentes medidas del tratamiento esterilizante. Los IBs no
expuestos crecen más rápidamente y exhiben la menor variación en el tiempo de crecimiento. Como sería de esperar, los
IBs expuestos a un proceso de esterilización exhiben tiempos de crecimiento más prolongados en promedio y también
muestran más variabilidad en los tiempos de crecimiento. El
tiempo promedio más largo de crecimiento está claramente
relacionado con la presencia de un menor número de esporas viables después de la exposición al esterilizante y también
probablemente debido a algún daño para el aparato metabólico y/o genético de la espora.
Los IBs expuestos a un esterilizante que resultan en un resultado de zona cuantal demuestran más variabilidad que los
IBs no expuestos pero también muestran una baja frecuencia
de IBs con un tiempo de crecimiento prolongado. El método de MIT propuesto en este artículo que usa la exposición
a la esterilización CST, toma en cuenta esta variabilidad auPharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
21
mentada pero evita apropiadamente la presencia e influencia
inapropiada de resultados “aberrantes”. En contraste, una
consecuencia imprevista de la ventana de sobrevivencia de 30
a 80% del protocolo CDRH de la FDA es que el RIT está conducido por los resultados aberrantes de grandes porcentajes
de IBs que tienen sólo una espora. Este efecto puede verse
en el hecho de que un tiempo de incubación más corto puede
lograrse si el promedio de resultados de no estériles está cercano al 80% contra el 30%, el cual es un resultado atribuido a
la diferencia en la fracción de IBs no estériles que tienen sólo
una espora sobreviviente. Esta consecuencia es claramente indeseable para un método de prueba y demuestra una carencia
de robustez y reproducibilidad.
La adopción del método MIT propuesto no estaría prevista para reducir la eficiencia de los IBs para el monitoreo y
control de los procesos de esterilización, sino más bien para
proporcionar un medio para la determinación reproducible del
tiempo de crecimiento del IB.
Referencias
1.FDA, Guide for the Validation of Biological Indicator Incubation
Time (Rockville, MD, June, 1986).
2.J.R. Gillis et al., Pharm. Tech. online, “Understanding Biological
Indicator Grow-Out Times,” www.pharmtech.com/BIgrowout,
Jan. 2, 2010, accessed May 6, 2013.
3.J.R. Gillis, et al., Pharm. Tech. 37 (6) 52-59 (2013).
4.ISO 11138-1:2006 Sterilization of Health Care Products—Biological Indicators—Part 1: General Requirements (ISO, Geneva, 2006).
5.ISO 14161:2009 Sterilization of Health Care Products—Biological
Indicators—Guidance for the Selection, Use and Interpretation of
Results (ISO, Geneva, 2009).
6.USP 36-NF 31 (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD
2013), p. 2659-2662.
7.USP General Chapter <61>, “Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests” (US Pharmacopeial Convention, Rockville, MD 2013).
8.I.J. Pflug, R.G. Holcomb, and M.M. Gomez, “Thermal Destruction
of Microorganisms,” in Disinfection, Sterilization, and Preservation, S. Block, Ed. (Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia,
PA, 2001), pp. 79-129. PT
“I+D en transición” Continuación de la pág. 11
concepto. Sin embargo, otros factores están dirigiendo el
costo del desarrollo clínico. La necesidad de demostrar
superioridad terapéutica significa que los estudios clínicos deben realizarse contra los productos comercializados, los cuales deben ser comprados y cegados con grandes gastos en lugar de usar placebos. La guía de la FDA
con frecuencia requiere caracterizaciones del compuesto
y estudios analíticos más extensos. El enrolamiento de
suficientes pacientes para obtener resultados estadísticamente significativos se ha vuelto cada vez más difícil y
caro.
•Las compañías pequeñas tienen miedo de gastar dinero
demasiado rápido por temor a que no puedan reemplazar
los fondos gastados, los cuales tienen disposición limitada para gastarse.
Que la declinación en la actividad de I+D sea permanente o transitoria es una pregunta crucial para la industria bio/
farmacéutica completa, y especialmente para los CROs y los
CDMOs que respaldan la investigación y el desarrollo. Si la
I+D no se recupera, los prospectos de crecimiento de los proveedores de servicios de I+D sufrirán, e incluso los CMOs
comerciales verán menos oportunidades en el camino.
El futuro de I+D
Es probable que la mayoría de las tendencias negativas que
impactan la actividad de I+D se corrijan por sí mismas a su
debido tiempo. La alteración en los programas de I+D causado por la eliminación de programas terapéuticos y el cierre de
operaciones de I+D se calmará. La fertilización cruzada de
ideas, similar a Silicon Valley, que las compañías bio/farmacéuticas están esperando instigar mediante el establecimiento
22
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
de operaciones de I+D en los centros de investigación médica,
empezará a dar frutos.
Y es probable que regrese el financiamiento para I+D de
alto riesgo como la re-apertura de la ventana de oferta pública
inicial convencerá a los capitalistas de riesgo que todavía son
posibles los éxitos rentables.
Dos factores, no obstante, continuarán creando fuertes
vientos contrarios para el crecimiento de I+D: los pagadores
continuarán demandando eficacia demostrable y ventajas de
costo para los nuevos fármacos y el costo de I+D para demostrar valor terapéutico y rentabilidad continuará aumentando.
Estas nuevas demandas crearán nuevas oportunidades y
retos para los CDMOs y CROs. Las oportunidades vienen
de las compañías bio/farmacéuticas que buscan controlar los
costos de I+D volteando a ver a los proveedores de servicios
por contrato, cuyos costos pueden hacerse variables, en comparación a las capacidades internas cuyos costos son fijos. Los
beneficios también aumentarán para los CDMOs y CROs que
pueden salir con soluciones innovadoras, rentables para el
problema de control de los costos de I+D.
Los retos surgirán de las presiones sobre los precios y los
márgenes ya que las compañías bio/farmacéuticas buscan negociar mejores términos para administrar sus costos. También
vendrán de la rotación continua en proyectos conforme los
programas de I+D sean cancelados cuando no cumplan los
elevados obstáculos del desempeño.
Los CDMOs y los CROs que esperan la continuación de
los “buenos viejos tiempos” de mediados de la década del
2000 no están enfrentando las realidades del ambiente de investigación y desarrollo bio/farmacéutico de hoy día. El mundo ha cambiado para siempre, y los proveedores de servicio
necesitan enfrentarse a las nuevas realidades. PT
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REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
VIGILANCIA
REGULATORIA EUROPEA
Sean Milmo
es escritor independiente con sede en Essex, RU,
seanmilmo@btconnect.com
La comunicación temprana con los
reguladores es esencial para las PyMEs
Con las PyMEs ganando mayor reconocimiento como la fuerza motriz de la Investigación e innovación en Europa, las agencias
regulatorias están empujando a las compañías a comprometerse con los reguladores desde el principio del proceso de
desarrollo del fármaco.
L
as agencias regulatorias de Europa han estado incrementando su apoyo a las pequeñas y medianas
empresas (PyMEs), incluyendo a las micro compañías, en un esfuerzo para estimular más desarrollo
de medicinas innovadoras. Se les ha ofrecido a las compañías asistencia regulatoria y administrativa gratis o con un
gran descuento, sesiones de capacitación, evaluación, y sobre
todo, consejo científico que puede aumentar las posibilidades
de un nuevo medicamento que gane la aprobación para la
comercialización.
La importancia del diálogo inicial con los reguladores
Las compañías son alentadas a ponerse en contacto con las
agencias tan al inicio como sea posible durante la etapa de
desarrollo del fármaco para asegurar que sus procesos de
manufactura, en particular, no llevarán a dificultades regulatorias. Sin embargo, es difícil trabajar para las agencias
regulatorias porque muchas compañías pequeñas (una gran
proporción de las cuales son empresas fundadas por especialistas individuales o pequeños grupos de científicos) tienden
a retardar el contacto con los reguladores hasta que el desarrollo del producto esté cerca de la etapa del estudio preclínico o clínico. Para las propias agencias, la promoción de la
innovación puede ser un nuevo papel con el cual necesitan
familiarizarse más para cerrar cualquier brecha de comunicación con los empresarios.
“Las personas que dirigen las PyMEs conocen la ciencia
y tecnología del área en la cual están haciendo negocios,”
explica Hooshang Zavareh, fundador de ChemPharmServe,
Cambridge, Inglaterra, una compañía que se especializa en
servicios de desarrollo de fármacos. “Con frecuencia ellos no
ven la necesidad de ayuda de los reguladores hasta que llegan
al punto donde necesitan hacer una solicitud regulatoria. Si
quieren ayuda exterior antes, acudirán a un consultor.”
No obstante, las agencias piensan que teniendo vínculos
más estrechos entre ellos mismos y los empresarios innovadores es esencial. Con las grandes farmacéuticas haciendo
recortes en las actividades de investigación, ellos creen que
gran parte del impulso de la innovación en medicamentos -al
menos en las primeras etapas del desarrollo- vendrá de las
compañías con bajos volúmenes de venta y pocos empleados,
por ejemplo, micro compañías con menos de 10 empleados y
e ingresos anuales de menos de 2 millones de euros (aproximadamente $2.7 mdd), los PyMEs con no más de 50 perso24
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
nas e ingresos anuales que no exceden 10 millones de euros,
y empresas medianas de menos de 250 empleados y un volumen de ventas anuales de no más de 50 millones de euros.
PyMEs a la alza
Actualmente la Unión Europea está llamando a las PyMEs
“la fuerza motriz” de su Unión de Innovación, un concepto
detrás de su nuevo programa de investigación de siete años
y 77 billones de euros llamado Horizon 2020, el cual se
inicia el siguiente año. Aproximadamente el 10% del presupuesto del programa será asignado a la salud, el cambio
demográfico y el bienestar. Un objetivo mayor es la eliminación de la fragmentación en los campos de la investigación
e innovación científica. Entre las agencias regulatorias de la
Unión Europea en farmacéuticos, la más activa en la defensa
de la innovación, ha sido la Agencia de Medicinas Europea
(EMA), la cual es responsable de las aprobaciones centralizadas de los medicamentos, incluyendo aquéllos basados en
nuevas tecnologías y medicamentos huérfanos.
Las PyMEs constituyen una proporción creciente de
compañías que solicitan a la EMA una evaluación inicial de
un nuevo medicamento, incluyendo su proceso de manufactura. Casi el 30% de los solicitantes en 2012 fueron PyMEs,
lo que constituyó también el 68% de las solicitudes de evaluación para medicamentos huérfanos en comparación con el
27% el año anterior.
En 2012, el número de PyMEs registradas con la agencia se elevó a 62% para 1098 solicitudes, principalmente
debido a las reducciones de tarifas y también debido a que
las compañías podían hacer sometimientos electrónicos de la
información del producto. Este año, la tasa de incremento se
ha desacelerado con el total de registros a finales de Noviembre a la alza en 12% más para 1234 solicitudes. De este total,
43% eran compañías de tamaño micro, 12% eran académicas
y 5% de las compañías PyME registradas habían sido creadas desde Enero de 2012. Las PyMEs registradas tuvieron
un total de aproximadamente 3000 productos en desarrollo.
Entendiendo la ruta para la aprobación de fármacos
“De una encuesta que hicimos en el 2011, encontramos que
bastantes PyMEs carecían de personal con experiencia para
llevar los productos a través del sistema regulatorio. Como
resultado, las empresas le dan gran importancia a tener un
acceso inicial al EMA,” dice un funcionario de la agencia
s
e
en una entrevista con Pharmaceutical Technology. “Nuestras
cifras muestran que aquéllos que se pusieron en contacto inicialmente tienen más probabilidad de éxito con una solicitud
de autorización de comercialización.”
Uno de los servicios más valorados de la agencia entre
las PyMEs ha sido la provisión de asesoramiento científico,
disponible con 90% de descuento, particularmente en temas
de calidad y proceso. “La documentación de calidad continúa siendo un área problemática para muchas PyMEs, particularmente en lo que respecta a la validación del proceso
de manufactura, el establecimiento de especificaciones y los
datos de estabilidad.” dice la Oficina de PyMEs en su más
reciente reporte anual (1). La Oficina PyME de la agencia se
ha decepcionado con la baja captación de servicios por parte
de las PyMEs involucradas en el desarrollo de medicamentos
para terapias avanzadas (ATMPs) -tales como la terapia génica, la terapia de células somáticas, y la ingeniería de tejidos.
Las PyMEs han constituido el 75% del pequeño número de
aprobaciones de ATMPs de la EMA, para lo cual sólo hubo
tres solicitudes el año pasado.
Para darle un incentivo a más PyMEs para el desarrollo
de terapias avanzadas, la EMA ha preparado un esquema
para la evaluación científica y la posterior certificación de
la calidad y, cuando sea necesario, datos no clínicos de los
nuevos productos en el área. La certificación ayudaría a facilitar el camino para la autorización de comercialización. Otra
atracción es que ayudaría a las compañías a obtener financiamiento y a vender la licencia de sus tecnologías. Los datos
de calidad a ser certificados incluirían la información sobre
los materiales de inicio y las materias primas, la manufactura
y caracterización de la sustancia activa y la reproducibilidad
del proceso de manufactura para el producto medicinal.
Alentando vínculos más estrechos con las PyMEs
Sin embargo, a principios de este año, ha habido sólo dos
solicitantes para la certificación, lo cual impulsó a la EMA a
realizar una encuesta para encontrar las razones para la aparente carencia de interés. Los resultados de la encuesta mostraron que casi dos tercios de las PyMEs que respondieron
las preguntas sobre la certificación -que sumó sólo el 21%
de los encuestados- consideraron que esto tenía ventajas positivas. La EMA concluyó del estudio que parecía que los
participantes estaban confundidos acerca del alcance de la
certificación, lo cual indicaba la necesidad de que la agencia
aclarara su papel en el proceso regulatorio.
Desde el punto de vista de la EMA, una historia de gran
éxito con su nueva relación con las PyMEs ha sido la manera
en que trabajó estrechamente, desde una etapa inicial, con la
nueva empresa holandesa uniQure para permitir que su producto alipogene tiparvovec (Glybera) obtuviera la primera
aprobación para comercialización de la UE para una terapia
génica a finales del 2012. El producto fue desarrollado para
el tratamiento de la deficiencia de lipoproteína lipasa (LPL).
Para la agencia, el proceso de aprobación fue desafiado cien-
tíficamente porque el alipogene tiparvovec era un nuevo tipo
de medicamento sin ninguna historia regulatoria. “Las lecciones aprendidas de este caso son múltiples y prepararon
el camino para la aprobación de medicamentos similarmente complejos en el futuro,” dijo Christian Schneider, director del comité de la EMA para terapias avanzadas (CAT) y
Hans-Georg Eichler, funcionario médico senior, en un artículo conjunto en el último reporte anual de la agencia (2).
La EMA destaca que en sus esfuerzos para forjar vínculos más estrechos con las PyMEs, no está tratando de socavar
la posición de los consultores y otros expertos en la industria
farmacéutica. Su papel no es “sustituir la responsabilidad
de la industria para el desarrollo de sus productos,” dijo la
agencia.
Un punto similar se está dando por las agencias nacionales para la regulación de medicamentos, las cuales han
estado estableciendo oficinas de innovación para establecer
contactos con las PyMEs. Hasta ahora, de los 29 estados
miembros de la UE, se han creado unidades de PyME en
Alemania, Francia, RU, Suecia y Finlandia que ya se han
conformado en una red para intercambiar experiencias y mejores prácticas.
En el RU, una Oficina de innovación, abierta en Marzo
por la Agencia Regulatoria de Medicinas y Productos para la
Salud (MHRA) del país, está dando guía multi-disciplinaria
sobre “nuevas metodologías de desarrollo, procesos de manufactura o nuevos materiales que no se han usado previamente en alguna de las industrias farmacéuticas o de dispositivos,” dice Ian Hudson, director de la división de licencias
del MHRA.
Las agencias están poniendo énfasis en que sus unidades
pueden ser usadas para cualquier PyME que desarrolle un
producto o proceso innovador cualquiera que sea el procedimiento o ruta regulatoria que pretendan usar. “Queremos estimular que las PyMEs se acerquen a un regulador tan pronto
como sea posible en el trabajo de desarrollo, de manera que
lleguen al proceso de producción correcto desde una perspectiva regulatoria desde el principio,” explica Lars Dagerholt, jefe de la Oficina de Innovación en la Agencia Sueca de
Medicamentos, Estocolmo. “A nosotros no nos importa que
vayan a acercarse a otras agencias. Estas agencias pueden
tener diferentes procedimientos y expertos con diferentes
enfoques.” La idea es persuadir a las PyMEs de que el mecanismo regulatorio no es tan complejo como parece y sobre
todo, que los reguladores están ahí para apoyar, más que para
obstaculizar la innovación.
Referencias
1. EMA, Annual Report from the SME Office 2012, www.ema.
europa.eu/docs/en _GB/document _ librar y/Annua l _report/2013/02/WC500138925.pdf, accessed Dec. 10, 2013.
2. EMA, Annual Report 2012, www.ema.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/Annual_report/2013/04/WC500142077.pdf,
accessed Dec. 10, 2013. PT
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
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Formulación: Fragmentos De Anticuerpos Fab
Desafíos y estrategias para
la purificación y formulación
corriente abajo de fragmentos
Fab de anticuerpos
Claire Scanlan, Jeffrey Shumway,
Juan Castano, Mark Wagner, and Ruta Waghmare
Los autores describen algunos de
los requerimientos y desafíos únicos,
planteados por los fragmentos de
anticuerpos en términos de recobro,
purificación y formulación.
L
os anticuerpos monoclonales
(mAbs) son una importante clase de terapéuticos. Sin
embargo, en años recientes,
se ha puesto una mayor atención al desarrollo de la siguiente generación de
terapéuticos biológicos y a las plataformas de manufactura. Este cambio está
siendo conducido por diversos factores,
incluyendo la necesidad de desarrollar
procesos más eficientes y redituables,
reducir efectos colaterales, e incrementar la especificada para incrementar la
eficacia.
Los fragmentos de anticuerpos conocidos como fragmentos de unión al
antígeno (Fab) son un ejemplo de estos
biológicos de la siguiente generación
que están surgiendo como alternativas
creíbles al ampliamente aceptado mAbs
Claire Scanlan es científica en desarrollo
de proceso; Jeffrey Shumway es director
asociado, mejora de la biodisponibilidad; Juan
Castano es científico de desarrollo de proceso;
Mark Wagner es especialista en tecnología
de purificación y desarrollo de negocio; y
Ruta Waghmare, PhD, es director asociado,
biotecnología emergente, ruta.waghmare@
emdmillipore.com, todos en EMD Millipore, 290
Concord Road, Billerica, MA 01821.
26
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
(ver Figura 1). El abciximab (ReoPro,
Eli Lilly), ranibizumab (Lucentis, Genentech) y certolizumab pegol (Cimzia,
UCB) son productos Fab que están actualmente en el mercado. Existen varios
más que están en desarrollo por otras
compañías.
Los fragmentos Fab pueden ser producidos utilizando sistemas de expresión más económicos (p.ej., microbiológicos) conservando al mismo tiempo
la especificidad para el objetivo de un
mAb. Otras ventajas incluyen la eliminación de uniones no específicas entre
las porciones del fragmento cristalizable (Fc) de los anticuerpos y el receptor
Fc en las células, y la capacidad para
construir la región Fab para una especificidad mejorada y eficiencia terapéutica.
Los fragmentos de anticuerpos son
comúnmente producidos como productos intracelulares en sistemas de expresión microbiológica como el E. coli.
Después de la fermentación, la cosecha
de las células y la ruptura, el proceso
de purificación corriente abajo consiste
típicamente en la clarificación, captura
cromatográfica, cromatografía de pulido y ultrafiltración/diafiltración. La
formulación final y la filtración estéril
tienen lugar antes del llenado-terminado (ver Figura 2). En este artículo, los
autores describen algunos de los requerimientos y desafíos únicos planteados
por los fragmentos de anticuerpos en
términos del recobro, la purificación y
la formulación.
Recobro y purificación
Las moléculas de Fab se expresan típicamente en E. coli o sistemas microbiológicos de levaduras. Para lograr títulos
finales más elevados, la cantidad de
sólidos en estos sistemas de expresión
se incrementa, haciendo que la clarificación sea más desafiante. Para proteínas Fab solubles, el uso de métodos
de clarificación por filtración con flujo
normal post-lisis no es común. En lugar
de esto, se usa con frecuencia la filtración con flujo tangencial (TFF) en lugar
de la filtración con flujo normal.
Si se desea la filtración con flujo
normal, ésta se incorpora típicamente
post-centrifugación, utilizando discos
apilados o centrífuga tubular. Como la
distribución del tamaño de partícula en
el lote es pequeña (el tamaño de partícula es muy homogéneo y tiene impurezas con tamaño de partícula pequeño),
se emplea con frecuencia un filtro de
profundidad. También puede usarse la
microfiltración sin centrifugación.
Con las proteínas secretadas, las células completas se separan del caldo de
fermentación y el tamaño de partícula
es mayor. Como resultado, la microfiltración (utilizando TFF), la centrifugación y la filtración con flujo normal
son opciones viables. También pueden
añadirse agentes de endonucleasa antes
de la clarificación para digerir el ADN y
el ARN y para ayudar a la eficiencia del
proceso de clarificación.
La proteína A, seguida por el intercambio catiónico y el intercambio aniónico, puede usarse con éxito para la purificación de los Fabs que contienen la
región Fc. Para un Fab que no contiene
una región Fc, la captura se logra típicamente vía intercambiadores catiónicos
o en el modo de resinas mezcladas en
el modo de unión/elución. Las ventajas
del modo mezclado son una ventana
de operación más amplia para la unión
en varios escenarios de conductividad y pH. Con el modo mezclado, sin
embargo, puede requerirse un período
del proceso más prolongado para desa-
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Figura 1: Fragmentos de unión a antígeno (Fab) de fragmentos del anticuerpo
contra el anticuerpo monoclonal (mAbs) en su longitud completa
s
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F(ab’)2
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r
F(ab’)
IgG de longitud completa
Figura 2: Proceso de producción típico del fragmento de unión al antígeno (Fab)
Fermentación
Cosecha de células
Ruptura de células
Clarificación
o
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Ultrafiltración/Diafiltración
Cromatografía de pulido
Cromatografía de captura
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s
a
n
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Formulación final
Filtración estéril
rrollar una estrategia de elución. Para
superar esta desventaja, se están desarrollando resinas en modo simple que
operan en conductividades mayores con
altas capacidades de unión y procesos
de elución fáciles. Un paso posterior de
pulido, que usa típicamente un tamaño
de esfera más pequeño, generalmente
sigue al paso de captura con el objetivo
de mejorar la resolución. Este paso de
pulido podría ser el intercambio iónico
(IEX) o la cromatografía de interacción
hidrofóbica (HIC) dependiendo del
paso previo y de la proteína de interés.
Si requiere purificación adicional, podría implementarse un tercer paso con
HIC o IEX dependiendo de los pasos
previos. Una purificación típica para
fragmentos que no contienen Fc sería
por lo tanto intercambio catiónico >
HIC > intercambio aniónico.
Las moléculas de Fab son típicamente pequeñas en comparación con
los mAbs (aproximadamente 10 kD 80 kD), y como resultado, se utilizan
comúnmente dispositivos de flujo tangencial más apretados para el paso de
ultrafiltración/diafiltración
(UF/DF).
Llenado terminal
El corte del peso molecular de la membrana, recomendado para la retención
adecuada es un quinto del tamaño del
producto de interés. Los cortes de peso
molecular de 1 kD-10 kD son usados
típicamente para las moléculas del Fab.
Estos cortes más pequeños pueden llevar a flujos de permeado más bajos.
Adicionalmente, algunas moléculas
de Fab están PEGiladas, lo que conduce a mayores viscosidades conforme se
incrementa la concentración. Debido
a esto, la influencia del tipo de malla
(las mallas ayudan a crear turbulencia
y promueven la transferencia de masas)
en dispositivos planos es primordial y
debe tomarse en cuenta en estudios de
optimización en pequeña escala. Una
consideración final para las moléculas
Fab expresadas por E. coli es la remoción de endotoxinas corriente abajo, la
cual se logra frecuentemente a través de
adsorbedores de membrana aniónica o
filtros de membrana cargados.
Formulación
La consideración primaria en el diseño
de la formulación para los terapéuticos
de proteína Fab es la estabilidad. La
protección de la proteína de la degradación química durante el almacenamiento así como la degradación proveniente
de influencias protolíticas in vivo es
crucial en la formulación para todos los
terapéuticos basados en proteínas. Una
segunda función igualmente importante
del diseño de la formulación relacionado con la actividad de la proteína, es inhibir la tendencia a la agregación.
Cuando se considera la biodisponibilidad, los Fabs presentan oportunidades y desafíos. Siendo significativamente menores que las moléculas del
anticuerpo monoclonal nativo, los Fabs
diseñados como terapéuticos para el
cáncer tienen la capacidad de proveer
mejor penetración en el tumor en comparación con las especies moleculares
más grandes. Por el contrario, los Fabs
sufren la desventaja de circulación y
vida media significativamente más cortas in vivo, dos características que pueden ser abordadas en la formulación.
La PEGilación, la modificación química de una proteína mediante conjugación con polímeros de poli(etilen glicol) ofrece, en muchos casos, una solución apropiada al desafío asociado con
la circulación y la vida media acortadas
del terapéutico Fab. La modificación
química más común de los Fabs con
PEGs involucra la reacción de un PEGmaleimido activado con residuos de
cisteína en el Fab. Las proteínas PEGiladas ofrecen la ventaja de parecer 5-10
veces más grandes en volumen que las
proteínas con peso molecular comparativo debido a os efectos de hidratación
asociados con el PEG. La PEGilación
da como resultado una estabilidad y
solubilidad mejoradas manteniendo al
mismo tiempo la eficacia asociada con
el fragmento de anticuerpo. Los beneficios adicionales de la PEGilación incluyen toxicidad reducida, tasas de depuración y efecto de proteólisis reducidos, e
inmunogenicidad y antigenicidad reducidas aunque el reciente conocimiento
de los efectos de la PEGilación han indicado una respuesta inmune asociada
con el PEG, que debe ser considerada y
monitoreada (1, 2).
Otro efecto de la PEGilación es la
tendencia de una proteína PEGilada
“Formulación: Fragmentos De Anticuerpos Fab” Continúa en la pág. 37
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
27
Calificación del personal
para inspeccionar visualmente el equipo limpio
Richard Forsyth
L
La inspección visual del equipo limpio se requiere
tanto después de la limpieza como nuevamente
antes del inicio de las actividades de manufactura.
Históricamente, la capacitación se ha realizados para
las inspecciones visuales, pero la calificación del
personal para la inspección visual es un desarrollo
más reciente. La calificación debe asegurar que el
personal pueda ver los residuos confiablemente y
repetidamente cuando están visibles en la superficie
de los equipos. El nivel de residuos para la calificación
debe ser indicativo de los residuos de una instalación
en niveles en o cercanos al límite de residuos visibles.
El autor discute varios diferentes enfoques para la
calificación para inspección visual.
Richard Forsyth es consultor principal con Forsyth Pharmaceutical
Consulting, 907 Shamrock Ct, Royersford, PA 19468, tel.
484.535.1688, forsyth@pharmaconsulting@gmail.com.
Sometido: Abril 10, 2013. Aceptado: Abril 23, 2013.
28
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
a inspección visual de la limpieza del equipo de manufactura farmacéutica se requiere después de que
se han completado los procedimientos de limpieza
y es un pre-requisito para el inicio de las actividades
de manufactura (1). La validación de la limpieza demuestra
que el procedimiento de limpieza limpia confiable y consistentemente el equipo de manufactura farmacéutica hasta un
nivel aceptable. La inspección visual es una observación activa de las superficies en contacto con el producto visualmente
accesibles. La inspección visual debe determinar que el equipo esté libre de cualquier residuo visible para que la limpieza
sea considerada adecuada y para permitir que comiencen las
actividades de manufactura. Aunque puede haber otras medidas de limpieza de equipo adecuadas, tales como el muestreo
con hisopo, la inspección visual es la primera medida de limpieza del equipo.
Las inspecciones visuales son realizadas por una variedad
del personal del sitio. El personal de limpieza del equipo inspecciona rutinariamente el mismo durante un procedimiento
de limpieza manual y después del término. Ellos inspeccionan las partes que hayan sido limpiadas en una lavadora de
partes. Inspeccionan el equipo grande después de la limpieza
manual o de los procedimientos de limpieza en el sitio (CIP).
Finalmente, inspeccionan el equipo de sistema cerrado que se
limpia utilizando un patín de limpieza que bombea agentes
limpiadores a través de tuberías al equipo. La limpieza del
equipo se documenta en el registro de limpieza para el equipo.
Además del personal de limpieza del equipo, la limpieza
visual del equipo limpio se confirma rutinariamente y se documenta en el registro de limpieza por una segunda persona.
Previo a la manufactura del lote subsiguiente, se inspecciona
rutinariamente la limpieza visual del equipo por parte del personal de manufactura y se documenta en el registro del lote
de manufactura. El personal de calidad y validación también
inspecciona el equipo limpio periódicamente como parte de
su función.
La capacitación del personal para la inspección visual del
equipo limpio, históricamente ha consistido de capacitación
sobre la marcha en el trabajo realizada por personal con experiencia. La documentación de la capacitación típicamente no
estaba en un registro único, por separado, de la capacitación,
sino como parte de la capacitación general para la limpieza,
operaciones o calidad.
Como parte de un programa de validación de limpieza,
el personal que tomaba muestras con hisopo ha sido calificado rutinariamente para determinar que ellos pueden recuperar adecuadamente residuos de las superficies del equipo.
El personal de laboratorio está calificado para el análisis de
l
y
t
e
d
d
p
p
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l
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L
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n
o
,
,
,
.
e
Figura 1: Uso de muestras de ensayo para representar
los materiales de construcción del equipo para la
calificación visual.
Tabla I. Capacitación para la calificación en inspección visual
Paso
Capacitación
1
Revisión del procedimiento estándar de operación (PNO)
para la inspección visual de equipo de manufactura
limpio
2
Revisión del PNO para calificación del personal para la
inspección de las áreas de contacto con el producto
3
Revisión de los diagramas del equipo que muestran las
áreas difíciles de limpiar y las áreas de acumulación del
producto
4
Revisión de ejemplos de límites de residuos visibles
(VRL)
5
Discusión de los VRL contra el límite de limpieza
6
Capacitación sobre la marcha
las muestras de la limpieza. Los procedimientos de limpieza
y análisis están validados para demostrar la ejecución consistente. Un criterio de calificación para la inspección visual del
equipo limpio por parte del personal es una extensión lógica
de esta filosofía como parte de una ejecución de validación
de la limpieza, y la calificación de todo el personal que inspecciona visualmente el equipo limpio sería un resultado esperado.
La implementación de un programa de calificación para la
inspección visual en un sitio presenta algunas complicaciones
logísticas. La calificación del personal de validación para los
procedimientos de validación de la limpieza generalmente se
realiza por un pequeño grupo y puede hacerse en un laboratorio. Sin embargo, para la calificación de todo el personal
necesario para la inspección visual, sería más práctico llevar
el análisis visual al personal en sala de juntas general o en un
área de capacitación. Una estación de visualización con las
muestras secas montadas para visualizarlas sobre una mesa o
colgadas en una pared sería ideal.
Parámetros de calificación
Los parámetros de análisis para la calificación de la inspec-
ción visual deben estar basados en los parámetros de visualización del equipo limpio en un sitio. Para el equipo que
se limpia manualmente o que se limpia en una lavadora de
partes, las inspecciones son generalmente en el rango de 1-2
pies (30.5 - 61.0 cm). El ángulo de visión es sin restricción
y la inspección se realiza bajo luz ambiental. Para el equipo
de CIP, más grande, estacionario, la distancia para la visualización es mayor; el ángulo de visión estará restringido y el
nivel de iluminación podría ser más bajo en las superficies
interiores del equipo limpio. Una evaluación del equipo y la
instalación en el sitio señalará la distancia de visualización,
el ángulo de visualización y las condiciones de iluminación
de los parámetros de visualización para la calificación visual.
Los lineamientos sugeridos para los parámetros incluyen:
< 10 pies (3 m) de distancia de visualización; > 30° de ángulo de visualización y > 200 lux de nivel de iluminación (2).
Los materiales de construcción (MOC) para la calificación
de la inspección visual deben ser los que más prevalecen en el
sitio, y que en muchos casos será el acero inoxidable según se
muestra en la Figura 1. Pueden incluirse otros MOC representativos si se considera apropiado y deberán considerarse sus
características de visualización. Los parámetros de visualización óptimos para el vidrio, por ejemplo, proporcionan condiciones adicionales que incluyen sostener el vidrio y ver a
través de él en un ángulo ligeramente inclinado con respecto a
la fuente de luz. Otros MOC como el Teflón, que hace que sea
mucho más difícil discernir los residuos, no tienen un valor
agregado para la calificación de la inspección visual. Estos
MOCs necesitan ser abordados en un formato diferente, tal
como la capacidad de limpieza. Los problemas para la inspección visual del MOC necesitan ser abordados ya sea experimentalmente (4) o durante la capacitación en el trabajo.
Los residuos para la calificación de la inspección visual
deben incluir a todos los productos fabricados en el sitio. Puede usarse una sub-serie de residuos del portafolio del producto
en el sitio con la justificación basada en la evidencia experimental de similitud de aparición del residuo. Si los datos disponibles muestran (5) que el VRL del API es tan bajo como el
de la formulación, entonces podrían usarse para la calificación
las muestras del residuo del API, que son con frecuencia más
fáciles de preparar. Los residuos probados para la calificación
de la inspección visual deben ser indicativos de que el inspector calificado será capaz de detectar residuos en el equipo de
manufactura durante una inspección visual ya sea después de
la limpieza y nuevamente antes de la manufactura.
Los niveles de residuo para la calificación de la inspección visual deberán estar basados en los límites de residuo
visible (VRL) de los APIs o productos en el portafolio de manufactura del sitio. Como mínimo, debe establecerse el VRL
para todos los productos fabricados en el sitio utilizado para la
calificación. Una evaluación más profunda establecería VRLs
separados para todos los productos, APIs, excipientes y detergentes usados en la manufactura o limpieza en el sitio (5).
Enfoques
Existen varios enfoques alternativos para la calificación del
personal para la inspección visual. La primera opción y la más
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MARZO / ABRIL 2014
29
obvia, es presentar materiales de acero inoxidable adicionados con un número (p.ej., 10) de productos representativos
en el VRL, mezclados con un número igual de blancos, materiales sin adicionar y presentados en un orden aleatorio para
la calificación, como se muestra en la Figura 2. El número de
productos dependería del portafolio de productos en el sitio,
aunque idealmente todos los residuos de productos deberían
ser presentados. El personal vería el residuo en los materiales
adicionados o no vería el residuo en los materiales blancos.
La ventaja de esta técnica es que es la más directa y presenta
materiales adicionados y blancos en una situación de ‘pasa o
no pasa’.
Este enfoque, no obstante, no capacita al personal en la
aparición de los residuos conforme su concentración se aproxima al VRL. El personal que se somete a calificación podría
identificar erróneamente un material adicionado como blanco
y un blanco como adicionado. Una variación en esta técnica
presentaría a los APIs así como a los productos para situaciones en donde el API está solamente involucrado en uno o más
de los pasos de manufactura o donde el portafolio de productos del sitio está limitado sólo a unos cuantos productos. Otra
variación podría incluir VRLs en tipos de materiales de MOC
adicionales si esto se considerara necesario. Finalmente, un
sitio con un portafolio de productos limitado podría presentar múltiples materiales adicionados del mismo producto para
completar la organización de la calificación.
Una segunda alternativa sería presentar materiales de
prueba adicionados en concentración descendente para imitar una determinación de VRL. Los materiales adicionados
se mezclarían con materiales blanco y se presentarían aleatoriamente para la calificación como se muestra en la Figura 3.
Este enfoque le daría al personal una idea de cómo se ven los
residuos en concentraciones más altas y el criterio de ‘pasa o
no pasa’ podría basarse en el VRL del producto o del material
adicionado en el siguiente nivel más alto al VRL. El número de materiales requeridos sería mucho mayor o el número
de productos probados estaría limitado. Una variación sobre
este mismo enfoque presentaría los materiales del VRL y las
concentraciones aproximadamente 25% por arriba del VRL
o presentar la concentración más alta de 25% para la calificación. Este es un enfoque de bajo riesgo cuando el VTL
establecido es significativamente más bajo que el límite de
residuo permitido (ARL) basado en los problemas de seguridad para el paciente.
Esta técnica ha sido usada para establecer niveles de VRL
(6). Los materiales fueron presentados tanto en orden seriado
desde alto hasta bajo y en orden aleatorio para la determinación del VRL. Los datos concluyeron que el orden de la
presentación no tenía impacto en la capacidad del observador
para discernir el VRL. Los observadores en ese estudio, sin
embargo, tenían experiencia previa con las determinaciones
del VRL.
Utilizado niveles de adición mayores que el VRL para la
calificación de la inspección visual, ya sea de múltiple nivel
o de un solo nivel, es difícil de justificar si los VRLs establecidos son robustos. Los VRLs están establecidos de manera
que existe un nivel de confianza de que todo el personal podrá
30
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
ver el nivel del VRL. El uso de múltiples niveles de residuo
para la calificación de la inspección visual indica claramente
una carencia de confianza en los VRLs establecidos o de la
capacidad del personal para detectarlos.
Criterios de aceptación de la calificación
Los criterios de aceptación lógicos para la calificación de la
inspección visual es que el capacitado identifica todos los
materiales adicionados como visibles y todos los materiales
blanco como blancos. Si un capacitado identifica erróneamente un material de prueba, ya sea adicionado o blanco, ¿necesariamente deberá fracasar en la calificación? Para un material
adicionado, un material erróneamente identificado tendrá que
ser considerado como una falla en la calificación. Un material
de prueba blanco considerado visible es un error por el lado de
la precaución y podría ser tolerado. Identificar múltiples materiales de prueba blancos como visibles podría ser problemática
porque podría llevar a investigaciones innecesarias de un equipo limpiado apropiadamente y que sea declarado no limpio
visiblemente. Los criterios de aceptación para la inspección
visual podrían permitir que uno o más materiales de prueba
blancos fueran identificados erróneamente como visibles. El
número aceptable de blancos identificados erróneamente permitidos (p.ej., 0-3 de 10 blancos) sería decidido en el sitio con
base en una evaluación del riesgo de la robustez del VRL y su
relación con el límite de seguridad permitido para la limpieza. A mayor diferencia entre los niveles del VRL y del ARL,
mayor seguridad tiene uno de que el equipo de manufactura
farmacéutica visualmente limpio está suficientemente limpio
y menor el riesgo de una falla en la limpieza como resultado
de una inspección visual inadecuada.
Capacitación para la calificación de la inspección
visual
La calificación para las inspecciones visuales del equipo limpio es sólo una parte de la capacitación requerida para asegurar una inspección visual confiable y profunda del equipo de
manufactura farmacéutica limpiado. Según se muestra en la
Tabla I, la capacitación adecuada debe iniciar con una revisión de la inspección visual y con los PNOs de calificación
de la inspección visual, los cuales describen el proceso para
inspección y documentación del equipo limpio y el proceso
de calificación de la inspección visual, respectivamente. Si se
dispone de diagramas del equipo que muestren dimensiones y
ubicaciones para el muestreo con hisopo con la justificación
asociada, éstos pueden ser revisados para que los capacitados se familiaricen con el equipo de manufactura y con las
áreas problemáticas para la limpieza. Previo a la calificación,
la capacitación en la determinación del VRL debe consistir
en varios ejemplos de determinaciones del VTL con el fin
de poner al corriente al personal con la apariencia de bajos
niveles de residuo para la limpieza. La capacitación en los
VRLs de diferentes MOCs debe incluirse si existen múltiples
MOCs en el sitio y estos son parte de la calificación: Si el
personal está involucrado en la determinación de los VRLs,
entonces la revisión de un ejemplo de VRL podría no ser necesaria. Una discusión de la relación del VRL con el límite
d
d
u
d
b
m
y
m
i
p
i
a
q
y
L
p
Figura 3: Calificación de la inspección visual
utilizando múltiples niveles de adición para imitar una
determinación del límite de residuos visibles.
Figura 2: Calificación de la inspección visual utilizando
una presentación aleatoria de materiales de prueba
adicionados con productos representativos en el límite
de residuos visibles (VRL).
(a)
A1
A2
A3
A4
A5
Productos terminados,
nivel VRL
P1
P2
P3
P4
(a)
Blancos
Analitos, nivel VRL
B1
B2
B3
B4
B5
B6
B7
B8
B9
B10
A1
Producto terminado A,
niveles 1-5
A2
A3
A4
Blancos
A5
Producto terminado C,
niveles 1-5
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P5
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P5
C1
B1
C3
A1
B2
B3
A3
B4
B5
A5
B3
A3
B4
B5
A5
La calificación del personal para la inspección visual de superficies en contacto con el producto, del equipo de manufac-
B3
B4
B5
B6
B7
B8
B9
B10
C5
P2
Conclusión
B2
(b) Presentación aleatoria de materiales de prueba adicionados
(b) ) Presentación aleatoria de materiales de prueba adicionados
de limpieza o ARL y la relación de la capacidad de limpieza
de los diferentes residuos de los diversos MOCs, impartirían
una comprensión del nivel de confianza en el procedimiento
de limpieza y la inspección visual. La capacitación en el trabajo debe consistir en la inspección supervisada del equipo de
manufactura, incluyendo las ubicaciones difíciles de limpiar
y aquéllas ubicaciones que más probablemente tengan acumulación de producto, para cada pieza de equipo limpiado,
identificado por la validación de la limpieza. El paso final después de la capacitación y la calificación debe consistir de una
inspección visual monitoreada de una pieza de equipo limpia,
asegurando que los procedimientos apropiados sean seguidos,
que una inspección visual profunda sea realizada en el equipo
y que la inspección visual sea apropiadamente documentada.
B1
tura farmacéutica limpio es un complemento necesaria tanto
para un programa de validación de limpieza como para las
operaciones de manufactura en un sitio. La calificación de la
inspección visual es sólo una faceta de un programa de capacitación global para asegurar que el personal esté equipado
para aportar una evaluación consistente, profunda y precisa de
las superficies limpiadas para las operaciones farmacéuticas
continuas.
Referencias
1.CFR Title 211.67 (Government Printing Office, Washington, DC).
2.R. J. Forsyth and V. Van Nostrand, Pharm. Tech. 29 (10) 152-161
(2005).
3.R . J. Forsyth, K. Bader, and K. Jordan, Pharm. Tech. 37 (10) 86-91
(2013).
4.R . J. Forsyth, K. Bader, and K. Jordan, “Cleanability of Pharmaceutical Soils from Different Materials of Construction,” in press.
5.R . J. Forsyth, Pharm. Tech. 33 (3) 102-111 (2009).
6.R . J. Forsyth, Pharm. Tech. 35 (3), 122-128 (2011). PT
Informes y Contrataciones:
Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
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MARZO / ABRIL 2014
31
Las bases de la incertidumbre
de la medición en el análisis farmacéutico
Chris Burgess
¿Qué tan bueno es un valor reportable?
T
odas las mediciones están
sujetas al error. Cuando un
valor reportable se deriva de
una medición o serie de mediciones, este valor es sólo un estimado
del valor “real” y tiene un rango a su alrededor asociado con qué tanta confianza tiene uno de que el valor real caiga
dentro de este rango. Tradicionalmente
en la industria farmacéutica, se selecciona un rango correspondiente al 95%
de confianza (1).
Calidad de los datos de valor reportable
La calidad de un valor reportable o de
un resultado analítico depende del tamaño del intervalo de confianza. A más
pequeño es el intervalo de confianza,
mayor es la confianza se tiene en apoyarse en el valor reportable o el resultado analítico. Desafortunadamente,
también por razones históricas que se
relacionan principalmente con consideraciones metrológicas físicas, la Organización Internacional de Estandarización (ISO) utiliza el término “medición
de la incertidumbre” (MU) para el mismo concepto (2).
Una diferencia entre el enfoque de
la MU de ISO y la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) Q2(R1)
y los esquemas de la Farmacopea de los
Estados Unidos (USP) es que en esta
última, los efectos de la imprecisión y
el sesgo se consideran por separado (3).
32
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
Cabe hacer notar, sin embargo, que el
Capítulo General <1225> de la USP,
“Validación de Procedimientos Compendiales,” y los Capítulos Generales
<1224> “Transferencia de Procedimientos Analíticos,” y <1226>, “Verificación de Procedimientos Compendiales, relacionados, están en revisión
actualmente (4-6).
El Capítulo General <1010> de la
USP, Datos Analíticos - Interpretación
y Tratamiento, establece claramente
que la exactitud tiene un diferente significado del ISO (7). La USP establece, “En el ISO, la exactitud combina
los conceptos de insesgamiento (denominado legitimidad) y precisión,” y la
USP además define un intervalo de confianza convencional de 95% alrededor
de la media de
X ± t(0.05, n-1) √S
n
S
El término √n es el error estándar
de la media y se llama la incertidumbre
estándar en el ISO.
t(0.05, n-1) se llama el factor de cobertura.
t(0.05, n-1) √S
n
se llama la incertidumbre expandida en el ISO.
Otra diferencia es la manera en la
cual se calcula la desviación estándar
(s). El enfoque de ISO es por medio
de un presupuesto de error calculado
(8), mientras que el de ICH Q2(R1) se
apoya en información derivada de un
estudio analítico diseñado experimentalmente (3). Teóricamente, estos dos
enfoques deben dar resultados similares. En la práctica, sin embargo, éste no
es siempre el caso. El ISO también utiliza una diferente nomenclatura que el
ICH. Lo que habitualmente se llamaría
la medición analítica o resultados en el
ISO se llama el mesurando. Este mesurando es la cantidad particular sujeta a
medición y está relacionada con la función de la respuesta analítica medida
por medio de una ecuación de la misma
manera que un resultado analítico.
Concepto de un presupuesto de
error
La idea detrás de un presupuesto de
error es que si se conocen todas las
fuentes de error, es posible calcular
un estimado de la incertidumbre del
mesurando o el valor reportable basado en la conversión de todos los errores a desviaciones estándar y después
combinando las varianzas. Si todos los
procesos de error son independientes,
entonces un presupuesto de error puede
definirse en cinco pasos:
• Definir todos los elementos del proceso involucrado y sus interrelaciones
• Definir el mesurando en términos de
estos elementos del proceso
• Identificar todas las fuentes de error y
agruparlas según se requiera
Estimar sus contribuciones indivi• duales y convertirlas a desviaciones
estándar y combinarlas para producir
un estimado general de la desviación
estándar
• Estimar la incertidumbre global utilizando un factor de cobertura apropiado según se describe anteriormente.
La Figura 1 muestra el proceso de
presupuesto del error en forma de diagrama.
Un ejemplo de un presupuesto del
error simple para una solución estándar.
El enfoque del presupuesto del error
puede parecer bastante desalentador,
pero un simple ejemplo de la preparación de una solución estándar hará más
claras las cosas. Este ejemplo es una ta-
PHOTODISC/GETTY IMAGES
SOLUCIONES ESTADÍSTICAS
r
c
c
t
0
m
d
b
c
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c
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l
d
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•
•
PHOTODISC/GETTY IMAGES
rea común en el laboratorio, pero pocos
calculan qué tan buenas son sus soluciones estándar.
El estándar de referencia comprado
tiene una pureza certificada de 99.46 ±
0.25. Se pesan aproximadamente 100
mg de este estándar de referencia, por
diferencia, exactamente utilizando una
balanza analítica de cinco lugares decimales. El estándar de referencia se
disuelve en agua y se prepara una solución hasta la marca con agua en un matraz volumétrico con capacidad de 100
mL Grado A a la temperatura ambiente
del laboratorio. Se asume que la temperatura del laboratorio está controlada
pero puede variar entre 16°C y 24°C.
El primer paso es trazar un diagrama
de flujo del proceso analítico utilizado
para preparar la solución estándar. Este
diagrama se muestra en la Figura 2.
Identidad del mesurando.En este
caso, el mesurando (C) es la concentración del material de referencia en la
solución estándar en mg l-1 y está definido por la ecuación:
C=
mP
1000 mg1-1
V
donde m es la masa del material de referencia en mg, P es la pureza como fracción de masa del estándar y V es el volumen del matraz volumétrico en mL.
Identificar las fuentes de error. Con
base en el flujo del proceso analítico
(ver Figura 2), uno puede ahora identificar tres áreas principales de error, es
decir, el propio estándar de referencia,
el proceso de pesado y la solución y el
volumen final de la solución. Es valioso usar un diagrama de Ishikawa para
ayudar a la identificación y agrupar las
fuentes de error. Para este ejemplo, el
diagrama de Ishikawa se muestra en la
Figura 3. En la Figura 3, se muestrean
las posibles fuentes de error para cada
uno de los tres grupos. En este ejemplo,
se asume que el estándar de referencia
es suficientemente homogéneo para ignorar cualquier contribución del error y
es muy soluble en agua.
Obsérvese que el volumen de la solución tiene tres distintos componentes
de incertidumbre que necesitan ser tomados en cuenta:
• La incertidumbre en el volumen de
calibración marcado del matraz volumétrico a 20°C
• La diferencia entre la temperatura de
Figura 1: Proceso del presupuesto del error
Paso 1
Descripción del proceso
de medición
Diagrama de flujo con descripción
detallada de todos los
pasos del procedimiento
Paso 2
Especificación del
mesurando
Definir la relación entre el mesurando
y las variables del procedimiento
Paso 3
Identificación de las
fuentes de incertidumbre
Trazar un diagrama de causa y efecto
para identificar las incertidumbres
de cada variable
Paso 4 y 5
Cuantificación y combinación de
las incertidumbres
Combinar las incertidumbres de cada
variable para dar una incertidumbre total
Figura 2: Flujo de proceso analítico para la preparación de la solución estándar en
nuestro ejemplo
Transferir aproximadamente
100 mg del estándar de
referencia a una nave de
pesado
Pesar en una balanza
analítica con cinco
lugares decimales
PESADO POR
DIFERENCIA
Transferir el material
a un matraz
volumétrico de 100
mL, Grado A
Volver a pesar en
la misma balanza
analítica de cinco
lugares decimales
Disolver en agua
Llevar al volumen
con agua
Calcular la concentración
del estándar
de referencia
calibración del matraz y la temperatura a la cual se preparó la solución
• La incertidumbre asociada con el
llenado del matraz hasta la marca de
calibración.
No todas las contribuciones al error
son de igual importancia. Para encon-
trar qué contribuciones al error son importantes, sin embargo, es esencial convertir todos los errores a desviaciones
estándar (8).
Procesos para convertir especificaciones, rangos y datos de medición en
una desviación estándar. El modo más
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
33
SOLUCIONES ESTADÍSTICAS
• El efecto de temperatura asumiendo
el coeficiente de expansión del agua
de 0.00021°C-1 y asumiendo la distribución rectangular:
Figura 3: Diagrama de Ishikawa para nuestro proceso analítico
Estándar de referencia
Volumen de la solución
Incertidumbre en el
volumen certificado
del matraz
Pureza
Variación en el aforo
Homogeneidad
Diferencias de temperatura
entre la temperatura de calibración
y la temperatura de la solución
Incertidumbre de
la concentración
Exactitud
Precisión
Pesado
Ux
=√(0.04)2 + (0.02)2+ (0.05)2
Valor x
Pureza del estándar
de referencia
P
0.9946
UP
0.001443
uP
P
0.001443
Masa del estándar de
referencia, mg
m
100.28
Um
0.05
um
m
0.0005
Volumen en el matraz,
mL
V
100.0
UV
0.07
uv
V
0.0007
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
y la incertidumbre Tipo A asociada con
el llenado del matraz hasta el aforo. Esto
fue determinado mediante la repetibilidad del llenado para n = 6 asumiendo
una distribución normal uvr = 0.02 mL.
Se puede ahora combinar estas tres
desviaciones estándar para llegar a la
incertidumbre volumétrica general
ux
X
x
grado A de ± 0.10 sería convertida
utilizando la distribución triangular.
Contribuciones de incertidumbre en el
ejemplo.Ahora podemos proceder a cuantificar todas las incertidumbres en nuestro
proceso analítico de la siguiente manera:
Incertidumbre del estándar de
referencia,uP. Utilizando la distribución
rectangular tenemos:
uP =
0.084
= 0.05 mL
√3
√
Descripción
34
uvT =
uv = uvp2 + uvr2 + u2vT
Tabla I: Incertidumbre combinada para el mesurando C
fácil para evaluar la desviación estándar
es mediante el análisis estadístico de
series de observaciones y asumir una
distribución normal. En el ejemplo, esté
método sería usado en la determinación
de la incertidumbre del llenado del matraz volumétrico a la marca. Esta determinación directa es conocida como
incertidumbre Tipo A.
Las incertidumbres Tipo B se derivan de dos enfoques:
• Convertir los rangos del certificado
cuando no hay conocimiento de la
forma de la distribución de manera
que se asume distribución rectangular. Para un rango de ±a, el estimado
correspondiente para la desviación
estándar sería a√3 . En el ejemplo, la
incertidumbre en la pureza de ±0.25
se convertiría utilizando la distribución rectangular.
• Es más probable que el valor quede
cerca del valor central, entonces se
asume la distribución rectangular.
Para un rango de ± a, el estimado
correspondiente para desviación estándar sería a√6 . En el ejemplo, la incertidumbre en el matraz volumétrico
Variación
volumen=±(100(4)(0.00021))
=± (100(4)(0.00021))
Volume de
variation
=± 0.084 mL
mL
=±0.084
0.0025
= 0.001443
√3
Note que la pureza y su incertidumbre han sido convertidas a fracciones
de masa. Incertidumbre del pesado, um.
Utilizando los datos del fabricante de la
balanza (Tipo A) tenemos:
= 0.07 mL
Finalizando el presupuesto del error.
Ahora que todas las incertidumbres han
sido convertidas a desviaciones estándar, pueden ser combinadas para producir una incertidumbre para el mesurando C como se muestra en la Tabla I y
utilizando la ecuación de combinación
de varianzas:
uc
C
=
√ ( P ) + ( m) + ( V )
up
uvc =
0.10
= 0.04 mL
√6
um
2
uv
2
√
= (0.001443)2 + (0.0005)2+ (0.0007)2
= 0.00168
Es importante señalar que la contribución de la incertidumbre del estándar
de referencia es mayor que la de los
errores de pesado o volumétricos.
Expresión de confianza: cálculo del
valor reportable y su incertidumbre.La
concentración de la solución del estándar de referencia está directamente disponible de la ecuación del mesurando:
um = 0.05 mg
Note que nuestro valor real del material pesado fue 100.28 mg.
Incertidumbre volumétrica (uV. ).Aquí
tenemos tres diferentes contribuciones a
la uv:
• El propio matraz que usa la distribución triangular:
2
C=
=
mP
1000
V
100.28(0.9946)
1000
100.0
= 997.4 mg1-1
“Las bases de la incertidumbre de la
medición en el análisis farmacéutico”
Continúa en la pág. 40
L
p
m
Síntesis Y Manufactura De Apis
o
-
s
a
Un vistazo a futuro para la
manufactura personalizada
y las farmacéuticas
Patricia Van Arnum
Los mercados emergentes son una maquinaria
para el crecimiento en los mercados de
manufactura personalizada y farmacéutica.
C
onforme la industria bio/farmacéutica entra a un nuevo
año, ¿cuál es el panorama?
Los mercados emergentes
continuarán jugando un importante papel en el mercado más amplio de síntesis farmacéutica y personalizada.
Haciendo cuentas
Un reciente análisis de la Asociación
Química Farmacéutica de Genéricos
(CPA), la cual representa a los fabricantes de APIs genéricos de Italia, apunta
al fuerte crecimiento para la industria
de investigación farmacéutica por contrato y de servicios de manufactura
(PCRAMS). La industria global mundial PCRAMS, la cual incluye ingresos
provenientes de las organizaciones de
investigación por contrato (CROs) y organizaciones de manufactura por contrato (CMOs) fue valuada en $ 72,000
mdd en 2012, $ 21,000 mdd más que
en el 2000. La manufactura por contrato
representó dos tercios del mercado en
2012, o $47,000 mdd, y la investigación
Patricia Van Arnum
es editora ejecutiva del
Pharmaceutical Technology,
485 Route One South,
Edif. F, Primer Piso,
Iselin, NJ 08830;
tel. 732.346.3072,
pvanarnum@advanstar.com.
por contrato los $25,000 mdd restantes,
de acuerdo al reporte de la CPA, La Industria Mundial PCRAMS (1).
Del negocio de manufactura global
por contrato, la manufactura de APIs e
intermedios por contrato representó el
sector más grande para la manufactura
por contrato en 64% o $30,000 mdd. La
manufactura por contrato de las formas
farmacéuticas terminadas representó el
9.6% o $4,500 mdd, de acuerdo al análisis de la CPA. El desarrollo de formas
farmacéuticas terminadas representó
aproximadamente el 15% del mercado
de manufactura por contrato, o %7,000
mdd, y el acondicionado/etiquetado y
otros servicios representan el restante o
$5,500 mdd.
Del mercado para la manufactura de
APIs e intermedios por contrato, la síntesis personalizada (principalmente enfocada en nuevos APIs de marca) representa el 40% o $12,000 mdd, y la manufactura por terceros representa el 60%
restante o $18,000 mdd. Para propósitos del análisis, “síntesis personalizada”
significa cuando una compañía subcontrata la manufactura de un intermedio o
de un API sin indicar las modalidades
de la operación. “Manufactura por terceros” significa que la producción del
intermedio o el API se lleva a cabo por
el proveedor externo de acuerdo a las
modalidades operacionales establecidas
por la compañía patrocinadora.
En general, el mercado global
PCRAMS está proyectado para crecer
en un promedio de 13.6% anualmente
durante los próximos cinco años, para
alcanzar $136,000 mdd para el 2017
desde los $72,000 mdd en 2012, de
acuerdo al análisis del CPA. El negocio global del CRO se espera que se
incremente desde $25,000 mdd hasta
$43,000 mdd en 2017, representando un crecimiento promedio anual de
11.4%, de acuerdo al CPA. El negocio
global del CMO está proyectado que se
incremente desde $47,000 mdd en 2012
hasta $93,000 mdd en 2017, un promedio de 14.6% en el crecimiento anual,
de acuerdo a los estimados del CPA. La
región Asia Pacífico mostrará el crecimiento más fuerte en el mercado global del PCRAMS, con un crecimiento
particularmente fuerte para la India y
China. La participación de la India en
el mercado mundial del PCRAMS casi
se triplicará en los próximos cinco años,
y para el 2017, la India será el segundo
mercado más grande para el PCRAMS,
representando el 21.3% del mercado
global en comparación con sólo 8.3%
en 2012. La India sólo será rebasada
por los Estados Unidos, el cual se espera que mantenga el 24.9% del mercado global del PCRAMS en 2017 en
comparación con una participación de
33.7% en 2012. Así como la participación de EEUU en el mercado global del
PCRAMS declinará, lo mismo sucederá
con la participación de Europa Occidental desde 25.0% en 2012 hasta 17.1%
en 2017. La participación de China en
el mercado global de PCRAMS se incrementará desde 12.2% en 2012 hasta
19.2% para 2017, de acuerdo al CPA.
Perspectiva del mercado farmacéutico
Los patrones de crecimiento en el mercado de la manufactura personalizada
van paralelos al mercado farmacéutico
como un todo, lo cual refleja un crecimiento incrementado en los mercados
emergentes. El gasto global en medicamentos se espera que alcance el
umbral de $1,000,000 mdd en 2014 y
que alcance $1,170,000 mdd para 2017,
de acuerdo al reporte de Informática
del IMS Institute for Healthcare, El
Uso Global de Medicinas: PerspectiPharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
35
Síntesis Y Manufactura De Apis
vas hasta 2017, el cual muestra que el
crecimiento en el gasto global en medicamentos se incrementó 2.6% hasta
$965,000 mdd en 2012 y está proyectado para que crezca en una tasa de crecimiento anual compuesta (CAGR) de
3-6% para el 2017 (2). El IMS proyecta
un incremento gradual en el crecimiento del gasto global anual en medicamentos, el cual se espera que se eleve desde
2-3% en 2013 hasta 5-7% en 2017, el
ritmo más elevado de crecimiento desde
el 2009. El gasto global absoluto para
los farmacéuticos se incrementará en
$230-260,000 mdd sobre una base de
dólar constante en comparación a los
$217,000 mdd en el período anterior de
cinco años. El impacto más grande en
los niveles de crecimiento es el efecto
continuo de muchos fármacos estrella
que pierden la patente y un incremento
en los genéricos alternativos de menor
costo. Adicionalmente, el retorno gradual del crecimiento global en el producto interno bruto (PIB) a más de 4%
para el 2017, contribuirá a una tendencia ascendente en el gasto en fármacos.
“Conforme pasamos el quinto aniversario de la desaceleración económica
global y con muchos países moviéndose
hacia una cobertura de salud universal,
esperamos ver una continua divergencia en las tasas de crecimiento entre los
mercados farmacéuticos emergentes
y desarrollados,” dijo Murray Aitken,
director ejecutivo del IMS Institute for
Healthcare Informatics, en un comunicado de prensa del IMS. “Las medidas
de austeridad dirigidas a los presupuestos en medicamentos, junto con la creciente disponibilidad de genéricos de
bajo costo, llevará a un crecimiento del
gasto anual de 1-4% entre los mercados
de Norteamérica, Europa y Japón. En
contraste, las naciones ‘farmaemergentes’ experimentarán 10-13% de crecimiento en el gasto.”
En 2012, los mercados desarrollados en su conjunto redujeron su gasto
en medicamentos por primera vez debido a las caducidades de las patentes y
a las medidas de austeridad, junto con
cambios en las políticas para incrementar la penetración de fármacos genéricos, señala el IMS. El crecimiento en
los mercados desarrollados tendrá un
36
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
rebote desde $3,000 mdd en 2012 hasta $20,000 mdd - $25,000 mdd para el
2017. Los Estados Unidos reanudarán
los niveles en gasto incrementados en
2014, después de dos años de reducción debida a la expansión del acceso
a la salud y a menores niveles de caducidad de patentes. El crecimiento en
los mercados ‘farmaemergentes’, definido por el IMS, se incrementará de
$26,000 mdd en 2012 a entre $30,000
mdd y $50,000 mdd en 2017, principalmente debido a un mayor acceso a los
medicamentos conforme evoluciona la
infraestructura y los sistemas de salud.
Los países farmaemergentes incluyen a
China, países del Grupo 2 (Brasil, Rusia
e India) y países del Grupo 3 (México,
Turquía, Venezuela, Polonia, Argentina,
Arabia Saudita, Indonesia, Colombia,
Tailandia, Ucrania, Sudáfrica, Egipto,
Rumania, Argelia, Vietnam, Paquistán
y Nigeria) (2).
Perspectiva del mercado desarrollado
Los mercados desarrollados de Norteamérica, Europa y Japón verán un
modesto crecimiento de un solo dígito
en el crecimiento del gasto durante los
próximos cinco años debido a una combinación de medidas de austeridad económicas y de salud y de ahorros materializados a partir del crecimiento de las
versiones de genéricos de menor costo.
En EEUU, los siguientes cinco años
verán el mayor impacto de la implementación del Acta de Cuidados Accesibles.
El IMS señala que la incertidumbre ve
desde el nivel de afiliación de los asegurados en la actualidad a la velocidad con
la cual el sistema de pagos cambia de
uno basado en el pago por servicio a uno
basado en el desempeño y los resultados
del paciente. El cambio en el modelo de
entrega de servicios, que incluye la incorporación de la atención médica y el
poder de negociación relativo ente los
pagadores y los proveedores, impactará
el gasto en medicamentos, aunque la dirección y magnitud de dicho impacto es
incierta. Para el mercado farmacéutico
de EEUU, el IMS estima un CAGR de
1 a 4% desde 2013-2017. El mercado
farmacéutico de EEUU alcanzará entre
$350,000 mdd y $380,000 mdd para el
2017. La caducidad de las patentes y el
impacto de los genéricos de bajo costo
impactarán el crecimiento del gasto a
lo largo del período proyectado, lo cual
tuvo su impacto más fuerte en 2012 y
2013. El menor impacto de las caducidades contribuye a un crecimiento de
aproximadamente la mitad del crecimiento más alto del mercado en 2014
con relación al 2013.
El crecimiento del gasto farmacéutico en la UE 5 (Alemania, Francia,
Italia, Reino Unido y España) se espera
que sea entre cero y 3% para el período
del 2013 al 2017 en comparación con
el 2.4% para 2008-2012. El gasto farmacéutico en la UE 5 está proyectado
para que alcance entre $140,000 mdd
y $170,000 mdd en 2017, de acuerdo
al IMS. Europa ha visto una mayor
adopción de los genéricos y políticas
más restrictivas que han hecho que los
pacientes en casi todos los países de
Europa tengan menos probabilidad de
tener acceso a los medicamentos innovadores, señala el reporte del IMS.
El desempeño de la industria farmacéutica europea durante los próximos
cinco años dependerá del alcance de
la recuperación económica en Europa.
El mayor crecimiento se anticipa para
Alemania y el Reino Unido en comparación con España, Italia y Francia, ya
que estos mercados ya tienen mercados eficientes de genéricos. Los cinco
países europeos principales han visto
una menor captación de nuevos medicamentos en el período más reciente de
cinco años. Alemania y el RU tuvieron
controles de captación fuertes antes de
la crisis financiera y ven el deterioro
menor. En Japón, el pronóstico del crecimiento del gasto de 2-5% CAGR está
proyectado desde 2013 a 2017, señala
el IMS. En Japón, la cuestión clave es
el establecimiento de un mercado de
fármacos genéricos, el objetivo dirigido por el Ministerio de Salud, Trabajo
y Bienestar (MHLW) de Japón es un
incremento del 60% en el volumen de
genéricos como un porcentaje de fármacos genéricos y listados en 2018. Si
el MHLW tiene éxito, significaría que
los niveles de genéricos para el 2018 en
Japón estarían en un nivel similar al de
Francia o España.
“
Crecimiento del mercado emergente
Para los mercados ‘farmaemergentes’,
el IMS proyecta una CAGR de 1013% con el mercado llegando a entre
$370,000 mdd y $400,000 mdd para
el 2017. Para Cina, el mercado farmaemergente más grande, el IMS proyecta
una CAGR de 14-17% con el mercado alcanzando entre $160,000 mdd y
$190,000 mdd para el 2017. A pesar de
las saludables proyecciones, el crecimiento de la industria farmacéutica en
China fue modificado a la baja debido
a una desaceleración en el crecimiento
del PIB, una pérdida de la confianza en
los negocios, y una menor inversión. El
crecimiento basado en el volumen será
manejado por los esfuerzos del gobierno para mejorar los servicios de salud y
médicos, incluyendo la expansión de la
cobertura del seguro para enfermedades
críticas y el uso incrementado de hospitales privados. Los esfuerzos para expandir la lista de fármacos esenciales y
la reciente investigación de la Comisión
Nacional de Desarrollo y Reformas de
los precios de los fármacos y el costo
podrían resultar en un mercado de marcas originales sin patente, más económicas. También, una nueva modificación
de la Lista Nacional de Medicamentos
para Reembolso podría dar lugar a una
lista más amplia de productos innovadores que reciben reembolsos.
El crecimiento en los países del
Grupo 2 (Brasil, Rusia e India) mostrará una CAGR de 10-13% en 20132017 y alcanzará entre %90,000 mdd
y $110,000 mdd para el 2017. El crecimiento en el mercado farmacéutico
de la India, el segundo mercado emergente más grande detrás de China y el
mercado farmacéutico más grande entre los países del Grupo 2, mostrará una
CAGR de 5-8% entre 2013 y 2017 con
el mercado alcanzando entre $100,000
mdd y $130,000 mdd para el 2017. El
crecimiento en los mercados farmaemergentes del Grupo 3 estará entre 5%
y 8% hasta el 2017 esperando que el
mercado alcance entre $100,000 mdd y
$130,000 mdd para este año (2).
Referencias
1. C hemical Pharmaceutical Association,
The World Pharmaceutical Contract Research and Manufacturing Services Industry
(Milan, September 2013).
2.IMS, The Global Use of Medicines: Outlook
through 2017 (November 2013). PT
“Formulación: Fragmentos De Anti-cuerpos Fab” Continuación de la pág. 27
para demostrar conducta de sedimentación más lenta, incluso con un volumen
más grande comparado con el Fab nativo. De hecho, el PEG asociado a la proteína tiende a dominar las propiedades
hidrodinámicas asociadas con la proteína unida y también puede contribuir a
una reducción en los efectos relacionados con la agregación.
A pesar de los beneficios anteriormente mencionados, la PEGilación
no es la única metodología que puede
producir efectos estabilizantes sobre
las formulaciones de proteína Fab terapéutica. Los detergentes no iónicos,
como los polisorbatos, se emplean comúnmente en las estrategias de formulación del Fab como medio adicional de
promoción de la solubilidad y de reducción de la agregación. También puede
ser considerada la cuidadosa creación
de los excipientes (sales y buffers) en
términos de efectos relacionados con
la viscosidad. Los efectos repulsivos
de interacción de la proteína acentuados con las sales basados en la teoría
de Debye de carga difusora indican una
correlación para los efectos repulsivos
mejorados asociados con sales monovalentes (p.ej., NaCl) contrariamente
a las relaciones iónicas de las divalen-
tes (p.ej., MgCl2) (3). Los cationes y/o
aniones monovalentes contra los divalentes también pueden ser considerados
como especies estabilizadoras en la
formulación. Finalmente, existen indicaciones de que los contra-iones, tales
como la meglumina, también pueden
tener un efecto significativo en la mitigación de la conducta de agregación y,
por lo tanto, en la actividad mejorada en
soluciones de proteína en general (4).
mulaciones de proteínas complejas, el
objetivo de la formulación del Fab es la
preservación de la estabilidad y eficacia
del producto. Todas las tecnologías potenciales pueden y deben ser consideradas para asegurar el nivel apropiado de
pureza y consistencia en todos los materiales usados en la formulación para
minimizar el impacto de las impurezas
y el posible efecto sobre la estabilidad
y la actividad.
Conclusión
Reconocimientos
Las moléculas de Fab están generando
cada vez más interés conforme continúa
creciendo la demanda de terapéuticos
dirigidos con eficacia mejorada. Estas
moléculas presentan desafíos únicos
para los procesos “tradicionales” usados
para el desarrollo y la manufactura de
anticuerpos monoclonales.
Cada uno de los pasos en el recobro y
purificación deben ser optimizados con
base en los requerimientos del proceso
y las características de la molécula para
asegurare un proceso de producción del
Fab robusto, estable y escalable.
Las mismas consideraciones cuidadosas deben aplicarse al desarrollo de
la formulación óptima. Al igual que con
todos los esfuerzos de desarrollo de for-
Los autores desean agradecer a Robert
Blanck, gerente de investigación de
mercados y analítica en EMD Millipore, por su contribución a este artículo.
Referencias
1.Y. Lu, et al., J. Pharm. Sci., 97 (6) 2062–
2079 (2008).
2.R .P. Garay and J.P. Labaune, The Open
Conference Proceedings Journal, 2, 104107 (2011).
3.A.S. Parmar and M. Muschol, Biophys J.,
97 (2) 590-598 (2009).
4.Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, “Stabilizer for protein preparation comprising
meglumine and use thereof,” EP 1908482
A1, April 2008. PT
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
37
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
Equipo Y Proceso
glowimages/GETTY IMAGES
Uso de técnicas analíticas
para examinar la adhesividad
de las tabletas
Abdennour Bouhroum y Rob Blanchard
Las pruebas analíticas, correlacionadas con técnicas
estadísticas, se utilizan para pronosticar la conducta del material.
E
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
La AFM trabaja escaneando un sensor
con una punta aguda sobre la superficie
de la muestra para construir un mapa
de alturas y topografía. La AFM utiliza una palanca óptica para monitorear
el movimiento de la punta montada en
el extremo de una ménsula reflexiva utilizando un láser que está focalizado en
el reverso de la ménsula. Cuando se escanea la muestra de superficie, la punta
8nm
6.
Z: 68
m
38
Microscopía de fuerza atómica
Figura 1. Mapa topográficotridimensional
obtenido utilizando microscopía de fuerza
atómica.
.0µ
Abdennour Bouhroum, PhD, es colega de
investigación en la Universidad de Nottingham;
Rob Blanchard es gerente de investigación,
desarrollo y sistemas de calidad en I Holland, tel.
44 0 115 9726153, email@iholland.co.uk.
ficie de contacto afecta la adhesividad.
• Mecánica de la deformación. Bajo
compresión, el gránulo es ya sea elástico o plástico, y estas características
influyen la adhesividad.
El proyecto TSAR está desarrollando una herramienta de pronóstico
que utilizará los parámetros de entrada
(p.ej., química de superficie, temperatura, humedad, tamaño del gránulo y si el
gránulo es elástico o plástico) para pronosticar la propensión a la adhesión de
una formulación dada. La herramienta
puede ser usada para optimizar un punzón o una solución de recubrimiento
del molde para las formulaciones pegajosas.
Se han utilizado varias técnicas
analíticas avanzadas para comprender
las causas subyacentes de la adhesión.
Estas técnicas incluyen perfilometría
óptica de superficie, microscopía electrónica de barrido (SEM), espectroscopía fotoelectrónica de rayos X (XPS),
microscopía de fuerza atómica (AFM),
y espectrometría de masas de ion secundario en tiempo de vuelo (TOF-SIMS).
0
Y: 1
l programa Investigación Anti-adhesividad en la Ciencia
del Tableteado (TSAR) realizado por el fabricante de herramental para tableteadoras I Holland
en colaboración con la Universidad
Nottingham en el RU, está enfocada a
investigar el problema común en la manufactura de tabletas, la “adhesividad”
(es decir, acumulación de gránulos en
la punta del punzón) que puede causar
tiempos muertos de la tableteadora y un
rendimiento reducido.
Las causas de la adhesividad son
complejas. Algunos de los factores subyacentes incluyen lo siguiente:
• Química de superficie. Los elementos
dentro de la formulación son atraídos
de manera natural a los elementos
dentro del material del punzón de
la tableta a través de fuerzas de Van
der Waals. Estas bajas fuerzas se miden en nanonewtons (nN), pero en el
comportamiento en volumen, estas
fuerzas pueden causar adhesividad.
• Contenido de humedad. La acción
capilar, la cual puede estar vinculada
al alto contenido de humedad, crea el
potencial para la adhesividad tanto en
la compresión directa como en la granulación húmeda. Sin embargo, si los
gránulos están muy secos, se puede
formar electricidad estática y causar
adhesividad.
• Morfología. La rugosidad de la super-
µm
X:
.0
10
experimenta movimientos ascendentes
y descendentes con los cambios en la
topografía de la superficie que llevan
a cambios en la deflexión de un láser
óptico. La punta puede mantenerse en
una fuerza constante que permite la
determinación en tiempo real de la información de la altura o en una altura
constante para determinar la fuerza de
deflexión por arriba de la muestra. Las
imágenes generadas desde el detector
son mapas topográficos tridimensionales de la superficie que se construyen
graficando la altura de la muestra local
contra la posición horizontal de la punta
del sensor (ver Figura 1).
Los investigadores del TSAR prepararon mapas de adhesión para cada
recubrimiento a diferentes humedades
para medir las diferentes fuerzas adhesivas sobre la cara de un punzón de la
tableta. Debe entenderse que la varianza
de estas fuerzas es capaz de considerar
la diferencia causada por las diferencias
t
A
fi
c
a
m
d
d
s
s
e
d
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e
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l
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a
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n
l
a
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s
a
a
r
s
glowimages/GETTY IMAGES
Figura 2: Típico ciclo fuerza-curva de microscopía de fuerza atómica
c
Fuerza
(nN)
b
a
a)
z
Figura 3: Representación esquemática
del perfilado de profundidad con espectrometría de masas de ión secundario
con tiempo de vuelo (TOF-SIMS) de un
sistema multi-capas.
Ménsula
con sensor
Sustrato
0
e
x
y
Desplazamiento
del piezo
d
Piezo
0
Espejo iónico
Desplazamiento (nm)
Pistola de iones
Espectro
Detector
Pulsado
b)
c)
d)
e)
Focalizado
Pulverizador
Óptica de transporte
Extractor
Objetivo
topográficas de la superficie.
Modo de mediciones de fuerza AFM.
Además de estas mediciones topográficas, la AFM puede proporcionar mucha más información. Como la AFM se
apoya en las fuerzas entre la punta y la
muestra, ésta puede ser usada para medir las fuerzas de atracción o repulsión
de rango largo entre la punta del sensor y la superficie de la muestra en un
solo punto o a través de una superficie,
elucidando de esta manera las propiedades químicas y mecánicas locales,
tales como la adhesión y la elasticidad,
e incluso la fuerza de ruptura del enlace
molecular. La fuerza no se mide directamente, sino que se calcula midiendo
la deflexión de la palanca y conociendo
la rigidez (constante de muelleo) de la
ménsula siguiendo la ley de Hook:
F = -kz
donde F es la fuerza, k es la constante de muelleo (la rigidez de la palanca) y z es la distancia de deflexión de la
ménsula.
Una curva de fuerza contra distancia, tal como la que se muestra en la
Figura 2, muestra típicamente la deflexión del extremo libre de la ménsula
del AFM conforme el extremo fijo de
la ménsula se lleva verticalmente hacia
la superficie de la muestra y después se
aleja de la misma. Experimentalmente,
esto se hace aplicando un patrón de voltaje de onda triangular a los electrodos
para el escáner del eje z. Esto causa
que el escáner se expanda y después se
contraiga en dirección vertical, gene-
rando un movimiento relativo entre la
ménsula y la muestra. La deflexión del
extremo libre de la ménsula se mide y
se grafica en muchos puntos conforme
el escáner del eje z extiende la ménsula
hacia la superficie y después la retracta
nuevamente.
AFM con sensor coloidal. El principio de medición de fuerza del AFM
con sonda coloidal es idéntico al del
AFM estándar, excepto que las partículas están unidas a las ménsulas del
AFM y son desafiadas para diferentes
superficies La partícula del producto
farmacéutico se monta sobre la ménsula utilizando una cantidad muy pequeña
de pegamento. Una vez que se une a la
ménsula, la partícula se pone en contacto con el sustrato (superficie) y después
se retrae para determinar la fuerza de
adhesión. Esta técnica permite la cuantificación de la adhesión del producto
farmacéutico a diferentes superficies en
diferentes entornos.
Espectrometría de masas de ión
secundario con tiempo de vuelo
El TOF-SIMS es una técnica sensible
de análisis de superficies que proporciona información acerca de la composición, estructura molecular y enlaces
químicos del material. El TOF-SIMS
permite obtener un espectro de masas
de una superficie del material hasta una
profundidad de aproximadamente 1 a 2
nm. El TOF-SIMS también puede ser
usado para convertir en ‘imágenes’ las
superficies, mostrando así la distribu-
Cañón proyector de electrones
ción de los iones seleccionados sobre
la superficie de una muestra. Es posible hacer imágenes de áreas que van en
tamaño desde unos pocos micrómetros
hasta décimas de milímetro reticulando
el haz iónico primario sobre la superficie seleccionada. Debido a la colecta
simultánea de todos los fragmentos de
masa, las imágenes resultantes tienen
un espectro de masas completo en cada
píxel, permitiendo la visualización retrospectiva de cualquier ión en el espectro y su posición sobre una superficie.
El TOF-SIMS tiene la capacidad de obtener un perfil de profundidad y caracterizar una distribución tridimensional
de los componentes del material. Un
haz de iones focalizado se reticula sobre un área rectangular definida sobre la
superficie de la muestra a ser analizada
(ver Figura 3). Mientras que el haz iónico pulverizador está creando un cráter,
el haz iónico de análisis está analizando progresivamente el centro del fondo
del cráter. Las intensidades de los iones
característicos de cada capa pueden reportarse como una función de la profundidad, dando como resultado un cubo
tridimensional que representa los materiales pulverizados/analizados. La masa
de cada ión secundario que alcanza el
detector se colecta y se almacena junto
con las coordenadas espaciales x, y, y z,
formando así una pila de espectros de
masa, adecuada para la visualización
retrospectiva de los iones seleccionados. El TOF-SIMS permite la visualización de la distribución química de iones
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
39
RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS
seleccionados en volúmenes tridimensionales de los materiales analizados.
sub-micas y produce información acerca de la topografía de la superficie, la
El AFM funciona escaneando un sensor
con una punta aguda sobre la superficie
de la muestra para crear un mapa de la
altura y la topografía.
Otras técnicas
La espectroscopia Raman puede ser
usada para la identificación química, la
caracterización de estructuras moleculares y la identificación de los efectos
de la unión, el entorno, y el estrés sobre
una muestra. La XPS (espectroscopía
de electrones emitidos por Rayos X)
provee información de la composición
cuantitativa (p.ej., cantidades de elementos y entornos de enlace) desde las
primeras 10 capas atómicas de la superficie de una muestra. La SEM (microscopía electrónica de barrido) emplea un
haz de electrones altamente energéticos
para examinar objetos en una escala de
morfología, la composición y la cristalografía. La perfilometría con láser es
usada para determinar un perfil de la
superficie para cuantificar su rugosidad.
El proyecto TSAR utiliza estas técnicas para ver las partículas que se adhieren a la punta del punzón y analizar
qué son químicamente, resolviendo así
lo que son estas interacciones.
Análisis del componente principal (PCA)
El PCA, una técnica estadística multivariada, se enfoca a generar correlaciones entre los datos del XPS, la espec-
troscopía Raman y el TOF-SIMS para
mostrar la información química cuantitativa para los sistemas individuales
que podrían estar involucrados en el
problema de adhesión del polvo con diferentes recubrimientos. El PCA puede
verse como un método para reducir una
gran matriz de datos (es decir, una serie
de muestras con picos variables de iones secundarios) a unas pocas combinaciones clave de variables que describen
las tendencias más significativas en los
datos e identifican una correlación entre
los diferentes datos obtenidos. Esto es
una manera de identificar patrones en
los datos y expresar los mismos de tal
manera que destaquen sus similitudes
y diferencias. Como los patrones en los
datos pueden ser difíciles de encontrar
en datos de alta dimensión. el PCA es
una herramienta poderosa para analizar los datos. El PCA se utiliza para
comprender las interacciones clave que
están causando que una formulación se
adhiera a las caras de la punta del punzón y para desarrollar la herramienta
predictiva del TSAR. PT
“Las bases de la incertidumbre de la medición en el análisis farmacéutico” Continuación de la pág. 34
La incertidumbre en la Uc del mesurando y la incertidumbre U expandida están ahora disponibles.
uc = 0.00168C
= 0.00168(997.4)
= 1.68mg
U = ± kuc
= ± 2uc
= ± 3.36
El factor de cobertura de K = 2 corresponde a una confianza de 95.45%
Con base en esta incertidumbre
expandida, calculamos que tenemos
confianza de que la incertidumbre de la
solución estándar es aproximadamente
0.34.
Resumen
Este artículo cubrió algunas de las bases de los presupuestos de error y llevó
a cabo un cálculo de una incertidumbre
expandida para una solución estándar.
La incertidumbre expandida es pequeña
(0.34%) y está dominada por la contribución del propio estándar de referencia. Sin embargo, mientras más complejo es el procedimiento analítico, se construirán más incertidumbres expandidas.
40
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
En los laboratorios regulados, tales como los Laboratorios Oficiales de
Control de Medicamentos, en Europa,
es un pre-requisito que las pruebas analíticas sean realizadas bajo un sistema
de calidad que funcione apropiadamente, lo que significa que:
• Todas las balanzas y el material volumétrico estén bajo control regular
• Las sustancias de referencia oficiales
o las sustancias de referencia internas
estén apropiadamente calificadas y
almacenadas
• Los instrumentos estén regularmente
calibrados
• El equipo esté regularmente recalificado
• Los técnicos de laboratorio sean recalificados.
Las incertidumbres debidas a estas
fuentes están bajo control y se asume
que contribuyen poco a la incertidumbre total del resultado de prueba (9).
Referencias
1. L . Torbeck, Pharm. Tech., 34 (7) (2010).
2.S ee, for example, NIST Reference on
Constants, Units and Uncertainty; http://
physics.nist.gov/cuu/Uncertainty/index.
html, accessed Aug. 12, 2013.
3.ICH, Q2(R1) Harmonised Tripartite Guideline, Validation of Analytical Procedures:
Text And Methodology (2005).
4.USP, General Chapter <1224>, “Transfer
of Analytical Procedures,” United States
Pharmacopeia, 36 (US Pharmacopeial
Convention, Rockville, Md, 2013).
5.USP, General Chapter <1225>, “Validation of Compendial Proceduures,” United
States Pharmacopeia, 36 (US Pharmacopeial Convention, Rockville, Md, 2013).
6.USP, General Chapter <1226>, “Verification of Compendial Procedures,” United
States Pharmacopeia, 36 (US Pharmacopeial Convention, Rockville, Md, 2013).
7.USP, General Chapter <1010>, United
States Pharmacopeia, 36 (US Pharmacopeial Convention, Rockville, Md, 2013).
8.S.L.R. Ellison and A Williams (Eds), Eurachem/CITAC guide: Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement, Third
edition, (2012) ISBN 978-0-948926-30-3,
available for www.eurachem.org/index.
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Aug. 12, 2013.
9.PA/PH/OMCL (05) 49 DEF CORR—
OMCL Guideline on Uncertainty of Measurement (for compliance testing) (2007),
www.edqm.eu/en/EDQM-Downloads-527.
html, accessed Aug. 12, 2013. PT
F
R
L
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JORG GREUEL/PHOTODISC/GETTY IMAGES
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DEL EDITOR
Fármacos, ¿A qué costo?
Rita Peters
Los genéricos, las dinámicas del mercado y
la demanda global están cambiando los patrones del gasto en fármacos.
L
a cuestión subyacente para
cualquier fármaco en desarrollo es: ¿Qué precio pueden
pagar o pagarán los pacientes
por la terapia necesaria? El impacto del
precio en el paciente, los programas de
austeridad del gobierno, los fármacos
estrella que pierden la patente, y las
prácticas variadas médicas y regulatorias en todo el mundo continúan conformando la perspectiva financiera de las
compañías bio/farmacéuticas.
En un nuevo reporte, El uso Global
de las Medicinas: Perspectivas para
el 2017, el IMS Institute for Healthcare Informatics proyecta que en 2014
el gasto global total en medicamentos
excederá, por primera vez, $1,000,000
mdd. En 2017, el total alcanzará casi
$1,200,000 mdd.
En 2012, los mercados desarrollados (Estados Unidos, Japón, Alemania,
Francia, Italia España, Reino Unido,
Canadá y Corea del Sur) redujeron el
gasto por primera vez en gran medida
debido a las caducidades de las patentes, a las medidas de austeridad, y a los
cambios hacia los fármacos genéricos.
El crecimiento anual en los niveles de
gasto alcanzará un punto bajo en 2013,
dice el reporte, pero tendrá un rebote
del negativo de $3,000 mdd en 2012 a
$20,000-25,000 mdd en 2017.
En los mercados emergentes (más
de 20 naciones incluyendo China, Brasil, India, Rusia, México y Turquía)
el crecimiento se incrementará desde
$26,000 mdd en 2012 hasta $30,00050,000 mdd en 2017, debido principalmente al mayor acceso a los medicamentos.
Rita Peters es
director editorial
de Pharmaceutical
Technology. Envíe sus
pensamientos e ideas a
rpeters@advanstar.com
En 2017, el gasto en medicamentos
para enfermedades específicas diferirá
entre los mercados maduros y emergentes, dice el reporte. En los mercados
desarrollados, las poblaciones cada vez
más viejas y obesas dirigirán el gasto en
oncología y diabetes, una tendencia que
se está incrementando en los mercados
emergentes. Las especialidades farmacéuticas, que tratan enfermedades complejas y serias crecerán en importancia
en mercados desarrollados; las terapias
tradicionales dirigirán el gasto en los
mercados emergentes.
Los agentes biológicos continuarán
superando el crecimiento del gasto
global farmacéutico.
El ascenso de los biológicos
Los biológicos tienen un impacto creciente en el mercado y precios de fármacos. En 2002, los biológicos representaron 11% de las ventas totales de
fármacos; en 2012, el número fue 18%.
El IMS estima que los agentes biológicos continuarán superando el crecimiento del gasto global farmacéutico y
representarán 19-20% del valor total del
mercado para el 2017. Los anticuerpos
monoclonales y la insulina estimularán
este crecimiento.
La competencia generada a través
de las vías de genéricos establecidas
hará descender los altos costos de los
biológicos en Europa, EEUU, y algunos países emergentes. Sin embargo, en
mercados con protección menos rigurosa de la IP, el IMS reporta una oleada
en los biológicos no originales - copias
de marcas del innovador que no han
sido aprobadas por una vía dedicada.
Los biosimilares constituyen menos
del 0.5% del gasto en biológicos en los
mercados maduros; en los mercados
emergentes, los biológicos no originales
representan más del 10% de todo el gasto en biológicos.
El impacto de los medicamentos
genéricos
La mezcla del gasto global total en medicamentos cambiará hacia los fármacos
genéricos, elevándose desde 27% hasta
36% del total para 2017; sin embargo,
los fármacos de marca constituirán más
de dos tercios del gasto en los mercados
desarrollados. En los mercados emergentes, los productos de fármacos genéricos representarán 63% del gasto.
Los farmacéuticos tradicionales
usados para tratar enfermedades crónicas en cuidado primario serán cada
vez más dispensados como genéricos;
el gasto total sólo se elevará 5% para el
2017 en los países desarrollados. En los
mercados emergentes, el gasto total en
los farmacéuticos tradicionales se espera que se eleve desde $199,000 mdd en
2012 hasta $366,000 mdd en 2017 conforme los pacientes adquieran acceso a
fármacos genéricos costeables.
El IMS reporta que el gasto en medicamentos de especialidad en los mercados desarrollados se espera que se incremente en 30% durante los próximos
cinco años; el uso de medicamentos de
especialidades en los mercados emergentes está en niveles muy bajos, aunque se espera que se eleven los costos
casi en un 90% entre 2012 y 2017.
El año por delante
El reporte identifica desafíos, pero
también indica oportunidades para que
la industria mejore las vidas de los pacientes. Los editores de Pharmaceutical
Technology le desean un Año Nuevo seguro, saludable y exitoso en todos sus
propósitos.
Referencias
1.I MS Institute for Healthcare Informatics, The Global Use of Medicines: Outlook
through 2017, November 2013. PT
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
41
VIGILANCIA
REGULATORIA EEUU
Jill Wechsler es editora en Washington de Pharmaceutical Technology,
tel. 301.656.4634, jwechsler@advanstar.com. Lea los blogs de Jill en
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
PharmTech.com/wechsler.
La métrica pretende asegurar la calidad del fármaco
Los reguladores trabajan con los fabricantes para mejorar sistemas para medir el desempeño del
producto y la confiabilidad de la manufactura.
U
n objetivo principal para los funcionarios de la
FDA en 2014 es establecer una base más sólida
para asegurar que los fármacos y las terapias biotecnológicas cumplan altos estándares de calidad
a lo largo del ciclo de vida del producto. La crisis continua de
desabasto de fármacos ha intensificado la conciencia pública de la importancia de las operaciones de manufactura en el
mantenimiento del acceso confiable a las terapias necesarias.
Las muertes y las enfermedades provenientes de productos
por debajo de los estándares, hechos por mezcladores de farmacias menos reguladas persuadió al Congreso de apuntalar
a la autoridad de la FDA para evitar dichos fallos, y a requerir
un sistema de rastreo electrónico más efectivo para mantener
a los fármacos no autorizados y falsificados fuera de la cadena
de suministro global.
La FDA se ha embarcado en
una iniciativa más amplia para
definir la métrica ‘correcta’
para colectar y auditar.
Janet Woodcock, directora del Centro para la Evaluación
e Investigación de Fármacos (CDER), ha hecho de la calidad
de los fármacos la mayor prioridad para el 2014. Para cumplir
los requerimientos legislativos de mejora de los sistemas para
evitar el desabasto de fármacos, el CDER ha estado discutiendo opciones para la recolecta más amplia de datos de calidad
en numerosas reuniones con la industria este año pasado (1).
El proceso para establecer métricas informativas de la calidad
del producto fue un tema principal en la Asociación de Fármacos Parenterales (PDA)/Conferencia Regulatoria de la FDA
en Septiembre del 2013, la Conferencia Técnica en Octubre
de la Asociación Farmacéutica de Genéricos y la reunión
anual en Noviembre de 2013 de la Sociedad Internacional de
Ingenieros Farmacéuticos (ISPE). La PDA patrocinó una conferencia de las Métricas de Calidad Farmacéutica en Diciembre de 2013 específicamente para alcanzar un acuerdo con los
42
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
funcionarios de la FDA en un documento con los “puntos a
considerar” sobre el asunto.
Autorización de FDASIA
Los funcionarios de la FDA citan el Acta de Seguridad e Innovación de la FDA (FDASIA) del 2012 para proveer una firme
base legal para establecer estándares más claros y para colectar datos para evaluar las operaciones de manufactura. La
Sección 705 del FDASIA requiere que la FDA establezca un
esquema basado en el riesgo para la inspección de los sitios
de manufactura, la cual requiere del acceso a información más
detallada sobre las instalaciones y los controles de calidad. La
Sección 706 del proyecto de ley autoriza a la agencia a obtener información sobre los sitios de producción del fármaco
y las operaciones antes de una inspección (2). Juntas, estas
provisiones respaldan la estrategia de la FDA para mejorar
la manera de evaluar la capacidad de un sitio de manufactura
para producir consistentemente medicamentos que se ajusten
al uso destinado.
Los funcionarios del CDER hacen énfasis en que no le
están pidiendo a la industria información nueva y desconocida, sino el acceso a los datos de desempeño del sistema ya
colectados por los fabricantes para su uso interno. La métrica
rutinaria de la empresa las pruebas para liberación del número
de lote, los resultados fuera de especificaciones, y los lotes
frustrados, rechazados, retrabajados, y reprocesados. Dicha
información de la manufactura por lo general aparece en las
revisiones anuales de producto de la compañía que están disponibles para los investigadores del sitio cuando las soliciten.
Pero eso es muy tarde para apoyar la planeación del CDER
para las inspecciones y la supervisión post-comercialización,
señaló Russell Wesdyk, coordinador científico en la Oficina
de Programas Estratégicos del CDER, en la conferencia de la
GPhA. Por otro lado, cada compañía tiende a colectar datos a
su propio estilo, utilizando un rango de definiciones y planes
de muestreo. La FDA anticipa que las métricas estándar reducirían las diferencias de cómo definen las empresas “lote”
(granel), “lote” (producto terminado), e incluso “rechazo”.
Ahora el CDER, en consecuencia, tiene que evaluar el nivel
de riesgo de un sitio de manufactura basado principalmente
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R
,
a
s
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Nueva organización de calidad
Estas iniciativas estarán soportadas y manejadas por una nueva Oficina de Calidad de Producto (OPQ) en el CDER, la cual
espera Woodcock que entre en operaciones este año bajo su
dirección personal. “No es un hecho”, advirtió Woodcock en
la reunión con el ISPE, pero los planes están en marcha, y
ella anticipa que la nueva organización se “hará real” en los
próximos meses.
Un objetivo para el OPQ es establecer “una voz para cómo
regula la FDA la calidad del fármaco” -para nuevas moléculas, fármacos genéricos, productos de libre venta, terapias
biotecnológicas, y pequeñas moléculas igualmente. Un tema
principal es unificar la revisión y la inspección de manera que
puedan trabajar juntas para asegurar la producción de calidad a través del ciclo de vida de un producto. Una unidad
de revisión e inspección, por ejemplo, supervisaría los APIs.
Los especialistas para nuevos fármacos pueden agruparse por
indicación clínica, mientras que los que monitorean genéricos pueden estar organizados de acuerdo a las formas farmacéuticas. Los microbiólogos para todos los productos estarán
combinados para proveer un enfoque unificado para la microbiología.
Una Oficina de Supervisión en la OPQ manejará las inspecciones basadas en un completo inventario de las instalaciones,
más las métricas para evaluar el desempeño e identificar las
operaciones de calidad -todo respaldado por sistemas de información extensos. Y una Oficina de Políticas central emitirá
la guía y las regulaciones y pugnará por más consistencia en
las acciones del CDER.
“Tenemos que ser pronosticables y consistentes,” enfatizó
Woodcock en la reunión con el ISPE. Ella señaló que es crucial para la FDA una regulación más moderna de la manufactura para cumplir los nuevos objetivos de la tasa para usuarios,
para acelerar el desarrollo de terapias innovadoras y biosimilares, para evitar la escasez de fármacos, y para armonizar
más los requerimientos regulatorios alrededor del mundo. Al
mismo tiempo, la FDA busca darle a la industria flexibilidad
en el logro de estándares para la revisión e inspección.
Los reguladores no hacen fármacos, señaló Woodcock, pero
pueden establecer los postes de la meta, estimulan la mejora
y mantienen a la industria responsable. Además de establecer las métricas del desempeño que la FDA puede usar para
evaluar el riesgo, la agencia quiere alentar la mejora continua
por parte de la industria. Los fabricantes, señaló Woodcock,
tienen que reconocer que hay un “costo por la pobre calidad.”
References
1. Wechsler J., Pharm. Techn., 37 (10) (2013).
2. FDASIA, available at www.fda.gov.
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
43
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
o
en su historia de cumplimiento, como se ve en las cartas de
advertencia y los reportes de campo, más los registros sobre
las recuperaciones de producto del mercado y los problemas
de calidad. Pero estas no son las medidas más informativas,
dijo Wesdyk. Más datos relevantes, proporcionados por anticipado determinarían mejor la necesidad de una visita real
al sitio, así como los factores de riesgo que podrían predecir
futuros desabastos de fármacos y otros problemas de calidad.
La intención es no emitir “grados estilo restaurant,” recalca
Wesdyk, sino aportar resultados amplios del desempeño de
la industria de manera que las compañías puedan ver dónde
están paradas con respecto a sus pares.
Para establecer este sistema más informativo de análisis de
datos de calidad del fármaco, la FDA se ha embarcado en
una amplia iniciativa para definir la métrica “correcta” para
colectar y auditar. Los funcionarios de la agencia y los ejecutivos de la industria involucrados con el manejo de la planta, el control de calidad, y el cumplimiento regulatorio están
examinando cómo analizar las diferentes medidas de calidad
y cómo debería proporcionarse esta información a los reguladores para apoyar la evaluación de riesgo de la FDA y ayudar
a las empresas a mejorar la calidad. Existe interés en examinar cómo la cultura de la compañía puede darle forma a estos
esfuerzos, más la preocupación acerca de las consecuencias
involuntarias de seleccionar las métricas erróneas. Una compañía podría tratar de acelerar el cierre del lote, por ejemplo,
si hay más atención a la medición del tiempo del ciclo del
lote. La revisión de la tendencia de las quejas podría llevar a
las empresas a resolver problemas superficialmente sin ir a las
causas raíz.
Estas discusiones respaldan los esfuerzos de la FDA para desarrollar la guía sobre las métricas de calidad, la cual estaría
abierta a comentarios y retroalimentación y debe estimular el
desarrollo de más documentos de consenso. Con base en toda
esta información de entrada, la FDA espera definir las métricas iniciales para finales del 2014, estableciendo la etapa para
la colecta de las métricas de calidad de la industria en el 2015.
Los incentivos claros para que los fabricantes logren mayor
producción de calidad también son parte de la discusión. La
industria ha estado decepcionada con las pasadas iniciativas
de calidad de la FDA, en parte porque la agencia otorgó poco
alivio regulatorio a las empresas que invirtieron en esfuerzos
para la mejora de la calidad con frecuencia costosos. La FDA
no ha hecho nada para refrenar los requerimientos para regular los cambios post-comercialización o para reducir las inspecciones. Ahora los líderes del CDER indican que una información más completa sobre los establecimientos podría llevar
a inspecciones en campo menos frecuentes en las empresas
que puedan documentar un logro de calidad del sitio y podrían
reducirse los requerimientos de sometimiento complementario para los cambios en la manufactura de bajo riesgo.
PHOTODISC/GETTY IMAGES
SOLUCIONES ESTADÍSTICAS
Calibración de instrumentos:
¿Es su espectrómetro de UV lo
suficientemente exacto?
Chris Burgess
Este artículo le da un vistazo estadístico a los
requerimientos de calibración para un espectrómetro de UV.
T
odas las calibraciones están
sujetas a error. Es esencial
asegurar que se empleen instrumentos calificados en el
ambiente regulado. Las GMPs tanto en
los Estados Unidos como en Europa,
requieren control demostrable de los
instrumentos y sistemas. En EEUU, por
ejemplo, bajo las regulaciones de las
cGMP (1):
“Los controles de laboratorio deberán incluir: (b) (4) La calibración de
instrumentos, aparatos, manómetros
y dispositivos de registro en intervalos adecuados de acuerdo con un
programa por escrito establecido
que contiene indicaciones específicas, programas, límites para la
exactitud y precisión, y provisiones
para acciones de solución en el caso
de que no se cumplan los límites de
exactitud y/o precisión. Los instrumentos, aparatos, manómetros y dispositivos de registro que no cumplan
con las especificaciones establecidas no deberán usarse.”
El Capítulo General <1058> sobre
la Calificación de Instrumentos Analíticos de la Farmacopea de los Estados
Unidos (USP) entró en vigor en AgosChris Burgess, PhD,
es científico analítico en
Burgess Analytical
Consultancy Limited,
‘Rhose Rae’, The Lendings,
Startforth, Barnard Castle, Co.
Durham, DL12 9AB, RU;
Tel: +44 1833 637 446;
chris@burgessconsultancy.com;
www.burgessconsultancy.com
44
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
to de 2008 (2). La calificación de instrumentos analíticos (AIQ) describe el
marco de trabajo y las actividades generales necesarias para asegurar la aptitud
de un instrumento analítico para el uso
que se pretende.
La calibración ha sido definida
como “la serie de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la
relación entre los valores indicados por
un instrumento de medición o un sistema de medición, o los valores representados por una medida de material, y los
correspondientes valores conocidos de
un estándar de referencia” (3). La cuestión, por lo tanto, es qué tan buena debe
ser la concordancia entre la medición
en un espectrómetro con la certificada
para el estándar de referencia. Esto, por
supuesto, podría ser un simple enun-
Figura 1: Diferencia entre la media de las mediciones y el valor del material de referencia certificado (CRM).
Media
observada
0.4660
Valor
del CRM
0.4702
A=0.0042
0.455
0.460
0.465
0.470
0.475
0.480
Figura 2: Inclusión del límite de confianza superior al 9% (UCL) de la media observada.
Media
Valor
observada
del CRM
0.4660 95% 0.4702
UCL
de la
media
A=
0.0017
0.455
0.460
0.465
0.470
A=0.0042
0.475
0.480
c
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PHOTODISC/GETTY IMAGES
ciado de una diferencia absoluta o una
diferencia en porcentaje. Este artículo
le da un vistazo desde una perspectiva
estadística.
Figura 3:Modificación de la Figura 1 para mostrar las distribuciones de las observaciones y del CRM.
Media
observada
0.4660
Calibración de la escala de absorbancia de un espectrómetro
de UV
Se ha comprado un Material de Referencia Certificado (CRM) para la absorbancia, el cual tiene rastreabilidad hasta
un Laboratorio Nacional de Medición
0.455
(p.ej., el Instituto Nacional de Ciencia
y Tecnología [NIST]) en EEUU). El
error de la escala de longitud de onda
del espectrómetro es lo suficientemente pequeño para no causar algún error de absorbancia significativo en la longitud de
onda de interés. Utilizando los procedimientos de operación
recomendados, se realizan seis mediciones independientes
del CRM en la longitud de onda de interés y se obtienen los
siguientes datos de absorbancia: 0.464, 0.468, 0.463, 0.465,
0.467 y 0.469.
De estos seis datos de medición, se deriva un valor medio
de 0.4660. En el certificado del CRM, el valor certificado está
dado como 0.4702. Existe por lo tanto una diferencia entre el
valor medio medido y el valor certificado de 0.0042 unidades
de absorbancia según se ilustra en la Figura 1.
¿Es esta diferencia aceptable? ¿Es la diferencia significativamente diferente estadísticamente o analíticamente? Viendo la
diferencia desde una perspectiva estadística, observando que
s
el intervalo de confianza al 95%,t(0.05,n-1) √n, llamado la incertidumbre expandida en ISO, puede calcularse el límite superior de confianza al 95% de la media, X+t(0.05,n-1)
√sn = 0.4685 a
partir de la desviación estándar estimada, s, la cual es 0.0024.
El resultado se muestra gráficamente en la Figura 2.
Podemos ver ahora que en la confianza de 95% existe una
diferencia de sólo 0.0017 unidades de absorbancia entre el
UCL y el valor certificado. ¿Es esta diferencia lo suficientemente pequeña para que uno pueda considerar la escala de
absorbancia suficientemente exacta?
El CRM ha sido certificado con los estándares ISO (4) y,
por lo tanto, provee una certidumbre expandida para el valor
certificado. En este ejemplo, la incertidumbre expandida, U,
es 0.0034, la cual corresponde con el 95.45% de confianza ya
que el factor de cobertura, k, es 2 (5). La desviación estándar
del CRM, por lo tanto, es la mitad de este valor y es 0.0017.
La Figura 1 puede ser ahora modificada para mostrar las distribuciones calculadas para las mediciones y la CRM en la
Figura 3.
En la Figura 3 puede verse que la media observada no está
dentro de la incertidumbre expandida del CRM. La probabilidad acumulada de valores puede ser calculada hasta e incluyendo el valor medio en la distribución del CRM utilizando,
por ejemplo, MS Excel, con la Ecuación 1:
Probabilidad= NORM.DIST(0.4660, 0.4702, 0.0017,
[Ec. 1]
TRUE)*100 = 0.67
Valor
del CRM
0.4702
U=0.0034
0.460
0.465
0.470
0.475
0.480
A=0.0042
(Nota: Esta ecuación es del Excel en Office 2010 y 2013
donde las principales funciones estadísticas han sido actualizadas. NORMDIST en las versiones anteriores también trabajará).
Puede verse que hay solo menos de 1% de probabilidad de
que los valores hasta la media observada caigan dentro de la
distribución del valor certificado y también la media cae fuera
de la incertidumbre expandida del CRM. ¿Esto llevaría a la
conclusión de que nuestro espectrómetro es inexacto?
La respuesta es no, porque el CRM fue medido en el mismo espectrómetro y, por lo tanto, necesita calcularse la incertidumbre combinada tomando en cuenta ambas fuentes de error,
el espectrómetro y el CRM, en la incertidumbre global, la cual
se calcula con la Ecuación 2:
2
2
uc = √sMeasure
+ scrm
= √(0.0024)2 + (0.0017)2
= 0.00291
[Ec. 2]
Para un factor de cobertura de k = 2, la incertidumbre expandida global de nuestro CRM medido es 0.0058.
La Figura 3 puede ser ahora modificada para mostrar el efecto
del cálculo de incertidumbre combinada en la Figura 4. Observe que la distribución de la incertidumbre combinada es más
amplia que la distribución medida o la del CRM.
Parece ser ahora con la Figura 4 que la media observada cae
no sólo dentro de la incertidumbre expandida del CRM medido sino también, si se repite el cálculo de probabilidad del
Excel inicial utilizando el valor modificado para la desviación
estándar, uc
Probabilidad = NORM.DIST(0.4660, 0.4702, 0.00291,
TRUE)*100 = 7.45%
[Ec. 3]
Existe ahora un 7.5% aproximadamente de oportunidad de
que la probabilidad acumulativa de valores hasta, e incluyendo el valor medio observado, caiga dentro de la distribución
modificada del valor certificado del CRM. Puede, por lo tanto,
concluirse que el espectrómetro es lo suficientemente exacto.
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
45
SOLUCIONES ESTADÍSTICAS
E
Figura 4:Efecto del cálculo de incertidumbre combinado en la distribución del valor CRM.
Media
observada
0.4660
Valor
del CRM
0.4702
U=0.0058
0.455
0.460
0.465
0.470
0.475
A=0.0042
PyR
0.480
Referencias
1.CFR 21 Part 211.160, General requirements
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<1058> Analytical Instrument Qualification (United States Pharmacopeial
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quam, accessed Dec. 6, 2013.PT
PHARMA CÁPSULAS
con
Brian Galliher, Gerente, Manufactura Secundaria en Cook Pharmica
PharmTech: ¿Cuáles son los cambios recientes o pendientes para
los requerimientos compendiales y/o regulatorios con respecto a
la inspección visual de parenterales o relacionados con el análisis
de partículas?
Galliher: Los cambios pendientes incluyen un nuevo capítulo en
la Farmacopea de los EEUU, USP Capítulo General <790>, el cual
provee guía con respecto a las expectativas para el entorno de
inspección visual manual. La guía da las expectativas para la intensidad de la luz, la construcción del gabinete, el ritmo de inspección y la manipulación del contenedor. La guía se alineará
con las expectativas de la Farmacopea Europea y de la Organización Mundial de la Salud.
PharmTech: ¿Cuáles son las ventajas/desventajas relativas de la
inspección automatizada contra la manual?
Galliher: Las ventajas de la inspección automatizada incluyen
mayor repetibilidad y reproducibilidad. Las máquinas para la
inspección automatizada inspeccionarán consistentemente el
producto de acuerdo a los criterios para los que han sido programadas. También es una ventaja el mayor rendimiento para el
proceso de inspección automatizada. Para productos que tienen
grandes tamaños de lote, y requerimientos de volumen anual
grande, la inspección automatizada puede ser necesaria para
soportar la demanda. La retroalimentación en tiempo real del
proceso es otra ventaja de la inspección automatizada. Los fabricantes del equipo original ofrecen paquetes de computadora
que pueden establecer límites de rechazo y datos de tendencia
en tiempo real, lo cual puede ser una ventaja, especialmente si
la máquina de inspección automatizada opera en línea con la
llenadora.
Las desventajas de la inspección automatizada incluyen costos más elevados. La inversión inicial en las capacidades de la
inspección automatizada puede ser muy costosa. Adicionalmente, existen costos asociados con la calificación. Una calificación
46
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
robusta puede requerir una cantidad significativa de componentes y producto. Otra
desventaja de la inspección automatizada
es que las máquinas sólo inspeccionarán
el producto de acuerdo a los criterios para
los que están programadas. Dependiendo
de las brechas en el desarrollo de la receta
inicial o de las limitaciones conocidas de la
máquina, existe la posibilidad de un rechazo
falso elevado o la aceptación de un defecto.
Finalmente, debido a la alta inversión y a los costos de la calificación, la inspección automatizada puede no ser para todos
los productos.
Una ventaja de la inspección manual es el hecho de que
los inspectores pueden aplicar su juicio para el proceso de
toma de decisiones. Los inspectores manuales pueden detenerse e involucrar al departamento de calidad cuando se
observan defectos nuevos o cuestionables. El costo puede ser
otra ventaja de la inspección manual. El costo de establecer
un proceso de inspección manual y capacitar a los operadores
es significativamente menor que los costos asociados con la
inspección automatizada.
El rendimiento es una desventaja de la inspección manual.
El rendimiento está limitado al ritmo establecido y al número
de inspectores calificados. El proceso de inspección manual
podría requerir una plantilla de trabajadores significativa y
una gran cantidad de espacio. Otra desventaja del proceso
de inspección manual es el impacto humano en el proceso
de inspección. Factores tales como la fatiga del inspector y el
estado de ánimo, pueden impactar el desempeño de los inspectores manuales. Por último, las consideraciones ergonómicas son una desventaja de la inspección manual. El proceso es
repetitivo por diseño y plantea riesgos ergonómicos si no está
apropiadamente preparado.
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EDITORIAL INVItAdo
Conectando a la gente,
la ciencia y la regulación
Richard Johnson
La conferencia regulatoria PDA/FDA
promueve un compromiso con la calidad.
L
a Asociación de Fármacos Parenterales (PDA) se centra en
conectar a la gente, la ciencia
y la regulación. Durante más
de 60 años, los miembros de la PDA han
estado activos para responder y conducir
la implementación de iniciativas regulatorias globales. Los miembros de la asociación no descubrieron recientemente
lo que la “c” en cGMPs significa; ellos
han estado definiéndola y dándole forma activamente durante muchos años.
En ninguna parte este compromiso y
energía ha estado más evidente que en
la Conferencia Regulatoria Conjunta de
PDA/FDA, la cual se llevará a cabo para
el vigésimo tercer aniversario del 16 al
18 de Septiembre en Washington, D.C.
Un objetivo identificado en el Plan
Estratégico de la FDA -Regulación- establece: “Nuestras actividades regulatorias están científica y técnicamente
enfocadas, y la información vigente se
comunica a nuestros miembros.”
La organización apoya esta estrategia con varios criterios, que incluyen:
• La provisión de las entradas basadas
en ciencia y tecnología de las regulaciones y guías relacionadas con las
áreas estratégicas de la PDA, utilizando la base de voluntarios y miembros
de la PDA.
• El mantenimiento de relaciones valiosas y efectivas con los reguladores
globales y la educación de los miembros sobre las expectativas actuales.
Durante las últimas seis décadas, los
miembros de la PDA han hecho comen-
Richard Johnson
es presidente de la
Asociación de Fármacos
Parenterales (PDA).
tarios sobre cada regulación y guía clave
de las cGMPs. La PDA ha hospedado
las conferencias conjuntas con reguladores, dando capacitación especializada a las autoridades regulatorias, y ha
incluido a los funcionarios regulatorios
en sus procesos para el desarrollo de reportes técnicos. Esta actividad llevó a la
creación de la Conferencia Regulatoria
Conjunta PDA/FDA desde hace casi 25
años.
No le tomó mucho tiempo a esta
conferencia volverse uno de los eventos
anuales más importantes albergados por
la PDA para sus miembros. La asistencia global a la reunión y el número de
asistentes y oradores que representan
no sólo a la FDA, sino a los cuerpos
regulatorios de todo el mundo ha ido
creciendo cada año.
La Conferencia Regulatoria Conjunta PDA/FDA del 2013: Conduciendo la Calidad y el Cumplimiento a lo
largo del Ciclo de Vida del Producto en
un Ambiente Regulatorio Global, abre
con una empresa de importancia. Janet
Woodcock, MD, directora del Centro
para la Evaluación e Investigación de
Fármacos (CDER) de la FDA dará la
perspectiva regulatoria y Daniel Kraft,
MD, director ejecutivo de FutureMed,
dará el punto de vista de la industria sobre la situación de los sistemas de calidad, la calidad por diseño, y escasez de
fármacos. La conferencia concluirá con
información acerca de las iniciativas de
la FDA por parte de los representantes
del CDER, el Centro para la Evaluación
e Investigación de Biológicos (CBER),
el Centro para Dispositivos y Salud
Radiológica (CDRH) y la Oficina de
Asuntos Regulatorios (ORA).
La conferencia ofrece cuatro sesiones plenarias:
• La sesión de Cultura de Calidad y
Socios explora la manera de implementar la cultura de calidad, cómo
impacta la cultura la eficiencia de un
sistema de calidad y destaca los indicadores significativos de una cultura
de calidad débil.
• En la sesión de Entendiendo las Buenas Prácticas de Manufactura, los
oradores discutirán como se asegura la seguridad y eficacia mediante
el apego rutinario a las prácticas de
aseguramiento de la calidad y control
de la manufactura contenidas en las
GMPs.
• Una Perspectiva del Paciente está
diseñada para ofrecer conocimiento profundo de un paciente -alguien
que puede ayudar a los profesionales
del desarrollo de fármacos en su misión, expresando cómo los productos
farmacéuticos han ayudado a salvar
vidas.
• En la sesión de Actualización del
Cumplimiento, los directores de
cumplimiento en cada centro de la
FDA informarán sobre los tópicos actuales en el campo del cumplimiento.
Después de la conferencia en Septiembre 18-19, hay una sesión que no
querrá perderse: el Taller de Mejora de
Investigaciones 2013 de la PDA/FDA.
Los especialistas y expertos de la industria discuten las causas raíz de las
investigaciones pobres. Como Ud. debe
saber, éstas están entre las principales
observaciones en la inspección globalmente. Finalmente, extender su aprendizaje en uno de seis cursos ofrecidos
por el Instituto de Capacitación e Investigación de la PDA.
Estas actividades ejemplifican el incansable enfoque sobre “Conectando a la
Gente, la Ciencia y la Regulación.” PT
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
47
VIGILANCIA
REGULATORIA EEUU
Jill Wechsler es editora en Washington de Pharmaceutical Technology,
tel. 301.656.4634, jwechsler@advanstar.com. Lea los blogs de Jill en
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
PharmTech.com/wechsler.
La regulación de opioides desafía a la
FDA y a los fabricantes
Las nuevas políticas y productos buscan mantener el acceso a los analgésicos mientras refrenan
el abuso creciente.
E
l mal uso cada vez mayor de los opioides de acción
prolongada ha impulsado los esfuerzos para formular terapias más seguras para pacientes que sufren
de dolor mientras también se dan los pasos para
limitar la prescripción inapropiada y el uso ilegal. La FDA
recientemente acordó hacer los controles más estrictos en las
terapias combinadas con hidrocodona, ampliamente usadas
(1). La agencia al principio pidió cambios en el etiquetado de
los opioides de acción prolongada para aumentar la conciencia de los riesgos y para limitar la prescripción (2).
La FDA también está estimulando el desarrollo de formulaciones de opioides resistentes al abuso, como se contempla
en la guía emitida al inicio de este año (2013) sobre el análisis
de dichos productos. Sin embargo, las dificultades para llevar
tratamientos más seguros al mercado, también impulsó a la
FDA a aprobar un nuevo fármaco de hidrocodona pura para
el alivio prolongado del dolor crónico, a pesar de su potencial para el abuso. Los funcionarios de la agencia explicaron
que ellos no podían bloquear todos los nuevos analgésicos del
mercado mientras esperaban por más desarrollos de tecnologías limitantes para el abuso. Estos hechos ilustran el acto de
malabarismos continuos que requieren las autoridades reguladoras y los fabricantes para abordar las serias consecuencias
del uso ilegal de opioides mientras le proporcionan el tratamiento necesario para los que prescriben y para los pacientes.
Controles más estrictos
La presión sobre la FDA para que haga más para limitar el
abuso con la prescripción de fármacos fue aparente en su
decisión para respaldar controles más estrictos mediante la
Agencia de Control de Drogas (DEA) para tratamientos
con opioides que combinan la hidrocodona con analgésicos
de libre venta tales como ibuprofeno o acetaminofén. Estos
analgésicos ampliamente usados, que incluyen al Vicodin de
AbbVie y al Lortab de UCB, se han beneficiado durante años
por estar listados en los controles del Esquema III de la DEA.
Los fármacos en esta categoría son más fáciles para ser prescritos por los médicos, para que los pacientes los adquieran
y para que los farmacéuticos los almacenen y dispensen. El
estatus de Esquema III fue respaldado por la FDA con base en
su conocimiento de que los productos combinados no son tan
peligrosos como los opioides con la potencia completa.
Durante la última década, la DEA ha visto cambiar el
esquema de estos fármacos combinados a la categoría más
restrictiva como evidencia de que los abusadores podían manipular los productos de liberación prolongada para lograr
“subidas” inmediatas. En 2008, la FDA rechazó la primera
solicitud de la DEA para este cambio, en parte como respues48
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
ta a fuertes objeciones de los farmacéuticos, los dentistas y
los especialistas en cáncer y dolor así como de los fabricantes.
Pero a medida que la comunidad médica y las autoridades
de salud pública continuaban su campaña para restricciones
más fuertes, la DEA revivió su solicitud en 2009 para que la
FDA respaldara el cambio del esquema para estos fármacos,
aportando evidencia adicional sobre los peligros de estos medicamentos para el dolor.
El Senador Joe Manchin (D-W. Va.) presionó para incluir
el cambio de esquema propuesto para los opioides combinados en el Acta de Seguridad e Innovación de la FDA (FDASIA). Él se echó para atrás debido a la oposición de políticos y grupos de interés, pero ganó la promesa de que la FDA
re-examinaría el problema más concienzudamente. La FDA
realizó una reunión pública sobre el uso de opioides en Enero
de 2013, donde la creciente evidencia del daño causado por el
abuso y mal uso convenció a un panel de expertos para apoyar
a los controles más estrictos a estos medicamentos.
Janet Woodcock, directora del Centro para Evaluación e
Investigación de Fármacos (CDER), anunció en Octubre de
2013 que para finales del año la agencia le enviaría a la DEA
una recomendación formal para mover los productos combinados con hidrocodona del Esquema III al Esquema II, un
proceso que debería completarse el próximo año (1). El cambio restringirá las prescripciones a 90 días de los 180 días y
requerirá que los pacientes lleven una prescripción a la farmacia, en lugar de llamar al médico. Al igual que con otros
fármacos del Esquema II, como la oxicodona, la morfina y el
fentanilo, el objetivo es hacerle más difícil a los pacientes obtener múltiples surtidos en un corto período de tiempo y hacer
más estrictos los controles del almacenamiento y el manejo de
estos fármacos por parte de los farmacéuticos.
Buscando más opciones
Al mismo tiempo, el deseo de asegurarle el acceso a los pacientes a terapias eficientes para el dolor estimuló una sorpresiva decisión de la FDA a aprobar un nuevo medicamento opioide de acción prolongada y alta potencia sin ninguna
característica anti-abuso (3). Zogenix con sede en San Diego había estado buscando la aprobación para el mercado de
Zohydro ER (hidrocodona bitartrato de liberación extendida)
durante varios años, pero se encontró con objeciones relacionadas con la seguridad del producto. Un comité consultor votó en Diciembre del 2012 contra la aprobación sobre la
base de que el fármaco es peligroso y carece de características
disuasivas del abuso. Los funcionarios de la agencia, no obstante, pasaron por encima de la decisión del comité.
El nuevo fármaco cae inmediatamente dentro del Esque-
y
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s
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,
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ma II de la DEA, lo cual significa que puede ser comercializado inmediatamente y evitar la frecuente larga espera para que
la DEA determine los controles apropiados. Pero la prescripción estará restringida, y Zohydro estará sujeto a la Estrategia
de Evaluación y Mitigación del Riesgo (REMS), adoptada en
2012 para todos los opioides de acción prolongada. Adicionalmente, Zohydro tiene que realizar el nuevo etiquetado que
la FDA anunció en Septiembre de 2013 para todos los fármacos opioides de liberación extendida y acción prolongada
tales como el OxyContin (oxicodona) de Purdue Pharma y el
Opana ER (oximorfona) de Endo (2). El nuevo etiquetado les
recomienda a los médicos prescribir estos medicamentos para
tratar sólo dolor muy grave, no moderado, como una manera
de limitar el uso de estos peligrosos fármacos.
Aunque la FDA reveló la actualización del etiquetado con
fanfarrias, la nueva política probablemente no tenga un gran
impacto sobre el abuso de opioides. Parece improbable que
los sellos de advertencias y la información de riesgos adicional le ponga trabas a la prescripción inapropiada o que disuada a los adictos de infringir la ley. Por otro lado, los estudios
adicionales de post-comercialización requeridos por la FDA
son complicados y costosos y pueden ser difíciles de realizar
por los fabricantes.
La aprobación de la FDA del Zohydro fue sorpresiva porque el producto carece de características diseñadas para impedir el abuso. La FDA publicó el proyecto de guía en Enero
de 2013 recomendando a los fabricantes sobre las estrategias
para examinar fármacos con características anti-abuso (4). En
Abril de 2013, la FDA aprobó nuevo etiquetado que permite la promoción de características disuasivas del abuso del
OxyContin reformulado de Purdue. La evidencia de que el
producto puede impedir el abuso, además, impulsó a la FDA
a declarar que no aprobaría ninguna versión genérica de la
formulación original del OxyContin, que ya no es producido
por Purdue Pharma (5).
Las complejidades del estatus regulatorio de estos medicamentos para el dolor, no obstante, se pueden ver en la decisión contraria de la FDA un mes después, cuando decidió no
otorgar esa misma clase de protección de la competencia de
genéricos para el Opana ER reformulado de Endo Pharma-
ceutical. La FDA concluyó que a pesar de los cambios de
formulación, el fármaco seguía siendo vulnerable al abuso y
podía ser preparado para inyección e inhalación.
Los enfoques para el desarrollo y estudios de características resistentes al abuso fueron además discutidos en
una reunión científica en Sept. 30 - Oct. 1, 2013 organizada
por el Consorcio de Responsabilidad para el Abuso entre
Empresas y el Colegio sobre Problemas de Dependencia
de Fármacos. Los científicos de la industria, la academia y
la FDA examinaron los esquemas de estudio pre-clínico y
post-comercialización para demostrar el potencial para la
prevención del abuso. La FDA quiere particularmente estimular el desarrollo de fármacos genéricos con formulaciones anti-abuso para facilitar el acceso del paciente a terapias
más seguras y menos costosas.
Los expertos en la reunión reconocieron que la tecnología que respalda la disuasión para el abuso todavía es nueva
y no probada y que se necesita mucho trabajo sobre los métodos para analizar los datos clínicos sobre el abuso y el impacto de las nuevas formulaciones sobre las tasas de abuso.
Los funcionarios de la FDA y las compañías farmacéuticas
continuarán buscando más comprensión sobre los tipos de
esquemas que pueden aportar una significativa disuasión
para el abuso como parte de su esfuerzo para ofrecerle a
los pacientes terapias para el dolor efectivas y más seguras.
Referencias
1.F DA, “Statement on Proposed Hydrocodone Reclassification
from Janet Woodcock, M.D., Director, Center for Drug Evaluation and Research,” Oct. 24, 2013.
2. FDA, “FDA Announces Safety Labeling Changes And Postmarket Study Requirements For Extended-Release And LongActing Opioid Analgesics,” press release (Sept. 10, 2013)
3. FDA, “FDA Approves Extended-Release, Single-Entity Hydrocodone Product,” Press Release (Oct. 25, 2013).
4.FDA, Draft Guidance, Abuse-Deterrent Opioids—Evaluation
and Labeling (Silver Spring, MD, January 2013).
5. FDA, “FDA Approves Abuse-Deterrent Labeling For Reformulated OxyContin,” press release, (Apr. 16, 2013). PT
e
a
s
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Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
49
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
n
A nálisis Para Biológicos
El papel de la RMN y la
Espectroscopía de Masas en el
Análisis de Glicanos
Cynthia A. Challener, PhD
El análisis por RMN proporciona información estructural crucial de glicanos
sintetizados, mientras que la LC-MS/MS
es ideal para la cuantificación de azúcares libres en matrices biológicas.
E
n los sistemas biológicos,
la mayoría de los péptidos y
proteínas están glicosilados.
Las diferencias en la glicosilación pueden afectar la estructura
de la proteína, la estabilidad, la inmunogenicidad, la vida media in vivo,
y la función. Los glicanos, de hecho,
son importantes para la función celular normal, mediando las interacciones
dentro de las células y entre las células
y los patógenos, haciendo posibles las
respuestas inmunes e influyendo en el
avance del tumor. “En los mamíferos,
los azúcares se encuentran más comúnmente como glicoconjugados, siendo
los más abundantes las glicoproteínas,
los proteoglicanos y los glicolípidos.
Estas importantes sustancias biológicas
están localizadas predominante-mente
en las membranas celulares, aunque
50
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
también se encuentran en fluidos secretados en donde modulan o median una
multitud de eventos en las interacciones
célula-célula y célula-matriz,” señala
Brady Clark, fundador y CEO de Sussex Research Laboratories, un CRO
Canadiense enfocado en la síntesis de
glicanos y glicoconjugados, incluyendo
glicanos en vinculadores/espaciadores
funcionalizados, glicoamino ácidos,
glicopéptidos, glico-lípidos y glicanos
en proteínas acarreadoras. Adicionalmente, Sussex Research está también
activo en la determinación de azúcares
reductores libres (o no conjugados) en
muestras biológicas.
La glicosilación de fármacos biológicos afecta su mecanismo de acción,
la farmacocinética y la eficacia. La
glicoconjugación de un bioterapéutico
(péptido, proteína o anti-cuerpo) puede,
por lo tanto, conferir una mayor eficacia terapéutica incrementando la estabilidad, la solubilidad acuosa y/o la biodisponibilidad; mejorando la resolución
para el blanco; y/o extendiendo la vida
media in vivo. “Los glicanos están involucrados en casi todos los aspectos de
la bioquímica de la vida, y las proteínas
y péptidos en el cuerpo no pueden ser
evaluadas sin ver los glicanos,” declara Garnet McRae, director de servicios
bioanalíticos con Sussex Research Laboratories en una entrevista con Pharmaceutical Technology. “Recientemente, la gente ha empezado a darse cuenta
de la importancia de la glicosilación y
por lo tanto, ha habido más interés en la
síntesis y análisis de glicanos,” agrega.
Clark, McRae y Dennis Whitfield,
quienes pertenecen al consejo consultor
científico de Sussex Research, hablaron
con Pharmaceutical Technology acerca
de los métodos analíticos utilizados en
Sussex Research para la determinación
estructural de los glicanos durante los
complejos procesos de síntesis y la evaluación cuantitativa de los azúcares libres involucrados en los procesos biológicos.
Determinación estructural
PharmTech: ¿Por qué es la determinación estructural tan importante durante
la síntesis de glicanos?
Clark (Sussex): Es tan importante
como para poder caracterizar las estructuras reales que creamos como lo
es para conocer cómo sintetizarlas. A
diferencia de los péptidos, los cuales
son estructuras lineales compuestas de
aminoácidos con apenas dos sitios reactivos, los glicanos están comprendidos
de monosacáridos con hasta cinco grupos hidroxilo por molécula que pueden
ser reactivos. Pueden, por lo tanto, ser
lineales o muy ramificados, contener
sitios múltiples de glicosilación y estar
unidos de manera ya sea alfa o beta. Es
imperativo conocer exactamente cómo
se ha unido cada sacárido, lo que significa poder confirmar que la reacción
ocurrió en el grupo hidroxilo correcto y
con la estequiometría correcta.
Nosotros utilizamos métodos químicos, enzimáticos y quimioenzimáticos altamente efectivos y, en general,
bien conocidos, para la síntesis de glicanos complejos que con frecuencia
P
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son candidatos a fármacos. Estos métodos también pueden ser usados como
estándares en las compañías biotecnológicas y biofarmacéuticas así como en
laboratorios de investigación. Aunque
tenemos una extensa experiencia en
la síntesis de glicanos y generalmente
obtenemos el producto deseado, ningún
proceso es 100% a toda prueba. Por lo
tanto, confirmamos ampliamente la estructura de cada intermedio a lo largo
de una síntesis.
tal, ahora sólo se usan en muy raras ocasiones y sólo cuando es solicitado por
el cliente. Puede obtenerse información
mucho más útil y específica vía el análisis RMN en combinación con la evaluación de la espectrometría de masas.
PharmTech: ¿Qué análisis de RMN
2D avanzados utilizan y qué aprenden
de cada uno de ellos?
Whitfield (Sussex): Para algunas de
las estructuras más complejas de los glicanos que sintetizamos, no sería posible
Para algunas de las estructuras
más complejas de los glicanos
que sintetizamos, no sería posible
determinar dichas estructuras sin las
técnicas 2D de RMN. - Whitfield
PharmTech: ¿Cuáles son los principales instrumentos analíticos que utilizan para las determinaciones estructurales de los glicanos y por qué?
Clark (Sussex): Utilizamos métodos
tales como la espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) con
protones de alta resolución y carbón 13
y espectrometría de masas, incluyendo
tanto ionización por electroatomización
y desorción láser con matriz asistida/ionización con tiempo de vuelo (MALDITOF).
El análisis de RMN es la clave para
analizar la estructura de glicanos complejos. Evaluando los cambios químicos y los detalles del acoplamiento, es
posible confirmar el sitio de unión y la
estereoquímica de la vinculación del sacárido, los cuales son los dos factores
cruciales en la síntesis de glicanos. Con
las avanzadas técnicas bidimensionales
(2D) de RMN hoy día, es posible descifrar las estructuras de glicanos muy
complejos.
Como la espectrometría de masas
no provee información estructural real,
ésta es principalmente usada para confirmar que hemos sintetizado el compuesto esperado ya que usamos métodos bien establecidos para preparar los
glicanos.
Otros métodos que fueron previamente usados comúnmente para la determinación de la estructura, tales como
la rotación óptica y el análisis elemen-
determinar las estructuras sin técnicas
de RMN 2D. Los métodos que utilizamos para casi todas las muestras son espectroscopía 2D 1H-1H-gCOSY (espectroscopía de correlación con gradiente),
la cual toma aproximadamente 15-30
minutos, y 13C-1H-gHSQC (coherencia
cuántica simple con gradiente heteronuclear), típicamente la versión editada, la
cual distingue los grupos CH y CH3 de
los grupos CH2, y toma alrededor de 2-3
horas.
Existen varios métodos adicionales que son usados frecuentemente,
aunque no para cada muestra. Estas técnicas incluyen 13C-1H-gHSQC
con acoplamiento de protones para la
medición de acoplamientos 13C-1H1-enlace (3-4 horas), espectroscopía
13
C-1H-gHMBC (correlación de enlaces
múltiples con gradiente heteronuclear)
y 1H-1H-NOESY (espectroscopía de
efecto overhauser nuclear) (o ROESY
[espectroscopía de efecto de marco rotatorio]) para la determinación de las
conectividades a través de los enlaces
y posiciones de los grupos protectores
(3-4 horas cada una), y 1H-1H-TOCSY
(espectroscopía de correlación total)
para la determinación de las conectividades inter-anillo si el análi-sis COSY
está incompleto (3-4 horas).
Sin embargo, hemos encontrado que
la mayor digitalización de experimentos
selectivos 1D (1Dsel), como el 1Dsel1
H-TOCSY y el 1Dsel-1H-NOESY (o
ROESY) permiten la determinación
de constantes de acoplamiento y trabajan mejor que el 2D para muestras de
polímeros enlazados y otras muestras
complicadas. Estas son por lo tanto
usadas para determinar las conectividades inter-anillo si el análisis COSY
está incompleto (2 horas) y son particularmente aplicables si la anomericidad
(alfa contra beta) no puede ser determinada de las constantes de acoplamiento
y más comúnmente para derivados del
ácido L-idurónico y D-manosa. Adicionalmente, para fosfatos u otras especies
similares que contienen fósforo, la correlación 31P-1H puede ser útil.
Es importante señalar que existen
muchas variantes de estos espectros,
y cada una es aplicable a ciertas circunstancias. Adicionalmente, existen
muchas técnicas de RMN rápidas que
reducen grandemente el tiempo para
adquirir los datos y completar estos tipos de experimentos, lo cual tendrá un
impacto significativo en los tiempos de
respuesta.
PharmTech: ¿Cuáles son algunos de
los retos que enfrentan cuando llevan a
cabo determinaciones estructurales de
glicanos complejos?
Clark (Sussex): Los retos se presentan mayormente por los propios
compuestos. Los glicanos más grandes,
más complejos, como aquéllos que contienen numerosos grupos glucosamina,
pueden tener pobre solubilidad. Los
glicanos con estructuras cargadas y un
gran número de heteroátomos, como los
ácidos idurónicos, las glucosaminas, los
Osulfatos y los amino-sulfatos, también
pueden ser difíciles de analizar. Con
frecuencia, en estos casos, deben investigarse varios solventes para encontrar
el adecuado para el análisis por RMN.
En algunos casos, el espectro de RMN
es tan complejo que los picos individuales no pueden distinguirse. En muchas
de estas situaciones, se analizan por
separado secciones más pequeñas de la
molécula, y los espectros de RMN de
los segmentos más pequeños se usan
entonces para obtener el espectro completo del glicano.
“El papel de la RMN y la Espectroscopía
de Masas en el Análisis de Glicanos”
Continúa en la pág. 65
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
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EDITORIAL INVITADO
Inspirando a la siguiente
generación
Timothy J. Smith
Los científicos pueden compartir su tiempo y conocimiento farmacéutico
con los estudiantes de educación media.
A
unque el foco primario de
una publicación como el
Pharmaceutical Technology tiene como objetivo la
discusión de tecnologías actuales para
la industria farmacéutica, debe darse
alguna consideración a inspirar a la siguiente generación de científicos estimulando el interés en la aplicación de la
ciencia farmacéutica. Este es claramente el caso en los Estados Unidos, donde
las instituciones de educación secundaria quieren incrementar el interés en los
campos de la ciencia, la tecnología, la
ingeniería y las matemáticas (STEM).
Las tecnologías farmacéuticas son
una actividad de STEM y, como tales,
merecen una voz en este escenario. El
voluntario que extiende las actividades
de un científico farmacéutico a los estudiantes de educación media, ya sea a
través de la filiación industrial o académica, no puede ser subestimado. Cuando un estudiante excepcional es invitado a trabajar en un laboratorio académico o industrial a través de un apoyo
o un proyecto de verano, la experiencia
puede ser definitoria de la carrera.
Otras actividades STEM se están moviendo al laboratorio escolar y,
con planeación creativa y cuidadosa,
se pueden incluir tecnologías farmacéuticas. A través de una de dichas
Timothy J. Smith,
RPh, PhD , es profesor
en el Departamento
de Fisiología y
Farmacología, Escuela
de Farmacia y Ciencias
de la Salud Thomas J.
Long, Universidad del
Pacífico, Stockton, Calif.
52
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
iniciativas, BioLink, las compañías de
biotecnología donan suministros de laboratorio para uso en secundaria, proporcionando soporte para programas
educativos de secundaria críticamente
sub-financiados.
Los científicos farmacéuticos pueden proporcionar soporte a las secundarias a través de capacitación de maestros o directamente a los estudiantes
conforme lo permitan el tiempo y las
circunstancias. Como el típico laboratorio de secundaria puede tener un presupuesto limitado para instrumentación
y consumibles, deben ofrecerse ejercicios de tecnología farmacéutica en un
concepto auto-contenido o modular, del
cual un científico voluntario y un maestro puedan seleccionar, con base en el
ambiente de laboratorio/aprendizaje y
los recursos disponibles. Estos módulos
de enseñanza no necesitan ser costosos
o sofisticados. El objetivo deben ser
experiencias de aprendizaje que sean
direc-tas, conceptuales y desde luego,
fascinantes.
Aquí hay algunos simples módulos
de enseñanza que yo he usado:
Ensayo de salicilato con cloruro férrico. Este ejercicio, comúnmente usado en laboratorios de química orgánica
para estudiantes universitarios, se deriva del ensayo de ácido salicílico basado
en el reactivo de Trinder. Como introducción al análisis del fármaco, puede
usarse una serie de estándares visuales
para estimar la concentración del fármaco si no se dispone de un espectrofotómetro.
Encapsulado de alginato de calcio.
En este módulo, se mezcla un químico
con alginato de sodio y se agrega gota a
gota a una solución de cloruro de calcio,
formando perlas de alginato de calcio,
las cuales atrapan un químico dentro de
la matriz del polisacárido. Cuando se
mezcla colorante negro para alimentos
con el alginato, se forman perlas rígidas
negras con un contraste visual dramático. Las perlas pueden ser rápidamente
filtradas de la solución de cloruro de
calcio con un colador para té y examinarse manualmente.
Prueba de toxicidad para fármacos,
por contacto con anélidos del suelo.
Este módulo se derivó de procedimientos de análisis de pesticidas que utilizan lombrices para evaluar el impacto
ambiental. La prueba es marcadamente simple. Las lombrices se exponen a
fármacos aplicados a papel filtro y con
el tiempo, se retiran para evaluar la letalidad de los fármacos absorbidos a
través de la cutícula de las lombrices.
Este es un medio relativamente directo
para ilustrar la dosis-respuesta y la toxicidad.
Estos procedimientos requieren pocos químicos económicos y evitan el
uso de agentes corrosivos, inflamables,
volátiles y tóxicos y de mamíferos (en
observación de las restricciones por
riesgo del distrito escolar). Los recursos
más valiosos son el tiempo y la experiencia del científico farmacéutico, incluyendo las discusiones después del
laboratorio. Esto es especialmente crítico durante los años de los estudiantes
jóvenes o mayores, cuando la inclinación a la carrera y la planeación universitaria están afinándose.
La tecnología farmacéutica es suficientemente importante para merecer
esta ruta de promoción educativa. PT
JORG GREUEL/PHOTODISC/GETTY IMAGES
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 7
Pharmaceutical Technology en Español
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53
Entrevista Del Empleo 2013
¿
EL OPTIMISMO DE LA INDUSTRIA
SOBREPASA A LAS PERSONAS EN
EL TRABAJO
Rita Peters
LA REESTRUCTURACIÓN ACALLA EL OPTIMISMO.
4
E
n medio del ambiente de una
recuperación económica gradual y la consolidación continuada de las compañías bio/
farmacéuticas, los científicos, los técnicos y los profesionales involucrados en
el desarrollo de fármacos expresaron
una mezcla de optimismo silencioso
y opciones de empleo estancadas. Los
lectores de Pharmaceutical Technology compartieron sus perspectivas sobre la situación actual del empleo en
la encuesta anual sobre el empleo de la
revista. Las personas que respondieron
representan una sección transversal de
funciones de desarrollo de fármacos
de moléculas grandes y pequeñas de
instalaciones e Norteamérica, Europa
y otros lugares. Aproximadamente el
54
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
60% de los que respondieron tienen
grados de estudios avanzados, divididos igualmente entre grados de Maestro y Doctorados.
En 2013, más de la mitad de los que
respondieron dijeron que estaban involucrados en una fusión, adquisición,
reducción o reestructuración. Esto representa un salto significativo desde el
2012, cuando el 36.1% de los participantes en la encuesta experimentaron
cambios similares en su compañía. Esta
actividad podría ser una razón para el
ligero retroceso en la confianza que se
tiene de la seguridad laboral.
Desde 2010, la confianza en la seguridad laboral ha tendido a la alza. Hace
cuatro años, el 53% de los que respondieron dijeron que estaban menos segu-
ros de su posición contra el año anterior.
En el 2013, sólo el 37.4% dijeron que
estaban menos seguros en comparación
con el 2012. Sin embargo, más encuestados se sintieron menos seguros en sus
posiciones en el 2013 en comparación
con el 2012, lo que ilustra una ligera caída en la confianza de seguridad laboral.
Aproximadamente dos tercios de
los encuestados (63.3%) reportaron un
incremento en su salario en 2013. Mientras que el 43% dijo que se les pagaba
bastante, casi el 35% dijo que su compensación estaba en el rango más bajo
del valor del mercado. Casi el 20% dijo
que se les pagaba por debajo del valor
en el mercado. Más de la mitad reportó
un incremento en el costo de los seguros
de salud.
D
i
¿Qué tan seguro se siente en su trabajo en comparación con los dos años anteriores?
2011
2012
2013
Me siento más seguro ahora
Me siento menos seguro ahora
Sin cambios
40.9%
47.3%
38.5%
34%
20.6%
18.7%
2012
2011
45.7%
16.9%
2013
60.9%
72.7%
37.4%
Dentro de los últimos
dos años, ¿se ha
incrementado,
reducido o sigue igual
su carga de trabajo?
63.4%
Aumentada
Reducida
Está igual
32%
29.9%
22.7%
4.6%
7%
6.7%
Desde su punto de vista, ¿cuál es el panorama general para la
industria bio/farmacéutica en el corto y largo plazo?
54.3%
El negocio mejorará.
5.8%
El negocio declinará.
16.5%
El negocio mejorará en el extranjero, pero no internamente.
2.9%
El negocio mejorará internamente, pero no en el extranjero
0%
El negocio declinará en el extranjero, pero no internamente.
5.3%
El negocio declinará internamente, pero no en el extranjero
14.8%
Sin espera de un cambio significativo
0
10
20
30
40
50
60
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Entrevista Del Empleo 2013
Califique su satisfacción con su
salario actual (para su nivel de
experiencia y responsabilidad).
Se me paga excesivamente ��������������� 2.5%
Se me paga bastante ���������������������������43%
Se me paga dentro del valor del mercado,
pero en el extremo bajo del rango ����� 34.9%
Se me paga por debajo del valor del
mercado.��������������������������������������������������19.7%
¿Su salario refleja un cambio sobre
el salario del año pasado?
Aumento ������������������������������������������� 63.3%
Reducción. . . . . �������������������������������������6%
Sin cambio����������������������������������������� 30.7%
Esta es la principal razón por la que vengo a trabajar
35.9%
Proyectos que presentan retos
33.1%
Estímulo intelectual
31.2%
Buen equilibrio trabajo/vida
0
5
10
15
20
25
30
35
40
¿Cuál es su pronóstico para los prospectos de negocio de su compañía en el año entrante?
El negocio mejorará
58.8%
El negocio declinará
13.1%
28.2%
No se esperan cambios significativos
0
10
20
30
40
50
60
SÍ NO
En los últimos dos años, ha pasado por una fusión, adquisición,
reducción o reestructuración?
2012
36.1%
63.9%
2013
51.3%
48.7%
Yo cambiaría de trabajo sólo por esto
33.3%
Reto intelectual
30.3%
Avance profesional
34%
Salario
0
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Pharmaceutical Technology en Español
Referencias
36%
Equilibrio trabajo/vida
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10
20
30
40
Sin embargo, los que respondieron
la encuesta citaron otros factores como
importantes para la satisfacción laboral
como son los proyectos que presentan
retos, el estímulo intelectual, o el buen
equilibrio trabajo/vida como “la principal razón por la que vengo a trabajar”.
El equilibrio trabajo/vida y el salario fueron las dos razones más importantes por las que el encuestado cambiaría de trabajo, seguidas por la seguridad laboral y el avance profesional.
Más de la mitad dijeron confiar en que
podrían encontrar un empleo comparable al que tenían actualmente, aunque
el 42% dijo que se tomaría algún tiempo para encontrar un puesto adecuado.
Aunque los encuestados tuvieron
algunas reservas acerca de los prospectos para sus propios puestos, estuvieron
más optimistas acerca de los prospectos del negocio para sus organizaciones
y para la industria bio/farmacéutica en
general. Casi el 60% de los prospectos
de negocio pronosticados para su compañía mejorarán e 2014, un salto de
11 puntos porcentuales sobre el 2012.
El porcentaje de encuestados que pensaron que el negocio declinaría cayó
desde el 18.1% en 2012 hasta 13.1% en
2013.
Cuando se considera la perspectiva
para el mercado bio/farmacéutico global en el corto y largo plazo, el 54.3%
de los encuestados pronosticó que el
negocio mejorará, contra menos del
6% que esperan una baja en el negocio.
Curiosamente, más participantes en la
encuesta esperan que el negocio mejore
en el extranjero pero no internamente
(16.5%), contra aquéllos que esperan
condiciones mejoradas internamente,
pero no en el extranjero (2.9%).
En la evaluación de las capacidades
de nuevas contrataciones en la industria
bio/farmacéutica, el 79% de los encuestados dijeron que los nuevos empleados
estaban adecuadamente entrenados,
pero no eran excepcionales. Más del
13% dijo que los nuevos contratados
estaban pobremente capacitados.
50
1.2013 Pharmaceutical Technology Employment Survey. PT
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Innovación y crecimiento en
biotecnología en
Israel
Jill E. Sackman y Michael Kuchenreuther
La diversa población de Israel, el sistema de salud de alta calidad y la
resistencia al estrés financiero global lo hacen un fuerte socio para
I+D, investigación clínica y crecimiento del mercado.
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s
s
I
srael es una nación desarrollada e industrializada que, a
pesar del conflicto continuo con los vecinos países Árabes, sigue comprometida para avanzar tecnológicamente
y médicamente a través de la educación y altos gastos
en I+D. Durante las recientes décadas, mucho del crecimiento
económico de Israel y el comportamiento en exportaciones se
ha apoyado en industrias con investigación intensa. Su densa
población y enfoque en la innovación posiciona bien a Israel
para dirigir una cantidad significativa de crecimiento para fabricantes farmacéuticos y de dispositivos médicos.
La infraestructura del sistema de salud de Israel ha estado
bajo escrutinio en los años recientes a medida que el gobierno
de Israel continúa poniendo frenos en sus gastos de salud. Aun
cuando la economía de Israel se ha recuperado de la crisis
financiera global de 2008-09 mejor que las economías más
avanzadas, de tamaño comparable, todavía se están poniendo restricciones al presupuesto anual del Ministerio de Salud.
En los años recientes, el Ministerio de Salud ha desarrollado
fuertes capacidades en las áreas de evaluación de tecnología
de salud (HTA), priorización de nuevas tecnologías y monitoreo de calidad para el cuidado comunitario para concentrarse
más en el valor y minimizar el gasto ineficiente. A pesar de
estos cambios, sin embargo, el mercado farmacéutico de Israel todavía espera crecer.
En 1995, Israel promulgó un Acta de Aseguramiento de
Salud Nacional, otorgando un seguro de salud básico para todos los residentes de Israel, que cubre una “Canasta de Salud”
que incluye tanto servicios médicos como productos médicos
específicos. Los tratamientos y productos incluidos en esta
lista son establecidos por el estado sobre una base anual. Los
residentes deben pagar un cierto porcentaje del ingreso (aproximadamente 5%) para pertenecer a uno de los cuatro proveedores no gubernamentales llamados “fondos de enfermedad”
(“kupat cholim”); en ciertos casos se requiere que hagan un
co-pago para el tratamiento.
Aunque las tensas relaciones políticas y el terrorismo siguen siento amenazas reales para la economía de Israel, incluyendo su mercado de salud, el sistema de salud de Israel
continúa proporcionando un alto estándar de cuidado a la población completa. De acuerdo a los datos globales compilados
por Bloomberg, Israel está en el cuarto lugar en eficiencia de
salud (1). Esta clasificación es particularmente impresionante considerando el nivel relativamente moderado de recursos
asignados a la salud. Aun cuando Israel, que se unió a la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico
(OCDE) en 2010, ha visto un gasto acelerado en salud desde
el 2009, los gastos nacionales en salud permanecen por debajo de los de otras naciones miembro de la OCDE. El gasto en
salud representó el 7.7% del producto interno bruto (PIB) en
Israel en 2011, por debajo del promedio de 9.3% en los países
de la OCDE (2).
Con aproximadamente 7.4 millones de personas en el último censo en 2008 y 311 personas por km2, la densidad de
población de Israel está entre las más elevadas en el mundo
Occidental. Más del 60% de la población está concentrada
en la angosta franja a lo largo del Mar Mediterráneo. La alta
tasa de fertilidad total de Israel ha dado lugar a una sociedad
relativamente joven con 28% de la población menores de 15
años y sólo el 10% mayores de 64 años de edad (3). Para las
compañías farmacéuticas que buscan expandirse en la región,
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
57
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
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n
REPORTE DE MERCADOS
EMERGENTES
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
esta joven sociedad proporciona una fuerza de trabajo habilitada, clasificándola entre los países líderes en el mundo en
términos de creación de empresas de alta tecnología per cápita
así como el gasto en I+D per cápita (4.40% del PIB) (4).
El ambiente de innovación y el espíritu empresarial en Israel ha resultado en un crecimiento sustancial en el número
de compañías de ciencias de la vida desde 186 en 1996 a más
de 1100 en 2012 (5). Las compañías de dispositivos médicos
complementan aproximadamente el 50% de ese consorcio.
Las ganancias de la producción (exportación y ventas locales) de la industria de dispositivos médicos de Israel en 2011
fue de $1,800 mdd (6). Israel también ocupa el segundo lugar
después de Estados Unidos en las patentes biofarmacéuticas
per cápita, y su mercado farmacéutico fue estimado en $1,780
mdd en 2010 y se espera que alcance $2,300 mdd para el 2020
(7).
Consideraciones regulatorias clave
Los nuevos fármacos registrados en Israel, incluyendo los
biológicos, deben cumplir los estándares GMP de la Unión
Europea (UE) en términos de calidad y eficacia para asegurar
la salud pública. Adicionalmente, los productos médicos que
han sido fabricados, registrados o comercializados en otros
mercados farmacéuticos mayores son elegibles para ser registrados en Israel. Esta elegibilidad estimula el crecimiento en
el mercado permitiendo que los fármacos sean compartidos
relativamente con facilidad entre Israel y otros países.
Israel se ha convertido en una ubicación cada vez más
significativa para las compañías internacionales que realizan
estudios clínicos farmacéuticos multinacionales. Un factor
importante ha sido el hecho de que la población completa
de Israel pertenece a uno de cuatro fondos de salud, lo cual
mantiene una historia completa de salud de cada miembro.
El sistema facilita la ubicación de pacientes y permite un
buen seguimiento a lo largo del tiempo. Israel también tiene
el tipo de población que se requiere con frecuencia para los
estudios multinacionales, ofreciendo más diversidad étnica
que muchos otros países. Adicionalmente, Israel fue uno de
los primeros países en aceptar las guías de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) para las buenas prácticas
clínicas (GCP), permitiendo estándares unificados entre la
Unión Europea, Japón y Estados Unidos, facilitando la aceptación mutua de los datos del estudio clínico por parte de las
autoridades regulatorias.
Otras consideraciones del acceso a la salud incluyen farmacovigilancia (FV) e inclusión en la “canasta de salud.” La
necesidad para una FV mejorada en Israel ha sido subcalificada en los años recientes por varios casos de alto perfil en los
cuales los productos farmacéuticos han llegado a los consumidores israelís con efectos colaterales adversos causados por
cambios en la formulación. En respuesta a estos desarrollos,
una rama de la Sociedad Internacional de Farmacovigilancia
(ISoP) se está estableciendo en Israel con el objetivo de incrementar la conciencia acerca de la FV a lo largo de la región.
Además, el Ministerio de Salud de Israel recientemente exigió
por mandato que todos los productos de prescripción deben
58
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
tener etiquetas multilingües en hebreo, inglés, árabe y ruso.
Históricamente, el alto precio de los fármacos no ha sido
parte del debate público en Israel, y el gobierno rara vez a
usado controles de precios como es el caso en otros países.
Sin embargo, la reciente tensión económica en la forma de
elevación de costos militares y de defensa junto con la desaceleración de la economía global ha llevado al gobierno a buscar
qué presupuestos recortar y qué impuestos elevar. Como tal, el
Ministerio de Salud de Israel está ahora colocando productos
nuevos y existentes bajo mayor escrutinio para limitar el gasto. Por ejemplo, sólo 77 nuevos medicamentos y dispositivos
médicos fueron agregados a la canasta de productos reembolsados en 2012. Este número fue significativamente menor que
los aproximadamente 200 nuevos fármacos y tecnologías que
fueron incluidos en cada uno de los anteriores dos años (8).
La inclusión de fármacos y tecnologías en la Canasta de Salud
Nacional es crucial para las organizaciones que buscan éxito
comercial en Israel. Aquí, los fabricantes requerirán datos de
características clínicas, epidemiológicas y económicas, incluyendo su pronosticado impacto en el presupuesto disponible.
Ingreso del mercado exitoso y asociación en la región
Israel es hogar de uno de los fabricantes de fármacos genéricos más grande del mundo, Teva Pharmaceuticals, que a pesar
de su presencia, el mercado farmacéutico israelí permanece
a favor de los medicamentos patentados. En 2010, se reportó
que los fármacos patentados constituían más del 50% de todas las ventas farmacéuticas en el país y aproximadamente el
70% del mercado de fármacos de prescripción (9). Además,
de acuerdo a Benny Zeevi, codirector de las Industrias de
Tecnología Avanzada de Israel (IATI), la floreciente industria
de biotecnología de Israel está transitando de un período de
incubación a uno de madurez. El número de compañías biotecnológicas se ha casi triplicado desde 2003, y el número de
estudios clínicos registrados continúa elevándose (10).
El gobierno estableció recientemente una nueva incubadora de biotecnología que reúne a más de otras 20 incubadoras
o aceleradores para ayudar a atraer a grandes compañías farmacéuticas internacionales a Israel. Aunque algunas grandes
compañías farmacéuticas pueden desanimarse por el tamaño
de población moderado de Israel o por la percepción de un
medio político volátil, otras grandes organizaciones globales
reconocen las oportunidades de mercado que existen en este
país. En 2009, Pfizer se asoció con Protalix Biotherapeutics
y juntos desarrollaron la primera planta biológica aprobada
para tratar la enfermedad de Gaucher tipo 1 (11). En 2011, la
subsidiaria de Merck KGaA Merck Serono invirtió $13 mdd
en una nueva incubadora para desarrollo de nuevos fármacos
con el objetivo de tener al menos seis puestas en marcha de
nuevos medicamentos o tecnologías para el 2018.
El mercado de capital de riesgo dinámico de Israel ha
aportado una corriente de inversiones sustanciales en I+D.
Con el aumento en la conciencia de enfermedades crónicas y
una fuerza de trabajo altamente capacitada, se espera que los
“Innovación y crecimiento en biotecnología en Israel”
Continúa en la pág. 61
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y
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PREGUNTE
AL EXPERTO
Centro de la manufactura farmacéutica:
¿Por qué la India?
Siegfried Schmitt, consultor principal en PAREXEL, discute el estado de la manufactura de
fármacos en la India
P
. Algunos casos recientes importantes de cuestiones de calidad
en los fabricantes de la India han dado razón para examinar
más de cerca a los fabricantes. ¿Cuáles son algunas de las cuestiones que deben ser consideradas?
R
. Los fabricantes Indios de APIs y productos farmacéuticos han estado en las noticias desde hace algún
tiempo, principalmente bajo encabezados negativos.
Este hecho puede llevar a alguien a pensar que hay algo
fundamentalmente erróneo con ellos. Antes de saltar a las
conclusiones, sin embargo, debemos ver más de cerca las
cuestiones que están a la mano.
El cambio al Oriente
Las continuas presiones de los costos y la mayor subcontratación en las décadas recientes ha resultado que muchas
compañías Europeas y de EEUU contraten sus APIs de países
tales como India y China, que tienen menores costos laborales. La India fue una elección obvia por su gran combinación
de mano de obra calificada y no calificada, más una industria
existente química y farmacéutica. Actualmente, entre 50-70%
de los APIs importados a EEUU y Europa vienen de la India
(1). Esta es la razón por la que los reguladores de Europa y de
EEUU han realizado muchas inspecciones en India, y la razón
por la que la FDA incluso estableció oficinas permanentes en
Mumbai y Nueva Deli (2). Este alto volumen de inspecciones
ha resultado en un gran número de hallazgos.
De los APIs a los productos farmacéuticos
Los márgenes de ganancia para los productos farmacéuticos
son significativamente mayores que para los APIs, y varias
compañías Indias han decidido capturar su participación de
este lucrativo mercado, particularmente de los mercados de
EEUU y Europa. Los requerimientos regulatorios para los
productos farmacéuticos, especialmente los estériles, son
mucho más demandantes que para los APIs, y aquí es donde
muchos fabricantes Indios de fármacos enfrentan sus más serios problemas. Las cartas de advertencia y las alertas de importación han sido emitidas a varias compañías farmacéuticas
líderes en India, disparando mucha de la publicidad negativa
señalada previamente (3). Es importante señalar que los reportes de inspección en la UE sólo se hacen públicos si son
solicitados bajo las leyes de Libertad de Información de la Autoridad Competente Nacional, la cual conduce la inspección.
Problemas de integridad de datos
Aunque los hallazgos de las inspecciones en India reflejan
a los citados en cualquier otro lado, lo que los hace ser algo
aparte es que con frecuencia se han señalado problemas de
integridad de los datos en una inspección (4). Por lo tanto,
uno podría concluir que la falsificación de datos es generalizada. Aunque no se niega que han sido detectadas irregularidades en el manejo de datos, no ha habido siempre una
intención maliciosa detrás de esto. En varios casos ha habido
una creencia mal orientada de que los datos debían verse bien.
Sin embargo, dicha manipulación de datos o invención de datos todavía constituye un fraude, sin importar la intención de
la persona.
Por último, los fabricantes de fármacos de la India están bajo
la mira debido a cuestiones de incumplimiento, tales como
monitoreo ambiental insuficiente, o una carencia de evidencia documentada. Muchas compañías en EEUU y en la UE,
sin embargo, muchas veces atraen la atención por las mismas
razones. Este hecho es de verdadera preocupación: ¿Por qué
la madura industria farmacéutica en Europa y en EEUU aún
luchan para cumplir con las regulaciones aplicables? En todo
caso, la expectativa es que debería haber un nivel mucho más
elevado de cumplimiento entre las compañías de EEUU y la
UE en comparación con sus contrapartes Indias.
Claramente, estas cuestiones deben ser resueltas por todas
las compañías Indias involucradas, igual que cualquier otra.
Como están en curso los esfuerzos para remediar esto, esperamos ver pronto más encabezados positivos que lleguen de
esa parte del mundo.
Referencias
1.S. Bennett, Specialty Chemicals Magazine (June 2013), www.specchemonline.com/articles/view/the-falsified-medicines-directive,
accessed Nov. 6, 2013.
2.A. Lal, “FDA In India: Going Global, Coming Home,” http://blogs.
fda.gov/fdavoice/index.php/2013/09/fda-in-india-going-globalcoming-home/, accessed Nov. 6, 2013.
3.FDA, Import Alerts, www.fda.gov/forindustry/importprogram/
importalerts/default.htm, accessed Nov. 6, 2013.
4.“ MHRA Cites Wockhardt Plant for GMP Noncompliance,
PharmTech.com, www.pharmtech.com/pharmtech/article/
articleDetail.jsp?id=825817&topic=368, accessed Nov. 6, 2013. PT
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
59
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
VIGILANCIA
REGULATORIA EUROPEA
Sean Milmo
es escritor independiente con sede en Essex, RU,
seanmilmo@btconnect.com
Regulación de biosimilares: un asunto de
variabilidad, similitud y comparabilidad
Conforme la Unión Europea le da un vistazo más de cerca a sus guías de biosimilares, algunos problemas clave están
demostrando ser difíciles de resolver.
L
a Unión Europea está fortaleciendo su papel de pionero en la regulación de biosimilares desarrollando
más las reglamentaciones básicas para determinar
los niveles de compatibilidad para este grupo de
fármacos. Existen, sin embargo, algunos problemas clave que
no son fáciles de resolver, como se evidenció en un reciente
taller sobre biosimilares organizado por la Agencia Europea
de Medicinas (EMA). La reunión, realizada en Octubre de
2013, fue convocada para considerar los problemas surgidos
por en tres de las guías modificadas de la EMA sobre biosimilares, una que abarca los principios generales, la segunda
sobre temas clínicos y no clínicos, y la tercera sobre cuestiones de calidad. La fecha límite para las observaciones sobre
las primeras dos guías fue a finales de Octubre, mientras que
para el tercer asunto con respecto a la calidad, hubo todavía la
necesidad de más discusiones para negociar con las dificultades de publicar un borrador final.
La UE quiere seguir a la cabeza del juego en la regulación
de los biosimilares para darle a la región una ventaja en el
establecimiento de un gran mercado interno para los medicamentos. Con el objetivo de ayudar a estimular el desarrollo
global de estas medicinas, la UE ha optado por mayor flexibilidad en la elección del biofarmacéutico original o producto
de referencia para el cual los biofarmacéuticos tendrán que
demostrar la comparabilidad en calidad, seguridad y eficacia
para ser aprobados como biosimilares.
Guías modificadas de los principios generales
En sus guías modificadas sobre los principios generales para
los biosimilares, la EME establece que el producto de referencia debe ser debe ser una medicina autorizada en el Área
Económica Europea (EEA) (1). Sin embargo, la UE también
confirma que “puede ser posible” que el biosimilar sea comparado, “cuando sea necesario,” con un producto no autorizado por la EEA en estudios clínicos y no clínicos. Como el
producto no autorizado por la EEA tendría que seguir estándares científicos y regulatorios similares a los de la EMA,
tendría que ser en un país que fuera miembro de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH), de acuerdo a
la guía. También, el solicitante del biosimilar que use la ruta
que no es de la EEA tendría que aportar datos puenteados del
análisis estructural y funcional, y posiblemente de estudios
farmacocinéticos y farmacodinámicos, para mostrar que el
fármaco que no es EEA fuera “representativo” del producto
de referencia de la EEA. Eugene Corretge, vocero de parte de
Empresas Biofarmacéuticas Europeas (EBE), que representa
tanto a los fabricantes de biológicos originales como a los de
60
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
biosimilares, dijo que la guía modificada no era clara acerca
de si los datos puenteados serían necesarios cuando se realizara un estudio de comparabilidad sólo parcialmente o en
su totalidad con un medicamento no autorizado por la EEA.
Karl Heinz Emmert, vicepresidente del Grupo de Biosimilares Europeo (EBG), parte de la Asociación de Medicinas
Genéricas de Europa (EGA), declaró que las guías modificadas presentaron “fuertes principios científicos” para respaldar
el uso de fármacos no-EEA obtenidos de regiones ICH como
productos de referencia. Podría haber mayor consistencia
entre productos de diferentes jurisdicciones de concesión de
licencias que aquéllos de una sola jurisdicción de concesión
de licencias, explicó. “Los productos de referencia de un fabricante original y procedente de una diferente jurisdicción
son con frecuencia no distinguibles,” dijo Emmert. “Un producto de referencia suministrado en una jurisdicción, con frecuencia se fabrica en diferentes instalaciones.” Con todo, no
requeriría estudios de puenteo no clínicos o clínicos, añade.
La comparabilidad de los productos de referencia de un
fabricante original pero de diferentes jurisdicciones podría
establecerse mediante similitud o calidad basada en estrictos
ensayos analíticos y biológicos, explicó Emmert. “Los estudios no clínicos y clínicos no son adecuados para establecer
diferencias entre los ‘mismos’ productos de referencia de un
fabricante original,” dijo. “Los ensayos analíticos y biológicos son mucho más sensibles y son, por lo tanto, mucho más
adecuados.”
Determinación de los atributos de calidad críticos
Hubo un acuerdo general en un enfoque gradual para establecer las similitudes necesarias entre el fármaco del solicitante
de biosimilar y el producto de referencia, el cual, efectivamente, en la mayoría de los casos haría superfluos los estudios no clínicos o clínicos. En lugar de esto, el ejercicio de
comparabilidad estaría enfocado principalmente en el proceso de manufactura, especialmente para los biosimilares más
simples.
“Para productos medicinales biológicos estructuralmente
más simples, puede no ser necesario un estudio comparativo
de eficacia clínica si la similitud de las características fisicoquímicas y de la actividad o potencia de los biosimilares y el
producto de referencia pueden ser demostradas convincentemente,” dijo Martina Weise del Instituto Federal para Fármacos y Dispositivos Médicos (BfArM), la agencia regulatoria
alemana. A este respecto, la elaboración de un perfil de producto objetivo de calidad (QTPP), el cual resume las características de calidad requeridas del biosimilar, fue considerado
crucial. “Estaría principalmente basado en extensos datos de
caracterización de los productos de referencia,” explicó Nicklas Ekman de la Agencia de Medicinas de Finlandia. “Esto
estaría detallado en una etapa temprana del desarrollo, formando las bases del desarrollo del producto biosimilar y su
proceso de manufactura.”
Beverley Ingram, una representante del EBE, dijo que su
asociación recomendaba el reforzamiento del papel del QTPP
en un esquema gradual siendo esto cuantitativo por naturaleza. Sin embargo, el establecimiento de criterios cuantitativos,
significativos, es un tópico técnicamente complejo, el cual sugirió que debía investigarse más en un artículo de reflexión
propuesto por la EMA sobre el uso de la estadística en la comparación de fármacos biológicos, incluyendo los biosimilares.
Joerg Windisch, director del EBG y jefe de ciencias de
Sandoz Pharmaceuticals, subrayó que la comparabilidad entre
biosimilares y sus productos de referencia incluía tener variabilidades similares, particularmente entre lotes. “Ningún lote
de cualquier biológico es ‘idéntico’ a otros lotes,” explicó. “La
variabilidad es natural, incluso en el cuerpo humano y habitualmente no es problemática.”
Las diferencias significativas serían aquéllas que tienen
un impacto clínico, dijo Windisch. Por lo tanto, es importante
tener una evaluación sistemática y cuantitativa de los atributos
de calidad para escoger aquéllos que sean cruciales con base
en su relevancia clínica. Estos atributos clínicos son uno de
los elementos clave que determinan si un fármaco es aceptable como biosimilar, dijo él.
Otra fuente potencial de incompatibilidades inaceptables
es el uso de sistemas de expresión contrastantes en proteínas biosimilares. Windisch señaló que tenía que hacerse una
distinción entre los diferentes tipos de sistemas de expresión
existentes y aquellos que fueran nuevos. Las diferentes clases
de sistemas existentes podrían proveer atributos de calidad
similares. También, como éstos han sido aplicados durante algún tiempo, estos sistemas tendrían registros de rastreo de seguridad “iguales o mejores”. Por el otro lado, los sistemas de
expresión nuevos son, por definición, entidades desconocidas
con ausencia de datos de seguridad. “El uso de sistemas de expresión sin registros de seguridad es bastante más desafiante y
es algo que no quieres arriesgar cuando haces el desarrollo de
un biosimilar, dijo Windisch. Las diferencias en un fármaco
que van más allá del rango de variabilidad en el producto de
referencia, particularmente cuando tiene significancia clínica,
hacen probable que éste sea rechazado como biosimilar por
parte de los reguladores.
Se les dijo a los asistentes al taller acerca de las complicaciones de establecer límites generales en diferencias aceptables entre los biosimilares y los productos de referencia. “No
puedes dar esa clase de claridad,” dijo Weise. “Sería muy difícil establecer un margen que se ajuste a todo. Estos límites
tienen que establecerse sobre la base de caso por caso.
Con respecto a un esquema individual para los productos,
algunos ponentes señalaron que con algunos biosimilares, la
comparabilidad no debería estar confinada a las sustancias activas. Se debería cubrir la formulación completa, incluyendo
excipientes y diluyentes debido a su efecto sobre la seguridad
y eficacia del medicamento. Se sugirió un procedimiento similar para tratar con el tema de inmunogenicidad. “Existen
moléculas en el mercado cuya inmunogenicidad no ha sido
establecida,” dijo Windisch. “Depende del solicitante de la
autorización de un biosimilar justificar que no son necesarios
los estudios de inmunogenicidad. En la mayoría de los casos, esto parece ser innecesario pero tendremos que ver cómo
se desarrolla la ciencia sobre este tema.” Debido a la historia
relativamente corta de los biosimilares, existe carencia de conocimiento acerca de algunos de los aspectos importantes de
su seguridad. De esta forma, todavía hay mucho por aprender
acerca de cómo podría regularse apropiadamente.
Referencias
1. EMA, Draft Guideline on Similar Biological Medicinal Products
(London, May 2013). PT
“Innovación y crecimiento en biotecnología en Israel” Continuación de la pág. 58
mercados farmacéuticos y de diagnóstico de Israel crezcan
incluso más fuertes. Tomado en conjunto, Israel parece como
un gran lugar para ver las futuras oportunidades de inversión.
Avanzando en Israel
Israel tiene una larga historia de innovación en biotecnología
y crecimiento y con una población educada y diversa, sistema de salud de alta calidad, y resistencia al estrés financiero
global sigue siendo un fuerte socio para I+D, investigación
clínica y crecimiento del mercado. Adicionalmente, Israel es
un destino popular para el turismo médico. A partir del 2010,
hasta 30,000 extranjeros llegan a Israel cada año para tratamiento, principalmente de Rusia (12). Israel, como EEUU, es
también un frecuente “primer adoptador” de nueva tecnología
e innovación médica. Los fabricantes, sin embargo, necesitan
estar conscientes de que la austeridad fiscal del gobierno israelí y los fondos de enfermos tradicionalmente han mantenido los fármacos de marca más costosos y los tratamientos
no disponibles. Los genéricos más económicos y los salarios
bajos de los médicos y los proveedores de salud han sido usados para controlar los costos globales.
Referencias
1. “Israel ranks 4th globally in health care efficiency,” Times of Israel (August 2013).
2.OECD Health Data (2013).
3. OECD Reviews of Health Care Quality: Israel (2012).
4.The World Bank, Research and development expenditure (% of GDP)
(2013).
5. M
. Scudellari, The Scientist (July 2013).
6.Meidata, Israel Medical Devices Industry-Market Overview 2012.
7. Global Data, Research and Markets: Healthcare, Regulatory and Reimbursement Landscape—Israel (2012).
8.Scripp Business Insights, The Pharmaceutical Market in Israel (2012).
9. 9.Industry Trend Analysis, Investment In Innovation Necessary (2010).
10.N. Elis, The Jerusalem Post (April 25, 2013).
11.J. Fox, Nature Biotechnology (June 2012).
12.“Health Ministry to probe Israel medical tourism industry following
Haaretz exposé,” haaretz.com (November 2010). PT
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
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Síntesis Y M anufactura De A pis
Rastreo de la innovación en
nuevas entidades moleculares
del 2013
Patricia Van Arnum
Revisión de la cosecha de este año
de las nuevas entidades moleculares
y nuevas solicitudes de licencia para
biológicos aprobadas por la FDA hasta
el momento en el 2013.
A
hora que el 2013 se aproxima al cierre, ¿cómo le
ha ido a la industria farmacéutica en la aprobación de
nuevos fármacos? Hasta Nov. 14, 2013,
el Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la Administración de Alimentos y Fármacos,
había aprobado 24 nuevas entidades
moleculares (NMEs) y solicitudes de
licencia para biológicos (BLAs) (1).
Aunque la actividad de fin de año de la
FDA típicamente resulta en aprobaciones adicionales, es improbable que la
industria alcance en 2013 los 39 NMEs
y BLAs aprobados por la FDA en 2012,
lo que fue una cifra máxima reciente.
Sin embargo, la cosecha de NMEs y
BLAs de este año, muestra varios desarrollos interesantes: la aprobación de
dos nuevas terapias innovadoras, una
Patricia Van Arnum
es editora ejecutiva
del Pharmaceutical
Technology, 485 Route
One South, Edif. F, Primer
Piso, Iselin, NJ 08830; tel.
732.346.3072,
pvanarnum@advanstar.com.
62
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
nueva designación por la FDA para
acelerar la aprobación de fármacos
que cubran las altas demandas médicas; tres aprobaciones de fármacos
con diagnóstico acompañante y una
aprobación de un conjugado fármacoanticuerpo (ADC).
Llevando la cuenta
Sobre la base de una compañía, hasta ahora en 2013, los ganadores en la
carrera por aprobaciones de NMEs y
BLAs por parte del CDER de la FDA
son Bayer Healthcare, GlaxoSmithKline (GSK), Johnson & Johnson, Roche y
Takeda, cada uno con dos o más aprobaciones de nuevos fármacos (ver Tabla I).
GSK encabezó el grupo con tres aprobaciones de NME: Breo Ellipta (fluticasona furoato y vilanterol trifenatato),
Mekinist (Trametinib dimetil sulfóxido) y Tafinlar (dabrafenib mesilato).
El Breo Ellipta es una combinación de
fluticasona furoato, un corticosteroide
inhalado, y vilanterol, un agonista adrenérgico 2 de acción prolongada, utilizado para tratar la obstrucción de las vías
aéreas y reducir las exacerbaciones en
pacientes con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica. GSK también recibió
la aprobación de la FDA de dos fármacos
para tratar el melanoma metastásico: Mekinist, un inhibidor de la cinasa para tratar
el melanoma no resecable o metastásico
con mutaciones BRAF V600E o V600K
detectadas mediante una prueba aprobada
por la FDA, y Tafinlar, también un inhibidor de la cinasa indicado para el tratamiento del mela-noma no resecable o metastásico con la mutación BRAF V600E,
detectada mediante una prueba aprobada
por la FDA. En el 2010, GSK formó una
colaboración con la compañía de diagnóstico molecular bioMérieux para desarrollar una prueba diagnóstica acompañante para detectar las mutaciones del gen
BRAF V600 (V600E y V600K) encontradas en varios cánceres, incluyendo el melanoma. bioMérieux recibió la aprobación
previa a la comercialización de la FDA
de su diagnóstico acompañante, THxIDBRAF, en mayo del 2013.
A través de sus unidades bio/farmacéuticas, Janssen Biotech y Janssen
Pharmaceuticals, Johnson & Johnson
tuvieron dos NMEs aprobados en 2013.
Janssen Biotech se asoció con la compañía biofarmacéutica Pharmacyclics para
el Imbruvica (ibrutinib), un inhibidor de
cinasa para tratar el cáncer de células del
manto (MCL por sus siglas en inglés,
Mantle-Cell Lymphoma), un raro tipo de
cáncer en sangre. Imbruvica es el segundo fármaco con la designación de terapia
innovadora para recibir la aprobación de
la FDA; el primero fue el Gazyva (obinutuzumab), de Roche, un fármaco para
tratar la leucemia linfocítica crónica
(CLL), también aprobado en 2013. El
Acta de Seguridad e Innovación de la Administración de Alimentos y Fármacos,
aprobada en julio del 2012, le dio a la
FDA la capacidad de designar a un fármaco como terapia innovadora a solicitud
del patrocinador, si la evidencia clínica
preliminar indica que el fármaco puede
ofrecer una mejora sustancial sobre las
terapias disponibles para pacientes con
enfermedades graves o mortales. Además
del Imbruvica, existen otros dos fármacos
aprobados por la FDA para tratar el MCL:
Velcade (bortezomib) por Millenium
Pharmaceuticals, la compañía de oncología de Takeda Pharmaceuticals, y el
Revlimid (lenalidomida) de Celgene (2).
La segunda aprobación de una NME
de J&J fue para Invokana (canagliflozin),
un inhibidor del cotransportador 2 de so-
Tabla I: Aprobaciones de nuevas entidades moleculares (NMEs) y solicitudes de licencia de biológicos (BLAs) en 2013 por
el Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos de la FDA*
Compañía
Nombre del propietario
Forma farmacéutica/oral
Actelion
Pharmaceuticals
Opsumit (macitentan); NME
Tableta/oral
Bayer Healthcare
Adempas (riociguat); NME
Tableta/oral
Bayer Healthcare
Xofigo (dicloruro de radio RA-223); NME
Solución/intravenosa
Biogen Idec
Tecfidera (dimetil fumarato); NME
Cápsula, liberación retardada/oral
Boehringer
Ingelheim
Gilotrif (afatinib dimaleato); NME
Tableta/oral
Celgene
Pomalyst (pomalidomide); NME
Cápsula/oral
GE Healthcare
Vizamyl (flutemetamol F-18); NME
Inyectable/intravenoso
GlaxoSmithKline
Tafinlar (dabrafenib mesilato); NME
Cápsula/oral
GlaxoSmithKline
Mekinist (trametinib dimetil sulfóxido); NME
Tableta/oral
GlaxoSmithKline
Breo Ellipta (fluticasona furoato; vilanterol trifenatato); NME
Polvo/inhalación
Guebert
Dotarem (gadoterato de meglumina); NME
Solución/intravenoso
Janssen Biotech
and Pharmacyclics
Imbruvica (ibrutinib); NME
Cápsula/oral
Janssen
Pharmaceuticals
Invokana (canaglifozin); NME
Tableta/oral
Navidea
Biopharmaceuticals
Kit de Lymphoseek (tilmanocept con tecnecio Tc-99m); NME
Inyectable/inyección
Pfizer
Duavee (bazedoxifeno acetato; estrógenos
conjugados); nueva combinación
Tableta/oral
Roche/Genentech
Gazyva (obinutuzumab); BLA
Inyectable/inyección
Roche/Genentech
Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine); BLA
Vial/un solo uso
Sanofi/Genzyme
Kynamro (mipomersem sódico); NME
Solución/subcutáneo
Shionogi
Osophena (ospemifeno); NME
Tableta/oral
Sunovion
Pharmaceuticals
Aptiom (acetato de eslicarbazepina); NME
Tableta/oral
Takeda
Pharmaceuticals
Brintellix (vortioxetina bromhidrato); NME
Tableta/oral
Takeda
Pharmaceuticals
Nesina (alogliptin benzoato); NME
Tableta/oral
Takeda
Pharmaceuticals
Luzu (luliconazole); NME
Crema/tópico
ViiV Healthcare
Tivicay (dolutegravir sódico); NME
Tableta/oral
*Fuente: Centro para Evaluación de Fármacos de la FDA. Aprobaciones de la FDA hasta Nov. 14, 2013 (Referencia 1)
• Bayer Healthcare formó un acuerdo en septiembre de 2009 con Algeta ASA (Oslo,
Noruega) para el desarrollo y comercialización de Xofigo.
• Janssen Biotech y Janssen Pharmaceuticals son parte de Johnson & Johnson. Janssen Biotech y Pharmacyclics están asociados para
el Imbruvica. Janssen Pharmaceuticals tiene derechos para Invokana a través de un acuerdo de licencia con Mitsubishi Tanabe Pharma.
• Roche Glycart AG, una unidad de investigación independiente, completamente propiedad de Roche,
descubrió Gazyva. En EEUU, Gazyva es parte de una colaboración entre Genentech y Biogen Idec.
• Roche autoriza la tecnología para Kadcyla bajo un acuerdo con ImmunoGen
• La subsidiaria de Sanofi, Genzyme, se asoció con ISIS Pharmaceuticals para el desarrollo de Kynamro
• Sunovion Pharmaceuticals es una subsidiaria en EEUU, indirecta, propiedad completa de Dainippon Sumitomo Pharma.
• Takeda Pharmaceutical y H. Lundbeck A/S formaron una alianza estratégica para Brintellix en septiembre de
2007 bajo una alianza más amplia para varios compuestos en los proyectos de Lundbeck para el tratamiento
de los trastornos de ánimo y ansiedad. Las compañías planean copromover Brintellix en los EEUU.
• Valeant Pharmaceuticals adquirió Medicis Pharmaceutical en 2012.
Luzu (luliconazole) ha sido aprobado en Japón desde 2005.
• ViiV Healthcare es una compañía farmacéutica independiente enfocada al VIH y establecida en 2009
por GlaxoSmithKline y Pfizer. Shionogu se adhirió con una participación del 10% en 2012.
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
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Síntesis Y M anufactura De A pis
dio-glucosa (SGLT2) para tratar la diabetes Tipo 2. El Invokana es el primer
fármaco en una nueva clase de inhibidores SGLT2 en ser aproba-dos en Estados Unidos. El Forxiga (dapaglifozin),
desarrollado por Bristol-Myers Squibb
y AstraZeneca y también un inhibidor
del SGLT2, fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos en noviembre de 2012. Las compañías sometieron una solicitud de nuevo fármaco
para Forxiga a la FDA en julio de 2013.
Roche tuvo dos nuevos BLAs aprobados por la FDA en 2013: Gazyva
(obinutuzumab) y Kadcyla (ado-trastuzumab emtansina). Gazyva es un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD20
humanizado de la clase IgG1 para el
tratamiento de CLL. Es producido por
un cultivo en suspensión de células de
mamífero (ovario de hámster Chino
[CHO]) (3). Kadcyla es un fármaco
dirigido al HER-2 del ADC (adenocarcinoma), que contiene el anti-HER2
humanizado IgG1, trastuzumab, unido
covalentemente al fármaco inhibitorio
del microtúbulo DM1 (un derivado del
maytansine) por medio del enlazador
tioéter estable MCC (4-[N-maleimidometil] ciclohexano-1-carboxilato).
Emtansine se refiere al complejo MCCDM1. El trastuzumab es un mAb recombinante bien caracterizado, producido por células de mamífero CHO, y
los componentes de molécula pequeña
(DM1 y MCC) son producidos por síntesis química (4). Kadcyla es el primer
fármaco para ADC de Roche aprobado
por la FDA.
Takeda se anotó dos aprobaciones
de NME para el 2013: Brintellix (vortioxetina brom-hidrato) y Nesina (alogliptin benzoato). Brintellix, utilizado
para tratar el trastorno depresi-vo mayor, fue desarrollado con H. Lundbeck.
Nesina es un inhibidor de la dipeptidil
peptidasa-4, diseñado para desacelerar
la inactivación de hormonas incretíni-
T
g
l
t
m
n
t
e
a
a
s
r
d
r
r
cas GLP-1 (péptido-1 similar al glucagon) y GIP (péptido insulinotrópico
dependiente de glucosa) para el tratamiento de la diabetes Tipo 2.
Bayer tuvo dos NMEs aprobados
por la FDA en 2013: Adempas (riociguat) y Xofigo (radium RA-223 dicloruro). Adempas es un estimulador soluble de la guanilato ciclasa para tratar
dos formas de hipertensión pulmonar.
Xofigo es un agente terapéutico radioactivo que emite partículas alfa para
tratar el cáncer de próstata resistente
a la castración, la metástasis ósea sintomática, y la enfermedad metastásica
visceral no conocida. En 2009, Bayer se
asoció con Algeta para el desarrollo y
comercialización de Xofigo.
f
e
y
g
Otras aprobaciones
Otras grandes compañías ganaron aprobaciones de la FDA en 2013. Idec recibió la aprobación de la FDA para su
fármaco oral para la esclerosis múltiple
La innovación es crucial para cualquier industria,
incluyendo la industria farmacéutica, donde
los avances en el desarrollo de formulaciones,
la manufactura y el acondicionado son
importantes para el desarrollo y éxito comercial
de un fármaco. En el CPhl Mundial, organizado
por UBM Live y realizado en Frankfurt en Octubre
de 2013, tres compañías fueron reconocidas por
la innovación, respectivamente, en desarrollo
del proceso, formulación y acondicionado a
través de los Premios Farmacéuticos CPhl. El
ganador por desarrollo de proceso fue API Corporation (Tokio) por una
síntesis práctica de farmacéuticos funcionalizados a través de la activación
carbono-hidrógeno. Camurus (Lund, Suiza) ganó por la mejor innovación
en formulación para FluidCrystal, una inyección de depósito patentada y la
tecnología relacionada, y E-Pharma Trento (Trento, Italia) fue reconocida
por la innovación en el empaque para un empaque blister de tres capas
diseñado para proteger formas farmacéuticas frágiles tales como las
tabletas de desintegración oral.
API Corporation estuvo entre los tres finalistas para el premio por la
mejor innovación en el desarrollo de procesos, el cual también incluyó a
Bachem (Bubendorf, Suiza) por una síntesis química del interferón beta-1a
y Codexis (Redwood City, California) por oxidaciones biocatalíticas. En la
obtención del primer premio por innovación en el desarrollo de procesos,
API Corporation fue reconocida por el desarrollo de un sistema catalizador
para la activación del carbón-hidrógeno que fue aplicada a la síntesis
comercial de bloqueadores del receptor de angiotensina II.
Además de Camurus, los finalistas por la mejor innovación en la
formulación fueron Bitop AG (Witten, Alemania) por Ectoína, un
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Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
ingrediente patentado derivado de
organismos extremofílicos que tienen
propiedades protectoras de las células
que pueden ser usados en dispositivos
médicos, productos de ciencia de la
vida, y cosméticos, y EmulTech BV
(Eindhoven, Holanda) por su plataforma
de microfluidos y tecnología. Camurus
ganó el premio principal por innovación
en la formulación por su inyección de
depósito FluidCrystal. El sistema, que
consiste en una solución líquida basada en lípidos que se transforma con
el contacto en una matriz de gel de cristal líquido in situ con pequeñas
cantidades de fluido acuoso en el sitio de la inyección, encapsula la
sustancia farmacéutica para dar una liberación controlada y una mejora
en la estabilidad del fármaco. El sistema puede ser usado para entrega
parenteral sostenida de pequeñas moléculas, péptidos y proteínas.
E-Pharma Trento fue uno de los tres finalistas para la innovación en el
empaque, lo cual también incluyó a Doctor Pack India (Bangalore, India)
por el Magic Cap, una alternativa a la tapa convencional para perforación
que es utilizada para perforado estéril y dosificación precisa para las gotas
oculares, óticas, nasales y orales, y Neutroplast (Sobral Monte Agraco,
Portugal) para un aplicador vaginal. E-Pharma Trento fue reconocida por
la mejor innovación en el empaque por un empaque blister de tres capas
diseñado para proteger las formas farmacéuticas frágiles tales como las
tabletas de desintegración oral. El empaque permite sacar las tabletas
del empaque blister empujando y protegiéndolas al mismo tiempo para
que no se rompan. El avance se basa en una cápsula rígida que protege la
tableta ayudando a liberarla mientras tanto del empaque blister.
Jonathan Kitchen/GETTY IMAGES
Reconocimiento de la innovación en el desarrollo, manufactura y acondicionado de formulaciones
-
Tecfidera (dimetil fumarato). Boehringer Ingelheim recibió la aprobación de
la FDA para Gilotrif (afatinib dimaleato), un inhibidor de cinasa para el tratamiento del cáncer pulmonar de células
no pequeñas con mutaciones del receptor común del factor de crecimiento
epidérmico, detectados por una prueba
aprobada por la FDA. Sanofi recibió la
aprobación para Kynamro (mipo-mersen
sódico), una sal sódica sintética de fosforotioato oligonucleótido (20 nucleótidos
de longitud) para tratar la hipercolesterolemia familiar homocigótica, un tipo
raro de colesterol elevado (5).
ViiV Healthcare, una compañía
farmacéutica independiente conjunta,
enfocada en tratamientos para el VIH
y formada por Pfizer, GSK y Shionogi, recibió la aprobación para Tivicay
s
-
u
e
(dolutregavir sódico), un inhibidor de la
integrasa, indicado para usarse en combinación con otros agentes antiretrovirales para tratar el VIH-1 en adultos y
niños de 12 años y mayores que pesen
al menos 40 kg. El Tivicay es el primer
nuevo tratamiento obtenido por ViiV
Healthcare, el cual se estableció en
noviembre de 2009 por GSK y Pfizer.
Shionogu se unió con una participación
del 10% en octubre de 2012. Shionogi
también recibió aprobación para Osphena (ospemifene) para el tratamiento
de dispareunia moderada a severa. Pfizer recibió la aprobación de su terapia
combinada, Duavee (estrógenos conjugados/bazedoxifeno), para tratar los
síntomas vasomotores asociados con la
menopausia y para prevenir la osteoporosis post-menopáusica.
Referencias
1.FDA, “New Drugs at FDA: CDER’s New
Molecular Entities and New Therapeutic
Biological Products of 2013” www.fda.
gov/drugs/developmentapprovalprocess/
druginnovation/default.htm, accessed 19
Nov. 2013.
2.FDA, “FDA Approves Imbruvica for Rare
Blood Cancer,” Press Release, 13 Nov.
2013.
3.F DA, “Label for Gazy va,” w w w.accessd at a .fd a .gov/d r ugsat fd a _ doc s/
label/2013/125486s000lbl.pdf, accessed
15 Nov. 2013.
4.FDA, “Label for Kadcyla,” w w w.accessd at a .fd a .gov/d r ugsat fd a _ doc s/
label/2013/125427lbl.pdf, accessed 15
Nov. 2013.
5.F DA, “Label for Kynamro,” www.accessd at a .fd a .gov/d r ugsat fd a _ doc s/
label/2013/203568s000lbl.pdf, accessed
15 Nov. 2013. PT
“El papel de la RMN y la Espectroscopía de Masas en el Análisis de Glicanos” Continuación de la pág. 51
Análisis cuantitativo de azúcares
PharmTech: ¿Qué información puede obtenerse del análisis cuantitativo de azúcares en sistemas biológicos?
McRae(Sussex): Aunque la determinación de la estructura de los glicanos es
crucial para confirmar la síntesis de compuestos apropiadamente glicosilados, la
determinación cuantitativa de azúcares libres en sistemas biológicos, así como los
azúcares totales (enlazados más libres, lo
MS); en particular la LC-MS/MS, está
idealmente adaptada para este tipo de
análisis. La espectrometría de masas es
crucial en esta aplicación porque es altamente específica y sensible en la detección de azúcares en muy bajos niveles.
Debido a que los compuestos ya son
conocidos y se usan estándares para la
cuantificación, la LC-MS/MS es una técnica dirigida muy poderosa para la cuantificación.
Jonathan Kitchen/GETTY IMAGES
La derivatización es un paso clave en la
cuantificación de azúcares reductores libres
en solución cuando se utiliza LC en fase
reversa-MS/MS. -McRae
cual se obtiene después de romper enlaces de los azúcares enlazados), también
puede proporcionar información valiosa
acerca de los procesos biológicos. En
sistemas celulares y de fermentación, se
utilizan como alimento varios azúcares y
otros azúcares se producen como subproductos. Monitoreando el consumo y la
producción de estos varios azúcares con
el tiempo durante las reacciones corridas
bajo varias condiciones, es posible optimizar un proceso biológico con el fin de
obtener la cantidad máxima de producto
deseado.
PharmTech: ¿Qué instrumentación
utilizan para la determinación cuantitativa de azúcares y por qué?
McRae (Sussex): Cromatografía de
líquidos-espectrometría de masas (LC-
PharmTech: ¿Qué avances recientes
en tecnología han sido de importancia
para el análisis de carbohidratos?
McRae (Sussex): La cada vez mayor
resolución y sensibilidad de los espectrómetros de masas y la creciente elección
de tipos de instrumentos han tenido un
impacto real en el análisis de glicanos
y azúcares. También ha sido importante
el desarrollo de algunos nuevos agentes
derivatizantes.
PharmTech: ¿Por qué se requiere
la derivatización para la determinación
cuantitativa de azúcares?
McRae (Sussex): La derivatización es
un paso clave en la cuantificación de azúcares reductores libres en solución cuando se utiliza LC en fase reversa-MS/MS.
Existen muchos azúcares isoméricos di-
ferentes con el mismo peso molecular y
sólo ligeras diferencias en la estructura.
Existen por ejemplo, tres azúcares comunes de seis carbones que se presentan
naturalmente en los sistemas biológicos
-galactosa, manosa y glucosa. Todos tienen cinco grupos hidroxilo, y es sólo la
estereoquímica en los grupos hidroxilo
(axial o ecuatorial) la diferencia a estos
compuestos. Aunque esta ligera diferencia puede llevar a muy diferente reactividad para cada molécula, no es fácil separarlas una de otra en una columna en fase
reversa a menos que estén derivatizadas.
Un reactivo de derivatización común
para los carbohidratos es el 1-fenil-3-metil-5-pirazolona (PMP). No sólo están
separables los derivados de los isómeros
preparados utilizando este reactivo por
HPLC en fase reversa, sino también puede lograrse hasta 100 veces más sensibilidad durante el análisis de espectrometría
de masas. La presencia de los grupos nitrógeno en el reactivo de derivatización
es importante para una mayor ionización
y eficiencia de fragmentación, mientras
que el carácter fenilo y alifático agregado
proporciona una mayor retención en el
HPLC en fase reversa.
Dos compuestos adicionales, el ácido
2-aminobenzoico (2-AA) y la 2-aminobenzamida (2-AB) también son clásicamente usados como agentes de derivatización para azúcares reductores libres,
particularmente para el glico-perfilado
cuantitativo de biofarmacéuticos tales
como las proteínas terapéuticas y los anticuerpos monoclonales. PT
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
65
REGULACIÓN Y CUMPLIMIENTO
REPORTE
DE MERCADOS EMERGENTES
L
Innovación y
crecimiento del mercado en
Brasil
E
l mercado farmacéutico en Brasil ha estado creciendo constante y fuertemente en los últimos cinco
años. El país está viendo producción e innovación,
apoyándose sobre el soporte clave del gobierno. De
acuerdo a las asociaciones industriales, la innovación biofarmacéutica en Brasil se incrementará en el futuro conforme el
país empiece a hacer frente a sus retos y a participar globalmente con compañías locales o multinacionales.
De acuerdo a Abifina, la asociación de Industrias de Químicos Finos, Biotecnología y Especialidades de Brasil, los
países de Latinoamérica todavía están plantando las semillas
para desarrollarse y competir en el mercado biofarmacéutico.
Brasil, sin embargo, juega un papel clave en el sector con una
serie de universidades e institutos que promueven las acciones de investigación y desarrollo, un sistema de salud pública
capaz de sustentar parte de la industria farmacéutica global, y
una gran población de consumidores en más de 200 millones
de brasileños.
Crecimiento del mercado en Brasil
“Brasil ha estado definitivamente creciendo constantemente
por arriba de la marca del 10% en los últimos cinco años y
continuaremos viendo ventas que se incrementan anualmente
en 12-15%,” le dijo Nelson Mussolini, presidente ejecutivo de
Sindusfarma, a Pharmaceutical Technology. Sindusfarma es la
asociación industrial de productos farmacéuticos del estado de
Sao Paulo.
De acuerdo a Mussolini, citando las cifras del IMS Health
durante los últimos cinco años, el crecimiento de Brasil se
considera relevante si se compara con los datos de Europa y
EEUU, cuyos niveles de crecimiento fueron de alrededor del
1%. Mussolini dice que el incremento se debe especialmente
al hecho de que el mercado laboral local se ha calentados en
66
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
Hellen Berger
Brasil es el primer país de Latinoamérica que surge
como colaborador biofarmacéutico global.
los últimos cinco años y ha estado transformando a las clases
más bajas en consumidores activos de bienes y servicios. El
impacto del país, no obstante, dentro del mercado de productos
biológicos, está limitado a la producción y ventas y no necesariamente incluye innovaciones relevantes, de acuerdo a Reinaldo Guimaraes, director de propiedad intelectual de Abifina.
“Nuestro incremento en la participación del mercado biofarmacéutico es principalmente resultado de las inversiones
públicas para el sistema de salud del gobierno, le dijo Guimaraes a Pharmaceutical Technology. El gobierno está actuando
como comprador principal, actualmente responsable de tanto
como 25% a 30%, con una participación estimada que alcanzará tanto como 50% en los próximos cinco años, de acuerdo
a Guimaraes. El gobierno está estableciendo sociedades clave
con compañías locales y multinacionales, privadas y públicas
y está financiando expansiones de capacidad de producción
local para compañías públicas y privadas. Brasil también está
controlando la eficacia y seguridad de los productos farmacéuticos a través de la regulación del mercado.
Según Guimaraes, considerando los gastos del gobierno
con los productos para la salud, los biofarmacéuticos corresponden a sólo 5% en términos de unidades vendidas y tanto
como 40% en términos de ventas.
“El gobierno está definitivamente invirtiendo en el desarrollo del sector biofarmacéutico local a través de sociedades y
con la obtención de tecnología,” dice Mussolini.
De acuerdo al presidente ejecutivo de Sindusfarma, sin
embargo, las compañías enfrentan retos para hacerse redituables y todavía carecen de escalas de producción grandes. Parece que las compañías con sede en Brasil buscan incrementar
las escalas de producción y la rentabilidad, mientras que el
“Innovación y crecimiento del mercado en Brasil”
Continúa en la pág. 69
s
l
s
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s
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En Balance
Por: Celedonio Sáinz
La importancia de la correcta nivelación
Seguir ind. hasta que la báscula
esté nivelada
Menú
Nivelar la balanza
Girar cada una de las patas en
la dirección de la flecha como se
indica hasta que el icono de
nivel rojo esté centrado y se
ponga verde
Volver
Continuar
Figura 1: El diagrama muestra la nueva generación de Balanzas
Cubis de Sartorius adicionada con nivelación asistida en la
pantalla.
S
i Usted es dueño de una Balanza, comparador de masas, báscula industrial de alta resolución, etc. es importante notar que el dispositivo no sólo sea calibrado en su ubicación final (in situ), sino también que
sea correctamente nivelado. Hay muchas nuevas herramientas
disponibles para equipos de pesaje que permiten a los usuarios tomar conciencia de la nivelación a través de indicaciones
en pantalla, gráficos y alarmas sonoras. Un equipo desnivelado presenta condiciones perjudiciales para los resultados
de un experimento, ahora las Balanzas pueden ser equipadas
para documentar la nivelación a través de una “acción” memorizada, lo que permitirá a los administradores y auditores
externos ver la hora del pesaje y confirmar sí los resultados
podrían estar alterados o no.
Cualquiera de nosotros que habitualmente nos vemos involucrados en el uso de una Balanza, sabemos que la burbuja
del nivel se encuentra frecuentemente en la parte posterior del
equipo en un lugar difícil de encontrar y se coloca discretamente como sí no fuera realmente tan importante. De hecho,
es fundamental para la precisión general del resultado. Mientras más costoso sea su instrumento, mayor será la resolución
(analíticas, semi-micro, micro, etc.) y más significativo es el
resultado para Usted.
ble. Cuando estos fabricantes calibran una unidad en particular, aseguran primero que el vial y burbuja de nivel estén
perfectamente centrados por un proceso de posicionamiento
del instrumento sobre una plantilla que se monta en una mesa
que está calibrada para permanecer perfectamente nivelada
(dentro de una tolerancia muy pequeña y comprobada por sistemas de posicionamiento láser) de modo que cada Balanza se
fabrica exactamente bajo el mismo punto de referencia.
Por lo tanto, al instalar una Balanza en su posición final,
es fundamental que el equipo quede:
• En paralelo a la dirección de la aceleración de la gravedad
• Perpendicular al sistema de pesaje
Ejemplo:
a
Ejemplo de nivelación de una Balanza utilizando
una pantalla de nivelación asistida
La nueva tecnología está ya disponible para la correcta nivelación, utilizando una pantalla de nivelación asistida o el
sistema motorizado de nivelación automática. Éstas permiten
al usuario nivelar de forma rápida, precisa y segura con el
mínimo esfuerzo.
Una visión integral de una Balanza desnivelada
Hay pocos fabricantes que producen Balanzas sobre el rango
de resolución al microgramo = 0.001mg debido a la tecnología necesaria para mostrar con precisión un resultado repeti-
A = W cosa
W
En un ángulo a = 0.3 °, implica lo siguiente:
A = W • cos(a) = W • 0.9999875
200g x 0.9999875 = 199.9975g
Esto significa que una muestra de 200 g pesa 0.0025 g menos en una Balanza inclinada ¡Siempre nivele su instrumento
usando el indicador de nivel como guía, comprendiendo los
efectos de la gravedad en la precisión del pesaje!
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MARZO / ABRIL 2014
67
En Balance
Antes de continuar, abordando una discusión básica de los
fundamentos de pesaje, es necesario entender cómo los efectos de la gravedad en la Balanza pueden causar errores potencialmente grandes en la precisión general. El Peso, como
todos sabemos, se define así:
La fuerza del Peso que en realidad sentimos no es la fuerza de la gravedad, es la fuerza normal (una fuerza de contacto
hacia arriba) ejercida por la superficie que pisamos, que se
opone a la gravedad y no nos deja caer al centro de la Tierra.
Ésta fuerza normal, llamada el Peso aparente, es la que se
mide con una Balanza.
Representada en una ecuación simple:
Peso (W) = masa (m) x gravedad 9.80665 m/s 2 ó 32.174
pies/s 2 (a)
La gravedad en la ecuación anterior es un promedio para
el planeta Tierra y no se debe asumir para un lugar específico donde se utiliza una Balanza. La gravedad puede ser, en
efecto, hasta en un 0.5% diferente de un lugar a otro, incluso
mover el equipo de un sótano a un tercer piso puede causar
la moderación suficiente en el efecto gravitatorio que resulte
V
V
9.77 m/ s 2 < g < 9.83 m/ s2
Ejemplo:
Mover una balanza a una posición 4m más
alta, implica tener una diferencia de lectura
de -0,3mg (para una carga de 200g).
REart
h
(
g(R +4m) ≈ g 1 2
E
=g
E
h)
≈
(
g 1 2
h
6 370 000 m
6 370 000 m
0.9999987
(
g(R +
4m
(
h
Figura 3: Cada vez que se mueva una Balanza a otro lugar, debe
ser ajustada y calibrada.
CALENDARIO
DE EVENTOS
Sin afán de ser una molestia, es fundamental darse cuenta
que no sólo la nivelación sino también la ubicación final del
instrumento tendrá un impacto directo sobre su rendimiento. Una Balanza siempre es ajustada en la fábrica e incluso
puede venir con un “certificado de calibración” sin embargo,
éste certificado simplemente refleja un sistema de calidad del
fabricante en su planta. Por lo que, una Balanza tiene que ser
ajustada y calibrada con pesas certificadas en su posición última de instalación.
Otros factores
Muchos otros factores pueden comprometer la precisión general de su instrumento, incluyendo las fluctuaciones de temperatura y humedad, vibraciones, cargas estáticas, muestras
cargadas electromagnéticamente y el empuje del aire. Los
Fabricantes de Balanzas han adoptado medidas para ayudar a
reducir y a veces aliviar los factores ambientales, sin embargo, es importante tener especial cuidado en la ubicación de su
instrumento de precisión. Recuerde que a las Balanzas no les
gusta el cambio, así que, siempre úsela en el mismo lugar y
bajo condiciones ambientales estables pero sobre todo manténgala siempre nivelada.
Celedonio Sáinz De Urquijo
Lab Instruments - Line Manager
Northern, Central & Caribbean Regions of
Latin America
Sartorius de México.
celedonio.sainz@sartorius.com
Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos,
por favor mencione que vio su evento en
MARZO
2-6 PITTCON 2014. Lugar: McCormick
Place, Chicago, IL USA. Contacto / Info:
registration@pittcon.org E-mail: info@
pittcon.org, Teléfonos: 412-825-3220, Fax:
412-825-3224, Página Web: http://pittcon.org
18-20 Interphex NY Nueva York. Lugar:
Jacob K. Javits Convention Center, 655 West
34th Street, 10001 Nueva York, Nueva York,
EE.UU. E-mail: marmstrong@reedexpo.com,
Teléfonos: +1 (2)03 8404800, Página Web:
www.interphex.com
4-6 EXPO MANUFACTURA 2013.
Integración de nuevas tecnologías. Lugar:
Cintermex, Monterrey, N.L. México.
Contacto / Info: oscar@ejkrause.com,
Teléfonos: (52 55) 1087-1650 ext. 1136,
Página Web: www.expomanufactura.com.mx
25-27 Infarma Madrid 2014. Lugar: Feria
de Madrid en el recinto ferial IFEMA, en los
pabellones 1 y 3. Madrid España. Contacto
/ Info: Clara Álvarez Fernández, E-mail:
premsa@cofb.net, Teléfonos: 91 406 83
81, Fax: 91 406 84 63, Página Web: www.
infarma.es
10-12 Duphat Dubái. Lugar: Dubai
International Convention & Exhibition
Center DIDEC, Sheikh Zayed Road, Dubái,
EÁU. Contacto / Info: Attracta D’Silva,
E-mail: info@duphat.ae, Teléfonos: +971
(0)4 3624717, Página Web: www.duphat.ae
10-13 DCAT Week 2014. Lugar: New
York, NY. Contacto / Info: Diane Packard
/ Project Coordinator, E-mail: diane@
dcat.org, Teléfonos: 1-800-640-322,
Página Web: www.dcat.org/Pages/week_
DCATWeek.aspx
68
en un error sobre las Balanzas muy precisas. Por lo tanto, una
Balanza debe encontrarse en su posición final antes de una
calibración inicial, ya que el simple hecho de mover el instrumento después de la calibración será, con toda probabilidad,
la causa de encontrarse fuera de tolerancia.
Pharmaceutical Technology en Español
ABRIL
9-11 BioPh Japan Tokio. Lugar: Tokyo
Big Sight -Tokyo International Exhibition
Center, 3-21-1 Ariake Kotu-ku 135-0063
Tokio, Tokio, Japón. Contacto / Info: www.
events.ubm.com, E-mail: cphi@ubm.com,
Teléfonos: +44 (0)20 79215000, Página
Web: www.cphijapan.com
16-17 CPhI Russia Lugar: Lenexpo
Exhibition Complex, St. Petersburg, Russia.
E-mail: ubmidpa@ubm.com, Teléfonos:
30076951, Página Web: www.cphi.com/
russia/
16-18 Apteka Expo Central Asia
Tashkent. Lugar: UEC Uzexpocentre
107, Amir Temur street 100084 Tashkent,
Taskent, Uzbekistán. E-mail: post@,iteuzbekistan.uz, Teléfonos: +998 (0)71
1130180, Página Web: www.ite-uzbekistan.
uz
26-28 Expofarma 2014 Lugar: World Trade
Center Ciudad de México. Contacto / Info:
Francisco Javier Padilla Arellanes. E-mail:
ventas1@afmac.org.mx, Teléfonos: +52 (55)
918- 32063, Página Web: www.expofarma.
org.mx, www.expofarma2014.com.mx
MARZO / ABRIL 2014
24-26 Austropharm Viena. Lugar: Messe
Wien Messeplatz 1 A-1021 Viena, Viena,
Austria. Contacto / Info: www.austropharm.
at/, E-mail: austropharm@reedexpo.at,
Teléfonos: +43 (0)662 44770, Página Web:
www.austropharm.at/
promueva su evento aquí
contrataciones
(55) 5659-8880
MAYO
8-14 INTERPACK. Lugar: Messe
Düsseldorf - Düsseldorf, Alemania.
Contacto / Info: Tel: +52 (55) 5524549890
/ +52 (55)24547235, E-mail: pfarias@
fariasglobalexpos.com, Página Web:
www.interpack.com/
20-22 CPhI South East Asia Yakarta.
Lugar: Jakarta International Expo (JIE)
Gedung Pusat Niaga Lt. 1 Arena PRJ
Kemayoran 10620 Yakarta, Yakarta,
Indonesia. E-mail: cphi@ubm.com,
Teléfonos: +44 (0)20 79215000, Página
Web: www.cphi-sea.com/
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“Innovación y crecimiento del mercado en Brasil” Continuación de la pág. 66
gobierno busca menos dependencia de las importaciones y un
mercado local más grande, estableciendo una fuerte sociedad
farmacéutica destinada a crecer.
Con la economía todavía bajo control y regulación equivalente a la de las naciones desarrolladas, los desafíos ahora
están dentro de los altos impuestos y costos así como estrictos
controles de precio, de acuerdo a Mussolini. Dichos problemas impactan la rentabilidad y afectan las acciones futuras de
I+D así como la supervivencia a largo plazo de la mayoría de
las compañías.
El gobierno está estableciendo
sociedades clave con compañías
locales y multinacionales,
privadas y públicas.
“Brasil compite globalmente en términos de participación
del mercado… sin embargo, para volverse un competidor
global en términos de nuevos productos o mejores productos,
todavía tenemos problemas que enfrentar,” agrega el funcionario. En términos de I+D, por ejemplo, los retos se atribuyen
a la carencia de capacidad tecnológica del país para producir
innovación relevante, dice Guimaraes.
El gobierno de Brasil, a través de su Ministerio de Salud,
tiene el objetivo de sustituir importaciones para productos
producidos localmente mediante el establecimiento de nego-
ciaciones de transferencia de tecnología. Dichas medidas han
sido tradicionalmente usadas para vacunas y más recientemente para fármacos sintéticos así como para productos biofarmacéuticos.
Crecimiento futuro
La crisis financiera global, que empezó en 2008, no afectó a
Brasil tan severamente como afectó a EEUU y Europa; por lo
tanto, el mercado farmacéutico local enfrentó un menor impacto también. Durante los pasados ocho años (2003-2011), Brasil
fue desde ocupar la décima posición entre las compañías farmacéuticas globales a ser el sexto mercado farmacéutico más
grande, de acuerdo al IMS Health. Para 2016, un año en el
cual el país será la sede de los Juegos Olímpicos, el IMS estima que Brasil ocupará la cuarta posición, con un crecimiento
estimado entre 14-15%, sólo detrás de EEUU, China y Japón
y superando a los mercados altamente establecidos de Francia
y Alemania.
“Yo personalmente creo que estos estimados son muy optimistas, sin embargo, estamos ciertamente en la dirección de
un 12% de crecimiento, lo que incluiría a Brasil en el quinto
lugar...,” dice Mussolini.
No obstante, “estoy seguro que el IMS Health sabe exactamente lo que está diciendo,” agrega Mussolini. “Yo creo que
no hay razones para problemas serios,” concluye Guimaraes.
-Hellen Berger es corresponsal de noticias de negocios
con sede en Sao Paulo, Brasil
Pharmaceutical Technology en Español
MARZO / ABRIL 2014
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¿CUAL ES EL VERDADERO COSTO
DE UN SISTEMA DE FILTRACION?
EOLIS, líder mundial en diseño, construcción y validación de sistemas críticos
(HVAC), con más de 45 años de experiencia, se dio a la tarea de demostrar el costo
real del sistema de filtración comparando filtros de diferente rango de precios.
Los resultados revelaron que los filtros EOLIS pueden disminuir los gastos hasta en
un 50% en relación a otros filtros.
Es necesario tomar en cuenta que un sistema de aire puede representar un 60% del
consumo de energía de una planta, y los filtros representan el 70% de los parámetros
de diseño para el sistema HVAC.
Son similares. Sus costos de operación no lo son.
Eolis llevó a cabo una prueba por 271 días en una UMA con 16 filtros clase E10 (flujo de 48.000 m3/h, motor de 40 hp), obteniendo los
siguientes resultados (el estudio sólo abarcó la etapa 3 E10 @ EN1822):
1.- REDUCCION EN CONSUMO DE ENERGIA. Los filtros EOLIS consumieron 10,800 kW/h menos, que en comparación
con otros filtros similares representó un 35% menos energía. Este porcentaje generó disminución de los gastos de energía por $16,700
pesos en un lapso de los 271 días.
2.- TIEMPO DE VIDA. Los filtros EOLIS han superado el tiempo de vida de otros filtros esperando casi duplicarlo, esto representa
una disminución de aproximadamente 50% en los gastos de compra de filtros.
3.- REDUCCION EMISIONES DE CO2. La reducción de energía generó ahorros de 5.32 toneladas de CO2.
Presión Filtros Eolis vs Competencia
FILTRO COMPETENCIA CLASE 10
FILTRO EOLIS
CLASE 10
A los 271 días el filtro Eolis
apenas alcanza la presión
inicial de otros filtros.
CONTRATOS EOLIS
Eolis a su vez ha desarrollado una metodología para el manejo de contratos anuales con sus clientes:
1.-Respaldo técnico especializado
2.-Homologación filtros (Sistema Pareto)
3.-Reducción de los costos anuales de filtración y energía
4.-Programa de entregas
5.-Servicios adicionales: validaciones, mantenimiento, refacciones, contratos, pólizas.
MITOS Y VERDADES DE LOS FILTROS
Los contundentes resultados demostraron que es necesario comparar a detalle todas las características de los filtros antes de realizar
la compra.
También se demostró que filtros más baratos no necesariamente significan disminución de gastos y en ocasiones se sacrifica la calidad
de los filtros y del proceso.
Eolis te invita a que solicites una propuesta de optimización.
Todos nuestros filtros cumplen con las normatividades aplicables: Ashrae 52.1, 52.2, EN1822, EN779, EUROVENT.
Tel. +52 (55) 3640 1400
70
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www.eolis.com.mx
MARZO / ABRIL 2014
mario.becerra@eolis.com.mx
info@eolis.com.mx
Directorio Clasificado
EQUIPO DE PROCESO / ENCAPSULADORAS DE
GELATINA BLANDA
GRANULADORES / MOLINOS
INST. Y EQUIPO PARA INSPECCION CONTROL
Y MONITOREO DE PROCESOS
MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO /
BLISTERAS Y ENCARTONADORAS
MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO /
LLENADORAS Y TAPONADORAS
VARIOS / CHAT MASCOTAS
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ÍNDICE DE ANUNCIANTES
Granuladores / Molinos
Maquinaria de Acondicionamiento / Blisteras y Encartonadoras
Exposiciones
Sistemas de Aire Acondicionado
Exposición de Distribuidores de Instrumentos para Uso Científico y Materiales para Laboratorio
Cápsulas de Gelatina Blanda
MÁS QUE PERRUQUERIA
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EOLIS AMERICA LATINA S.A. DE C.V.
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CATALENT
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23
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5
9
16
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11
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Maquinaria de Acondicionamiento y Embalaje
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PRODUCTO/SERVICIO
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Maquinaria de Acondicionamiento / Llenadoras y Taponadoras
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www.veoliawaterst.com.mx / Email: farma.mexico@veoliawater.com
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Instrumentos y Equipos Analíticos - Biotecnología
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www.wmflexicon.com / ventas@wmpg.mx
Equipo de Proceso / Encapsuladoras de Gelatina Blanda
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Sistemas de Agua: Deionizadores, Osmosis inversa, Destiladores, Loops, Tanques, Etc.
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