Vacunas Relacionadas a los Linfocitos T en el tratamiento de

ISSN 1668-2793
Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
IECS
Informe de Respuesta Rápida N° 137
Instituto de Efectividad
Clínica y Sanitaria
Ciudad de Buenos Aires
Argentina
www.iecs.org.ar
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Informe de Respuesta Rápida N° 137
Abril 2008
Vacunas Relacionadas a los
Linfocitos T en el tratamiento de
la Esclerosis Múltiple / T-Cell
Vaccines for the Treatment of
Multiple Sclerosis
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sistemáticas y meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los principales estudios originales. No implica
necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de
datos.
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Informe de Respuesta Rápida Nº 137
Vacunas Relacionadas a los linfocitos T en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple
Fecha de realización: Abril 2008
ISSN 1668-2793
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Este documento es un informe técnico del Grupo de Evaluación
de Tecnologías Sanitarias del Instituto de Efectividad Clínica y
Sanitaria
Dirección
Dr. Andrés Pichon-Riviere
Dr. Federico Augustovski
Investigadores
Dra. Patricia Aruj
Dr. Ariel Bardach
Dr. Juan Calcagno
Dr. Sebastián García Martí
Dr. Demián Glujovsky
Dra. Analía López
Dr. Alejandro Regueiro
Para citar este informe:
Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (www.iecs.org.ar). Vacunas Relacionadas a los Linfocitos T en
el tratamiento de la Esclerosis Múltiple Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de
Respuesta Rápida N° 137. Buenos Aires, Argentina. Abril 2008.
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RESUMEN
Vacunas relacionadas a los linfocitos T en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple
Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica, autoinmune, con
manifestaciones neurológicas. Es relativamente infrecuente. Estudios en nuestro país reportan
prevalencias que oscilan entre 12 y 88 cada 100.000 habitantes. Se han aprobado distintas
medicaciones para tratar sus síntomas: corticoides, interferones (Beta-1b, Beta-1a), el acetato de
glatiramer, natalizumab y la mitoxantrona. Se vincula su patogenia a una respuesta autoinmune de
los linfocitos T contra antígenos de la mielina. El concepto de vacunación con linfocitos T es
parcialmente análogo al de la vacunación clásica contra un agente infeccioso con la diferencia que está
destinada a eliminar o neutralizar una población linfocitaria autoreactiva.
La tecnología
Distintas estrategias de inmunización con linfocitos T autorreactivos inactivados (vacunación con
linfocitos T) se han postulado para contribuir a eliminar estos linfocitos T autoreactivos contra la
Proteína básica de la mielina (PBM).
Una de ellas consiste en realizar inoculaciones repetidas con linfocitos T reactivos a la PBM que
han sido previamente inactivados a través de tratamientos químicos o radiantes.
Otra aproximación consiste en confeccionar vacunas con péptidos que se encuentran en el
receptor de los linfocitos T patológicos. De este modo se intenta inducir en el que recibe la vacuna
células que puedan destruir o inhibir a estos linfocitos T autoreactivos y evitar el daño contra la
mielina. La vacuna disponible actualmente es trivalente y su nombre comercial es NeuroVax®
(Orchestra Therapeutics).
Objetivo
Evaluar la utilidad de vacunas de linfocitos T para la esclerosis múltiple.
Metodología
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, DARE,
NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y
financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados
aleatorizados, evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas.
Resultados
No se encontró ninguna revisión sistemática del tema. Se detectaron cuatro ensayos clínicos
aleatorizados. Todos ellos contaban con pocos pacientes y se concentraban en evaluar la
inmunogenicidad de las vacunas sin otros parámetros de eficacia. Tanto los estudios realizados con
vacunas con linfocitos T autólogos inactivados como con tripéptidos reportaron aumento de los
mecanismos T supresores de autoinmunidad.
En un estudio antes-después que incluyó a 54 pacientes con EM tratados con tres inyecciones
subcutáneas de linfocitos T autólogos reactivos a la PBM, la depleción de los linfocitos T
autoreactivos se asoció con una reducción del 40% en la tasa de recaídas en el subtipo
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relapsante-recidivante de EM en relación a la tasa pre-tratamiento.
Este tipo de tratamiento no se encuentra aprobado por la FDA (agencia regulatoria de EEUU).
Ningún sistema ni entidad de salud relevada (EEUU, Gran Bretaña) contempla la cobertura de estos
tratamientos en pacientes con EM.
Conclusión
No existe evidencia de adecuada calidad acerca de la eficacia o efectividad clínica. Ninguna de ellas ha
sido aprobada por agencias regulatorias en los países desarrollados, ni son actualmente cubiertas por
los sistemas de salud relevados. Se encuentran en curso estudios de mayor cantidad de pacientes y
rigor metodológico para evaluarlas. Es por ello que estos tratamientos se consideran actualmente
experimentales y en general no son utilizados fuera del contexto de la investigación clínica.
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ABSTRACT
T-Cell Vaccines for the Treatment of Multiple Sclerosis
Clinical context
Multiple Sclerosis (MS) is a chronic, demyelinizing, autoimmune disease with neurological
manifestations. It is relatively uncommon. Studies conducted in our country report a prevalence of 12
to 88 every 100,000 people. Several drugs have been approved to treat its symptoms:
Corticosteroids, (Beta-1b, Beta-1a) interferons, glatiramer acetate, natalizumab and mitoxantrone.
Its pathogenesis relates to an anti-myelin antigen T-cell autoimmune response. The idea of T-cell
vaccination is partially analogous to the classic immunization against an infectious agent except for
the fact that is targeted to destroy or neutralize the autoreactive t-cell population.
The Technology
Several autoreactive, inactivated T-cell vaccination strategies (T-cell vaccination) have been
proposed to contribute to destroying these autoreactive T-cells acting against the myelin basic
protein (MPB). One of them is to repeatedly inoculate previously inactivated reactive T-cells to the
MBP by means of radiotherapeutic or chemical treatments.
Another approach is to prepare vaccines with peptides found in the pathological T-cell receptor.
Thus, cells are induced to destroy or inhibit these autoreactive T-cells and to avoid myelin damage in
the vaccine receptor. The currently commercially available vaccine is trivalent and its commercial
name is NeuroVax® (Orchestra Therapeutics).
Purpose
To assess the usefulness of T-cell vaccines for multiple sclerosis.
Methods
A bibliographic search was carried out on the main databases (MEDLINE, Cochrane, DARE, NHS
EED), on Internet general search engines, in health technology evaluation agencies and health
sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews, randomized, controlled clinical
trials, health technology assessments and economic evaluations.
Results
No systematic review on the subject was found. Four randomized clinical trials were detected. All of
them included few patients and were focused on evaluating the immunogenicity of the vaccines
without efficacy parameters. Both the studies conducted with autologous, inactivated T-cell vaccines
and with tripeptides reported an increase in the T-cell autoimmunity suppressor mechanisms.
In a pre-post treatment study which included 54 patients with MS treated with three subcutaneous
injections of autologous reactive T-cells to the MBP, autoreactive T-cell depletion was associated
with a 40% decrease in the rate of the relapsing and recurring subtype of MS as compared to the
pre-treatment rate.
This type of treatment is not approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA).
No system or agency surveyed (United States, United Kingdom) gives coverage to these treatments
in MS patients.
Conclusions
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There is no evidence of adequate quality on its clinical efficacy and effectiveness. None of them has
been approved by the regulatory agencies from developed countries nor are currently covered by
the health systems surveyed. There are ongoing studies including higher number of patients and
with better methodological quality to assess them. That is why these treatments are currently
considered as experimental and are not generally used outside the clinical research setting.
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1. CONTEXTO CLÍNICO
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante crónica, autoinmune, con
manifestaciones neurológicas. Es relativamante infrecuente; su pico de comienzo se encuentra
entre los 20 y los 30 años de edad, aunque se observa habitualmente entre los 18 y los 50
años. Es más frecuente en mujeres que en hombres (de 1,4 a 3,1 a 1). Existen importantes
variaciones genéticas: por ejemplo casi no se conoce en África, en Japón se da en 1-4/100.000
habitantes; mientras que al Sur y Norte del Ecuador se reportan prevalencias entre 80 y
300/100.000 habitantes1. Estudios en nuestro país con muy distintas metodologías reportan
prevalencias que oscilan entre 12 y 88/100.0002.
Existen varias formas clínicas de la misma, y todas tienen en común la producción de lesiones
en la sustancia blanca del cerebro y la médula espinal (placas) que dañan la mielina y la
conducción de estímulos del cerebro al resto del organismo. Se manifiesta con déficit motor,
sensitivo, de la coordinación, visual y/o deterioro cognitivo; pudiendo presentar disfunción
urinaria o intestinal y síntomas de fatiga. El diagnóstico clínico se sustenta por la historia
neurológica y la presencia en el examen físico de signos que evidencian compromiso de la
sustancia blanca con dos características fundamentales: 1) diseminación temporal y 2)
diseminación anatómica. Diseminación temporal implica la presentación de síntomas y signos
en forma de múltiples episodios, designados como brotes o exacerbaciones, seguidos de
desaparición de los síntomas con restauración parcial o total de la función, fenómeno conocido
como remisión. La aparición gradual de déficit neurológicos, conocida como progresión puede
hallarse asociada o sustituir las exacerbaciones y remisiones. El 85% de los pacientes
inicialmente experimentan un curso con brotes y remisiones. Luego de aproximadamente 10
años de evolución de la enfermedad, un 50% de estos pacientes presentan gradual progresión
de su discapacidad con o sin exacerbaciones asociadas. Esta forma clínica es llamada
progresiva secundaria. El 15% restante de los pacientes evoluciona en forma progresiva desde
el inicio de la enfermedad (forma progresiva primaria), pudiendo en ocasiones presentar
recaídas (forma progresiva con recaídas)3.
No existen tratamientos curativos para la misma, aunque se han aprobado distintas
medicaciones para tratar los síntomas: corticoides, interferones (Beta-1b, Beta-1a), el acetato
de glatiramer, natalizumab y la mitoxantrona4.
Existe evidencia acerca de que la existencia de una respuesta autoinmune por parte de los
linfocitos T contra distintos antígenos de la mielina puede estar involucrada en la patogenia de
la EM1. Una de las alteraciones que se observa en la EM es la presencia de un tipo especial de
linfocitos T dirigidos contra proteínas importantes para la conducción nerviosa: proteína básica
de la mielina (PBM), glicoproteína de los oligodendrocitos (MOG) y proteína proteolipídica
(PLP). La emergencia de estos linfocitos “autoreactivos” sería el resultado de una reducción de
mecanismos supresores: células T regulatorias (Treg)5, 6. Estrategias dirigidas a restaurar esta
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deficiencia de mecanismos supresores podrían evitar la destrucción de la PBM y otros efectos
autoinmunes y así mejorar el curso de la EM7-11.
2. LA TECNOLOGÍA
El concepto de vacunación con linfocitos T es parcialmente análogo al de la vacunación clásica
contra un agente infeccioso con la diferencia que está destinada a eliminar o neutralizar una
población linfocitaria autoreactiva1.
Distintas estrategias de inmunización con linfocitos T autorreactivos inactivados (vacunación
con linfocitos T) se han postulado para contribuir a eliminar estos linfocitos T autoreactivos
contra la PBM12.
Una de ellas consiste en realizar inoculaciones repetidas con linfocitos T reactivos a la PBM
que han sido previamente inactivados a través de tratamientos químicos o radiantes. Esta
vacunación induce respuestas inmunes regulatorias que contribuyen a tratar modelos
experimentales de enfermedad autoinmune. Es por ello que esta tecnología ha llegado a la
fase de experimentación clínica en humanos13-15.
Otra aproximación consiste en confeccionar vacunas con péptidos que se encuentran en el
receptor de los linfocitos T patológicos. La vacunación con péptidos del receptor de células T
desencadena una respuesta inmunológica celular (a través de las células T reactivas) y
humoral con la formación de anticuerpos con control regulatorio induciendo tolerancia.
Actualmente se dispone de una vacuna trivalente: NeuroVaxR (Orchestra Therapeutics) capaz
de inducir alta frecuencia de receptores de células T reactivas16.
Los linfocitos T específicos para el receptor de células T (TCR) que son expandidos por
vacunación incluyen una mezcla de tipos celulares regulatorios como el linfocito T helper tipo 2
(Th2) secretor de IL4, el Th3 secretor del factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) y el
Tr1 secretor de IL10.
3. OBJETIVO
Evaluar la utilidad de vacunas de linfocitos T para la esclerosis múltiple.
4. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN
Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane,
DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de
tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando las siguientes palabras claves: ((TLymphocytes[Mesh] OR T-Lymphocyte*[tiab] OR T-Cell*[tiab]) AND (Vaccines[Mesh] OR
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vaccin*[tiab]
OR
immunizat*[tiab]))
AND
(Multiple
Sclerosis[Mesh]
OR
Disseminated
Sclerosis[tiab] OR Multiple Sclerosis[tiab])
Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados,
evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas, guías de práctica clínica y
políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Se buscaron datos de fuentes locales sobre
la utilización de recursos sanitarios, costos y cobertura en Argentina.
5. RESULTADOS
No se encontró ninguna revisión sistemática del tema.
Se recuperaron cuatro ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Todos ellos contaban con pocos
pacientes y se concentraban en evaluar la inmunogenicidad o la eficacia de las vacunas en
limitar o suprimir a las células T autoreactivas con poca información en cuanto a la eficacia
clínica de las mismas.
Un ECA17 evaluó la utilización de dos vacunas diferentes de péptidos sintéticos del receptor de
células T (secuencias de V Beta 5.2 y V Beta 6.1) en distintas dosis (100 a 300 microgramos)
en 11 pacientes con EM. Se observó inmunogenicidad de células T en 7 de los 11 pacientes
(medido como aumento de la frecuencia de células T especificas contra el RCT respecto al
basal), y anticuerpos específicos en solo dos de ellos. El número de pacientes fue muy
pequeño para evaluar diferencias clínicas.
Un ECA piloto realizado por Vandenbark18 y col en 1996 evaluó una vacuna peptídica del
receptor de células T con dos tipos de secuencia V Beta 5.2 versus placebo en 23 pacientes
con EM crónicamente progresiva y portadores del HLA-DR Beta1*1501* (17 en el grupo activo
y 6 en el placebo). Los respondedores a la vacuna (seis pacientes) tuvieron una reducción de
la respuesta a la PBM y un cuadro clínico estable en el año de seguimiento, mientras que los
no respondedores tuvieron un incremento en la respuesta a la PBM y progresaron
clínicamente. Dicho estudio no describe bien el monitoreo de resultados clínicos, y como los
autores lo indican, es un estudio piloto de una nueva tecnología.
Un ECA (Goodkin 2000) comparó tres dosis de una vacuna solubilizada de un complejo
compuesto por péptidos del receptor T y péptidos de la PBM con una inyección placebo en 33
pacientes con la variedad de EM secundariamente progresiva. Los efectos adversos en ambos
grupos fueron similares. En este pequeño estudio no se encontraron diferencias significativas
en las variables clínicas observadas o en las imágenes neurológicas realizadas ni en los
eventos adversos.
Un ECA conducido en 200519 comparó la inmunogenicidad de dos vacunas de tripéptidos del
receptor T en pacientes con EM seguidos durante 24 semanas. Se incluyeron 37 sujetos: 16 en
el grupo tripéptidos asociados al adyuvante incompleto de Freund; 15 en el grupo tripéptidos
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sin adyuvante y 6 que recibieron solamente el adyuvante de Freund. La vacuna que combinaba
los tripéptidos con el adyuvante de Freund indujo una respuesta vigorosa de las células T en
todos los sujetos que completaron las 24 semanas de seguimiento (9/9) mientras que la que no
contenía al adyuvante fue poco inmunogénica (2/10). No se encontraron diferencias en
resultados clínicos entre los distintos grupos de sujetos, aunque ese no era el objetivo principal
del estudio.
Un estudio de fase I no aleatorizado20 (Gold 1997) reporta la experiencia del uso de otra
vacuna del receptor de células T (de la región V Beta 6 CDR2) en diez pacientes cuyos
linfocitos T sobreexpresaban esta secuencia (cinco pacientes recibieron dos dosis de 100
microgramos y cinco recibieron dos dosis de 300). La vacuna fue inmunogénica en algunos
pacientes (los que recibieron dosis mas alta), aunque ninguno desarrolló anticuerpos
antipeptídicos. No hubo cambios clínicos en los pacientes.
Una revisión realizada por Vanderbark en 200121 reporta que las vacunas peptídicas del
receptor de células T fueron testeadas en 171 sujetos con EM en seis ensayos clínicos (la
mayoría no aleatorizados) generando una respuesta inmunológica adecuada (como el aumento
de células T reactivas variedad Th2).
Un estudio antes-despues que incluyó a 54 pacientes con EM22 tratados con tres inyecciones
subcutáneas de linfocitos T reactivos a la PBM autólogos y seguidos durante 2 años. La
depleción de los linfocitos T autoreactivos se asoció con una reducción del 40% en la tasa de
recaídas en el subtipo relapsante-recidivante de EM en relación a la tasa pre-tratamiento en
esa misma cohorte. Como el tipo de diseño del estudio impide sacar conclusiones clínicas
relevantes, los autores sugieren continuar con las investigaciones.
Un estudio abierto realizado recientemente16 evaluó la eficacia de la vacuna trivalente
NeuroVaxR en 23 pacientes con EM RR o progresiva. Se administro en forma mensual en 12
meses. Luego de 4 aplicaciones la mayoría de los pacientes desarrollaron altas frecuencias de
células T específicas para el RCT y demostraron expansión de los mecanismos supresores de
la respuesta autroreactiva de la EM.
Se encontraron varios estudios no controlados16, 23 y escaso número de pacientes, incluidos un
reporte de un autor argentino7 poco válidos para sacar conclusiones acerca de
recomendaciones de terapéutica.
Este tipo de tratamiento no se encuentra aprobado por la FDA (agencia regulatoria
estadounidense). No existe aprobación para ningún tratamiento de la EM consistente en
vacunas de linfocitos T o vacunas de péptidos del receptor de células T.
Ningún sistema ni entidad de salud relevada (EEUU, Gran Bretaña) contempla la cobertura de
vacunas de linfocitos T para pacientes con EM. AETNA (un sistema de medicina prepaga de
EEUU) agrupa a este tratamiento dentro de los tratamientos en investigación24, aun en fase de
experimentación.
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Se detectó un solo estudio de fase III:(NCT00228228) y dos estudios de fase I/II en curso
(NCT00220428
y
el
NCT00245622)
en
distintos
grupos
de
pacientes
con
EM
(www.clinicaltrials.gov).
6. CONCLUSIONES
La EM es una enfermedad crónica autoinmune para la que no existe actualmente un
tratamiento curativo.
Distintas estrategias apuntan a reducir la cantidad de células o linfocitos T autoreactivos, que
se cree juegan un importante rol en agredir tejidos propios como la mielina o sus proteínas
principales. Dos de estas estrategias consisten en realizar inoculaciones repetidas con
linfocitos T autoreactivos previamente inactivados; o en confeccionar vacunas con péptidos que
se encuentran en el receptor de los linfocitos T patológicos.
No existe evidencia de adecuada calidad acerca de la eficacia o efectividad clínica. Ninguna de
ellas ha sido aprobada por agencias regulatorias en los países desarrollados, ni son actualmente
cubiertas por los sistemas de salud relevados. Se encuentran en curso estudios de mayor cantidad
de pacientes y rigor metodológico para evaluarlas. Es por ello que estos tratamientos se consideran
actualmente experimentales y en general no son utilizados fuera del contexto de la investigación
clínica.
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