Anemia en Enfermedad Renal Crónica

INSUFICIENCIA RENAL Y
ANEMIA
DR. LEONEL FLORES SOSA
DIRECTOR GENERAL ISSS
INTRODUCCION
 El aumento a nivel mundial en el numero de pacientes
con IRC con necesidad de terapia de reemplazo renal,
amenaza con alcanzar proporciones epidémicas para la
próxima década.
 Es imperativo un cambio
global en el abordaje y
manejo de la enfermedad
renal hacia prevención
primaria y secundaria mas
agresiva
Lancet 2005; 365: 331–40
La población mundial de pacientes en dialisis se
espera aumente hasta ~60% entre 2000 y 2010
2 500 000
1 490 000
426 000
1990
2000†
2010†
Number of Patients on Dialysis Worldwide
†Projected growth: 7% per year
Adapted from Lysaght. J Am Soc Nephrol. 2002;13(Suppl 1):S37-S40
La prevalencia de IRC está aumentando mas
rápidamente que el número de nefrólogos
Numbers
Patients: 7% growth
Patients
Growing
shortfall
Nephrologists
Nephrologists: 2% growth
2000
2010
2020
2030
Year
Osinski & Wish. Neph News & Issues 2005
American Journal of Lifestyle Medicine, Mar 2009; 3: 135 - 146
ANEMIA Y FALLA RENAL CRONICA
 La anemia continua siendo una
complicación precoz y común de la ERC.
 Comienza temprano y empeora en el
curso de la declinación de la función
renal.
 La anemia en la IRC es multifactorial.
 Causa de múltiples síntomas y
disminución de la calidad de vida de los
pacientes.
Ann Intern Med. 2010;153:53-55.
Journal of Pharmacy Practice / Vol. 21, No. 3, June 2008
CAUSAS ANEMIA EN IRC
 Déficit de EPO por menor masa de tejido renal








funcionante.
Sangramiento
Disminución vida media GR
Disminución de respuesta medular a EPO
Déficit vitaminas y otros nutrientes
Ferropenia
Alto nivel de uremia
Hemolisis
Inflamación crónica
KDOQI Clinical Practice Guideline and clinical practice 2007. Am J Kidney 2007;50:471-530
American Journal of Lifestyle Medicine; Mar 2009; 3:135-146
Relationship between Hb level and eGFR. Data represent a
crosssectional survey of individuals randomly selected from the
general US population (NHANES III). Median and 95% confidence
limits around the 95 and 5th percentiles are shown for males
and females at each eGFR interval.
th
American Journal of Kidney Diseases VOL 47, NO 5, SUPPL 3, MAY 2006
ANEMIA Y FALLA RENAL CRONICA,
CONSECUENCIAS
 Aumenta el riesgo de hospitalizaciones y costos de




salud.
Aumenta riesgo de enfermedad cardiovascular.
Incremento del gasto cardiaco , con la consiguiente
Hipertrofia VI y aumento de riesgo de CAE, ICC.
La asociación de anemia y ERC aumenta la
morbimortalidad.
Por cada 1 gr/dl de disminución de Hb, se asocia a
un riesgo mayor de 46% de dilatación VI, 55% de
pobre fracción de eyección y 14% de muerte.
J Am Soc Nephrol 20: 479–487, 2009
J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39
Desafíos en el manejo actual de la anemia
 Tratamiento a tiempo de la anemia
 Para mantener los niveles de Hb en el rango
deseado son necesarias la monitorización
periódica de la Hb y decisiones clínicas frecuentes
 Muchos pacientes presentan oscilaciones
importantes de la Hb (Variabilidad de la Hb)
 Hiporespuesta a los ESA. Dosis altas de ESA
 El manejo efectivo de la anemia es difícil y
consume mucho tiempo
American journal of Keidney Diseases Vol47, N°5, supl3, Mayo 2006
¿ CUANDO CORREGIR?
 El estudio de anemia en paciente renal debe
iniciarse cuando la Hb < 13.5 gr/dl en hombres y
< 12 gr/dl en la mujer.
 Esta indicado el Tx con EPO en pacientes con
enfermedad renal y Hb < 11 gr/dl , habiendo
excluido otras causas de anemia.
 El objetivo de la terapia de anemia en el paciente
renal es lograr mantener una Hb entre 11 y 12 gr/dl
American journal of Keidney Diseases Vol47, N°5, supl3, Mayo 2006
Guias Manejo de Anemia y Hemoglobina
deseada
KDOQI
2007 update
11-12 g/dL
(not intentionally
>13 g/dL)
EBPG
>11 g/dL
(upper limit
individualized)
EBPG
>11 g/dL
(upper limit
not defined)
DOQI
11-12 g/dL
1997
1998
1999
KDOQI
11-12 g/dL
2000
2001
KDOQI
≥11 g/dL
(caution >13 g/dL)
2002
2003
2004
2005
2006
CSN
UK RA
UK NICE
11-12 g/dL
>10 g/dL
10.5-12.5 g/dL
10-12 g/dL in
children <2yr
CARI
CARI
11-12 g/dL CVD
12-14 g/dL no CVD
>11 g/dL CVD
12-14 g/dL no CVD
CARI
11-12 g/dL CVD
12-14 g/dL no CVD
CVD=cardiovascular disease
2007
Solo un tercio de los pacientes tienen niveles de Hb
en el rango deseado (3-Meses promedio)
No. of patients
Hb 11-12 g/dL: 38.4%
3000
DOQI
range
2500
2000
1500
1000
Hb <10 g/dL: 12.2%
Hb <11 g/dL: 31.5%
Hb >12 g/dL: 30.0%
500
0
<6.0
6.9
7.9
8.9
n=65 000 dialysis patients
9.9
10.9 11.9 12.9 13.9 14.9 15.9 16.9
Hb (g/dL)
Lacson et al. Am J Kidney Dis. 2003;41:111-124
¿ COMO CORREGIR LA ANEMIA?
 Agentes estimuladores de la eritropoyesis
Mayo Clin Proc. 2006;81(9):1188-1194
AGENTES ESTIMULADORES DE LA
ERITROPOYESIS
Diabetes Spectrum Volume 21, Number 1, 2008
Una dosis mensual de ESA puede proveer tiempo sustancial y
ahorro en costos por paciente por año
Cost (US$)
Time (min)
700
Estimated time savings:
- 481 min (-79%)
600
600
Estimated cost savings:
- 444 US$ (-81%)
500
500
400
400
300
300
200
200
100
100
0
0
ESA TIW
Total time:
608 min
ESA
once monthly
Total time:
127 min
ESA TIW
Total cost:
$548
ESA
once monthly
Total cost:
$104
Schiller et al. NKF 2007
 Sin niveles adecuados de los depósitos de hierro
los ESA no son efectivos
American Journal of Lifestyle Medicine, Mar 2009; 3: 135 - 146
Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008
CAUSAS DE POBRE RESPUESTA A ESA
 Perdidas agudas y crónicas sanguíneas
 Infecciones
 Toxicidad por aluminio
 Malignidad
 HIV, LES, Diabetes
 Deficiencia de hierro
 Aplasia pura de células rojas y producción de
anticuerpos que neutralicen ESA
 Deficiencia acido fólico, Vit B12
Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008
Pobre respuesta a ESA asociado con pobre
sobrevida
Survival by mean weight-adjusted epoetin alfa dose
1.0
Dose and
responsiveness are
inversely rated
Fraction surviving
0.8
0.6
0.4
<83.5 U/kg/wk (n=252)
83.5 to 155 U/kg/wk (n=252)
0.2
Higher ESA dose
Less ESA-responsive
Poor survival
155 to 252 U/kg/wk (n=251)
252 to 423 U/kg/wk (n=252)
> 423 U/kg/wk (n=252)
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Time (months)
FDA analysis of Besarab et al. N Engl J Med. 1998;339:584-90.
Grandes dosis de ESA estan asociados con
aumento de la mortalidad
All Cause Mortality Hazard Ratio
Cardiovascular Mortality Hazard Ratio
Did not
receive ESA
30,000
Did not
receive ESA
25,000
1
1
0.6
15,000
10,000
0.4
Frequency
20,000
5,000
0.25
0.6
0.4
0
Prescribed ESA dose (units/week)
Unadjusted
n=58,058 dialysis patients
Prescribed ESA dose (units/week)
Case-mix
Case-mix & MICS
Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-91.
Nature Clinical Practice Nephrology (2008) 4, 47-57
doi:10.1038/ncpneph0655
Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008
NIVEL OPTIMO A ALCANZAR
 Según las recomendaciones KDOQI 2006 el nivel optimo a
alcanzar de Hb es entre 11-12 gr/dl. 1
 Alcanzar niveles de Hb mayores a 13 mg/dl con epoetin o
darbopoetin es probablemente mas dañino que beneficioso
en los pacientes con IRC. 2
 Alcanzar niveles de Hb mayores a 13 gr/dl aumenta el riesgo
de ACV, HTA, trombosis de accesos vasculares, y
probablemente aumenta el riesgo de muerte, eventos
cardiovasculares y enfermedad renal terminal. 3
1,2
Ann Intern Med. 2010;153:53-55.
3 Ann Intern Med. 2010;153:23-33.
¿Cual es el nivel optimo a alcanzar?
TREAT
Placebo/control mean Hb
Lower Hb arm: mean achieved Hb
Higher Hb arm: mean achieved Hb
Target range
Adapted and from NKF-K/DOQI “Target Hb” 2007 update
METAS Y RETOS
 Metas del manejo óptimo de anemia
 Alcanzar con éxito los niveles de Hb como lo
recomiendan las guias actuales. 1-4
 Mantener con éxito los niveles de variación de Hb
dentro de ~1 g/dL del objetivo deseado.
 Retos para alcanzar estas metas
 La necesidad de continuamente triplicar las dosis de
ESA para mantener la Hb dentro del rango deseado.
 Pacientes constantemente se mueven dentro y fuera del
rango deseado5,6
1CSN
1999; 2EPBG 2004; 3CARI 2006; 4KDOQI 2006;
5Berns et al. Kidney Int. 2003;64:1514-1521
6Lacson Jr et al. Am J Kidney Dis. 2003;41:111-124
Necesidad de mejorar la atención a pesar de
una serie de terapias disponibles actualmente
Aumento # de
pacientes con IRC
Pocos medicos y
enfermeras
Niveles
optimos de Hb
mas estrictos
Necesidad de mejorar la
atencion del paciente
Muchos
pacientes no
mantienen los
niveles de
Hb
Sin aumentar la carga de
trabajo
>60% de los
pacientes no
alcanzan las
metas de Hb
¿Como responder a los retos persistentes en
el manejo de la anemia?
Largos intervalos de administracion sin
comprometer la eficacia
Niveles de Fluctuacion de las zonas de Hb en
el tiempo
14.0
Within a zone
Cross two Hb boundaries† [HA]
Hb (g/dL)
2.0%
12.5
LAH
28.9%
6.5%
Target
39.5%
11.0
1.8%
21.3%
Cross one Hb boundary†
9.5
†Boundaries
1
2
3
Month
4
defined in the study are Hb levels of 11 and 12.5 g/dL.
Adapted from: Ebben JP, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:1205-1210.
5
6
N = 152,846
Low
La mayoria de pacientes experimentan
fluctuaciones de Hb por mas de 6 meses
14.0
Proportion (%)
50
40
High
Hb (g/dL)
Unstable (90%)
39.5
12.5
Target
11.0
Low
9.5
1
2
3
4
5
6
Month
28.9
30
21.3
20
Remaining stable (10%)
10
6.5
2.0
1.8
High
Low
0
HA
LAH
n=152 446 HD patients with Medicare as primary payer and
EPO claims in each of the first 6 months of 2003
LAL
Target
Adapted from
Ebben J et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:1205-1210
80% de casos de variabilidad de Hb asociada con cambios de dosis
 85% of patients had ≥3 dose changes
 On average, 6.3 ESA dose changes / year / patient
Percentage (%)
1-year period,
281 patients on
haemodialysis
25
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Number of ESA dose changes per year per patient
Fishbane & Berns. Kidney Int. 2005;68:1337-1343
Factores impacto en la variabilidad de Hb
Uso óptimo de ESA puede mejorar la estabilidad
Patient Related
Factors
• Vascular access
modality
• RBC survival
• Secondary
hyperparathyroidism
• Cancer
• Haematology disorders
• Diabetes
Intercurrent
Events
•
•
•
•
•
•
•
•
Hospitalisation
Infection
Inflammation
Bleeding / haemolysis
Nutritional deficiencies
PRCA
Medications
Interdialytic weight gain
Practice PatternRelated
• ESA dose changes
• Protocol design and
lab monitoring
• Narrow target Hb
range
• Iron management
• Dialysis adequacy
• Payment restrictions
• Water purity
Limited capacity for physician influence
Fishbane & Berns. Kidney Int. 2005;68:1337-1343;
Gilbertson et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(Suppl 4):iv169
5
12000
11–12.9 g/dL
Unadjusted
3
1
10000
8000
n=58 058 incident
and prevalent patients
6000
4000
1
0.8
Number of patients
All cause mortality hazard ratio
Mayor riesgo de mortalidad con valores de
Hb por fuera de 11.0–12.9 g/dL
2000
0
Hb level
(6 mos)
Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-91
Mortalidad* por número de meses con Hb <11.0 g/dL
3 months <11 g/dL
0 months <11 g/dL
6%
Mortality
5%
4%
3%
2%
1%
0%
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Period
*Marginal structural modelling
Ishani A. et al. Nephrol. Dial. Transplant.
2008 doi:10.1093/ndt/gfm845
C.E.R.A.: Una nueva clase de agente estimulador de la eritropoyesis
Nuevo
perfil
Corrección anemia
Conversión
C.E.R.A.tiene una interacción diferente con el
receptor de EPO y su mayor vida media que permite
administrarla a intervalos mensuales administrada IV
y SC, en diálisis o no en diálisis
Efectivo a intervalos de 2 veces al mes
Aumento de Hb progresivo y estable. Menos
pacientes exceden los intervalos recomendados
Conversión directa desde epoetina 1-3/semana
y darbepoetin alfa 1xsem or 1/2sem a C.E.R.A. una
vez al mes
Control
Hb
Control de Hb estable y mantenido con una
administración mensual
Mejora cuidado anemia
La administración a intervalos mas prolongados
pueden ofrecer una mejora en el manejo de los
recursos y beneficios en salud
Segurida
d
C.E.R.A. es bien tolerada con un perfil de seguridad
característico de esta población de pacientes y
comparable a otros AEEs aprobados
C.E.R.A.: Vida media
Aproximadamente 130 h tras administración IV y SC
Agente
Población
Media (± SE) vida
media (h)
IV
SC
Epoetina alfa
Voluntarios sanos1
6.8 ± 0.6
19.4 ± 2.5
Epoetina beta
Voluntarios sanos1
8.8 ± 0.5
24.2 ± 2.6
Pacientes en diálisis
peritoneal2
25.3 ± 2.2
48.8 ± 5.2
Pacientes prediálisis3
-
69.6 (29.8)*
Voluntarios sanos4
133 ± 9.8
137 ± 21.9
Pacientes en diálisis
peritoneal4,5
134 ± 19
139 ± 20
Darbepoetina alfa
C.E.R.A.
* Media (ESM)
1. Halstenson et al. Clin Pharmacol Ther. 1991:50:702-712
2. Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2392-2395
3. Padhi et al. Clin Pharmacokinet. 2006;45:503-510
4. Macdougall et al. Am J Kidney Dis. 2006;47:A41
5. Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 16:759A
Epoetina
(sem)
Darbepoetina
(sem)
MIRCERA
(Mensual)
10 - 20 μg
75 μg
5000 - 8000
30 - 40
100 μg
9000 - 12000
50 - 60
150 μg
13000 - 16000
70 - 80
200 μg
17000 - 20000
90 - 100
250 μg
> 20000
> 100
360 (250 + 100)
< 4000 UI
200
CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in
Renal Insufficiency)
 1432 pacientes con ERC no terminal, se sometieron a
una dosis semanal de epoetin alfa una vez/sem para
alcanzar una concentración de Hbd de 13.5 gr/dl vrs
11.3 gr/dl
 La media de Hb de los pacientes era 10.1 gr/dl, el FGR
27 ml/min, aproximadamente el 50 % eran pacientes
diabeticos.
 Se evaluo riesgo de muerte, IAM, hospitalización por
ICC, ACV.
 Los pacientes con valores mayores de Hb de 13 gr/dl
presentaron un mayor riesgo para muerte, ACV, IAM,
ICC.
Análisis post hoc del estudio CHOIR: niveles de
Hb, dosis de ESA y eventos
Szczech L et al. Kl 2008
Dosis de EPO y respuesta, mas importante
que nivel de Hb
 CHOIR analisis
 Aumento de la
1. Target arm (high vs. low)
mortalidad con dosis
altas de EPO
2. Target arm (high vs. low)
Not achieving Hb target
La dosis maxina de ESA
tiene que ser mas
importante que la Hb final
alcanzada
3. Target arm (high vs. low)
Not achieving Hb target
High dose ESA
0
1
2
3
Favours higher Favours lower
4
Szczech et al. Kidney Int. 2008;74:791-8.
CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early
Anemia Treatment With Epoetin Beta)
 603 pacientes con anemia con IRC estadio 4, de
Europa, Asia y Mexico. Asignados al azar a dos
grupos.
 Un grupo de pacientes con tratamiento inmediato
con epoetin beta para alcanzar niveles de Hb de 13
a 15 g/dL, el otro grupo tratamiento tardio con
una meta de Hb de 10.5 a 11.5 g/dL, una vez sus
niveles de Hb caen por debajo de 10.5 g/dL.
 El resultado primario fue 8 eventos
cardiovasculares
Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008
CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early
Anemia Treatment With Epoetin Beta)
 En los 3 años del seguimiento del estudio no se
observo mayor mortalidad entre los dos grupos
 Los autores concluyeron que en los pacientes con
ERC no terminal con anemia, correcion a niveles
entre 13-15 gr/dl no reduce el riesgo de eventos
cardiovasculares.
Diabetes spectrum vol 21, vol 1, 2008
Trial to Reduce Cardiovascular Events With
Aranesp Therapy (TREAT)
 Diseñado para evaluar el tratamiento de la anemia con




darbepoetin alfa y la mortalidad por enfermedad
cardiovascular (IAM, isquemia miocardica aguda, ICC,
ACV)
Incluyo pacientes con DM tipo 2 y ERC estadio 3 y 4.
Comparo la normalizacion de la Hb tratando con
aranesp vrs placebo.
4,038 participantes.
Al azar se distribuyen pacientes con darbepoetin alfa
para alcanzar objetivos de Hb de 13 g/dl , en el grupo
control, el placebo se administro con valores de Hb ≥ 9
g/dl y la terapia de rescate con darbepoetin alfa cuando
la Hb cae < 9 g/dl.
Ann Intern Med. 2010;153:53-55.
Trial to Reduce Cardiovascular Events With
Aranesp Therapy (TREAT)
 TREAT revelo que no hay diferencia entre los
grupos al azar en los resultados primarios, pero si
demostro un aumento del riesgo de Accidente
cerebrovascular asociado con la normalizacion
del objetivo de la Hb
CONCLUSIONES
 La anemia es una complicación precoz de la ERC, que




empeora en el curso de la declinación de la función renal.
Esta indicado el Tx en pacientes con enfermedad renal y
Hb < 11 gr/dl.
El objetivo de la terapia de anemia en el paciente renal es
lograr mantener una Hb entre 11 y 12 gr/dl, evitando
incrementos > 1 gr en dentro de 4 semanas
Alcanzar niveles de Hb mayores a 13 gr/dl aumenta el riesgo
de ACV, HTA, trombosis de accesos vasculares, y
probablemente aumenta el riesgo de muerte, eventos
cardiovasculares y enfermedad renal terminal
L a terapia se basa fundamentalmente en la utilización de
agentes estimuladores de la eritropoyesis y en el aporte de
suplementos de hierro.
RECOMENDACIONES
 Se recomienda un cambio global en el abordaje y
manejo de la enfermedad renal hacia prevención
primaria y secundaria mas agresiva.
 Para mantener los niveles de Hb en el rango deseado son
necesarias la monitorización periódica de la Hb y
decisiones clínicas frecuentes.
 Se recomienda el estudio de anemia en paciente renal
debe iniciarse cuando la Hb < 13.5 gr/dl en hombres y
< 12 gr/dl en la mujer.
 Se recomienda evitar ascensos bruscos en la Hb durante
el Tx con ESA y evitar valores > de 13 gr/dl ya que
aumenta el riesgo de morbimortalidad cardiovascular.
GRACIAS POR SU ATENCION