SÍNDROME DE CUSHING A ESTUDIO Pablo Suárez Llanos Servicio de Endocrinología y Nutrición H.G.U. Gregorio Marañón Caso Clínico Varón de 32 años Sin antecedentes personales de interés ni tto. habitual. Historia clínica: un año de evolución con: polidipsia, poliuria y aumento progresivo de peso estrías rojo vinosas a nivel del abdomen y tórax. se objetiva HTA. progresiva debilidad muscular en miembros inferiores. 2 meses con hiperactividad, insomnio y verborrea. Se observa cortisol y ACTH séricos elevados, por lo que es remitido para estudio etiopatogénico de Sd. de Cushing. Caso Clínico Exploración Física: T.A.: 150/90. F.C.: 90 l.p.m. Peso: 86 kg.; talla: 165 cm.; IMC: 31,6. Obesidad centrípeta. Hiperpigmentación difusa. A.C.P.: normal sin ruidos sobreañadidos. Cara y cuello: cara de luna llena. Depósito graso en zona dorsocervical. Abdomen blando y depresible, indoloro, con estrías rojovinosas en flanco de abdomen y tórax. No masas ni megalias. Extremidades inferiores delgadas en relación con el tronco. Sin edemas ni signos de TVP. Pulsos pedios +. Examen neurológico: Debilidad muscular proximal en ambos MMII. Caso Clínico Datos analíticos: glucosa 135 mg/dl, creatinina 0.8, Na+ 147 mmol/L, K+ mmol/L 2.2. BQ hepática y lípidos normales. HbA1C 5.8%. ACTH 268 pg/ml (N:15-52), cortisol 42.8 µg/dl (N: 525), DHEA-S 3354 µg/dl (N: 500-2500), TSH 0.06 µU/ml, T4libre 0.8 ng/dl. Cortisol libre urinario: 6246 µg/24h. Test de supresión 1 mg DXT: cortisol pl. >50 µg/dl Test de supresión fuerte (test largo): Basal: ACTH 305 pg/ml, Cortisol 66.1 µg/dl. Tras supresión: ACTH 194 pg/ml, Cortisol 55.1 µg/dl. Caso Clínico IMAGEN Rx de tórax AP y L: sin alteraciones significativas RMN hipofisaria con gadolinio: no se aprecia adenoma hipofisario. TAC toracoabdominal: nódulo de +/- 8 mm. en lóbulo inferior derecho pulmonar inespecífico (¿estructura vascular?). Octreoscan toracoabdominal: normal PET toracoabdominal: normal Caso Clínico Cateterismo selectivo de senos petrosos inferiores + CRH: pg/ml Basal 30 min. ACTH periférico 391 313 ACTH s. petroso dcho.: 385 434 ACTH s. petroso izq.: 399 445 Gradiente ACTH central/periférico 1:1 1,4:1 Caso Clínico TAC toracoabdominal multicorte: Nódulo pulmonar en LID pulmonar de aproximadamente 8 mm. de características inespecíficas. CASO CLÍNICO Juicio clínico: Sd. de Cushing probablemente secundario a tumor pulmonar en LID secretor de ACTH. Caso Clínico Evolución 1: Tto. con Enalapril 20 mg/día para su HTA. Insulinoterapia (hasta 40 UI/día). Ketoconazol 400 mg/día para intentar normalizar cortisolemia. BOI-K aspártico 1 cp/8h. Valoración por Psiquiatría: diagnóstico probable de episodio maníaco secundario a Síndrome de Cushing. Tto: Clonacepam y quetiapina, mejorando ostensiblemente. Caso Clínico Evolución 2: Se procede a la extirpación quirúrgica del tumor mediante lobectomía inferior derecha y linfadenectomía mediastínica. Intraoperatoriamente se diagnostica anatomopatológicamente de tumor carcinoide típico (T1N0M0). Se determina intraoperatoriamente ACTH de la vena pulmonar inferior, a la que drenaba: Antes de resección, ACTH de 779 pg/ml Tras resección y ligadura de vena, ACTH de 246 pg/ml Caso Clínico Evolución 3: 3 días postcirugía: ACTH de 15 pg/ml, y cortisol de 20 µg/ml, permaneciendo constantemente en límites normales. Hormonas tiroideas también normales. Supresión de tto. insulínico, hipotensor y de potasio. El paciente permanece asintomático y con BEG. SÍNDROME DE CUSHING.ETIOLOGÍA 1. Dependiente de ACTH. Enfermedad de Cushing (↑ ACTH hipofisaria) (65-70%) Tumores secretores de ACTH ectópicos (10-15%) Tumores secretores de CRH ectópicos (<1%) Iatrogénico por administración exógena de ACTH (<1%) SINDROME DE CUSHING.ETIOLOGÍA 2. No dependiente de ACTH. Iatrógeno por administración exógena de glucocorticoides Adenomas y carcinomas adrenocorticales 18-20% Displasia adrenal micronodular bilateral (<1%) Hiperplasia adrenal macronodular bilateral no dependiente de ACTH (< 100 casos descritos) 3. Pseudocushing (depresión, alcoholismo, embarazo, estrés, anorexia nerviosa…) SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CARACTERÍSTICAS Sobreexpresión y procesamiento postranscripcional aberrante de POMC con: Liberación de precursores de ACTH Ausencia del reconocimiento por parte del receptor de glucocorticoides con falta de respuesta a CRH y dexametasona Se han demostrado otros derivados de POMC como βendorfinas y lipoproteínas. Secreción de cortisol, andrógenos y DOC más elevada que en la Enfermedad de Cushing. SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.ETIOLOGÍA Tumores de origen pulmonar (66%). Tumores del tracto gastrointestinal (19%). Oat cell o de células pequeñas Carcinoide bronquial Tumorlets Tumor de células de los islotes pancreáticos Carcinoma gástrico Carcinoma duodenal Feocromocitoma (5%).Otros (10%). Carcinoma tímico Carcinoma medular de tiroides Gonadal Tumores de origen desconocido SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.EPIDEMIOLOGÍA Probablemente 2º causa más frecuente de síndrome de Cushing (infradiagnosticada). Hace 30 años, 3 veces más frecuente en hombres; ahora menos diferencia (fumadoras). Aumenta la incidencia a partir de los 50 años (correlacionado con el cáncer de pulmón). Los secundarios a tumores carcinoides se ven a edades más tempranas, aunque raro en niños. SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CLÍNICA Síndrome Constitucional.Aumento de peso con redistribución de la grasa.Manifestaciones dermatológicas. Hiperpigmentación Atrofia de la piel (tej. celular subcutáneo) Anomalías en la cicatrización de las heridas Estrías púrpuras Infecciones cutáneas fúngicas Alteraciones menstruales.Moderados signos de exceso androgénico en mujeres.- Debilidad y atrofia de músculo proximal.Alteraciones oculares. Glaucoma Cataratas subcapsular posterior SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CLÍNICA Alteraciones esqueléticas. Intolerancia a la glucosa.Hiperlipidemia e hipercolesterolemia.Hipertensión con aumento de riesgo cardiovascular.Infarto de miocardio Alteraciones renales. Osteoporosis con fracturas patológicas Osteonecrosis avascular de cabeza femoral Compresiones vertebrales. Edemas por retención de agua y sodio + Hipokalemia + Eventos tromboembólicos.Impotencia sexual.- SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CLÍNICA Enfermedades psiquiátricas. Labilidad emocional Síndrome ansioso-depresivo Mayor riesgo de infecciones. Ataques de pánico Paranoia Disminución de la capacidad cognitiva Insomnio Bacterianas Oportunistas x organismos de baja patogenicidad Enfermedades gastrointestinales. Úlcera péptica Hemorragia digestiva Pancreatitis Perforación intestinal SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.CLÍNICA Sínd. ACTH ectópico abierto: Tumor pulmonar de células pequeñas. Clínica de rápida aparición y más agresiva. Presentan gran debilidad por hipercortisolismo e hipokaliemia importante. Leve aumento de peso. Sin fenotipo cushingoide. Hiperpigmentación y edemas periféricos. Sínd. ACTH ectópico oculto: Tumores carcinoides (normalmente bronquial). Clínica indistinguible de la Enf. de Cushing, con fenotipo cushingoide y mayor aumento de peso. Clínica más larvada. SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO Diagnóstico de Sínd. de Cushing (screening). Cortisol libre urinario (CLU): >100-150 µg/24h. Si >300 µg/24h se puede realizar diagnóstico definitivo. S:100%, E: 98% Test de frenación de Nugent: 1 mg. Dexametasona (DXT) a las 23:00 h. con medición de cortisol plasmático a las 8:00 a.m. (<1,8 µg/dl) o cortisol salivar (<1 ng/ml). S: 97-100%, E: 87% Diagnóstico de Sínd. de Cushing (confirmación). Cortisol nocturno: entre las 23-24:00h > 8 µg/dl. S:100%, E:98% Cortisol en saliva: entre las 23-24:00h > 2 ng/ml. S:100%, E:98% SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO Estudio etiológico del Sínd. de Cushing. ACTH plasmática mediante RIA (N:<10 pg/ml) o IRMA (N: <5 pg/ml) β-Lipotropina (si sospecha de ACTH ectópico) Estudio de Cushing ACTH dependiente.Test dinámicos no invasivos Test invasivos Otras pruebas analíticas de interés Pruebas de imagen SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO TEST DINÁMICOS NO INVASIVOS.1.- Test de 8 DXT de Liddle fuerte (test largo de supresión fuerte): 2mg/6h DXT durante 48h (8 mg/día). Si el cortisol plasmático o urinario se reduce más del 90%, sería compatible de microadenoma hipofisario. No hay respuesta en la causa adrenal o ectópica. S: 97, E: 100%. 2.- Dosis única de 8 mg DXT a las 23h o en monodosis i.v.: Presentan S y E similares al anterior. Vía i.v. se administra 1mg/h durante 7 h. 3.- Test de CRH: Se administra 100 µg i.v. o 1 µg/kg. En la Enfermedad de Cushing hay una respuesta de ACTH >50% y de cortisol >20%. En el ectópico o adrenal no hay respuesta o es inferior. S:86%, E:95% para ACTH. S: 91%, E: 95% para cortisol. ↑ de ACTH >100% y de cortisol > 50% elimina el diagnóstico de ACTH ectópico. SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO PRUEBAS INVASIVAS.1.- Cateterismo selectivo de senos petrosos inferiores (CSSPI) + CRH: Se mide gradiente de ACTH en cada lado de la hipófisis y periférico, basal y tras 100 µg de CRH i.v. Una relación ACTH central-periférica >3:1 indica localización hipofisaria; <1,5:1 localización ectópica. S:97% y E: 100%. 2.- Cateterismo de vena yugular 3.- Gradiente ACTH del lecho vascular en el que asienta el tumor: Se puede confirmar durante la intervención quirúrgica. OTRAS PRUEBAS ANALÍTICAS DE INTERÉS.1.- Potasio sérico: Valores muy bajos en ACTH ectópico que incluso pueden producir alcalosis hipopotasémica. 2.- Péptidos: ++ tumores pancreáticos que pueden secretar somatostatina, glucacón, β-MSH, CRH, GHRH, calcitonina, gastrina… SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.DIAGNÓSTICO PRUEBAS DE IMAGEN. RMN hipofisaria con gadolinio Rx tórax AP y L TAC toracoabdominal de alta resolución RMN toracoabdominal Octreoscan PET ALGORITMO DIAGNÓSTICO CLU Test de Nugent normal elevado Cortisol en saliva Cortisol pl. nocturno Supresión débil ↓ / No sugestivo ↑ / Cushing confirmado ACTH sérica No detectable/no dependiente Patología suprarrenal Detectable/dependiente ALGORITMO DIAGNÓSTICO CUSHING ACTH DEPENDIENTE Test de supresión fuerte Test 8 DXT nocturno Suprime No suprime Microadenoma hipofisario TC toracoabdominal CRH, CSSPI Octreoscan, PET Tumor ACTH ectópico Adenoma hipofisario Williams et al, 2004 10th Ed SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.PRONÓSTICO Depende de la naturaleza del tumor, siendo pobre en tumores pulmonares de células pequeñas. Pueden desarrollar metástasis (hepáticas ++, adrenales, mediastínicas…). Cuando se controla el hipercortisolismo pueden desarrollar hiperplasia tímica por efecto rebote. SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.TRATAMIENTO Extirpación del tumor secretor de ACTH.Inhibidores de enzimas adrenales.- 1. 2. • • • • Metirapona (250-750 mg/día) Ketoconazol (400-1200 mg/día) Aminoglutetimida (250 mg x 2-3 al día) Etomidato i.v.(en pacientes hospitalizados con incapacidad para utilizar la vía oral) SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.TRATAMIENTO 3. Adrenalectomía.- quirúrgica - médica (mitotane) 4. ANÁLOGOS DE LAS SOMATOSTATINA.- Octreotide 5. ANTAGONISTAS DE GLUCOCORTICOIDES.- Mifepristone (RU 486) SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.TRATAMIENTO 6. Metástasis hepáticas: - Extirpación - Crioablación - Trasplante hepático 7. Quimioterapia 8. Radioterapia