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Rev Esp Sanid Penit 2000; 2: 68-73
S Moreno Guillén. Tuberculosis asociada a la infección
por VIH: clínica, tratamiento y prevención
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Tuberculosis asociada a la infección por VIH:
clínica, tratamiento y prevención
S Moreno Guillén
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
1. INTRODUCCIÓN
La infección por VIH constituye el principal factor de riesgo para el desarrollo de tuberculosis. La
aparición de la epidemia de infección por el VIH en
áreas donde la prevalencia basal de tuberculosis es elevada ha supuesto un aumento significativo del número de nuevos casos de tuberculosis en personas
coinfectadas. El ascenso por esta causa es tal que, globalmente, el 9% de todos los casos de tuberculosis en
el mundo hace unos años se atribuían a la infección
por VIH y se estima que en el año 2000 esta cifra se
habrá elevado al 14%.
La tuberculosis es un problema especialmente intenso en las instituciones penitenciarias, tanto por su
condición de institución cerrada, facilitando la transmisión de la enfermedad, como por la extracción social de su población, en la que existe una prevalencia
basal de infección elevada. Además, la infección por
VIH es diagnosticada en una proporción significativa de los reclusos de instituciones penitenciarias, con
lo que se ve agravada la situación. Probablemente sea
razonable afirmar que la tuberculosis es el problema
de salud pública más importante en este medio.
2. EPIDEMIOLOGÍA
En España, aproximadamente la mitad de los pacientes con SIDA desarrollaban tuberculosis a lo largo del curso de su enfermedad y ha constituido la primera causa diagnóstica de SIDA hasta muy
recientemente. Poco después de la incorporación de
los nuevos tratamientos antirretrovirales de alta eficacia se observó una disminución en la incidencia de
infecciones oportunistas y un aumento de la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH. Datos
recientes han mostrado que también la tuberculosis
asociada a la infección por VIH ha descendido en
nuestro país de modo significativo y es posible que el
descenso continúe al reducirse las posibilidades de
transmisión entre las personas infectadas por VIH.
Apoyan esta afirmación datos procedentes de la Secretaría del Plan Nacional sobre el SIDA. Desde 1994
se ha venido observando en nuestro país un descenso progresivo en el número de casos de tuberculosis
asociada al SIDA, con una disminución interanual
que ha oscilado del 12 al 23% y con una reducción
global de la tasa de tuberculosis de 7,6 a 3,4 por
100.000 de población. Es de destacar que el descenso
se inició incluso antes de la introducción de los tratamientos altamente activos.
Los datos sobre el número de casos en instituciones penitenciarias permiten conclusiones similares.
Desde 1996 se ha registrado un descenso significativo en el número global de casos de tuberculosis que
han pasado de 523 casos en 1996 a 249 en 1999. Este
descenso se ha producido sobre todo a expensas de la
tuberculosis asociada a la infección por VIH.
3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Es bien conocido que la presentación clínica de la
tuberculosis en el paciente infectado por VIH difiere de la clásicamente reconocida en la población general. La afectación pulmonar exclusiva no se da en
más de la mitad de los casos; el resto presenta afectación extrapulmonar exclusiva o mixta, pulmonar y
extrapulmonar. El estado de inmunosupresión del sujeto parece ser el principal condicionante de la presentación clínica, de modo que los pacientes con mayor inmunodepresión tienden a presentar con mayor
frecuencia formas extrapulmonares y, sobre todo, diseminadas. Globalmente, la localización más frecuente es el tracto respiratorio, pero se afectan también con gran frecuencia los ganglios linfáticos, el
sistema urinario, el sistema nervioso central y el hí-
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gado. Por otro lado, dentro de las formas pulmonares, aquellas presentaciones más parecidas a las clásicas son más frecuentes en los pacientes con estado inmunitario más conservado.
Tras la introducción de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia se han reconocido presentaciones clínicas, previamente no observadas. Algunos autores han comunicado el desarrollo de formas
explosivas de tuberculosis tras el inicio del tratamiento antirretroviral, incluyendo pacientes con
diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis anteriores al inicio del tratamiento antirretroviral. El principal factor de riesgo parece ser la administración
simultánea del tratamiento antirretroviral y antituberculoso, apareciendo en los dos primeros meses del
inicio de los mismos. Las manifestaciones clínicas incluyen fiebre elevada, exacerbación y extensión de la
afectación pulmonar y, sobre todo, afectación ganglionar en múltiples territorios. Estos cuadros de exacerbación de la enfermedad se han observado con
otras enfermedades asociadas al VIH, como la infección diseminada por M. avium y la retinitis por CMV
y se considera una consecuencia de la recuperación
de la inmunidad celular. Estas manifestaciones de exacerbación de la tuberculosis no implican peor evolución o pronóstico y no precisan tratamiento específico. Puede ser útil la administración de esteroides en
el caso de cuadros muy llamativos (grandes adenopatías, fiebre muy elevada con afectación importante
del estado general).
día beneficiarse de la administración de quimioprofilaxis y se aconsejó por ello que se realizara en todos
los pacientes las pruebas de anergia al mismo tiempo
que se administraba la tuberculina. Se ha demostrado con cierta consistencia la falta de fiabilidad y reproducibilidad de las pruebas de anergia para tomar
decisiones y otros estudios han puesto de manifiesto
que las personas con anergia cutánea probablemente
no se beneficien de la quimioprofilaxis, especialmente si pueden recibir TARGA. Por todo ello, en la actualidad no se recomienda realizar pruebas de anergia cutánea para tomar decisiones respecto a la
administración de quimioprofilaxis.
Se ha estimado que la reconstitución inmunológica asociada con el TARGA podría hacer revertir la
positividad de la prueba de la tuberculina o de las
pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada en
personas anérgicas. Un estudio colaborativo reciente
realizado en nuestro país y llevado a cabo en pacientes anérgicos con inmunosupresión avanzada (menos
de 50 linfocitos CD4+/mm3) muestra, sin embargo,
la ausencia de reversión de prueba de la tuberculina
a pesar de la recuperación del recuento de linfocitos
CD4 tras administración prolongada de tratamiento
antirretroviral. No se recomienda, por tanto, repetir
la prueba de la tuberculina para evaluar el potencial
efecto beneficioso del TARGA, aunque puede repetirse para evaluar el riesgo de conversión en personas
que viven en zonas con alto riesgo de transmisión de
tuberculosis activa.
4. DIAGNÓSTICO
5. TRATAMIENTO
Es esencial para el diagnóstico de tuberculosis
mantener un alto grado de sospecha, debido a su elevada frecuencia, especialmente en áreas de alta prevalencia de la enfermedad, y a la multiplicidad de formas de presentación clínica que puede imitar
cualquier otra complicación de la infección por VIH.
El rendimiento de las pruebas de laboratorio es similar al de otros grupos de pacientes, aunque debe destacarse la utilidad de algunas muestras tradicionalmente no utilizadas, como los hemocultivos, y el
mayor número de bacilos observables en la mayoría
de muestras clínicas.
Especial mención merece la prueba de la tuberculina y las pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada para el diagnóstico de anergia. Aproximadamente el 30-40% de las personas con infección por
VIH tienen PPD-positivo cuando son vistas por su
médico y una proporción similar son anérgicas. Se
consideró que este grupo de pacientes anérgicos po-
Los datos actualmente disponibles indican que las
pautas de tratamiento recomendadas en individuos
VIH-negativos son igualmente eficaces en pacientes
infectados por VIH y no se ha observado un mayor
índice de fracasos terapéuticos o recidivas tras el tratamiento. Antes de la introducción de los tratamientos de combinación que incluyen inhibidores de la
proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa no
análogos de nucleósidos se recomendaba la combinación de isoniacida (300 mg/día), rifampicina (600
mg/día) y pirazinamida (25 mg/kg/día). En caso de
sospecha de resistencia a isoniazida debe añadirse
etambutol (15 mg/kg/día). No existen datos disponibles que permitan afirmar que determinadas formas
de tuberculosis (diseminada, osteoarticular, meníngea) precisen la adición rutinaria de un cuarto fármaco, aunque algunos autores lo recomiendan.
La duración óptima del tratamiento antituberculoso es desconocida, pero se recomienda entre 6 y 9
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meses con isoniazida y rifampicina, con la incorporación de pirazinamida durante los dos primeros
meses. Probablemente, en los pacientes con mejor
situación inmunológica pueda acortarse la administración de la medicación a 6 meses, ya que los estudios que han demostrado superioridad de 9 ó 12 meses de tratamiento se llevaron a cabo con pacientes
muy inmunodeprimidos. En caso de no poder administrarse isoniazida o rifampicina, probablemente se deba continuar el tratamiento durante 12-18
meses.
La escasa adherencia al tratamiento antituberculoso, con el consiguiente riesgo de fracaso terapéutico, de transmisión de la enfermedad a contactos y de
desarrollo de resistencias múltiples, hacen necesario
garantizar que el cumplimiento del tratamiento prescrito sea adecuado. Se recomienda por ello la puesta
en marcha de programas de tratamiento antituberculoso directamente supervisado, también útil en la vigilancia de la adherencia a la quimioprofilaxis, cuya
implantación universal sea probablemente más factible en instituciones cerradas, como las prisiones.
Tratamiento de la tuberculosis en la era de los tratamientos antirretrovirales de alta actividad: Interacción entre fármacos antirretrovirales y rifamicinas.
Antes de la aparición de los inhibidores de la proteasa y los no análogos, el tratamiento antirretroviral
no condicionaba los fármacos antituberculosos a administrar. La aparición de los nuevos fármacos antirretrovirales complicó en gran medida el tratamiento
antituberculoso, debido a las interacciones medicamentosas. La interacción deriva del hecho de que tanto las rifamicinas como los inhibidores de la proteasa y los no análogos se metabolizan por el sistema
enzimático P450.
Debido a la complejidad de las interacciones, y
aún en ausencia de datos procedentes de estudios clínicos, se han elaborado recomendaciones de combinación de fármacos antirretrovirales y antituberculosos por multiplicidad de organismos nacionales e
internacionales. En base a estas recomendaciones y a
los datos de farmacocinética y los escasos datos clínicos existentes, pueden considerarse las pautas que
se muestran en la tabla I.
A. Pautas que incluyen rifampicina:
1. Fármacos, dosis y duración: Isoniacida, rifampicina, pirazinamida ± etambutol, a las dosis habituales, durante 6-9 meses. Pueden también administrarse en pautas de dos o tres días por semana, a las
dosis adecuadas.
2. Coadministración con antirretrovirales:
• Análogos de nucleósidos: todos.
• No análogos de nucleósidos: nevirapina y efavirenz.
• Inhibidores de la proteasa: ritonavir y, posiblemente, ritonavir + saquinavir.
B. Pautas sin rifampicina:
a. Si se incluye rifabutina:
1. Fármacos, dosis y duración: Isoniacida, rifabutina, piracinamida ± etambutol1, 6-9 meses.
2. Fármacos antirretrovirales:
• Análogos de nucleósidos: todos.
• No análogos de nucleósidos: nevirapina y efavirenz.
• Inhibidores de la proteasa: todos (en el caso de saquinavir debe combinarse con ritonavir)2.
b. Si no se incluye rifamicinas:
1. Fármacos, dosis y duración: Isoniacida, piracinamida, etambutol ± estreptomicina, a las dosis habituales.
2. Fármacos antirretrovirales: todos.
1 La dosis de rifabutina debe reducirse entonces a la mitad y debe utilizarse en combinación con indinavir, nelfinavir o amprenavir, probablemente aumentando la dosis de los inhibidores de la proteasa. Se acepta incluso que, con la reducción a mitad de dosis de
rifabutina y la administración en dos o tres días por semana, podría recomendarse su administración conjunta con ritonavir o con la
combinación de dos inhibidores de la proteasa. En caso de administrarse con efavirenz debe aumentarse la dosis de rifabutina a 450
mg/día. Debe considerarse, sin embargo, que todavía no existen datos de estudios clínicos que avalen estas recomendaciones.
2 No está establecido si debiera elevarse la dosis de los inhibidores de la proteasa (indinavir a 1.000-1.200 mg/8 horas, nelfinavir
1.000-1.250 mg/8 horas).
Tabla I. Tratamiento de la tuberculosis en pacientes con infección por VIH.
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Es preciso señalar que, cualquiera que sea la pauta antirretroviral y antituberculosa, es prudente separar el inicio de los dos tratamientos. El inicio conjunto tiene como inconvenientes 1) la dificultad de
cumplimiento del tratamiento (ya cuestionado para
cada uno de ellos por separado, por el elevado número de pastillas), 2) los efectos indeseables, que aparecen con la mayoría de los fármacos que se utilizan
en las primeras seis semanas de tratamiento, 3) el solapamiento de los efectos tóxicos de los dos grupos
de fármacos (toxicidad hepática, cutánea, fiebre, intolerancia digestiva), con la dificultad consiguiente
para decidir la suspensión y reinstauración de los fármacos, y, 4) por último, la posibilidad de desarrollar
reacciones de empeoramiento paradójico por restauración inmunológica, especialmente frecuente cuando se inician conjuntamente los dos tratamientos. Por
ello debe considerarse iniciar el tratamiento antituberculoso exclusivo, con la pauta estándar, y a los dos
meses, coincidiendo con la simplificación del tratamiento, iniciar tratamiento antirretroviral. Incluso en
situaciones de profunda inmunosupresión en el diagnóstico de tuberculosis (10-20 CD4/mm3), el retraso
del inicio del tratamiento antirretroviral tras los dos
primeros meses de tratamiento antituberculoso no se
asoció con deterioro clínico o el desarrollo de nuevas
infecciones.
Por último, no debe olvidarse que por la alta proporción en nuestro país, incluyendo instituciones penitenciarias, de personas VIH+ que se encuentran en
programas de deshabituación con metadona es obli-
gado vigilar los síntomas que pueden surgir como
consecuencia de la disminución de los niveles de metadona al coadministrarse con rifampicina y al ajuste de dosis que pueda ser necesario. No existe una
norma de ajuste de dosis que sea aplicable a todos
los pacientes.
6. PROFILAXIS
(Tratamiento de la Infección Latente) (Tabla II)
La elevada incidencia de tuberculosis activa en pacientes infectados por VIH obliga realizar la prueba
de la tuberculina a todo paciente VIH-positivo tras su
primera visita y a administrar quimioprofilaxis a cualquier paciente que presente una reacción positiva y
que no tenga contraindicaciones formales para recibir los fármacos de la pauta. Por otro lado, existen
otros dos grupos de individuos VIH-positivos en los
que se ha demostrado un riesgo elevado de desarrollo de tuberculosis: aquéllos que han tenido contactos con personas diagnosticadas de tuberculosis activa y los pacientes anérgicos. Aunque no existen
estudios que documenten la eficacia de extender la
profilaxis a estos dos grupos, los datos existentes la
hacen recomendable al menos en las áreas donde existe una alta prevalencia de tuberculosis.
Queda la duda de si los pacientes anérgicos deben
o no recibir quimioprofilaxis de forma rutinaria. El
riesgo de desarrollo de tuberculosis en estos pacientes es muy variable de unos estudios a otros y no pa-
Candidatos a recibir quimioprofilaxis
Todos los pacientes con reacción de la tuberculina positiva (5 mm)
Todos los pacientes en contacto documentado con persona bacilífera
Pacientes anérgicos de alto riesgo de infección tuberculosa previa
Régimen
Isoniacida diaria (300 mg/día) durante 6-12 meses, o
Rifampicina (600 mg) + Pirazinamida (25 mg/kg/día) durante 2 meses
Isoniacida (300 mg/día) + Rifampicina (600 mg/día) durante 3 meses
Intolerancia o resistencia a isoniacida:
• Rifampicina (600 mg) + Pirazinamida (25 mg/kg) durante 2 meses
• Rifampicina (600 mg) durante 4 meses
Tuberculosis multirresistente:
• Pirazinamida (25 mg/kg) + Ofloxacino (600-800 mg/día) durante 12 meses
• Pirazinamida (25 mg/kg) + Etambutol (15-25 mg/kg) durante 12 meses
• Cicloserina (500-1.000 mg/día) + Etionamida (500-1.000 mg)
Tabla II. Recomendaciones para la quimioprofilaxis de tuberculosis en los pacientes infectados por VIH.
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rece que se puedan establecer recomendaciones universales. Los estudios de análisis de decisiones estiman la conveniencia de administrar quimioprofilaxis a todos los pacientes con infección por VIH que
viven en zonas con prevalencia de infección tuberculosa superior al 10%. Se han realizado al menos
dos estudios clínicos que intentan evaluar la rentabilidad de la medida, pero aspectos metodológicos
impiden extraer conclusiones válidas. En el momento actual, parece sensato recomendar profilaxis a
aquellos pacientes anérgicos en los que el riesgo de
estar infectado por M. tuberculosis es mayor (prueba de la tuberculina previa positiva, los que han estado en contacto estrecho y prolongado con personas con tuberculosis activa y los que han estado
durante mucho tiempo en centros penitenciarios sin
recibir profilaxis adecuada).
Se ha demostrado la efectividad de la administración de isoniazida diaria o dos días por semana durante 6-12 meses. Aunque esta pauta de profilaxis
puede tener fallos, los datos disponibles la han documentado como de alta eficacia protectora, similar a la
que tiene en la población general. La prevención del
desarrollo de tuberculosis disminuye la progresión a
SIDA y aumenta la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH, confirmando datos in vitro que
atribuyen al VIH un papel patógeno como cofactor
en la infección por VIH. Es preciso señalar que las
recomendaciones más recientes de la ATS y los CDC
establecen la duración de la profilaxis con isoniacida
en 9 meses, desaconsejando las pautas de 6 ó 12 meses. La administración de la profilaxis en días alternos, especialmente en las pautas cortas, e incluso las
pautas de 6 meses de isoniazida en personas muy inmunocomprometidas exige la inclusión en un programa de supervisión directa. No existen datos que
hagan pensar que la administración durante periodos
superiores a los 12 meses o el mantenimiento de isoniazida de por vida confieran ventajas adicionales.
Los problemas asociados con el cumplimiento de
la profilaxis de tuberculosis durante 12 meses ha intensificado los esfuerzos para buscar regímenes más
cortos que pudieran mejorar el cumplimiento. Recientemente, se han comunicado los resultados de un
estudio prospectivo y doble ciego, en el que se incluyen gran número de pacientes, y que demuestra
la equivalencia de rifampicina y pirazinamida durante 2 meses con isoniacida durante 12 meses. Las
dos pautas tuvieron una eficacia similar en cuanto a
la prevención de tuberculosis y en la aparición de
efectos secundarios. Menos pacientes abandonaron
la pauta de dos meses con rifampicina y pirazinamida que la de doce meses con isoniacida. Es posible,
por tanto, que los pacientes infectados por el VIH,
y seguramente los inmunocompetentes, puedan beneficiarse de la pauta corta de quimioprofilaxis, que
puede administrarse incluso en régimen de dos días
por semana supervisado. También se han mostrado
eficaces la administración de isoniacida + rifampicina durante 3 meses o de rifampicina + pirazinamida
durante 3 meses.
En pacientes con sospecha de resistencia primaria
a isoniacida, puede utilizarse la pauta corta de rifampicina + pirazinamida o, como alternativa, rifampicina, a las dosis habituales, durante 4 meses. En todas
las pautas, la rifampicina puede sustituirse por rifabutina cuando el paciente debe recibir indinavir, nelfinavir o amprenavir, reduciendo entonces la dosis de
rifabutina a 150 mg/día.
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