Fármacos Oncológicos Tema 1 .- Principios básicos de la farmacología oncológica Capítulo 1.3. DOSIS INTENSIDAD Y COMBINACIÓN QUIMIOTERAPIA Autora: Nuria Quer Farmacéutica del Servicio de Farmacia del Institut Català d’Oncologia. L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Combinación quimioterapia En 1965, ocurrió uno de los mayores avances en la terapia contra el cáncer. James Holland, Emil Freireich, y Emil Frei formularon la hipótesis que la quimioterapia podría seguir una estrategia similar a la usada por la terapia antibiótica contra la tuberculosis: la combinación de drogas, cada una con un mecanismo de acción diferente y patrones de toxicidad diferentes. Esta hipótesis se basa en que las células cancerígenas podrían mutar considerablemente hasta volverse resistentes a un agente individual, pero, usando diferentes fármacos concurrentemente sería más difícil para el tumor desarrollar resistencia a la combinación. Holland, Freireich, y Frei administraron simultáneamente metotrexato (un antimetabolito), vincristina (un alcaloide Vinca), 6-mercaptopurina (6-MP) y prednisona (juntos, nos referimos a ellos como régimen POMP) e indujeron una remisión de larga duración en niños con LAL. Con refinamientos incrementales del régimen original, usando estudios clínicos aleatorizados hecho en el St. Jude Children's Research Hospital, el Medical Research Council de Reino Unido (Protocolos UKALL) y el grupo cooperativo alemán Berlín-Frankfurt-Münster (Protocolos ALL-BFM), la LAL en niños se ha vuelto una enfermedad con muy altas probabilidades de curación. Este método se extendió a los Linfomas en 1963 gracias a estudios de Vincent T. DeVita y George Canellos en el NCI, el cual había estado probando a finales de la década de 1960 que una mostaza nitrogenada , vincristina, procarbazina y prednisona (el régimen MOPP) podía curar pacientes con linfomas Hodgkin y no-Hodgkin. En la actualidad, casi todos los regímenes de quimioterapia exitosos usan este paradigma de múltiples drogas administradas simultáneamente. Principios combinación quimioterapia Las bases de los regimenes de combinación de quimioterapia moderna y sus diseños se basan con los principios de la cinética celular y farmacológica. La poliquimioterapia tiene tres ventajas teóricas importantes sobre la monoterapia. Primero, permite maximizar la muerte celular minimizando las toxicidades con la utilización de fármacos con diferente toxicidad. Segundo, se puede aumentar el rango de actividad del fármaco contra células tumorales con resistencia endógena a los tipos específicos de terapia y proporcionando una amplia cobertura contra líneas celulares resistentes entre masas tumorales heterogenias. Finalmente, prevenir o enlentecer la aparición de nuevas resistencias. Los principios que proporcionan la base para seleccionar los agentes incluidos en un régimen de quimioterapia son: - Solamente los agentes que han demostrado en monoterapia actividad específica contra un tipo de tumor se deben utilizar en combinación. Preferiblemente fármacos que induzcan a la remisión completa. - Todos los agentes en el régimen deberían tener diferente mecanismo de acción y con efecto aditivo o sinérgico. - No deberían superponerse las toxicidades de los diferentes fármacos para reducir la severidad y la duración de las toxicidades agudas y crónicas. - Combinar fármacos con diferente toxicidad dosis limitante, con utilización de dosis plenas o muy próximas. - Todos los agentes del régimen se deberían utilizar en su óptima dosis y periodicidad. - Se deberían utilizar los fármacos en intervalos constantes y el período sin tratamiento debería ser lo más corto posible para permitir la recuperación de los tejidos normales más sensibles. - Utilizar fármacos con distinto mecanismo de resistencia para evitar o disminuir la aparición de resistencias cruzadas. Modelos experimentales de quimioterapia de combinación Con el aumento de agentes activos y agentes prometedores en período de desarrollo incluyendo la inmunoterapia, la terapia hormonal, y varias categorías de las nuevas terapias dirigidas, como antiangiogénesis, el desafío terapéutico es ahora o sólo maximizar la eficacia de estos agentes individuales, sino también, integrar estos agentes en la terapia de combinación óptima, una estrategia denominada holoterapia. Las propiedades y las comparaciones de quimioterapia de combinación y holoterapia son presentadas en la tabla 1. La incorporación de muchas clases de agentes forzará diseños experimentales más eficientes. Tales diseños pueden incluir, por ejemplo, una diseño de estudio Fase rodante II/Fase III. Cada vez más, serán integrados en estudios clínicos marcadores moleculares cuantitativos y la farmacología “en tiempo real". La eficacia de tales accesos notablemente debería mejorar la eficacia y la eficiencia de ensayos clínicos. Es necesario realizar estudios extensos de estos agentes, no sólo para sus propiedades antitumorales en sí, también en particular para su interacción el uno con el otro y con otros agentes antitumorales establecidos, en un esfuerzo para ampliar la eficacia de la quimioterapia de combinación. Oncogenes y genes supresores tumorales puede funcionar modificando o explotando anormalidades en el ciclo celular, como la ciclina-d, que comúnmente es sobreexpresada en algunos tumores epiteliales sólidos, y con efectos sobre factores de crecimiento y angiogénesis, necesario en varios grados en todos los tumores. Proteosomas, que facilita la ubiquitinación de péptidos y así su eliminación de la célula, telomerasa, y el ciclo celular proporcionan unas dianas atractivas adicionales para un acercamiento a la modulación farmacodinámica. Las oportunidades de utilizar estos agentes en combinación representan áreas principales para la investigación preclínica y en particular la investigación clínica. En conclusión, las terapias dirigidas proporcionan una extensión en nuestra capacidad de aplicar y beneficiar el empleo de agentes quimioterapéuticos en combinación. Tabla 1. Propiedades y comparaciones de quimioterapia de combinación y holoterapia Combinación Diversidad de agentes Número de agentes Toxicidad Diseño experimental de ensayos clínicos “End point” Integración con ciencia básica Quimioterapia Una clase, antiproliferación Holoterapia Varias clases* 2-5 4 -12+ Mielosupresión, Más toxicidad incluyendo gastrointestinal, las toxicidad diversidad, dosis relativas y a toxicidad, cardiaca, toxicidad comúnmente neurotoxicidad, no aditiva, limitada y toxicidad pulmonar. mayor selección. Flexible, Rígido, establecido innovación, semi-Bayesian; participación paciente Clásicos; R, dR, SLE DFS, SG Limitado MRT Extenso, operacional; PK, PD; dianas SLE = supervivencia libre de enfermedad; dR = duración de la respuesta; SG = supervivencia global; PD = farmacodinamia; PK = farmacocinética; R = respuesta (RP o RC). *Quimioterapia, inmunoterapia, endocrinología, antiangiogénesis, terapia génica, control del ciclo celular (anticiclinas CDK, control transcripcional, antisentido). Dosis intensidad Uno de los principales factores que limitan la quimioterapia y la radiación para alcanzar la curación es la dosis efectiva. Como ya se ha indicado en el capítulo anterior, la curva de respuesta biológica en sistemas biológicos es usualmente sigmoidal, con un umbral, una fase de retraso, una fase lineal y una fase plató (figura 1). La selectividad de la quimioterapia y la radiación es significativamente dependiente entre el diferencial de la curva dosis respuesta de los tejidos normales y tumorales. En modelos experimentales in vivo, la curva dosis respuesta es usualmente escarpado en la fase lineal y una reducción de la dosis cuando el tumor esta en fase lineal de la curva dosis-respuesta casi siempre da resultados menores en la capacidad de eficacia de la curación, aún antes de reducir la actividad tumoral observada. Así, aunque se observe una continúa remisión completa con una reducción de dosis en el rango del 20%, las células tumorales residuales pueden no ser totalmente eliminadas, apareciendo recurrencias. En sistemas experimentales, una reducción de la dosis del 20% resulta una reducción en la tasa de curación del 50% sin un cambio en la tasa de la respuesta completa. Los fármacos anticancerosos están asociadas a toxicidad, a menudo se realizan reducción de dosis o se incrementa el intervalo de tiempo entre cada ciclo de tratamiento para evitar la toxicidad aguda. Estas modificaciones empíricas en la dosis pueden representar un fracaso terapéutico en el paciente con tumores fármacos sensibles que están recibiendo quimioterapia adyuvante o metastásica. Figura 1. Curva de crecimiento tumoral según un modelo gompertziano Por tanto una inquietud de los clínicos ante su paciente es la capacidad de dar la dosis eficaz de la quimioterapia de una forma intensa. El concepto de intensidad (ID) de dosis fue definido por Hryniuk, que definió la intensidad de dosis como la cantidad de fármaco recibida por unidad de tiempo. Específicamente, expresada como miligramos por metro cuadrado por semana (mg/m2/semana) a pesar del esquema o la ruta de administración. La ID de cada régimen de fármaco esta determinada en el periodo de tiempo en que el tratamiento esta programado. Los cálculos específicos se pueden realizar intencionando la ID, con la ID originaria propuesta en los regimenes de tratamiento o la ID recibida. Por tanto, la ID recibida, respecto la ID intencionado, es una cuestión clínicamente relevante porque refleja el impacto directo de la reducción de la dosis y el retraso impuesta en la practica clínica habitual. Una relación positiva entre la ID y la respuesta esta bien documentada en el tratamiento de tumores sólidos, incluyendo cáncer de ovario, mama, pulmón, colon, como en tumores hematológicos incluyendo los linfomas (1,2,3). El término de suma de la intensidad de dosis se ha desarrollado para reflejar la relación cerrada entre la dosis y la combinación de la quimioterapia. Como parte de este concepto, el resultado final de la combinación de tratamiento se puede relacionar de alguna forma en la suma de la ID de todos los agentes utilizados en el tratamiento. También es importante los términos "aditivo" "y “sinérgico”" utilizados en la clínica, pero muchas veces no bien definidos. Si consideramos estos términos, el índice terapéutico es clave. Si dos agentes con efecto aditivo tienen diferente toxicidad dosis limitante entonces la toxicidad no es aditiva, y el efecto se puede considerar aditivo. Cuando los efectos son mayores a los que se predicen con la suma de ID, el término de sinergismo puede ser más apropiado. La vincristina y la prednisona son sinérgicos en la LAL. Para las combinaciones CMF o CAF para el cáncer de mama, las dosis disminuidas en la combinación comparado con los fármacos en monoterapia causa un aumento relativamente del efecto terapéutico. La práctica común sacrifica la dosis por la combinación y puede dar menos efecto terapéutico en tumores sólidos epiteliales, comparado con tumores hematológicos. La quimiosensibilidad intrínseca del tumor es crítica en el éxito del tratamiento. Se ha establecido, en casi todo las enfermedades malignas, que un régimen de combinación incorporando al menos tres fármacos es necesario para conseguir la curación. En el caso de las leucemias en pediatría, la tasa de curación aumenta linealmente cuando el número de fármacos incrementa de tres a siete. Esta critica cuestión de este concepto esta en todos los agentes utilizados en la dosis terapéuticas plenas. Aunque el concepto de suma de ID no es nuevo, ofrece un acercamiento en el diseño y interpretación de los ensayos clínicos (4). El resultado de calcular el impacto de la ID es importante en la estimación de la eficacia de la quimioterapia adyuvante. La brusca subida de la curva dosis respuesta en muchos fármacos anticancerosos indica una reducción de la dosis de la quimioterapia adyuvante asociándose a un menor efecto significativo. Históricamente, la reducción de la dosis se ha visto en la práctica en el diseño de ensayos adyuvantes. Un ejemplo es el estándar CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo) régimen del cáncer de mama. La respuesta inicial descrita en este régimen en una remisión completa es de aproximadamente el 30% en mama avanzado a expensas de una considerable toxicidad. Cuando este régimen se utilizo en Italia en el Istituto Nazionale Tumori by Bonadonna and Zambetti en un trabajo del grupo cooperativos) (5), la dosis de los respectivos agentes se reducían arbitrariamente, sin un test previo del impacto que suponía en la reducción de los resultados clínicos. También empíricamente las dosis fueron reducidas en los pacientes de más de 60 años, donde se asumía que era necesario una reducción de dosis por la edad. Los análisis realizados demuestran un impacto negativo en los resultados clínicos. En mujeres premenopáusicas, la diferencia en intervalo libre de supervivencia de dosis altas y bajas era estadísticamente significativa. La importancia del efecto de la dosis esta confirmado en un estudio en que se observa el beneficio de la supervivencia con un incremento de la ID en quimioterapia adyuvante en mujeres con estadiaje II en cáncer de mama con nódulos positivos (6). También hay varios estudios que relacionan ID y eficacia de tratamiento en neoadyuvancia, un ejemplo es en carcinoma de cabeza y cuello tratado con cisplatino y 5-fluorouracilo. El estudio de Campo et al. evaluó el impacto de la intensidad de la dosis en la eficacia del tratamiento neoadyuvante de carcinoma escamoso localmente avanzado de cabeza y cuello. En una muestra de 70 pacientes tratados con ID, la mediana de dosis recibida fue de 28,38 mg/m2/semana para CDDP (rango: 7,45-35) y 278,16 para 5-FU (rango: 74,47-350). La conclusión en este estudio fue que al mantener una intensidad de dosis de CDDP y 5-FU por encima del 75% en pacientes con carcinoma localmente avanzado de cabeza y cuello conllevó un beneficio mejorado de tratamiento, tanto de tasa de respuesta como en supervivencia global (7). En este momento, hay tres caminos para acceder a realizar ID. La primera es una dosis escalada en que se aumente las dosis de los fármacos anticancerosos. La segunda estrategia es administrar agentes anticancerosos en dosis densas para reducir el intervalo entre los ciclos. La tercera es realizar secuencialmente fármacos en monoterapia, es un efecto en combinación secuencial (8,9). Se ha discutido el crecimiento de las células tumorales través de la cinética de Gompertz (el crecimiento tumoral sigue un modelo no exponencial, de tipo sigmoideo). En este lugar, el crecimiento de las células es significativamente más rápido en la parte cerca de la curva de crecimiento que en otro estadio de la cinética de crecimiento. La velocidad que tarda en duplicar la masa se hace mucho más lenta cuando está llegando al tamaño plató, tamaño máximo y letal. El log-kill celular generada con la quimioterapia, es más alta en los tumores de pequeño volumen que en los grandes y a mayor masa, menor fracción en crecimiento, menor sensibilidad al tratamiento, aparecen más resistencias. En estos casos la proliferación de las células tumorales entre los ciclos es más rápida. Es muy frecuente que la administración de quimioterapia citotóxica representa una estrategia para minimizar la carga residual tumoral y prevenir la progresión. En simulaciones computarizadas, esta simple maniobra, significa un gran beneficio, minimizando la proliferación de las células tumorales entre los ciclos de tratamiento. La relevancia clínica de la ID esta descrita por un ensayo clínico de fase III que compara ID vs regimenes convencionales de quimioterapia en tratamiento adyuvante primario de cáncer de mama con nódulos positivos (INT C9741). En este estudio Citron et al. demuestran que el régimen en ID con doxorubicina, ciclofosfamida y paclitaxel cuando son administrados cada dos semanas vs régimen convencional en tres semanas de intervalo, resulta una mejora clínica en los resultados respecto a supervivencia libre de progresión y a supervivencia global. Con el uso concomitante de los factores de crecimiento de colonias filgrastim, la terapia ID no esta acompañada de un incremento en toxicidad (10). Aunque la respuesta de la ID se aplica mejor en adyuvancia, se incrementa ahora la evidencia de la eficacia de la estrategia en el tratamiento metastático. El régimen de ID demuestra una respuesta clínica superior comparada con la quimioterapia estándar en cáncer colorrectal metastático, cáncer de célula de pulmón microcítico en estadiaje avanzado y en cáncer de células germinales de peor pronóstico. Recientemente, un estudio en fase I de capecitabina bisemanal para pacientes con cáncer de mama metastático, basado en el modelo matemático de Norton y Simon, demostraron que los resultados de las dosis densas esta bien tolerado y seguro para la administración de dosis altas diarias de capecitabina que se utilizan rutinariamente en la practica clínica diaria. A pesar de estos estudios positivos de ID, están descritos en la literatura estudios sin aumento de la supervivencia global. Por ejemplo en cáncer de ovario, el estudio The Gynecologic Oncology Group (GOG) en que se aleatorizaron a las pacientes con cáncer de ovario en estadiaje avanzado a recibir 8 ciclos de cisplatino (50 mg/m2) y ciclofosfamida (500 mg/m2) vs cuatro ciclos con el doble de dosis de cada fármaco cada tres semanas. No se obtuvieron diferencias en respuesta, respuesta completa, supervivencia libre de progresión o supervivencia global (11). Thigpen, con el peso de la evidencia de 8 estudios previos en cáncer de ovario, concluyó que incrementando la dosis de carboplatino por encima del AUC de 4 o de una dosis mayor de cisplatino de 25 mg/m2 por semana no se obtenía un incremento de eficacia (12). En osteosarcoma, el European Osteosarcoma Intergroup aleatorizó 497 pacientes, con osteosarcoma central no metastático de alto grado de una extremidad, a tratamiento convencional 6 ciclos cada 3 semanas con cisplatino (100 mg/m2 en 24 de horas de infusión) y doxorrubicina (25 mg/m2/días en 4 horas de infusión durante 3 días) vs régimen de ID 6 ciclos cada 2 semanas (igual dosis de cisplatino y doxorrubicina) con factores estimulantes de colonias. El resultado fue un incremento estadísticamente significativo de respuesta histológica, pero sin incrementar la supervivencia libre de progresión ni la supervivencia global (13). El modelo de Norton-Simon (figura 2) que está basado en un crecimiento gompertziano, asume que la disminución de la masa tumoral dependerá de la fracción en crecimiento, así los muy pequeños y los muy grandes responden peor que los de tamaño intermedio donde la fracción de crecimiento gompertziana es máxima. El log-kill ocurre sólo en estas fases. Intensidades de dosis mayores y frecuencias menores (densidad mayor) pueden ser útiles. Figura 2. Curva de crecimiento tumoral según modelo Norton-Simon Una de las potenciales limitaciones de la combinación moderna de la quimioterapia es los niveles de dosis de fármacos individuales que son generalmente reducidos para limitar la toxicidad cuando los fármacos se utilizan en combinación. Dirigido a esta cuestión, investigadores administraron la combinación de fármacos en una terapia alternada secuencial para entregar un mayor número de diferentes fármacos por unidad de tiempo. Esta estrategia no puede tener en cuenta la ID, ya que puede comprometer el beneficio clínico. El ensayo clínico randomizado de Bonadonna y Zambetti observó que cada tres semanas la doxorubicina seguida de 8 ciclos de CMF cada tres semanas en mujeres con cáncer de mama primario de alto riesgo (4 o más nódulos positivos) tenía un mejor resultado clínico en términos de enfermedad libre y supervivencia global que un esquema alternado de doxorubicina con CMF a la misma ID (5). Respecto a la cuestión de secuencial vs terapia de combinación Sdledge et al. comparó en un fase 3 randomizado (Eastern Cooperative Oncology Group E1193) quimioterapia de combinación secuencial con doxorubicina y paclitaxel vs combinación de los dos agentes en primera línea de tratamiento en cáncer de mama metastático (14). La combinación de la terapia es superior a la tasa de respuesta y en el tiempo a la progresión pero no se traslada a una mejora en beneficio de la supervivencia cuando se compara con una terapia con un solo fármaco secuencial. La estrategia secuencial esta estudiada en el tratamiento de otros tumores sólidos, incluyendo cáncer colorrectal y ovario. Cuando los fármacos se combinan simultáneamente en apariencia hay un mejor control de las micro y macrometastasis vs un régimen de ID secuencial de un solo agente. Esto probablemente se atribuye a la redundancia de los sistemas de señales en todas las células que viven, de ahí el requerimiento de bloquear varías dianas críticas. Este punto es importante en las implicaciones del desarrollo de los fármacos en el área de las terapias dirigidas. Las dianas terapéuticas de los agentes citotóxicos tradiciones son múltiples y amplias a diferencia de los nuevos agentes que son específicos de una señal celular. Como todo, los agentes citotóxicos se desarrollan en el significado de respuesta clínica cuando son utilizados en monoterapia. Hay dos características en los nuevos agentes que incrementa la complejidad del desarrollo de los fármacos. Primero, con menos cambios colaterales en los mecanismos críticos celulares, de alguna forma, identifica dianas específicas, esto conllevo que los fármacos tienden a ser menos tóxicos pero también menos efectivos cuando se utilizan solos. Segundo, mucho de los caminos bloqueados pueden resensibilizar a las células en el mecanismo de apoptosis. Específicamente las terapias dirigidas de los fármacos tiene un mejor efecto cuando se utilizan en combinación con otros agentes citotóxicos. Bibliografía Libros de referencia DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology.. 8 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. James F. Holland and Emil Frei III. Cancer Medicine. 5 ed. Hamilton (Canada):BC Decker, Inc; 2000. Koda-Kimble MA, Guglielmo B.J. ,Young Ll, Alldredge B, Brian K, Kradjan W, Corelli R. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs.. 9 ed. USA :Lippincott Williams & Wilkins; 2008. Artículos de interés 1. Hryniuk W. 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