Tolerancia y autoinmunidad 1. Generalidades a. Antígeno que es tolerado: Tolerógeno (falta de actividad inmune) 2. Características generales de la tolerancia a. tolerancia a lo propio porque los linfocitos que reconocen a lo propio están inactivos o mueren, o cambian su especificidad por el antígeno. b. la tolerancia es especifica del antígeno. c. Existe la tolerancia central (inmaduros) y la periférica (maduros). En un principio los linfocitos reconocen antígenos propios; en timo médula ósea solo hay antígenos propios. Puede ocurrir una de dos: muerte (selección negativa) o cambio de especificidad (edición del receptor). La tolerancia periférica es cuando los linfocitos maduros no responden a los antígenos propios, mueren por apoptosis, o son suprimidos por los linfocitos T reguladores. d. La falta de coestimulación produce tolerancia: propio o ajeno. 3. Tolerancia de linfocitos T. a. Tolerancia central i. Los linfocitos T que reconoces con gran avidez los antígenos expuestos en el timo, son eliminados. ii. Las células epiteliales medulares timicas: expresan antígenos que se encuentran en tejidos periféricos (bajo el control de AIRE (autoinmune regulator) factor de transcripción ). La apoptosis esta mediada por Bim, acoplado a los TCR. iii. Los linfocitos T que no se eliminan y tienen gran avidez por los antígenos propios: Linfocitos T reguladores. Véase adelante . b. Tolerancia periférica i. Definición: cuando los linfocitos maduros no pueden responder a los antígenos propios en la periferia. ii. Anergia: falta de respuesta funcional. Esto ocurre cuando no hay coestimulación. La estimulación de la señal 1 (TCR) sin coestimulacion (B7 y CD28), solo lleva a la anergia. La anergia es resultado de: 1. bloqueo de las señales del TCR (menor número de receptores). 2. Ubiquitinación de las proteínas asociadas al TCR. La ubiquitina ligasa es la Cbl-b. 3. Unirse a los inhibidores de la familia CD28. CTLA-4: tiene mayor afinidad al B7 que el CD28, así se previene la estimulación (además APC que no están activos, muestran propio, presentan poco B7). PD-1: que se une a PD-L1 y PD-L2 (APC y la 1 en muchas celulas). Sirve más para controlar la respuesta de las células efectoras. iii. Linfocitos T reguladores. Es un subtipo del CD4, cuya función es suprimir la respuesta inmune y mantener la tolerancia frente a lo propio. Importante para el desarrollo de los linfocitos reguladores: FoxP3. Marcadores: CD4, FoxP3 y CD25 alto (IL-2). (IL-2 para mantenimiento y no IL7 como lo hacen las células de memoria). Requieren del TGF-ß y la IL-2 para su desarrollo. 1. Mecanismos de acción: Inhiben a las APC para estimular a los linfocitos T (menor disponibilidad de B7, las marca para degradación por medio de CTLA4); producen IL-10 y TGF-ß. TGF-ß: inhibe a los linfocitos Th1 y la activación clásica de los macrófagos, neutrófilos y endoteliales; control del proceso inflamatorio; activa con otras citosinas 1 y 6 los Th17 proinflamatorios (acción opuesta); cambio de isotipo al IgA; promueve la reparación del tejido tras el proceso inflamatorio. IL-10: Inhibe Il-12 lo que inhibe inf-¥; inhibe la expresión de coestimuladores. Patogénesis de Epstein Barr iv. Apoptosis: Por estimulación repetida. La familia solo BH3 en especial Bim, que activa bax y bak (estimulación sin coestimulación). Tambien puede ser por la vía extrínseca (TNF) o por medio de Fas, que se expresa tras la estimulación repetida. v. Linfocitos CD8: igual sin coestimulación se hacen anergicos. c. Tolerancia de los linfocitos B i. Central. Los linfocitos B que reconocen antígenos con gran avidez en la MO, se eliminan o cambia su especificidad (nueva ronda de reodremaniento por RAG, a esto se le llama edición de receptor). Eliminación si no se cambia especificidad. O anergia si se adhiere muy débilmente. ii. Periferica. Cuando reconocen pero los linfocitos T cooperadores no le cooperan. Algunos se tornan anergicos y/o se eliminan (Fas, caspasa 8) por estimulación repetida. d. Antígenos proteicos extraños y su tolerancia. i. Tolerancia: altas cantidades por vía sistemática. ii. Agotamiento clonal: decae la respuesta inmune antes de eliminar el virus. iii. Tolerancia oral e. Patogenia de la autoinmunidad i. General 1. Predisposición genética, y factores ambientales. 2. Sistemático o localizado: dependiendo de la distribución del antígeno. 3. Crónicas, progresivas y auto perpetuarías ii. Bases genéticas. 1. Autoinmunes: rasgos poligenicos complejos que se acumulan varios polimorfismos, y junto con el ambiente expresan la enfermedad. 2. Asociación más fuerte: MHC: 3. Otros genes no asociados a HLA: genes que dan regulación a la respuesta inmune 4. Los monogenicas: Genes del complemento, FCRYIIR. 5. Infecciones víricas y bacterianas: Activación por vecindad infección en área activa los linfocitos T que antes presentaban tolerancia. Mimetismo molecular: reacción cruzada con lo propio. iii. Otros factores 1. Lo antes compartimentizado ya no esta: esperma, proteínas oculares. 2. autoinmunes mas a mujeres (contrarresta con terapia androgenica).
