Un virus es un parásito obligado que ha de estar en el interior de una célula para poder multiplicarse. Los virus se aprovechan de nuestras células por lo que va a ser más difícil encontrar tratamientos selectivos. Los antivíricos pueden actuar inhibiendo la fijación, la desencapsidación, la replicación, el procesamiento de proteínas o la liberación de partículas. Un fármaco antivírico ideal debería inhibir etapas esenciales para la multiplicación vírica en las que no interviene el metabolismo de la célula hospedadora. Estos antivíricos van a tener un espectro muy restringido. También, varios antivíricos actúan a nivel de la replicación del material genético y van a tener cierta toxicidad. Van a ser muy específicos de enzimas víricas y en algunos casos son activados por ellas. El interferón es una proteína producida por nuestras células con acción antivírica. Tiene un amplio espectro pero una utilización bastante limitada. Pueden aparecer resistencias que van a ser principalmente por modificaciones en la diana por mutación. ANTIVÍRICOS Herpes virus: Aciclovir (Famciclovir, Valaciclovir), Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir, Brivudina, Vidarabina, Idoxuridina, Trifluridina. Virus de la gripe: inhibidores de la neuraminidasa (Oseltamivir, Zanamavir), para Inlfuenza A se utilizan inhibidores M2 (Amantadina, Rimantadina). HIV: inhibidores de CCR, fusión, retrotranscriptasa, integrasa, proteasa. Hepatitis B: interferón α + inhibidores de retrotranscriptasa (Entecavir, Telbivudina). Hepatitis C: interferón α + ribavirina + inhibidores de la proteasa (Boceprovir). Anti-herpesvirus Inhiben la replicación. El Aciclovir es un análogo de la guanosina. Estos compuestos son análogos de nucleósidos que se unen a la cadena que se está copiando e inhiben la síntesis de DNA, por lo que son análogos terminadores. El Aciclovir, en primer lugar, se tiene que fosforilar, es decir, formarse el Aciclovir fosfato. Esto debe hacerlo una timidín-quinasa vírica, que es una enzima vírica. Después, debe ser fosforilado por las enzimas celulares formándose el Aciclovir difosfato incorporándose a la cadena gracias a la DNA polimerasa vírica. Como no posee sitio de unión para el siguiente nucleósido, se detiene la formación del DNA. Aparte del Aciclovir encontramos el Ganciclovir que es más específico para citomegalovirus y el Famciclvir y Valaciclovir. Los mecanismos de resistencia se resumen en dos: La timidín-quinasa vírica sufre una mutación y no puede fosforilar al Aciclovir. DNA polimerasa vírica surge una mutación y no puede incorporar el Aciclovir trifosfato. El Cidofovir es un análogo de la citosina monofosfato, por lo que no necesita enzimas para su fosforilación. El Foscarnet es un análogo del pirofosfato e inhibe a la polimerasa finalizando la síntesis. Anti-Influenzavirus Los virus de la gripe son virus envueltos con RNA monocatenario de polaridad negativa y existen diferentes tipos, los virus de la gripe A y B que principalmente producen gripe y neumonía. Existe una vacuna que hay que ponerla todos los años porque el virus presenta mucha variabilidad. Estos antivíricos pueden evitar la pérdida de la envoltura del virus y así que penetre en la célula animal o bien evitan la liberación de partículas víricas. Los que evitan la pérdida de la envuelta son los inhibidores de la proteína M2: Amantadina y Rimantadina. Para que puedan evitar la pérdida de la envuelta bloquean la proteína M2 e impiden la salida del material genético. El virus entra dentro de la célula en un endosoma y en condiciones normales la proteína M2 favorece la entrada de protones y la liberación del material genético. La Amantadina y la Rimantadina inhiben la proteína M2 y se impide la entrada y salida de protones, no habiendo una disociación de la cubierta y así inhibiendo la salida del material genético. Son efectivos, pero se utilizan en niños o personas con cierto riesgo. Los que inhiben la liberación de las partículas son los que inhiben a la neuraminidasa. La neuraminidasa permite la liberación de la partícula vírica y si hay una inhibición de este se inhibe la liberación de la partícula vírica, es decir, prácticamente va a salir, pero es incapaz de liberarse. Si no se pueden liberar las partículas víricas, no infectarán a otras células. Los inhibidores de la neuraminidasa son el Zanamivir y el Oseltamivir. Anti-retrovíricos Los retrovirus tienen como material genético RNA y son capaces de realizar la transcripción inversa, pudiendo formar DNA a partir de su RNA. Tenemos el virus de la inmunodeficiencia humana que es de dos tipos HIV1 y HIV2. Existen diferentes dianas del HIV. Los anti-retrovíricos pueden ser: - Inhibidores de la entrada: Inhibidores de la fusión: Enfuvirtida (ENF). Inhibidores del correceptor CCR5: Maraviroc (MVC), Vicriviroc - Inhibidores de la retrotranscriptasa: Análogo de nucleósido. Análogos de nucleótidos. - Inhibidores alostéricos de la retrotranscriptasa. - Inhibidores de la integrasa. - Inhibidores de la proteasa. Inhibidores de la adhesión Tenemos el Maraviroc que va a inhibir al receptor CCR5. Si bloqueamos uno de los correceptores se inhibe la entrada. Inhibidores de la fusión Tenemos el Enfurtivida que es un péptido sintético de 36 aminoácidos que inhibe la fusión entre la envoltura del virus HIV y la membrana de la célula. Se une a la proteína gp41 y no tiene lugar la fusión. Hay dos correceptores, el CCR5 y el CXCR4. Inhibidores de la retrotranscriptasa - Inhibidores nucleotídicos: Zidovudina (AZT), es análogo de la desoxitimidina. La Lamivudina es análogo de la desoxicitidina. El Tenofovir es análogo de la desoxiadenosina fosfato. Al inhibir a la retrotranscriptasa impiden la síntesis de la cadena. Existen otros inhibidores que son los alostéricos. Estos inhibidores modifican la retrotranscriptasa impidiendo su funcionamiento. Uno de ellos es el Efavirenz. Por tanto, los inhibidores de la retrotranscriptasa pueden ser nucleosídicos, nucleotídicos y alostéricos. Inhibidores de la integrasa del HIV Impiden la integración del material genético en el DNA celular. Inhibidores de la proteasa Las proteínas del virus se sintetizan todas seguidas. La proteasa corta estas proteínas para que se vayan formando las partículas víricas. Antivíricos para la Hepatitis B Este virus es un virus de DNA que tiene un mecanismo de replicación para el cual requiere una reversotranscriptasa o DNA polimerasa RNA dependiente. Se conocen una serie de antivíricos para la hepatitis B que van a actuar inhibiendo a la reversotranscriptasa. Uno de ellos es el Entecavir. Anti-RNA virus El virus del Ébola produce las fiebres hemorrágicas. Es un virus RNA envuelto. Al ser un virus RNA tiene una enzima que es la RNApolimerasa, RNAdependiente. Existe un compuesto que inhibe esta enzima y es la Ribavirina que es análogo de un nucleósido. Antivíricos para Hepatitis C La hepatitis C puede degenerar en cirrosis y en cáncer. El tratamiento que había, Ribavirina con interferón, no funcionaba muy bien en todos los pacientes y al cabo de un tiempo volvían a ser infectados. Actualmente se ha descubierto un compuesto que es inhibidor de proteasas, el Boceprovir, que tiene efectos muy buenos y hace desaparecer el virus del organismo. INTERFERÓN α Es una molécula producida por nuestras propias células en respuesta a una infección y se une a un receptor, a las células adyacentes o vecinas y se estimula una serie de mecanismos, y al final lo que sucede es que se inhibe la síntesis de RNA y se degrada el RNA, principalmente el RNA vírico, con un efecto antivírico importante, aunque no es la panacea. Se usa para hepatitis C y B en formas crónicas.
