Subido por MARIA GABRIELA VARGAS MARTINEZ

ImpurezaApuntes1 33881

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Impurezas
Análisis de Medicamentos
Facultad de Química
M. en I. PEDRO VALADEZ ESLAVA
psve1@yahoo.com.mx
M. en I. Pedro Valadez Eslava
Generalidades sobre impurezas
M. en I. Pedro Valadez Eslava
Impurezas provenientes del
(1)
ingrediente activo
Las sustancias relacionadas orgánicas pueden ser:
•
•
•
•
Materiales de inicio
Subproductos
Intermediarios
Residuos de reactivos
•
•
•
•
Impurezas de reactivos
Reactivos
Ligandos
Productos de degradación*
→Éstas sustancias se identifican y se determinan en la pruebas
de liberación del ingrediente activo.
→Todas estas sustancias deben resolverse de los productos de
degradación y del ingrediente activo.
→*Puede generarse algún producto de degradación.
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Impurezas provenientes del
(1)
ingrediente activo
Las sustancias inorgánicas pueden ser:
•
•
•
•
Reactivos
Ligandos
Catalizadores
Residuos de metales
• Sales inorgánicas
• Residuos de filtros
También las impurezas pueden ser solventes:
• Solventes de reacción
• Solventes para aislar el ingrediente activo
• Solventes usados en la purificación.
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Impurezas provenientes del
ingrediente activo
Debido a que el contenido de estas sustancias
NO CAMBIA CON EL TIEMPO
(comprobado con las pruebas de degradación o
estabilidad acelerada),
su cuantificación no es necesaria en el análisis
del producto terminado,
pero el método debe ser selectivo a todas éstas
sustancias. (sustancias relacionadas)
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Para propósitos prácticos…
Las Impurezas las podemos clasificar en:
vSustancias relacionadas: No cambian con el
tiempo.
vProductos de degradación: Se incrementan con
el paso del tiempo.
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Productos de degradación
• Para Activos:
Se pueden originar durante el proceso de
manufactura o durante el almacenamiento del
principio activo al interaccionar con el envase
primario (bolsas).
• Para productos terminados:
Los productos de degradación se pueden generar
de productos de reacción de la sustancia activa con
los excipientes o con el contenedor primario.
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Determinación impurezas de acuerdo a la
“Conferencia Internacional de
Armonización” - ICH
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Guías Internacionales para
impurezas
• ICH Q3A: Impurezas en nuevos principios
activos
• ICH Q3B: Impurezas en nuevos productos
terminados
• ICH Q3C: Guía para solventes residuales
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(2)
Alcance de la Guía Q3B
No incluya a las impurezas de los excipientes ni a las
Sustancias extractables o “Lechables” del contenedor.
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(2)
Justificación
Requisitos regulatorios para mantener la seguridad y
eficacia de los productos farmacéuticos:
DETERMINACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE
DEGRADACIÓN
y
ASIGNACIÓN DE FECHAS DE CADUCIDAD
Para lo que se considera el tiempo en el que las
degradaciones del producto alcanzan niveles que son
tóxicos o la actividad del principio activo disminuye a
un nivel donde ya NO ES EFECTIVO.
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(2)
Límites
• La cantidad de productos de degradación
permitida se basa en la cantidad total de
ingrediente activo ingerida por el paciente.
• ICH define estos límites en tres niveles:
▫ Límite de reporte (Reporting limit)
▫ Límite de identificación (Identification Threshold)
▫ Límite de calificación (Qualification Threshold)
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Límite de Reporte (Reporting limit)
(2)
Es el nivel de productos de
degradación que debe ser
reportado a las agencias
regulatorias para alertarlas de
la presencia de un producto de
degradación. (Esto es un pico
que se observa en la corrida
cromatográfica).
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Límite de Identificación
(2)
(IdentificationThreshold)
Se define como el nivel o
cantidad de producto de
degradación que no solo
requiere reportarse a las
agencias regulatorias,
requiere también que se
identifique a la sustancia.
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Límite de calificación
(2)
(QualificationLimit)
Es un nivel o cantidad de
producto de degradación
que requiere se realicen
estudios toxicológicos, y
así asegurar que la
cantidad que esta presente
no es tóxica.
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Los 3 límites o thresholds se expresan como:
• El % del producto de degradación en el principio
activo, o como….
• La cantidad en μg del producto de degradación
Se elige como límite el que es menor.
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Niveles guía Q3B y
su relación con el LD y LC
LQ
• Qualification thershold = Límite al cual es necesario realizar estudios
toxicológicos para establecer límites de especificación para impurezas
LI
• Identification threshold = Límite al cual es necesario hacer estudios
para identificar la sustancias
LR
LC
LD
• Reporting Threshold = Límite al cual es necesario reportar el pico
• Límite de cuantificación = Mínima cantidad cuantificable
• Límite de detección = Mínima cantidad detectable
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Lo más importante…
• El límite de cuantificación debe estar por debajo
del límite de reporte.
• Debe ser menor de:
0.1 % para una dosis máxima diaria £ 1 g
• Debe ser menor de:
0.05 % para una dosis máxima diaria > 1 g
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Tabla de la ICH para establecer el % o cantidad
(2)
que corresponde a los diferentes límites
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Formas de reportar los productos de
(2)
degradación
• Los resultados cuantitativos deben ser reportados
numéricamente, no usar palabras como cumple, o
cumple la especificación
• Reportar todas aquellas impurezas mayores o
iguales al límite de reporte
• Valores por debajo de 1 %, deben ser reportados
con dos cifras decimales, por ejemplo: 0.06 %
• Valores por arriba de 1 % deben reportarse con una
cifra decimal, por ejemplo: 1.3 %.
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Reporte de productos de
degradación
— Los resultados deben reportarse con referencia
a los límites de detección y cuantificación:
— Si el pico no es detectado, reportar como menor al
Límite de detección.
— Si el pico se detecta, pero el % es menor que el Límite
de cuantificación, reportar como menor que el Límite
de cuantificación. (Detectable pero no cuantificable).
— Si es mayor al límite de cuantificación: reportar el
valor numérico.
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Formas de reportar los productos de
(2)
degradación
• Cada impureza debe indentificarse con un
número de código o por el tiempo de retención
relativo.
• Reportar la suma del total de las impurezas.
• Incluir cromatogramas típicos con todas las
impurezas identificadas.
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