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paladar hendido

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Semergen. 2013;39(5):267---271
www.elsevier.es/semergen
FORMACIÓN CONTINUADA - ACTUALIZACIÓN EN MEDICINA DE FAMILIA
Defectos de cierre orofaciales: paladar hendido y labio leporino.
Una revisión bibliográfica
G.H. Díaz Casado y G.J. Díaz Grávalos ∗
Medicina de Familia y Comunitaria, Centro de Salud Cea, Cea, Ourense, España
Recibido el 3 de abril de 2012; aceptado el 25 de agosto de 2012
Disponible en Internet el 24 de octubre de 2012
PALABRAS CLAVE
Labio leporino;
Fisura del paladar;
Epidemiología;
Factores de riesgo;
Etiología;
Medio ambiente
y salud pública
Resumen Los defectos de cierre orofaciales son un problema relativamente frecuente que
supone un importante consumo de recursos sanitarios, además del sufrimiento que llevan implícito para el paciente y su familia. Existen diversas teorías que explican su origen, aunque
ninguna tiene evidencias suficientemente sólidas. Las más aceptadas suponen una importante
base genética que podría verse modificada por la presencia de agentes externos. Conocer las
causas que los provocan permitiría intentar prevenir su aparición, campo en el que el médico
de familia puede tener un importante papel.
© 2012 Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN). Publicado por Elsevier
España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Orofacial closure defects: Cleft lip and palate. A literature review
Cleft lip;
Cleft palate;
Epidemiology;
Risk factors;
Aetiology;
Environment
and public health
Abstract Orofacial clefts are a common problem that can lead to significant healthcare use
and costs, as well as suffering on the part of the affected individuals and families. There are
several theories explaining their origin, but some of the findings are inconsistent. The most
accepted theories involve a major genetic basis that could be modified by the presence of
external agents. Understanding the underlying causes could help to prevent its occurrence, an
area in which the family physician can play an important role.
© 2012 Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN). Published by Elsevier
España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Los defectos de cierre orofaciales son los defectos de nacimiento craneofaciales más frecuentes1 , con una incidencia,
en conjunto, que se sitúa en 1 de cada 700 nacidos vivos2 .
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: gdgravalos@hotmail.com
(G.J. Díaz Grávalos).
Los defectos de cierre orofaciales pueden ser clasificados
anatómicamente como aquellos que afectan al paladar
secundario (paladar blando y duro), denominados
paladar hendido aislado, y aquellos que afectan al paladar
primario y se acompañan de defectos de cierre del labio,
acompañados o no de paladar hendido. Esta distinción es
importante porque se apoya sobre bases embriológicas3---5 .
Estos defectos se producen a causa de una embriopatía
en la que se produce una soldadura incompleta o imperfecta
del proceso maxilar con el mamelón nasal correspondiente,
1138-3593/$ – see front matter © 2012 Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN). Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.semerg.2012.08.003
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dando lugar a un labio leporino, o una soldadura defectuosa
de las crestas palatales entre sí6 .
El labio leporino se asocia con el paladar hendido o fisura
palatina en alrededor del 75% de los casos7 . La incidencia
de labio leporino, asociado o no a fisura palatina, varía de
forma significativa en función de la raza, mientras que la
incidencia de fisura palatina se relaciona con la raza y se
considera normal entre 1/1.500-2.000 nacidos vivos8 . Entre
el 60 y el 80% de los labios leporinos con o sin fisura palatina corresponden a varones. Es 2 veces más frecuente que
sea unilateral, y afecta habitualmente al lado izquierdo7 .
Harville et al.3 , en Noruega, determinaron que la prevalencia era de 0,85/1.000 nacidos vivos para labio leporino con
paladar hendido y de 0,61/1.000 nacidos vivos para labio
leporino.
Los defectos de cierre suponen una carga psicológica
y económica para las familias afectadas y para la sociedad. Boulet et al.9 calcularon unos costes en EE. UU. unas
8 veces más altos que los niños sin defectos, considerando solo los gastos sanitarios. En general, los niños y
adultos que padecen defectos de cierre presentan menor
calidad de vida relacionada con la salud10 , alteraciones psicológicas y del comportamiento11 , o pobre concepto de sí
mismos12 .
Puesto que aceptamos que la prevención ofrece generalmente mejores resultados que el tratamiento, tanto desde
el punto de vista del ahorro económico como desde el punto
de vista del ahorro en sufrimiento por parte del paciente
y sus familias, conocer la posible influencia de diferentes agentes sobre la aparición de estos defectos supone
la posibilidad de intervenir sobre el proceso para impedir que se produzca. Con este planteamiento, el objetivo
de la presente revisión es analizar las hipótesis que sobre
la causa de los defectos de cierre orofaciales existen en
la literatura médica, en particular aquellas en las que el
médico de atención primaria puede intervenir de forma
preventiva.
Para ello, se realizó una búsqueda y revisión de la bibliografía existente sobre el tema. Se consultó la base de datos
Medline a través de PubMed, a lo largo del mes de noviembre de 2011. No se establecieron restricciones temporales o
de idioma en las búsquedas. Los términos descriptores utilizados fueron cleft lip, cleft palate, cleft lip and palate,
epidemiology, risk factors, review, etiology, genetics, environment y sus combinaciones en PubMed.
Se incluyeron todos los estudios que analizaban hipótesis
que pudieran explicar la aparición de los defectos de cierre.
También se incluyeron aquellos que ofrecían datos sobre la
frecuencia del problema y mecanismos de producción del
mismo. Fueron excluidos aquellos artículos cuyo objetivo
primordial era la descripción de las diferentes técnicas de
tratamiento de los defectos, así como las recensiones de
otros artículos. Se seleccionaron preferentemente aquellos
que utilizaban técnicas de metaanálisis o revisiones sistemáticas.
Los artículos incluidos fueron seleccionados en función de
su objetivo principal. Dada la heterogeneidad de los estudios
incluidos (métodos, poblaciones de estudio) se optó por una
síntesis descriptiva.
Con estos criterios se seleccionaron 51 referencias. Los
principales tópicos recogidos en la literatura médica pueden
resumirse en los apartados siguientes.
G.H. Díaz Casado, G.J. Díaz Grávalos
Consideraciones generales
La frecuencia al nacimiento de los defectos de cierre orofaciales solamente es bien conocida en algunas partes del
mundo. Las diferencias pueden ser más marcadas en el caso
de los defectos aislados del paladar, puesto que estos son
menos evidentes. Se constata también una distribución geográfica, de tal forma que las tasas de labio leporino asociado
a fisura palatina son más altas en Iberoamérica y Asia y
más bajas en Israel, Sudáfrica y sur de Europa. Mientras,
las tasas de paladar hendido aislado fueron más elevadas en
Canadá y norte de Europa, y bajas en partes de Iberoamérica y Sudáfrica. El análisis de los grupos poblacionales que
han emigrado muestra que la incidencia es similar a la del
área de origen.
Los defectos de cierre tipo labio leporino más fisura
palatina son más frecuentes en varones, mientras que la
fisura palatina aislada es más frecuente en mujeres13 . No
se han demostrado asociaciones consistentes entre la presencia de defectos de cierre y la situación socioeconómica,
aunque las diferencias de registro existentes en las diversas
regiones del mundo podrían alterar estos datos13 .
Etiologías genéticas de los defectos de cierre
orales
Numerosos estudios sugieren que la genética tiene un papel
primordial en la aparición del proceso14 . Clínicamente,
cuando el defecto de cierre orofacial aparece con otras
malformaciones dentro de patrones reconocibles se clasifica como defecto de cierre sindrómico. Si aparece como
un hecho aislado o si no es posible identificar el síndrome se
denomina defecto de cierre no sindrómico. El número de síndromes que presentan defectos de cierre es muy elevado,
pero no siempre la distinción entre cuadros sindrómicos o
defectos aislados es posible.
Aproximadamente el 70% de todos los casos de labio
leporino con paladar hendido y el 50% de los casos de paladar hendido se consideran no sindrómicos15---17 . El resto de
los cuadros pertenecen a un amplio grupo de síndromes
malformativos, incluyendo alrededor de 500 síndromes mendelianos, es decir, que dependen de un solo defecto genético
y son heredados siguiendo las leyes de Mendel con niveles
variables de penetrancia y expresividad (pueden ser consultados en OMIM [www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/]), así como
aquellos que son secundarios a defectos cromosómicos o
teratógenos18,19 .
Factores medioambientales
Diferentes observaciones epidemiológicas condujeron al
convencimiento de que determinados agentes ambientales
podrían desempeñar un papel en la producción de los defectos de cierre oral. Entre ellas, la falta de concordancia total
entre gemelos monocigóticos o las variaciones sociales, geográficas o étnicas en su incidencia20 . La teoría más aceptada
es que los agentes externos actúan sobre un terreno genético predispuesto. Así, parece que el medio interactúa con
la genética materna y fetal, de tal forma que la variación
genética es la que modula el riesgo de defectos.
Defectos de cierre orofaciales: paladar hendido y labio leporino. Una revisión bibliográfica
La edad avanzada, tanto en la madre como en el padre,
incrementa el riesgo de aparición de labio leporino con paladar hendido en los hijos. Del mismo modo, la edad paterna
avanzada, pero no la materna, incrementa el riesgo de aparición de hijos con paladar hendido aislado21 .
Van Rooij et al.22 determinaron que no utilizar suplementos de ácido fólico, mantener una dieta baja en folatos y
la existencia de un determinado genotipo se asociaban a
la aparición más frecuente de labio leporino con paladar
hendido, al igual que Wilcox et al.23 . En la misma línea,
un metaanálisis de 41 estudios mostró que el consumo de
ácido fólico periconcepcional se asociaba con un descenso
en el riesgo de varias anomalías congénitas, entre ellas labio
leporino con fisura palatina, encontrándose en estudios de
casos y controles un descenso de casos cuantificado en un
OR de 0,6, cifra similar al descenso observado en estudios de
cohortes (OR 0,58)24 . Itikala et al.25 encontraron una reducción del riesgo de aparición de labio leporino con fisura
palatina en recién nacidos que alcanzó el 48% en mujeres
que usaban polivitamínicos con ácido fólico (OR 0,52). Una
reducción similar se encontró en el estudio de Krapels et al.
(OR 0,6)26 .
No toda la evidencia disponible apoya la utilidad del
ácido fólico en la prevención de este defecto. Así, Bille
et al.27 no fueron capaces de determinar una disminución en
la incidencia de labio leporino con fisura palatina en Dinamarca, a pesar de la generalización de la recomendación de
uso del ácido fólico en la etapa periconcepcional, lo mismo
que una reciente revisión Cochrane28 . A similar conclusión
llegan Wehby et al.29 en una reciente y amplia revisión, o
Johnson et al.30 . Por otra parte, dado que es conocido que
la suplementación con ácido fólico previene los defectos
de cierre del tubo neural, será difícil conseguir realizar
un estudio que permita diferenciar sus efectos sobre los
defectos de cierre oral, dado que cualquier estudio de
intervención no sería ético.
Hay estudios que demuestran asociación inversa entre
consumo de frutas y verduras en el embarazo y aparición de
defectos de cierre en el recién nacido31 . El defecto de vitamina B6 se asoció con la aparición de defectos de cierre en
Países Bajos32 y Filipinas33 . Otros nutrientes, como el cinc,
también han sido involucrados en la aparición de defectos
de cierre orofacial: un estudio en Países Bajos demostró una
menor concentración de cinc en los eritrocitos de afectados
respecto a no afectados, tanto en las madres como en los
niños34 .
Existen diferentes resultados respecto al consumo de
alcohol. Romitti et al.35 encontraron asociación débil entre
la aparición de defectos de cierre y el consumo de alcohol, sin significación estadística. Por su parte, Lorente
et al.36 encontraron asociación significativa, lo mismo que
respecto al consumo de tabaco. Al mismo resultado respecto al tabaco llegó un metaanálisis de Little et al.37 ,
tanto en los defectos que suponen paladar hendido como
en los que muestran labio leporino con fisura palatina,
o el seguimiento realizado en una amplia cohorte danesa
que demostró asociación entre el consumo de tabaco y
los defectos de cierre orofacial38 . En sentido contrario,
Lieff et al.39 no demostraron asociación entre consumo
de tabaco y cualquiera de los defectos de cierre analizados. Algún estudio de seguimiento demostró relación entre
excesivo consumo de café y aparición de labio leporino
269
con fisura palatina, aunque la solidez de la asociación es
escasa40 .
También la obesidad ha sido relacionada con la aparición de estos defectos. Recientemente, Stott-Miller et al.41
realizaron un estudio de casos y controles en el que se constató un incremento del riesgo de defectos de cierre en los
hijos de mujeres con índice de masa corporal por encima de
30 mg/kg2 .
La contaminación ambiental también ha sido involucrada. Algunos estudios muestran relación entre la presencia
de incineradoras de basuras en las cercanías y la aparición
de defectos de cierre, aunque la asociación es baja y los
estudios de calidad limitada42 . A conclusión similar llegaron
Marshall et al.43 valorando la asociación entre exposición
materna a contaminantes en el aire y aparición de defectos.
Tampoco un meta-análisis sobre la utilización de productos de desinfección en el agua, básicamente cloro, mostró
relación con la aparición de defectos de cierre orofacial44 .
Respecto al consumo de fármacos, una revisión de estudios de cohortes no fue capaz de encontrar asociación entre
la presencia de estas malformaciones y el uso del antiepiléptico carbamacepina45 . Sin embargo, el diazepam y otros
antiepilépticos como la fenitoína y el fenobarbital sí que
incrementan el riesgo de aparición de anomalías46 . Respecto
al uso de corticoides, existen evidencias divergentes, con
estudios que encontraron asociación47 y otros en los que
no se consiguió demostrarla48 . Respecto a los antibióticos,
en general no se ha demostrado asociación, salvo para la
nitrofurantoína49 . También existen análisis que demuestran
un incremento del riesgo de paladar hendido en función del
número de fármacos que utilizaban los padres en el período
periconcepcional, siendo menos frecuente cuando existe un
bajo consumo paterno (OR 4,5) y materno (OR 2,0)26 .
Igualmente la presencia de infecciones en la madre
durante el embarazo se ha considerado un factor de riesgo
de aparición de los defectos de cierre orofacial, puesto que
las infecciones virales activan el interferón y existe una
asociación de la presencia de defectos con el gen IRF650 ,
relacionado con dicha activación.
Conclusiones
El proceso de desarrollo de la cavidad oral es complejo
y sensible a que se produzcan problemas en diferentes
puntos del mismo que pueden conducir a la aparición de
defectos de cierre. Los factores genéticos que desembocan
en la aparición de defectos de cierre orofaciales no son
bien conocidos, a pesar del progreso experimentado en
los últimos años desde el punto de vista de los estudios
relacionados con la genética. Los estudios son consistentes
con que uno, o unos pocos loci, ejerzan efectos importantes
sobre la expresión fenotípica, a pesar de que no se ha
identificado ningún gen concreto como necesario para la
aparición del defecto de cierre. El consenso actual es que la
etiología genética de los defectos es compleja, con varios
loci mostrando su responsabilidad en diversos estudios.
Algunos de esos loci pueden ser genes de susceptibilidad para factores ambientales, algunos pueden ser loci
modificadores y otros pueden ser loci «necesarios»51 .
Respecto a los agentes exógenos, la evidencia disponible
no es sólida en conjunto, con resultados contradictorios,
270
sobre todo por el carácter observacional de los estudios.
No obstante, la recomendación de evitar tóxicos (tabaco,
alcohol, contaminantes), la suplementación vitamínica preconcepcional de la alimentación materna, en particular con
ácido fólico, e intentar reducir al máximo la exposición a fármacos de ambos progenitores parecen argumentos lógicos
para intentar reducir la aparición de estos defectos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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