Cuadernos de Neurología: Revista de Neurología de la UC

Pontificia
Universidad Católica de Chile
Escuela de Medicina
Cuadernos de Neurología
Segunda serie
Volumen 1
Editor:
Dr. Patricio Mellado Talesnik
Departamento de Neurología
Escuela de Medicina
Pontifica Universidad Católica de Chile
1 de septiembre de 2019
ISSN 0718-5960
1
Índice
Artículo
Página
Prefacio
Dr. Patricio Mellado
2-4
Historia del Departamento de Neurología de la Escuela
de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile
Dr. Jorge Tapia
5 - 38
El envejecimiento en el paciente neurológico
Dra. Rommy von Bernhardi y Dra. Laura Eugenín-von Bernhardi
39 - 61
Avances en el tratamiento del infarto encefálico
Dr. Patricio Sandoval, Dr. Héctor Miranda y Dr. Patricio Mellado
62 - 92
Enfermedad cerebral de pequeño vaso de causa monogénica:
mutaciones de COL4A1, COL4A2 y HTRA1
Dr. Philippe Grandjean
93 - 111
Complicaciones neurológicas por IgG4
Dr. Diego Gutiérrez
112 - 129
Encefalitis por anticuerpos anti NMDA
Dr. Raúl Valenzuela y Dr. Jaime Godoy Santín
130 - 149
Espectro neuromielitis óptica
Enfermedades por anticuerpos anti-AQP4 y anti-MOG
Dra. Claudia Cárcamo y Dra. Ethel Ciampi
150 - 168
Vejiga neurogénica
Dra. Bernardita Soler y Dr. Patricio Mellado
169 - 194
Muerte encefálica
Dr. Patricio Mellado
195 - 207
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Prefacio
Relanzamiento de Cuadernos de Neurología
Cuadernos de Neurología fue editado desde el año 1972 hasta el año 2007, casi
ininterrumpidamente, por el neurólogo profesor Dr. Jaime Court Lobo y el
neurocirujano, profesor Dr. Patricio Tagle Madrid. Los ayudé como coeditor los
últimos 5 años, pero desde el año 2008 fue imposible mantener su publicación, debido
fundamentalmente al retiro del profesor Court de la actividad académica, mi
incapacidad para realizar actividades relevantes en forma simultánea y la pérdida del
financiamiento para su impresión.
Después de 11 años de reminiscencia recurrente y muchas veces autoflagelante,
generada por pacientes con patologías descritas en esta revista, pero sobre todo por
neurólogos de otros centros que nos preguntaban por ella, hemos decidido volver a
editarla. Las razones fundamentales son tres: Era una revista muy visitada a nivel
iberoamericano, contamos con un grupo de profesores de neurología de gran
capacidad docente y aún existe la necesidad de revisar temas de neurología en forma
profunda, rápida y en castellano.
La revista mantendrá su línea editorial publicando revisiones de temas neurológicos
por residentes y profesores del departamento de neurología así como por profesores
invitados. Sin embargo, ya no se publicará en papel sino sólo en formato digital lo que
permitirá aumentar el número de páginas por artículo.
En este primer número le he solicitado al recientemente nombrado maestro de la
neurología chilena, Profesor Dr. Jorge Tapia Illanes que escriba la historia del
departamento de Neurología de la Universidad Católica, él ha sido testigo, como pocos,
desde su inicio y en un texto grato de leer nos pasea por hechos y anécdotas por casi
50 años. La profesora y recientemente galardonada por la investigación senior a nivel
nacional, Dra. Rommy von Bernhardi Montgomery nos escribe un trabajo sobre uno
de sus temas emblemáticos, el envejecimiento en el paciente neurológico. En el tercer
trabajo, el Dr. Patricio Sandoval Rubio junto a dos coautores hace un análisis crítico de
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todos los estudios de reperfusión para el infarto encefálico, es un trabajo que resume
en forma excelente estos grandes avances en neurología vascular. En el cuarto trabajo,
el Dr. Phillipe Grandjean Silva, ex residente de neurología de nuestra Universidad y
actual neurólogo del hospital Dr. Sótero del Río, nos hace una revisión sobre nuevas
enfermedades asociadas a infartos profundos y pequeños en el encéfalo y que tienen
una causa genética, las enfermedades asociadas a COL4A1, COL4A2 y HTRA1. El Dr.
Grandjean, con toda la genialidad que lo caracteriza nos hace una lectura fácil de un
tema que no siempre lo es. El Dr. Diego Gutiérrez Vásquez, actual jefe del equipo de
neurología hospitalaria de nuestra Universidad, nos escribe un excelente trabajo
sobre las complicaciones neurológicas por IgG4, enfermedad extraordinariamente
interesante, que oportunamente diagnosticada y tratada puede cambiar radicalmente
el pronóstico de pacientes gravemente enfermos. El sexto trabajo está escrito por los
Drs. Raúl Valenzuela Mangini, neuroncólogo de basta experiencia de nuestra
universidad y formado en Harvard junto al Dr. Jaime Godoy Santín neurólogo
hospitalista de nuestra Universidad y que pronto saldrá a formarse en neuroncología,
el tema ha tenido un gran desarrollo en los últimos años, encefalitis por anticuerpos
anti receptor NMDA, una enfermedad que podemos rápidamente diagnosticar y que
tratada oportuna y agresivamente podemos controlar y curar. En el séptimo trabajo
las doctoras Claudia Cárcamo Rodríguez y Ethel Ciampi Díaz, quienes han realizado un
trabajo notable en esclerosis múltiple a nivel nacional y universitario, nos escriben
una revisión sobre dos enfermedades que vemos cada vez más, la neuromielitis óptica
de Devic o espectro de anti NMO y la enfermedad asociada al anticuerpo contra la
mielina del oligodendrocito (anti-MOG). Reconocer precozmente estas enfermedades,
donde existen algunos elementos semiológicos de gran utilidad, así como anticuerpos
específicos, es trascendente, pues nos permitirá iniciar tratamientos agresivos y
específicos que impiden un daño permanente en el paciente. El penúltimo trabajo está
escrito por la Dra. Bernardita Soler León, quien además de ser ex residente de
neurología de nuestra universidad, es neurólogo hospitalista del hospital Dr. Sótero
del Río, PhD, Fellow de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central y
actual Fellow de neurorrehabilitación en la Universidad de Hasselt en Bélgica. Su
trabajo lleva por título un tema que todos creemos entender y manejar, vejiga
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neurogénica, y que les advierto, no es así. La Dra. Soler nos pasea por la fisiología y
fisiopatología del control de la micción, posteriormente nos introduce a la patología y
finalmente nos muestra las armas terapéuticas actualizadas.
En el último trabajo hago una revisión actualizada de muerte encefálica o como
debiera denominarse hoy, criterios neurológicos de muerte.
Retorna una revista de neurología circanual que no debería haberse interrumpido
nunca, haremos todo nuestro esfuerzo por mantener su edición.
Dr. Patricio Mellado Talesnik
Editor Cuadernos de Neurología
Profesor asociado
Jefe del Departamento de Neurología
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
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Historia del Departamento de Neurología
de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile
Dr. Jorge Tapia Illanes
Profesor Titular
Departamento de Neurología
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Introducción
En este relanzamiento de los Cuadernos de Neurología me han pedido escribir la Historia
del Departamento de Neurología, sin duda dado ser un testigo privilegiado por haber
trabajado en él desde 1973, cuando se me adjudicó la primera beca de neurología otorgada
por la Escuela de Medicina. No obstante, reconstruir la historia no ha sido tarea fácil. Hay
algunos actores que ya no están, a otros ha sido difícil o imposible entrevistarlos, los
nombres y fechas se olvidan, hay poca información disponible, ni menos fotografías que
habrían sido ideales poder incorporar. Por otra parte, el relato debe ser acotado, por lo que
hay omisiones, muchas por desconocimiento, que algunos considerarían deberían haberse
referido.
Al recordar la historia, son muchas las cosas que impactan. De ellas sobresale la entrega
abnegada y desinteresada de muchos, que permitió el desarrollo del Departamento, para
llegar a la destacada posición actual. También sorprende el avance de la medicina y de la
neurología en particular. Hoy en día el conocimiento neurológico es extenso y profundo. Se
han desarrollado áreas insospechadas, y ya no es posible no tener una subespecialización.
Por otra parte, asombra el gran desarrollo tecnológico. La informática es uno de ellos. En
los primeros años, sólo era posible comprar libros de neurología en Chile, eran pocos y
caros. A su vez, sólo llegaban a la biblioteca unas pocas revistas neurológicas, y con suerte
después se podían sacar fotocopias de éstas. Muchas veces era necesario ir a otras
bibliotecas de Santiago, o encargar el costoso envío de un artículo desde el extranjero, lo
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que demoraba varias semanas. Otro avance que nos maravilló fue ver las imágenes de la
tomografía computarizada, en las cuales se veía por primera vez, en una persona viva, el
contenido de lo que aparecía como una “caja negra”, o sea la cavidad craneana que se ve
negra en la radiografía de cráneo, vale decir el encéfalo. Nunca antes se habían visto
directamente infartos, hemorragias, tumores encefálicos, hematomas yuxtadurales, etc.,
lesiones que previamente sólo era posible inferir por la radiografía simple de cráneo, o por
el desplazamiento de las estructuras vasculares en la angiografía, examen de difícil acceso y
de riesgo.
Para una mejor comprensión de la historia del Departamento de Neurología, primero se
hará una breve reseña de lo que fue el desarrollo de la Neurologia en la Escuela de
Medicina, así como de las unidades organizativas que se constituyeron antes de su creación.
Esta parte es más extensa, pues se han incluido algunas anécdotas, que a la vez de hacer
más ameno el relato, entregan información que probablemente nunca más se registre. Al
final se hará un corto relato de la historia de la Neurología en el Hospital Sótero del Río,
centro donde se inició la actividad neurológica independiente de la Facultad, y con el que se
mantiene hasta hoy una estrecha relación académica, de docencia, asistencia e
investigación.
Neurología en la Pontificia Universidad Católica de Chile antes de la creación del
Departamento
Según decreto dictado por el Arzobispo de Santiago, monseñor Crescente Errázuriz, el 17
de junio de 1929 se constituyó la Facultad de Medicina y Farmacia de la Universidad
Católica de Chile, eligiéndose en este mismo decreto, como patrono de esta Facultad, al
evangelista San Lucas.
En 1930 comienza a dictarse las clases al primer año de Medicina, y en 1931 al segundo
año de Medicina. Por convenio, los alumnos continuaban sus estudios en la Escuela de
Medicina de la Universidad de Chile.
El 27 de noviembre de 1939 se inaugura el Hospital Clínico del Corazón
Misericordiosísimo de Jesús de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad
Católica de Chile, en la parte sur de la manzana que ocupaba la Universidad, en la calle
Marcoleta 367. El 21 de octubre de 1940 comienza a funcionar el Policlínico en el primer
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piso, y a partir del 13 de julio de 1943 el hospital, con salas de hospitalización y el primer
quirófano. De 1948 a 1950 se construye un edificio de cuatro pisos, adyacente al lado
oriente del hospital, llamado coloquialmente “de las monjas”, pues se hizo especialmente
para ser residencia de las religiosas de la Congregación Alemana de la Caridad Cristiana,
más conocida en Chile como de la Inmaculada Concepción, orientada al servicio de los
enfermos. Estas religiosas llegan a Chile en 1939, por gestión personal del rector de la
Universidad monseñor Carlos Casanueva, llegando a ser 26, ocupando como residencia
inicialmente el 5º piso del hospital. Realizan en forma abnegada y competente las labores
de enfermería, farmacia, estadística, dietista y aseo cuando recién se fundó el Hospital
Clínico, y hasta 1966.
El contar la Facultad con dependencias clínicas docentes propias, le permitió crear en 1942
el tercer año, en 1944 el cuarto año y en 1946 el quinto año de la carrera de Medicina.
Dentro de los cursos del quinto año estaba el de Neurología.
Como profesor de Neurología fue nombrado el Dr. Enrique Uiberall, neurólogo austríaco,
especializado en Alemania, director del Instituto Neurológico de Viena, que llegó a Chile
escapando de la segunda guerra mundial por su origen judío. Como ayudantes de éste curso
participaban los Dres. Jorge González Cruchaga - quien en 1935 y 1936 había estudiado su
dos primeros años de Medicina en la Universidad Católica - y Mario Altamirano, los que
realizaban algunas de las clases teóricas. A través de un convenio, la docencia de
Neurología se hacía en el Instituto de Neurocirugía (actual Instituto de Neurocirugía Dr.
Alfonso Asenjo). De acuerdo a lo señalado por uno de sus discípulos, el Dr. Jaime Court,
“los alumnos de 5° año concurríamos cada semana a lecciones teóricas y ocasionalmente
observábamos, en un abnegado paciente, la realización de un examen neurológico en la sala
de clases. Como los antiguos maestros parecía estimar que ““la letra con sangre entra””,
pero no requería de una vara pues bastaban sus súbitos cambios de humor”. El Dr. Uiberall
posteriormente pasa a ser Jefe de Servicio de Neurología del Hospital del Salvador, cargo
en que luego es sucedido por el Dr. Jorge Gonzalez.
En 1961 asume la docencia de la Neurología en la Universidad Católica el Dr Oscar Marín,
destacado y multifacético neurólogo, que era a su vez profesor de Arte y Filosofía, pintor y
músico, que había realizado su formación en la Universidad de Harvard, Boston, Estados
Unidos de Norteamérica (EEUU), con uno de los más célebres neurólogos, el Dr. Derek
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Denny-Brown. El Dr Marín fue el primer neurólogo con que contó el Hospital Clínico de la
Universidad, hacía interconsultas e informaba los electroencefalogramas (EEG), pero su
principal actividad asistencial y docente la realizaba, a través de un convenio con la
Facultad, en el Hospital Trudeau, donde funda y es el primer jefe del Servicio de
Neurología. La docencia se realizaba los días viernes en la tarde, con clases teóricas en el
Hospital Clínico, y los días sábados en la mañana con actividades tutoriales con pacientes
en el Hospital Trudeau. El Dr. Marín formó a tres becados ministeriales, los Dres. José
Ochoa, Fernando Díaz y Jaime Court. Era muy exigente en su formación, y además de la
clínica, obligaba a hacer investigación básica. Así fue como, por ejemplo, el Dr. Court pasó
6 meses en el Laboratorio de Neurofisiología de la Escuela de Medicina, dirigido por el Dr.
Joaquín Luco, Premio Nacional de Ciencias, trabajando en estudios de sinapsis de
aprendizaje de cucarachas.
En 1966 el Dr. Marín decide irse a Valdivia, a la recién creada Universidad Austral.
Invitado por el Dr. Marín, el Dr. Camilo Arriagada deja su cargo de neurólogo en el
Instituto de Neurocirugía, y asume como Jefe de Servicio de Neurología del Hospital
Trudeau. En virtud del convenio docente mencionado, el Dr. Arriagada es nombrado
profesor de Neurología de la Escuela de Medicina. La actividad docente se continuaba
realizando en los mismos días y horarios, pero la del sábado terminaba con una extensa y
detallada reunión anátomo-clínica. Esta la dirigía el Dr. Arriagada, el que primero
interrogaba a los alumnos, quienes el día previo habían recibido a mimeógrafo la historia
clínica del paciente. Si ellos no sabían las respuestas, les preguntaba a los residentes, y
finalmente a sus ayudantes, entre los cuales destacaban los Dres. Díaz y Court. La reunión
finalizaba cerca de las 14:00 hrs., con el Dr Arriagada mostrando el encéfalo del paciente, y
luego proyectando las preparaciones histopatológicas. No obstante la hora y el día, era tal la
pasión que mostraba el Dr. Arriagada, que cautivaba a los alumnos, y fue quien a muchos
de sus alumnos nos hizo elegir esta especialidad.
Entre 1967 y 1970 realizó su formación en Neurología con el Dr. Arriagada el Dr. Juan
Carlos Kase, destacado neurólogo y docente de la Escuela de Medicina.
En 1969 el Dr. Luis Cartier, neurólogo, luego de una estadía en el Hospital de Talca, se
gana un concurso de neurólogo en el Hospital San Francisco de Borja. El Dr. Cartier era
conocido en la Escuela de Medicina pues mientras estaba en Talca había trabajado en casos
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de hidrocéfalo normotensivo con el Dr. Jorge Méndez, neurocirujano que se incorpora al
Hospital Clínico en 1965. Así fue que por solicitud de la Escuela de Medicina, ingresa al
Hospital Sótero del Río, con el cual la Facultad tenía un convenio docente-asistencial,
incorporándose al Servicio de Medicina que dirigía el Dr. Emilio del Campo,
constituyéndose así en el primer neurólogo de este centro. En 1973 el Dr. Cartier se traslada
al Hospital del Salvador.
En 1970 la Facultad decide, en el marco de este convenio, trasladar la docencia de
Neurología al Hospital Sótero del Río a partir de 1971. Por este motivo, los Dres. Court y
Kase dejan el Hospital Trudeau, y se incorporan como neurólogos al Hospital Sótero del
Río a partir del 1 de Junio 1970. Al no existir un Servicio de Neurología, el Dr. Raúl Días,
Director del Hospital, le encomienda al Dr. Court la organización y jefatura de este servicio
a partir del 1 de Septiembre 1971. Se entregan dos salas con ocho camas a la entrada del ala
oriente del quinto piso del hospital, quedando traumatología con las restantes salas de ese
piso. La Srta. Nicole Pomés, recién titulada de la Escuela de Enfermería de la Universidad,
asume como enfermera de este servicio, hasta comienzos de 1973 fecha en que se retira.
La docencia, a la cual se incorporaron los neurocirujanos del Hospital Clínico, se trasladó al
Hospital Sótero del Rio. Se continuó con el mismo calendario, clases teóricas en el Hospital
Clínico los viernes en la tarde, y los días sábados en la mañana en el Servicio de Neurología
del Hospital Sótero del Río, con pasos prácticos tutoriales con pacientes hospitalizados, y
luego presentación de pacientes en el auditorio del hospital.
Se estableció una fluida relación docente-asistencial entre los neurólogos del Hospital
Sótero del Río, los neurocirujanos y el neurorradiólogo del Hospital Clínico, Dr. Mario
Corrales. Según señala el Dr. Méndez “en 1971 fue creada la Unidad Neurológica de la
Facultad de Medicina de la Universidad Católica de Chile por Resolución del Decano
Profesor Hugo Salvestrini. Esta Unidad está constituida por los Servicios de Neurología,
Neurocirugía, Neurocirugía Infantil, Neurorradiología, Electroencefalografía y Medicina
Nuclear”. Se nombró al Dr. Méndez jefe de esta unidad.
En 1972 el Dr. Méndez impulsa la publicación científica anual “Cuadernos de Neurología”,
de la Unidad de Neurología, cuyos editores fueron los Drs. Jaime Court y Patricio Tagle,
quien cursaba entonces su segundo año de beca de Neurocirugía. El Dr. Méndez señala en
el prólogo del primer número que “con fines docentes a fin de mantener información
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adecuada en algunos temas que son objeto de líneas de investigación de la Unidad de
Neurología o son de interés especial, se han organizado ciclos de conferencias a cargo de
especialistas de esta Facultad y destacados invitados de otros centros del país, y han sido
seleccionados aquellos temas neurológicos de mayor importancia en la práctica médica…”.
En estos cuadernos se publicaban, además de los ciclos de conferencias mencionados,
revisiones de temas de interés de las especialidades, realizadas principalmente por los
miembros del departamento, junto con residentes, así como por invitados. Los primeros
números fueron escritos por la Srta. Fernanda Carreño, secretaria contratada por la Escuela
para Neurología del Hospital Sótero del Río, con máquina de escribir, en hojas esténcil,
para luego hacer copias en mimeógrafo, lo que requería gran concentración y abnegación,
pues si se cometía un error, había que hacer toda la página de nuevo. Su última publicación
fue en el año 2007.
Conforme al desarrollo académico de la Neurología en la Facultad, ésta decidió crear el año
1973 la primera beca de Neurología, teniendo como jefe del programa al Dr. Court. Dado
que la Facultad le otorgó al Dr Jorge Tapia la Beca de Honor, que le permitía elegir su
formación de posgrado en cualesquiera de las especialidades que ofrecía la Facultad, y éste
optara por la Neurología, la Facultad decidió, como una manera de apoyar el crecimiento de
la Neurología, mantener la beca, y su cupo se le asignó al Dr. Marco Soza. Ellos fueron los
dos primeros becados de Neurología de la Facultad, formados bajo esta nueva estructura
académica-asistencial.
Entre 1972 y 1974 el Dr. Kase realiza una formación en Neuropatología y Enfermedades
Vasculares Encefálicas con los Dres. Edward P. Richardson y C. Miller Fisher
respectivamente, neurólogos y neuropatólogos del Massachusetts General Hospital,
Universidad de Harvard, Boston, EEUU.
En 1974, de acuerdo al Decreto de Rectoría 200/74, se aprueba el Reglamento de la Escuela
de Medicina, que en su artículo 62º establece que “la estructura de la Escuela se compone
de tres sectores: A.- Los Departamentos, B.- Las Unidades Docentes Asociadas, C.- Los
Servicios Hospitalarios, Unidades de Cuidados Intensivos Especiales y Laboratorios”, y en
el artículo 63º enumera los diferentes Departamentos de la Escuela, conformados en su
mayoría en base a unidades Médico-Quirúrgicas, creándose de esta manera el
Departamento de Enfermedades Neurológicas y Neuroquirúrgicas, cuyos miembros eran
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los neurólogos del Hospital Sótero del Río con horas académicas asignadas por la Facultad,
Dres. Court y Kase, y los neurocirujanos del Hospital Clínico Dres. Juan Ricardo Olivares,
Jorge Méndez, Luis Aranda, Sergio del Villar y Gonzalo Torrealba.
El primer jefe del Departamento de Enfermedades Neurológicas y Neuroquirúrgicas fue el
Dr. Méndez, médico de gran personalidad, muy activo y que impulsa fuertemente el
crecimiento del Departamento. Para poder desarrollar proyectos y tener auto
sustentabilidad, hizo una innovación para la época determinando que parte de los recursos
generados por los EEG, quedara para el Departamento, y que a futuro los otros exámenes
también dejaran un margen.
En relación con Neurología, el Dr. Méndez gestiona en 1974, a la vuelta del Dr. Kase de
EEUU, su incorporación adicional al Departamento de Anatomía Patológica, tomando a su
cargo los estudios neuropatológicos en conjunto con el Dr. Benedicto Chuaqui, destacado
patólogo con formación en patología cardíaca y neuropatología en Alemania y Francia. Fue
la primera y única vez que se le otorgaba a un clínico una oficina en el Servicio de
Anatomía Patológica. El Dr. Méndez lo apoyó en forma entusiasta en esta actividad,
contratando una tecnólogo médico, la Srta. María Elena Bornholdt, con jornada completa
exclusivamente para neuropatología. A su vez en 1976, al término de sus becas, incorpora
al Departamento a los Dres. Soza y Tapia, neurólogos. Con mucha visión de futuro, definió
que quienes ingresaran al departamento se subespecializaran en el extranjero, para
desarrollar a su vuelta las distintas disciplinas en las que se formaran. Así les propuso las
áreas de electromiografía (EMG) y neuropatología, ya que el Dr. Kase volvía a EEUU,
eligiendo el Dr. Soza la primera, quedando el Dr. Tapia a cargo de la segunda
subespecialidad. En 1976 el Dr. Kase vuelve definitivamente a EEUU, para completar su
residencia en Neurología, y luego su especialización en Enfermedades Vasculares
Encefálicas en el Massachusetts General Hospital, Universidad de Harvard, Boston, con los
destacados neurólogos Dres. Raymond Adams y C. Miller Fisher, realizando una muy
exitosa carrera en EEUU, desempeñándose posteriormente como jefe del Departamento de
Neurología de la Universidad de Boston por 12 años hasta el 2016, y llegando a ser un
reconocido líder mundial en el área de las Enfermedades Vasculares Encefálicas, y elegido
varios años dentro del grupo de los 100 mejores neurólogos de EEUU.
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Los estudios de EEG y EMG los había comenzado a hacer en el Hospital Clínico en 1964 el
Dr. Cristián Vera, neurofisiólogo y neurocirujano, teniendo como ayudante en las EMG al
Dr. Luis Quesney, a quien le enseña este procedimiento cuando aún era estudiante de 5º
año de Medicina. Éstos se realizaban en una pieza del extremo oriente del ala sur del cuarto
piso del hospital, dentro de una “jaula” de Faraday, con el apoyo de la Sra. Ruth Beroiza.
Cuentan que el Dr. Vera tenía una disputa con el capellán de la época, padre holandés de la
Congregación de los Misioneros de la Sagrada Familia, Antonio Cremers, que vivía en el
primer piso de la esquina que daba a la calle Marcoleta del edificio así llamado “de las
Monjas”, y que tenía un canario cuya jaula colgaba afuera de su pieza. Según el Dr. Vera,
el canto del canario alteraba sus exámenes, y exigía que el capellán lo eliminara. Cabe
agregar que el capellán hablaba muy poco, y lo que decía casi no se le entendía, pero era
muy respetado y temido, pues hacía sus propias “visitas”, anotando con un lápiz rojo en la
hoja de curva del paciente, en los casos que estimaba necesario, la palabra “sacramentado”
junto a una cruz. Su intuición era sorprendente, ya que la mayoría de estos pacientes
fallecían a las pocas horas o días, por lo que para los clínicos esto era un factor pronóstico
importante. La pieza adyacente a la que se hacían los EEG y EMG, tenía una cúpula de
vidrio, construida para poder ver las cirugías que se hacían en el pabellón subyacente en el
tercer piso, pero que ya estaba en desuso, y sus pasillos circundantes estaban totalmente
ocupados por los trazados en papel de los exámenes que realizaba el Dr. Vera. A
continuación, hacia el poniente, había una pequeña pieza ocupada por un ecógrafo
transcraneal, que mediante ondas enviadas desde cada superficie temporal del cráneo,
mostraba en una pantalla una deflexión de ésta, que correspondía a la ubicación del tercer
ventrículo. Su objetivo era comparar si la deflexión originada por ondas de uno y otro lado
coincidían espacialmente, lo que apuntaba a que el ventrículo estaba en la línea media, y si
no coincidían, indicaba que estaba desplazado, orientando a la presencia de una masa
intracraneana supratentorial. Se requería gran experiencia para hacerlo, por lo que sus
resultados no eran en absoluto confiables y casi no se usaba.
En 1977 el Dr. Soza, luego de una estadía de seis meses de formación en Estrasburgo,
Francia, con el Dr. Francois Isch, comienza a realizar los estudios de EMG. Con gran
entusiasmo y el apoyo del Departamento y la Facultad, el Dr. Soza logra que se ensamblen
y reacondicionen equipos del laboratorio del Dr. Joaquín Luco, a la vez de remodelar las
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piezas mencionadas del cuarto piso, para hacer las EMG en mejores condiciones. Entre
1984 y 1986 el Dr. Soza realiza una formación en Enfermedades Neuromusculares en el
Instituto Neurológico de Montreal, Universidad de McGill, Canadá, bajo la dirección del
Dr. George Karpati. A su vuelta retoma la ejecución de los estudios de EMG, y colabora
durante dos años con el Departamento de Anatomía Patológica en el informe de las biopsias
de nervio y músculo. Entre 1993 y 1995 el Dr. Soza fue Jefe del Programa de Neurología, y
Jefe del Laboratorio Neuromuscular hasta 1999. El Dr. Soza jubila el año 2012.
En 1984 se traslada el Laboratorio de EEG y EMG al subterráneo del edificio “de las
monjas”. Las EMG, así como los estudios de EEG, se hacían con la importante
participación de las tecnólogos médicos Sras. Marisa Ocampo y Cecilia Torrealba.
En 1976 el Dr. Tapia pasa a ocupar la oficina del Dr. Kase en Anatomía Patológica,
colaborando con el Dr. Chuaqui en los estudios neuropatológicos. Según se requería de
acuerdo a la clínica y hallazgos, hacían el estudio del encéfalo, y si era necesario, de la
médula espinal, de las autopsias, que en ese período sumaban más de 250 al año, además de
ver las biopsias del sistema nervioso. Este numeroso e interesante material los llevó a
montar numerosas técnicas de tinciones especiales, para las muestras de sistema nervioso
central y músculo esquelético. Personalmente compraron en el barrio “Patronato” baldes
plásticos para guardar los encéfalos en forma individual, y crean una colección docente. El
Dr. Tapia se integra como miembro adscrito a este departamento, participando en la
docencia de neuropatología de pre y posgrado, y realizando reuniones anátomo-clínicas
mensuales del Departamento de Enfermedades Neurológicas y Neuroquirúrgicas hasta
1996. En 1980 y 1981 realiza un Fellowship en Neuropatología en el Massachusetts
General Hospital, Boston, EEUU, Universidad de Harvard, bajo la dirección del neurólogo
y neuropatólogo Dr. Edward P. Richardson, trabajando a su vez con el Dr. C. Miller Fisher,
y en 1982 un Fellowship en Enfermedades Vasculares Encefálicas en la Universidad de
South Alabama, bajo la dirección de los Dres. Jay Mohr y Juan Carlos Kase. En una
segunda estadía en 1992, realiza un Fellowship en Enfermedades Vasculares Encefálicas en
Boston, EEUU, Universidad de Tufts, bajo la dirección del Dr. Louis Caplan.
Entre 1976 y 1982 los únicos neurólogos en el Hospital Sótero del Río eran los Dres. Court,
Soza y Tapia. Una época heroica en que cada uno tenía a su cargo directo una sala con ocho
camas, veía policlínico tres veces a la semana, y las interconsultas se repartían las del
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hospital entre los Dres. Court y Soza, y las del Servicio de Urgencias el Dr. Tapia. El Dr.
Tapia establece la norma que en la mañana del día siguiente al ingreso a Urgencia, se citara
a los familiares del paciente, bajo la amenaza, que nunca cumplió, que si no, no los vería.
Esto dado que era necesario hacer una anamnesis muy detallada y completa, así como un
minucioso examen neurológico, ya que el diagnóstico se sustentaba en la mayoría de los
casos en la clínica, ya que como exámenes complementarios sólo se disponía de radiografía
simple de cráneo y columna, EEG y estudio del líquido céfalo raquídeo (LCR). La
radiografía de cráneo, de acuerdo a las deformaciones que podían identificarse, los
desplazamientos de estructuras que calcifican (como la glándula pineal), así como la
presencia de calcificaciones y de otros elementos patológicos, podía orientar a ciertas
patologías. Había neurorradiólogos expertos en radiografías de cráneo, como el Dr. Carlos
Viviani, profesor de la Universidad de Chile, que trabajaba en el Hospital San Francisco de
Borja en la Alameda, que a través de contactos del Dr. Court, hacía pasos en su domicilio
particular a los residentes de la Católica, con diapositivas de plástico y colección de huesos
de cráneo. Respecto a los EEG, en 1974 el Hospital Sótero del Rio adquiere el primer
equipo. Era una máquina enorme, como un piano grande, francesa, marca Alvar, a tubos, de
ocho canales, que imprimía los trazados en papel, y que se instaló en una pieza a la entrada
del Servicio en el 5º piso. Dado que otros servicios públicos reclamaron que este equipo se
les asignara a ellos, ya que nadie informaba EEG en el Hospital Sótero del Río, el Dr. Court
rápidamente refrescó lo aprendido del Dr. Marín, y comenzó a informar estos exámenes,
con la colaboración de la auxiliar de enfermería entrenada en EEG en el Hospital Clínico,
Sra. Jeannette Osorio, y posteriormente la Srta. Ana Gamboa, auxiliar de enfermería muy
leal y responsable, que además se encargaba de la coordinación del policlínico de
Neurología, que inicialmente también se hacía en el 5º piso a la entrada del Servicio,
utilizando las tres oficinas de médicos de que se disponía. El gran examen era el estudio del
LCR, en el que además del citoquímico y cultivo corriente, en ocasiones se solicitaba la
curva de oro coloidal, además de medir la presión, y en contadas oportunidades el Dr. Court
realizaba la prueba de Queckenstedt. Para realizar la punción lumbar era fundamental la
colaboración de las auxiliares del Servicio de Neurología, así como de un auxiliar del
Servicio de Urgencias, apodado “el Tuto”, colocolino acérrimo, que se subía a la cama del
paciente, doblándolo en decúbito lateral, lo que permitía hacer una punción exitosa aun en
15
los pacientes más obesos, o con patología degenerativa severa de columna. En los años
setenta y primera mitad de los ochenta se trabajaba con gran cordialidad en el Servicio de
Neurología, y los neurólogos almorzaban juntos en el hospital. El Dr. Tapia les decía en
broma a las residentes mujeres que la residencia era de “neurogastronomía”, y con gran
amabilidad traían galletas y queques hechos por ellas para el café de media mañana.
A fines de los años setenta, el Dr. Corrales ofreció donar un equipo de angiografía cerebral
que le habían regalado, pero al cual se le habían quemado los tubos. Este procedimiento lo
harían los Dres. Soza y Tapia por punción carotídea directa, como se hacía en aquellos
años, y que habían aprendido de él, lo que evitaría el traslado de pacientes graves al
Instituto de Neurocirugía con fines diagnósticos. Se logró que la Dirección del Hospital
aportara los fondos para su reparación, pero grande fue la desilusión cuando al tercer
examen falló el equipo irremediablemente.
No se contaba con enfermera para el servicio, y el Dr. Court guardaba las sábanas y
frazadas en un closet, del que sólo él tenía llave, y cada mañana las repartía según
necesidad. En 1978 accedió a que se contratara una enfermera, la Srta. Carola Sánchez, de
gran capacidad organizativa y entrega. Con ella nunca más se escaró un paciente, y retiraba
las sondas naso-enterales cuando estimaba que las condiciones lo permitían, sin haber
lamentado episodios de aspiración, al menos clínicos. Mantenía con gran limpieza el
servicio, y mediante colectas pintaba paredes y camas, y mandaba a hacer cortinas para las
ventanas de las salas.
El Dr. Court con gran compromiso y dedicación al Servicio de Neurología, se esforzaba en
cumplir las metas establecidas de días cama por paciente, para poder dar una mejor
atención a la comunidad. Muchas veces la familia no iba a buscar al paciente que estaba en
condiciones de alta, lo que afectaba el rendimiento del servicio. Un caso emblemático fue el
de un paciente deteriorado que su familia nunca lo fue a ver, y no se les había podido ubicar
cuando estaba de alta. Él decía que vivía “al lado de los leones”. Luego de un par de meses,
el Dr. Court decidió subirlo a su auto y recorrer las comunas del sector, para ver si
reconocía su casa, sin éxito. Finalmente se ubicó su domicilio, que estaba al lado del corral
donde un circo guardaba sus animales, incluidos los leones…
16
En 1982 se incorpora al Departamento, al término de su residencia, el Dr Jaime Godoy,
para desarrollar el área de epilepsia y electroencefalografía, pasando a ser el cuarto
neurólogo del servicio. El Dr. Godoy colabora en los estudios neuropatológicos durante
1982, mientras el Dr. Tapia realizaba su formación en el extranjero, y luego realiza los
estudios de EMG durante la formación del Dr. Soza en Canadá. De 1986 a 1988 el Dr.
Godoy se forma en Epilepsia y Medicina del Sueño en la Cleveland Clinic, EEUU, bajo la
dirección del Dr. Hans Lüders. A su vuelta forma equipo con el Dr. Luis Aranda, quien a
partir de 1971, al retirarse el Dr. Vera del Hospital, comienza a informar los estudios de
EEG. El Dr. Godoy con su empuje y gran capacidad de gestión consigue la donación de
equipos de electroencefalografía de la Cleveland Clinic, logrando un gran desarrollo de esta
área. En 1989, gracias a ganar un proyecto Fondecyt, digitaliza la señal del EEG y hace el
primer monitoreo EEG en Chile, y gracias a un segundo proyecto Fondecyt, realiza los
primeros registros en Chile con electrodos en el foramen oval y esfenoidales, y en 1996 el
primer registro con electrodos subdurales. Adicionalmente en 1989 inicia un policlínico del
Sueño en el Centro Médico San Joaquín, y comienza a practicar por primera vez en Chile
estudios de Polisomnografía. Éstos se realizaban en las salas del subterráneo del edificio
“de las Monjas”, en las mismas piezas en las que en el día se practicaban EEG y EMG. Para
ello se juntaban dos camillas, encima de las cuales se ponía un colchón, comprado por el
Dr. Godoy. Las tecnólogos médicos Sras. Cecilia Torrealba y Marisa Ocampo, y las Sras.
Carmen Mella y Juanita Toledo, por turnos vigilaban la realización del examen. En 1995
crea, con la colaboración de la Dra. Julia Santin, el Centro del Sueño en el edificio Médico
Alcántara, contando con la colaboración de los tecnólogos médicos Luis Segovia y Cecilia
Torrealba, el que el año 2000 se traslada al Centro Médico San Jorge.
En 1977 el Departamento de Enfermedades Neurológicas y Neuroquirúrgicas, conforme a
lo establecido en el Reglamento de la Escuela de Medicina, por votación directa de sus
miembros, elije al Dr. Court como nuevo jefe.
El Dr. Court destacó por ser un gran docente, siendo elegido por más de diez años como el
mejor profesor por los alumnos de pregrado de Medicina. Tuvo una especial dedicación a
las Enfermedades Extrapiramidales, y bajo la dirección del Dr. George Cotzias, de New
Haven, EEUU, reconocida autoridad mundial en esta área, lideró en Chile, a principio de
los años setenta, el uso de levodopa en la Enfermedad de Parkinson, y fue autor de las
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primeras publicaciones de intoxicación por manganeso, que ocurrieron en las minas de
hierro en el norte de Chile. El Dr. Court fue además jefe de pregrado del curso y del
internado de Neurología, y jefe del Programa de Neurología desde 1973 a 1993. El año
2005 el Dr. Court jubila y es nombrado Profesor Emérito de la Facultad.
En 1986 la Facultad decide el traslado de los neurólogos al Hospital Clínico, para
incorporarse plenamente a la actividad asistencial, que previamente se hacía como
interconsultas algunas tardes. Igualmente se traslada la docencia de pre y posgrado. El Dr.
Court dirige las visitas y reuniones de ingreso diarias. El Dr. Tapia desarrolla la atención de
los pacientes con Enfermedad Vascular Encefálica, formando un equipo multidisciplinario
con el neurorradiólogo Dr. Isidro Huete, cardiología representada por el Dr. Ramón
Corbalán, cirugía vascular periférica representada por el Dr. Francisco Valdés y nutrición y
diabetes representado por la Dra. Carmen Villanueva. Gracias a ganar un proyecto
Fondecyt, contrata a la enfermera Sra. Antonieta Chávez, para llevar a cabo el primer
registro en Chile de pacientes hospitalizados por un Accidente Vascular Encefálico y
coordinar las reuniones semanales del grupo, desarrollando criterios diagnósticos y pautas
de estudio y tratamiento de esta patología. Entre 1993 y 2010 es Jefe de Pregrado del curso
y del internado de Neurología en Medicina, profesor encargado de capítulo de
Neurofisiopatología en Medicina, siendo a la vez el profesor encargado de capítulo de
Neurología en la Escuela de Enfermería y luego en Química y Farmacia. El Dr. Tapia
incorpora como método docente la corrección inmediata de la prueba con los alumnos, el
que posteriormente lo integran otras especialidades. En el módulo práctico de Neurología
desestima el uso de la sala espejo, de modo que todos los alumnos participen de la
interrogación y examen del paciente, y para asegurar una uniformidad en la docencia
práctica en las áreas más importantes, los pacientes que se presentan no son al azar del
policlínico, sino un grupo de pacientes con patologías seleccionadas que se conforma para
ser presentado rotativamente a los grupos de alumnos. El internado de Neurología
inicialmente obligatorio, las autoridades deciden hacia 1996 hacerlo opcional, por lo que se
abre como curso optativo, recibiendo desde entonces numerosos alumnos de pregrado de
otras Escuelas de Medicina de Chile y del extranjero.
Los neurólogos no disponían de oficinas en el Hospital Clínico, por lo que compartían el
espacio de tres piezas en el subterráneo del edificio “de las monjas”, donde se hacían
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diariamente las reuniones de ingreso, además de los estudios de EEG, EMG y luego
polisomnogramas. El Dr. Tapia era privilegiado manteniendo su oficina en el Departamento
de Anatomía Patológica. Los casilleros estaban en un pasillo afuera, y varias veces los
abrieron, robándole al Dr. Court, quién se debía volvía con delantal en micro a su casa.
En 1996 se asignaron dos espacios al Departamento: el primer piso de una pequeña casa
ubicada en la calle Marcoleta, entre la entrada de autos del Hospital y el Centro Médico
Monseñor Carlos Casanueva, donde se ubicó el laboratorio de EEG, y dos piezas en el
primer piso de una casona en la calle Marcoleta, al llegar a Lira, en la que en 1936 se había
fundado el colegio La Maisonnette. En una de éstas se instaló con unos escritorios
metálicos enormes, dados de baja de las oficinas administrativas, el Dr. Court y la
secretaria del Departamento Sra. Marianela Peñaloza. No existía privacidad alguna, y es así
como frecuentemente al ir a hablar con el Dr. Court, la Marianela decía “permítame doctor”
y refería su opinión o agregaba información. Además era la pasada para el baño y los
casilleros. La otra pieza se asignó para hacer los estudios de EMG, debiendo ser llevados
los pacientes hospitalizados en silla de ruedas por la calle Marcoleta, y si llovía, se
empleaba el paraguas del Dr. Soza. En 1990, el Dr. Luis Mellado, neurólogo del Hospital
Militar, con gran capacidad técnica y vastos conocimientos, se integra al Laboratorio de
Electromiografía, realizando acuciosos estudios una vez a la semana. El Dr. Mellado formó
en la práctica de las EMG a la Sra. Cecilia Necochea, tecnólogo médico, quien trabajó en
este laboratorio desde 1993 hasta el 2013. En el 2010 el Dr. Mellado se retira por haber
jubilado, siendo reconocido como un gran docente por los residentes en su rotación por
electromiografía.
En 1991 se incorpora la primera mujer al Departamento, la Dra. Julia Santin, ex residente,
con un Fellowship en Trastornos del Sueño y Neurofisiología Clínica en 1988 en la
Cleveland Clinic, EEUU, bajo la dirección de los Drs. Hans Lüders y Dudley Dinner. La
Dra. Santin impulsa el desarrollo del área del sueño en el Departamento, constituyéndose
en un referente nacional en esta materia. En 1995, junto con el Dr. J. Godoy, crea el Centro
del Sueño del Departamento, siendo su jefa desde el 2000 hasta el 2018. Además, en 2008
crea y es la jefa de la Estadía de Perfeccionamiento en Medicina del Sueño del
Departamento.
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En 1995, siguiendo con la planificación ideada por el Dr. Méndez, el Departamento
incorpora al Dr. Raúl Valenzuela, ex residente, con un Fellowship de 1992 a 1994 en
Neuro-Oncología en el Massachusetts General Hospital, Universidad de Harvard, Boston,
EEUU, bajo la dirección del Dr. Fred Hochberg. El Dr. Valenzuela fue pionero y primer
neuro-oncólogo en Chile, con gran conocimiento y experiencia en esta subespecialidad, y
día a día es un gran aporte en la discusión y tratamiento de los pacientes con tumores del
sistema nervioso. En 1999 asume como Jefe del Programa de Neurología del
Departamento, hasta el 2011, en que es nombrado Jefe de Pregrado del curso y del
internado de Neurología, este último hasta el 2014.
En 1998 las oficinas del Departamento, así como el Laboratorio de Electromiografía, se
trasladan al sector que es hoy el primer piso de la torre de alta complejidad del Hospital
Clínico, al frente al Decanato. El 2000 la Sra. Marianela renuncia a su cargo de secretaria, y
ocupa este cargo la Sra. Leslie Soto. El año 2003, las oficinas del Departamento, y
laboratorios de Electroencefalografía, Electromiografía y Potenciales Evocados se trasladan
al segundo piso del Centro de Especialidades Médicas, en Marcoleta 350 frente al Hospital.
Entre 1976 y 1996 se realizaban regularmente reuniones del Departamento los días jueves
de 17:00 a 18:00 hrs., ya sea clínicas de presentación de casos o de temas de interés, y una
vez al mes anátomo-clínica, en el Departamento de Anatomía Patológica, sala Virchow, en
el subterráneo del Hospital, en que el Dr. Tapia cortaba o mostraba los hallazgos en el
encéfalo del paciente, y proyectaba ya sea las preparaciones histopatológicas del caso, o la
biopsia en los quirúrgicos. Esta proyección se hacía bajo los pintorescos y divertidos
comentarios del Dr. Del Villar, mediante el epidiascopio, proyector que en base a
electricidad calentaba unos carbones, generándose una luz, para lo cual había que tener un
entrenamiento especial, pues si se apagaba, había que esperar 30 minutos para volver a
encenderlo, y si se mantenía mucho rato encendido, se corría el alto riesgo de inutilizarlo,
amén que aparentemente generaba monóxido de carbono. Las reuniones departamentales se
desarrollaban en un ambiente de gran camaradería, y muchas terminaban con la
concurrencia, principalmente de los asistentes más jóvenes, en el famoso restaurante
München, donde el Dr. Olivares solía pagar la cuenta de todos con un cheque de alguno de
sus numerosos pacientes.
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Los años 1977 y 1978, una reunión al mes se hacía en conjunto con distinguidos
neuroftalmólogos formados por el Dr Abraham Schweitzer, Dres. Ximena Vicuña, Mariana
Schweitzer, Iván Villaseca, Luis Bravo, Manuel Pérez y Cristián Luco, ya sea en el
Hospital Clínico, o en el auditorio de la consulta que ellos tenían en la calle Huelén. El
Dr.Luco tenía una activa participación, incorporándosele como miembro ad honoren al
Departamento, y en forma altruista todos los días Martes en la mañana hacía interconsultas
de la especialidad en el Hospital Clínico desde 1976 hasta el 2014, para lo cual los
neurólogos, neurocirujanos y residentes seleccionaban pacientes hospitalizados, o los
citaban ambulatoriamente. Entre los años 1978 y 1980, una reunión al mes se hacía en el
Centro Scanner, en la calle Galvarino Gallardo, donde se instaló el primer equipo de
tomografía computarizada que llegó a Chile. El Dr Méndez, que participaba como socio de
este centro radiológico, seleccionaba casos neurológicos interesantes, refería una breve
historia y examen del paciente, luego se hacía una discusión diagnóstica, para terminar
mostrando las imágenes con la ayuda del Dr. Miguel Casals, neurólogo formado con el Dr.
C. Arriagada en el Hospital Trudeau, y que estaba iniciándose en la neuroradiología. Con
total perplejidad se podían ver en imágenes, que hoy día serían consideradas de muy mala
calidad, las diferentes patologías encefálicas como tumores, hematomas subdurales,
hemorragias e infartos encefálicos, que hasta esa fecha sólo se podían inferir por estudios
de angiografía y neumoencefalografía.
En 1996, para dar cumplimiento a los Estatutos de la Facultad promulgados a fines de
1995, el Consejo de Facultad acuerda, por unanimidad, en su sesión del 18 de Julio, la
creación en la Escuela de Medicina de las Divisiones de Medicina y Cirugía. Conforme a
esta estructura, se separan los departamentos médico-quirúrgicos, agrupándose la parte
médica en la primera, y la parte quirúrgica en la segunda, creándose en consecuencia el
Departamento de Neurología como parte de la División de Medicina, y el de Neurocirugía
como parte de la División de Cirugía. Así mismo, se aprueba por unanimidad, suprimir
algunas Unidades Docente-Asistenciales (UDA), entre ellas la de Neurología del Sótero del
Río, incorporándose los neurólogos de esta unidad con horas académicas de la Escuela, al
nuevo Departamento de Neurología.
Departamento de Neurología
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Conforme lo establecido en los Estatutos de la Facultad, el Decano designó en 1996 al Dr
Jaime Court como jefe del Departamento de Neurología, siendo sus integrantes en orden
alfabético los Dres. Jaime Godoy, Julia Santin, Marco Soza, Jorge Tapia y Raúl
Valenzuela.
En 1999 se nombra al Dr. Jaime Godoy como Jefe de Departamento, cargo que ocupa hasta
el 2008. En su reemplazo es designado el Dr. Ricardo Fadic, quien ejerce esta jefatura hasta
el 2018, cuando es nombrado Jefe de la División de Neurociencias. En el 2018 es
designado Jefe del Departamento el Dr. Patricio Mellado.
Algunos de los miembros del Departamento han sido nombrados en cargos importantes de
gestión en la Escuela y en la Facultad. En 1996 el Dr. Tapia asume como Secretario
Académico de la Facultad, manteniendo este cargo, que es propuesto cada cuatro años por
el Decano, y requiere la aprobación del Consejo de Facultad, hasta el 2018. El año 2008 el
Dr. Godoy es designado Director de Postgrado de la Escuela de Medicina hasta el año
2014, y en el 2015 es designado Vicedecano de la Facultad de Medicina.
En 1998 se incorpora al Departamento el Dr. Ricardo Fadic, quien había hecho un Beca de
Ciencias Básicas en Neurofisiología en la Universidad Católica, bajo la dirección de los
Dres. Jaime Álvarez y Patricio Zapata. Posteriormente de 1990 a 1994 realiza una
residencia en Neurología y luego en 1995 un Fellowship en Enfermedades
Neuromusculares en la Universidad de Wiscosin, Madison, EEUU, bajo la dirección del Dr.
Barend Lotz. En los años 1996 y 1997 realiza un Magíster en Investigación Clínica como
Junior Faculty en el Hospital Beth Israel, Universidad de Harvard, Boston, EEUU, bajo la
dirección del Dr. Donald R. Johns. El Dr. Fadic se integra al equipo Neuromuscular,
realizando activa investigación clínica y básica en ésta área. El año 2000 es nombrado Jefe
del Laboratorio Neuromuscular desarrollando los estudios de Potenciales Evocados, que
habían iniciado en 1988 los Drs. Court y Godoy. El Dr. Fadic comienza a realizar las
biopsias de nervio y músculo, que hasta la fecha las hacían los neurocirujanos, inicia la
terapia con toxina botulínica, y junto con el Dr. Soza comienza el monitoreo
neurofisiológico intraoperatorio, con la valiosa colaboración de las tecnólogos médicos
Sras. Cecilia Necochea y luego Paola Álvarez.
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En 1998 se incorpora al Departamento, como Profesor Visitante, el Dr. Juan Idiaquez,
Profesor Titular de la Universidad de Valparaíso. El Dr. Idiaquez hizo su residencia de
Neurología en la Universidad de Chile, en 1983 un entrenamiento en Electromiografía en la
Universidad de Newcastle, Inglaterra, bajo la dirección del Dr. P. Fawcett, y luego tres
rotaciones en el Laboratorio Autonómico de Queen Square, National Hospital, Londres. El
Dr. Idiaquez creó el Laboratorio para el Estudio del Sistema Nervioso Autónomo en el
Departamento, y viene de Viña del Mar un día a la semana a hacer los exámenes y docencia
en esta área.
En 1999 se incorpora al Departamento el Dr. Jorge González, ex residente, para desarrollar
la Neuropsicología, junto con tomar horas en la Posta Central (actual Hospital de
Urgencias), donde asume la docencia de las rotaciones de los alumnos de pre y postgrado
de Neurología, siendo el único neurólogo de ese hospital hasta el 2017. En el 2001 coordina
la formación de un Centro de Neuropsicología multidisciplinario, junto con los geriatras
Dres. Trinidad Hoyl y Eduardo Valenzuela, psiquiatra Dr. Jorge Calderón, la terapeuta
ocupacional Sra. Lorena Javet y la psicóloga Sra. Lorena Aguilar. Para su funcionamiento
asistencial se crea el Centro de la Memoria en el Centro Médico San Jorge. Posteriormente
se integra a este Centro la Dra. R. von Bernhardi. El año 2002 realiza un post grado en
Neuropsicología y Demencias en la Universidad Oberta de Catalunya, España, bajo la
dirección de la Dra. Carmen Junqué. En el 2015, al trasladarse la actividad académica del
Hospital de Urgencias al Hospital de La Florida, deja sus horas académicas.
En 1999 se incorpora al Departamento el Dr. Patricio Mellado, ex residente, un apasionado
de la Neurología. Gracias a su tenacidad logró que en el 2001 se creara un Intermedio
Neurológico y Unidad Cerebrovascular, haciéndose cargo de cuatro camas, ubicadas en dos
piezas que se usaban de bodega en la Unidad de Cuidados Intensivos Médicos. Fue
nombrado Jefe de Equipo de Neurología, ya que no constituía un Servicio de Neurología, y
administrativamente se consideraba que estas camas eran parte del Intensivo Médico,
compartiendo la tratancia de los pacientes con los médicos intensivistas. En los años 2005 y
2006 hizo una formación en Neurointensivo y Enfermedades Vasculares Encefálicas en la
Universidad de Heidelberg, Alemania, bajo la dirección del Dr. Werner Hacke. Con el
respaldo de los registros del índice ocupacional de las cuatro camas neurológicas, y la gran
demanda de camas para pacientes neurológicos en las otras unidades de mediana y alta
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complejidad del hospital, el Dr. Mellado es el principal artífice para que el año 2009 se
asigne a Neurología, en la recién terminada de edificar torre de alta complejidad del
Hospital Clínico, un espacio en el quinto piso de ocho camas, constituyéndose en un
Intermedio Neurológico y Unidad Cerebrovascular, autónoma, siendo su primer jefe. A
fines del 2009 deja ésta jefatura, para asumir como Jefe del Programa de Neurología hasta
el 2018, año en que es nombrado Jefe del Departamento. El Dr. Mellado con gran y
especial dedicación a la docencia de los residentes, incorporó durante su jefatura en el
Programa, la práctica de pruebas escritas mensuales en diferentes áreas de la Neurología, en
el primer año de residencia, para las cuales enviaba a los residentes numerosos trabajos
publicados en el tema.
En el 2001 se incorpora al Departamento la Dra. Rommy von Bernhardi, con un Doctorado
en Ciencias Biológicas de la Universidad Católica, de 1989 a 1992 realiza su Tesis
Doctoral en el Laboratorio del Dr. Michael Bartiani, Universidad de Utah, Salt Lake City,
EEUU, luego de 1993 a 1995 un Post Doctorado en el Biozentrum, Universidad de Basilea,
Suiza, bajo la dirección del Dr. John Nicholls. De 1998 a 2001 es Coordinadora de Post
Grado de la Vice Rectoría Académica de la Universidad. El 2001 crea y desde entonces
dirige el Laboratorio de Neurociencias, siendo sus principales líneas de investigación básica
envejecimiento, mecanismos patogénicos de las enfermedades neurodegenerativas, y
neuroinflamación y células gliales. La Dra. von Bernhardi ha constituido un muy valioso e
importante aporte de las ciencias básicas para el Departamento. Como un merecido
reconocimiento a su labor se le otorgó el 2018 el premio nacional: Premio Investigación
Científica Universitaria: Envejecimiento en la Población Chilena.
En el 2002 se incorpora al Departamento la Dra. Gisela Kuester, ex residente, con un
fellowship de 2001 al 2002 en Epilepsia y Electroencefalografía en la Universidad de
Melbourne, Victoria, Australia, bajo la dirección del Dr. Samuel Berkovic. La Dra. Kuester
participa en el desarrollo del área de Epilepsia del Departamento, el programa de cirugía de
la Epilepsia y docencia de pre y postgrado. El año 2008 se retira para trabajar en la Clínica
Las Condes.
En el 2003 se incorpora al Departamento el Dr. Arturo Jaramillo, ex residente. Hizo una
formación en Neurointensivo en la Universidad de Heidelberg, Alemania, bajo la dirección
del Dr. Werner Hacke, y en Enfermedades Vasculares Encefálicas, en la Universidad Denis
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Diderot, Francia, bajo la dirección del Dr. Pierre Amarenco. El año 2005 el Dr. Jaramillo se
retira del Departamento.
En el 2005 se incorpora al Departamento el Dr. Patricio Sandoval, ex residente, y luego de
un período de post beca de 2002 al 2004 en Valdivia. Del 2007 al 2008 hace un Fellowship
en Enfermedades Vasculares Encefálicas y Neurosonografía en el Hospital Germans Trias i
Pujol, Universidad Autónoma de Barcelona, España, bajo la dirección del Dr. Antoni
Dávalos. El Dr. Sandoval con gran capacidad de trabajo, participa en la ampliación del
Intermedio Neurológico y creación de la Unidad Cerebrovascular, ocupando el cargo de
Jefe de Equipo de Neurología desde el 2009 hasta el 2018, en que asume como Jefe del
recién creado Instituto de Neurociencias Clínicas de la Red de Salud UC-Christus. Gracias
a su activo rol dirigiendo la actividad neurológica hospitalaria, el 2017 se asigna a
neurología otras ocho camas en el recién creado intermedio del octavo piso de la torre de
alta complejidad. Desde el año 2014 es jefe del internado de Neurología.
En el 2005 se incorpora al Departamento el Dr. Carlos Juri, ex residente y con un
Doctorado en Ciencias Médicas de la Universidad Católica. En el 2004 y 2005 realiza una
formación en Trastornos del Movimiento en la Universidad de Pamplona, España, y luego
del 2007 al 2010 hace su tesis del Doctorado en este centro, bajo la dirección del Dr. José
Obeso. El Dr. Juri ha desarrollado el área de Enfermedades Extrapiramidales, o Trastornos
del Movimiento como le gusta llamarlas él, en el Departamento. Junto a académicos de la
Universidad de Chile participa en el programa anual de formación en Trastornos del
Movimiento, hace activa investigación en imágenes funcionales en PET en Enfermedad de
Parkinson en el Centro de Imágenes Biomédicas, y es académico del Doctorado de
Neurociencias de la Facultad. Además desde el 2011 es el profesor encargado del capítulo
de Neurofisiopatología en Medicina, y del capítulo de Neurología en la carrera de
Enfermería y la de Química y Farmacia.
En el 2005 se incorpora al Departamento la Dra. Beatriz Shand, ex residente, quien realiza
un Magister en Bioética y luego un Doctorado en Filosofía en la Universidad Católica de
Chile. Del año 2012 al 2013 es miembro del Comité Directivo del Centro de Bioética de la
Universidad y la Unidad Docente de Ética de la Salud, del 2013 al 2017 es presidente del
Comité Ético-Científico de la Facultad, y desde el 2018 Director Médico del Pequeño
25
Cottolengo. La opinión y consejos de la Dra. Shand son de gran ayuda para enfrentar los
problemas éticos que surgen en la práctica clínica de la Neurología en el hospital.
En el 2006 se incorpora al Departamento la Dra. Claudia Cárcamo, ex residente de
Neurología del Hospital Trudeau bajo la dirección del Dr. C. Arriagada, y con un
Doctorado en Ciencias Médicas en la Universidad Católica. Del 2006 al 2007 realiza un
Fellowship post Doctoral clínico y de ciencias básicas en la Unidad de Esclerosis Múltiple
y Neuroinmunología de la Universidad Julius Maximilian, Würzburg, Alemania, bajo la
dirección del Dr. Petar Rieckmann, y luego una estadía en el Centro de Esclerosis Múltiple
de Cataluña, Hospital Vall d´Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona, España, bajo la
dirección del Dr. Xavier Montalbán. A su vuelta el 2008, crea en el Departamento el
Programa de Enfermedades Desmielinizantes y Autoinmunes, formando un equipo
multidisciplinario, con las enfermeras Elizabeth Vergara y Ana Reyes, la psicóloga
Macarena Vásquez, la kinesióloga Carmen Pinto, y la fonoaudióloga Patricia Feliú. A éste
se suman posteriormente los Dres. E. Ciampi y R. Uribe. La Dra. Cárcamo es el líder
nacional en Esclerosis Múltiple, y goza de gran prestigio internacional, dirigiendo varios
estudios en esta área.
En el 2007 ingresa al Departamento el Dr. Juan Carlos Casar, ex residente y con un
Doctorado en Ciencias Médicas en la Universidad Católica. Desde el 2007 al 2010 realiza
un post doctorado en terapia celular para Distrofia Muscular, en el Children´s Hospital,
Universidad de Harvard, Boston, EEUU, bajo la dirección del Dr. Louis Kunkel. Desde el
2011 se integra al equipo neuromuscular del Departamento, y da apoyo asistencial en la
Clínica San Carlos de Apoquindo.
En el 2009 se incorpora al Departamento el Dr. Hector Miranda, ex residente, y con una
estadía de perfeccionamiento en Enfermedades Vasculares Encefálicas en el Departamento,
poseedor de una memoria envidiable. Del 2011 al 2012 realiza un Fellowship en Vascular
Research Neurology, en la Universidad de Edimburgo, Escocia, bajo la dirección de la Dra.
Joanna Wardlaw. Desde el 2018 es el Jefe del Programa de Neurología del Departamento.
Desde el 2014 al 2017 es profesor encargado del curso de Neurología en la carrera de
Fonoaudiología, siendo elegido como mejor profesor en el 2017.
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En el 2011 se incorpora al Departamento el Dr. Juan Andrés Orellana, licenciado en
Ciencias Biológicas y con un Doctorado en Ciencias Biológicas en la Universidad Católica,
recibiendo el premio de la Academia de Ciencias de Chile a la Mejor Tesis Doctoral.
Realiza un post doctorado en el Albert Einstein College of Medicine, Universidad de
Yeshiva, New York, EEUU, bajo la dirección del Dr. Eliseo Eugenin. El Dr. Orellana
realiza una activa y reconocida investigación en biología celular de la comunicación
neurona-glia en Enfermedades Neurodegenerativas.
En el 2012 se incorpora al Departamento el Dr. Reinaldo Uribe, ex residente, con una
Estadía de Perfeccionamiento en Electroencefalografía y Epilepsia, y luego en
Enfermedades Desmielinizantes y Autoinmunes en el Departamento. El 2017 realiza un
Fellowship en Epilepsia Refractaria en el Epilepsy Surgery Center “Dr. Claudio Munari”,
Hospital Niguarda Ca ́Granda en Milán, Italia, bajo la dirección de la Dra. Laura Tassi. El
Dr. Uribe de gran capacidad de trabajo en equipo, ha contribuido en el área de la evaluación
pre quirúrgica del paciente epiléptico, epilepsia autoinmune con el grupo del programa de
Enfermedades Desmielinizantes y Autoinmunes, está a cargo del Programa de Epilepsia en
la Universidad Católica y en el Hospital Sótero del Río, y desde el 2018 es nombrado por el
Ministerio de Salud como Encargado Nacional del Programa de Epilepsia del Adulto en
Chile.
En el 2014 se incorpora al Departamento la Dra. Ethel Ciampi, ex residente, con una
Estadía de Perfecionamiento en Enfermedades Desmielinizantes y Autoinmunes en el
Departamento. Posteriormente realiza un Fellowship en el Centro de Esclerosis Múltiple de
Cataluña, Hospital Vall d´Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona, España, bajo la
dirección del Dr. Xavier Montalbán. La Dra. Ciampi es un gran aporte al desarrollo del área
de Enfermedades Desmielinizantes y Autoinmunes del Departamento, tiene una activa
participación en estudios y presentaciones internacionales, y parte de sus actividades
docentes, investigación y asistenciales las realiza en el Servicio de Neurología del Hospital
Sótero del Río desde el 2014, donde es Jefa de la Unidad de Esclerosis Múltiple y
Neuroinmunología.
En el 2014 se incorpora al Departamento la Dra. Carolina Aguirre, ex residente, con un
Master en Trastornos del Sueño, en la Universidad de Barcelona, Hospital Clinic de
Barcelona, España, bajo la dirección del Dr. Alex Iranzo. La Dra. Aguirre se incorpora al
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Equipo del Sueño del Departamento, apoyando su desarrollo en el Centro Medico San
Jorge y Clínica San Carlos, y desde el 2018 es Coordinadora del Centro del Sueño del
Departamento.
En el 2015 se incorpora al Departamento el Dr. Oscar Trujillo, ex becado, quien entre el
2012 y 2014 realiza una Estadía de Perfeccionamiento en Enfermedades Neuromusculares
en el Departamento. El Dr. Trujillo realiza estudios EMG, biopsias de nervio y músculo, y
atiende un policlínico de Enfermedades Neuromusculares en el Laboratorio del
Departamento. Desde el 2013 realiza estas mismas actividades, así como monitoreo
neurofisiológico intraoperatorio, en el Hospital Sótero del Río.
En el 2015 se incorpora al Departamento el Dr. Rodrigo Santibáñez, ex residente. Del 2015
al 2017 realiza un Fellowship en Neurología Cognitiva y Demencia, en la Universidad de
Columbia, Vancouver, Canadá, bajo la dirección de los Dres. Howard Selman y Robin
Hsiung. A partir del 2017 es el encargado del Programa de Memoria del Departamento, así
como en el Hospital Sótero del Río.
En el 2018 se incorpora al Departamento la Dra. Carolina Sepúlveda, ex residente, con una
Estadía de Perfeccionamiento en Tratornos del Movimiento en el Departamento. A fines
2018 parte a hacer un Fellowship en Cirugía de los Trastornos del Movimiento en la
Universidad de Toronto, Canadá, bajo la dirección del Dr. Alfonso Fasano.
El 25 de Enero 2010, por Decreto de Rectoría No 2/10, se reorganiza la estructura de la
Escuela de Medicina en base a Divisiones. Una de las Divisiones que se crea, es la División
de Neurociencias. Esta División, según el acuerdo aprobado por el Consejo de la Facultad
de Medicina en su sesión del 16 de Diciembre 2009, la integran los Departamentos de
Neurología, Psiquiatría y Neurocirugía. Como Jefe de División de Neurociencias se nombra
al Dr. Fadic hasta el 2014, en que asume el Dr. J Godoy, quien deja el cargo el 2015, al ser
designado Vice Decano. En reemplazo del Dr. Godoy se nombra al Dr. Rafael Torres, del
Departamento de Psiquiatría, quien a su vez deja el cargo el 2018, al ser designado Director
de la Escuela de Medicina, y es designado Jefe de esta División el Dr. Fadic.
En el año 2016 la Escuela de Medicina habilita como edificio Académico Dr. Salvador
Vial, en Diagonal Paraguay 362, un edificio que remodela para este fin. A éste se trasladan
todas las oficinas de los académicos que estaban en el hospital y otras dependencias. A la
28
División de Neurociencias se le asigna las oficinas del lado sur del quinto piso, las que son
ocupadas por los Neurólogos, Psiquiatras y Neurocirujanos.
Al desarrollo de las diferentes áreas de la Neurología que se han mencionado, cabe agregar,
que en la línea de la recientemente creada subespecialidad neurológica de neurohospitalista,
con programas de formación reconocidos, el Departamento además de ofrecer la Estadía de
Perfeccionamiento en esta subespecialidad y realizar un Diplomado, ha constituido un
grupo de neurohospitalistas, que desde el 2018 ha tomado bajo su cargo la atención de los
pacientes hospitalizados, así como las interconsultas del Servicio de Urgencias, con un
turno presencial 24/7, integrado por los Dres. Mellado, Sandoval, Miranda, al que se han
incorporado como médicos acreditados, para a futuro integrarse al Departamento, los ex
residentes y con Estadía de Perfeccionamiento en Enfermedades Vasculares Encefálicas y
Neurología Hospitalaria en el Departamento, Dres. Jaime Godoy Santin y Diego Gutiérrez.
Hospital Sótero del Río
Este hospital público ha jugado un papel muy relevante tanto antes de la creación del
Departamento, como posteriormente, participando activamente y con gran dedicación de
los académicos en la docencia de pre y post grado, así como en la investigación clínica,
aportando una riqueza invaluable de patología neurológica.
Por ello se ha tratado de privilegiar este centro como destino post residencia de Neurología.
Así muchos residentes al terminar su formación han sido contratados con horas de la
Escuela de Medicina y horas en el Sótero del Río, compartiendo su actividad asistencial y
docente en ambos centros, lo que se traduce en un gran beneficio para los pacientes,
docencia e investigación. Estos académicos se han mencionado en el segmento referido al
Departamento de Neurología, haciendo alusión a sus actividades compartidas. En este
segmento se complementará la historia de la Neurología en el Hospital Sótero del Río, y
luego una breve reseña de los académicos de la UDA, y después del Departamento, con
horas académicas exclusivamente en dicho centro.
En 1985 para reforzar su presencia en el área la Facultad crea, según Decreto de Rectoría
136 /85, la UDA de Neurología en el Hospital Sótero del Río. Se nombra como jefe al Dr.
29
Court, y como integrantes a las neurólogas Dras. María Cristina Miranda, Paulina
Arriagada, y a la Dra. Ingeburg Fuhrmann. La Dra. Fuhrmann en Comisión de Servicio se
forma de 1974 a 1975 en electroencefalografía, con la Dra. Nelly Chiofalo en el Instituto de
Neurocirugía, y a partir de 1975 comienza a informar los EEG en reemplazo del Dr. Court,
hasta 1990 en que se retira.
En 1986 se trasladan los neurólogos del Departamento Dres. Court, Godoy, Soza y Tapia al
Hospital Clínico. Para ello se tuvo especial cuidado de mantener este campo docente para
rotaciones de pre y posgrado de neurología. Así permanecieron en el Hospital Sótero del
Río los neurólogos, ex residentes, Dres. Paulina Arriagada y María Cristina Miranda, y el
Dr. José Miguel Riveros, y se invita al Dr. Fernando Vergara, neurólogo del Hospital del
Salvador, de reconocida trayectoria como académico y neurólogo, para que se incorpore,
asumiendo en 1987 como Jefe de la UDA de Neurología y Jefe de Servicio de Neurología.
El Dr. Vergara fue un atractivo para que neurólogos jóvenes se incorporaran a este servicio,
y es así que junto con él se integran al servicio los neurólogos formados en el Hospital del
Salvador Dres. Maria Luisa Fonck, Walter Feuerhake y Clara Frenkel. El Dr. Feuerhake se
retira en 1989 y la Dra. Frenkel en 1994. El Dr. Vergara tuvo una destacada participación
en la docencia de pregrado y de postgrado, retirándose en 1994.
En 1994 asume como Jefa de la UDA de Neurología y Jefa de Servicio la Dra. Fonck. La
Dra. Fonck dirige abnegadamente y con un gran compromiso personal, no sólo la actividad
asistencial, sino con especial dedicación la docencia durante doce años, retirándose en el
2006.
En 1996 el Consejo de Facultad, con el fin de integrar a los académicos del Sótero del Río
al quehacer de los Departamentos, decide suprimir algunas UDAs, entre otras la UDA de
Neurología, incorporándose al Departamento de Neurología sus integrantes a la fecha Dres.
Fonck, P. Arriagada, M. C. Miranda y B. Lawson.
En 2006 al retirarse la Dra. Fonck, el Dr. Daniel Galdámes Poblete gana por concurso
abierto la jefatura del Servicio, y se incorpora al Departamento a partir de esa fecha, hasta
el 2013 en que deja estos cargos.
En el 2013 es nombrada Jefa de Servicio de Neurología la Dra. María Cristina Miranda. La
Dra. Miranda, ex residente, con gran compromiso con la docencia y asistencia, ha ido
posicionando el Servicio a nivel nacional, impulsado el perfeccionamiento de los
30
neurólogos del servicio en diferentes subespecialidades en el medio nacional o en el
extranjero, así como logra la creación de un turno de neurología en el Servicio de Urgencias
y la Unidad de Pacientes Críticos, e incorpora el monitoreo EEG.
En 1985 la Dra. Paulina Arriagada, ex residente, se incorpora a la UDA de Neurología y
luego en 1996 al Departamento. De 1989 a 1991 realiza un Fellowship en Neuropatología
en el Massachusetts General Hospital, Universidad de Harvard, Boston, EEUU, bajo la
dirección de la Dra. E.Tessa Hedley-Whyte. De 1982 a 1996 participa en los estudios
neuropatológicos en el Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico, junto
con los Dres. B. Chuaqui y J. Tapia. Esto constituía un privilegio para nuestra institución,
pues a la fecha había 9 neuropatólogos en el país, y los 6 restantes trabajaban en forma
individual. En 1999 la Dra. Arriagada se traslada a trabajar en el Hospital de Coyhaique,
llegando a ser Subdirectora de éste y miembro del Consejo Superior de la nueva
Universidad de Aysén.
En 1987 se incorpora a la UDA de Neurología el Dr. Patricio Jalil, ex residente, quien
realiza una formación en EMG con el Dr. Andrés Stuardo en el Servicio de Neurología del
Hospital del Salvador. El Dr. Jalil inicia los estudios de EMG en el Hospital Sótero del Río,
y los practica hasta el año 1994 en que se retira.
En 1995 se integra a la UDA de Neurología en el Hospital Dr. Sótero del Río el Dr.
Baldwin Lawson, luego de una Estadía de Perfeccionamiento en Epilepsia y Sueño en el
Departamento. El Dr. Lawson inicia un policlínico de Epilepsia y Trastornos del Sueño,
reemplaza a la Dra. Frenckel en el informe de los EEG luego de su retiro, y a partir de 2007
comienza a practicar polisomnogramas, siendo uno de los primeros hospitales públicos en
realizar este examen, y ese mismo año participa en el equipo que realiza la primera cirugía
de epilepsia en ese centro.
En el 2008 se incorpora al Departamento la Dra. Verónica Izquierdo, quien realiza una
Estadía de Perfeccionamiento en Enfermedades Neuromusculares en el Departamento, y
junto con el Dr. Trujillo hace los estudios EMG y un policlínico de Enfermedades
Neuromusculares en el Hospital Sótero del Río. Desde el 2013 es Sub Jefa de Servicio de
Neurología de este hospital.
En el 2017 se incorpora al Departamento el Dr. Andrés Silva, ex residente, quien durante el
año 2018 hace un Fellowship en Enfermedades Vasculares Encefálicas en el Hospital
31
Germans Tries i Pujol, Universidad Autónoma de Barcelona, España, bajo la dirección de
la Dra. Mónica Millán. Desde su regreso está abocado al desarrollo de ésta área en el
Hospital Sótero del Río.
El Departamento de Neurología de la Pontificia Universidad Católica de Chile ha tenido
una destacada participación académica en la Neurología chilena.
Dos de sus académicos, el Dr. Jaime Court en 1995, y el Dr. Jorge Tapia el 2018, han sido
nombrados Maestros de la Neurología Chilena, por la Sociedad de Neurología, Psiquiatría y
Neurocirugía de Chile (Sonepsyn).
A su vez, desde 1973, primero como Unidad de Neurología, luego como Departamento de
Neurología y Neurocirugía, y desde 1996 como Departamento de Neurología, ha formado
en su Programa de Neurología, de tres años, de dedicación exclusiva, acreditado por la
agencia APICE y el Consejo Nacional de Acreditación, a 131 neurólogos, 12 de ellos
extranjeros, de Argentina, Bolivia, Colombia, Cuba, Ecuador, Honduras y Paraguay.
Terminada su formación, un gran número de residentes se ha ido a ejercer la especialidad
fuera de Santiago, la mayoría en el sistema público, en las siguientes ciudades a lo largo de
Chile: Arica, Antofagasta, Copiapó, Vallenar, La Serena-Coquimbo, Viña del Mar, San
Felipe, Rancagua, Talca, Chillán, Los Ángeles, Talcahuano, Concepción, Temuco,
Valdivia, Osorno, Puerto Montt, Coyhaique y Punta Arenas. El listado de residentes en
orden alfabético y año de egreso del programa es el siguiente:
Residente
Año de egreso de la residencia
1. Dr. Marco Soza
1976
2. Dr. Jorge Tapia
1976
3. Dra. Pilar Canales
1979
4. Dr. Armiliano Rebolledo
1979
5. Dr. Reinaldo Cancino
1982
6. Dr. Jaime Godoy Fernández
1982
32
7. Dra. María Cristina Miranda
1984
8. Dra. Paulina Arriagada
1985
9. Dra. Julia Santín
1986
10. Dr. Patricio Jalil
1987
11. Dr. Arnold Hoppe
1988
12. Dr. Juan Luis Córdova
1989
13. Dr. Jorge Barahona
1990
14. Dr. Raúl Valenzuela
1991
15. Dr. Aldo Fantin
1991
16. Dr. Jorge Pesantes
1992
17. Dr. Enrique Díaz
1993
18. Dra. Gisela Kuester
1993
19. Dra. Lissette Duque
1994
20. Dra. Ximena Rossat
1994
21. Dra. María Francisca Albert
1995
22. Dr. Arturo Jaramillo
1996
23. Dr. Jorge Lasso
1996
24. Dra. Pamela Ortiz
1996
33
25. Dr. Carlos Medina
1997
26. Dr. Carlos Soto
1997
27. Dr. Alberto Vargas
1997
28. Dra. Dyana Fookes
1998
29. Dr. Jorge González
1998
30. Dr. Guillermo Puña
1998
31. Dr. Rodrigo Rocamora
1998
32. Dra. Paola Amaro
1999
33. Dra. Lorena Araneda
1999
34. Dr. Patricio Mellado
1999
35. Dra. Mariel Valle
1999
36. Dr. Ángel Castro
2000
37. Dr. José Pajarito
2000
38. Dr. Carlos Juri
2001
39. Dra. Mirta López
2001
40. Dr. Gonzalo Matamala
2001
41. Dra. Tania Navarro
2001
42. Dra. Ada Chicharro
2002
43. Dr. Patricio Sandoval
2002
44. Dr. Leonardo Serra
2002
45. Dra. Evelyn Benavides
2003
46. Dra. Lorena Faúndez
2003
47. Dr. Carlos Ñancupil
2003
48. Dra. Marcela Valenzuela Sandoval 2003
34
49. Dra. Alejandra Contreras
2004
50. Dr. Pedro Moya
2004
51. Dra. Verónica Olavarría
2004
52. Dra. Marcela Valenzuela Guerrero 2004
53. Dr. Ricardo Palma
2005
54. Dra. Beatriz Shand
2005
55. Dra. Marianne Siebald
2005
56. Dra. Catherin Volaric
2005
57. Dr. Freddy Constanzo
2006
58. Dra. Andrea Jara
2006
59. Dr. José Vallejos
2006
60. Dra. Carolina Barnett
2007
61. Dr. Juan Carlos Casar
2007
62. Dr. Juan Pablo Gigoux
2007
63. Dr. Andrés Roldán
2007
64. Dr. Alfonso Sánchez
2007
65. Dr. Enrique Aguilar
2008
66. Dra. Victoria Mery
2008
67. Dr. Hector Miranda
2008
68. Dr. Pablo Sánchez
2008
69. Dra. Francisca Canals
2009
70. Dr. Fernando Molt
2009
71. Dr. Carlos Oliveira y Silva
2009
72. Dra. Débora Pollak
2009
35
73. Dra. Gerty Barrios
2010
74. Dr. Christopher Cabib
2010
75. Dr. Marcelo Rodríguez
2010
76. Dr. Alexis Rojo
2010
77. Dr. Jaime Carvajal
2011
78. Dra. Johanna Otero
2011
79. Dra. Eva Retamal
2011
80. Dr. Roberto Rojas
2011
81. Dr. Pablo Espinoza
2012
82. Dr. Daniel Galdámes Contreras
2012
83. Dra. Carolina Sáez
2012
84. Dr. Reinaldo Uribe
2012
85. Dra. Carolina Aguirre
2013
86. Dra. Ehel Ciampi
2013
87. Dr. Felipe Suarez
2013
88. Dr. Oscar Trujillo
2013
89. Dra. Daniela Urrutia
2013
90. Dra. Eva Araya
2014
91. Dra. Isabel Elicer
2014
92. Dra. Carolina González
2014
93. Dra. Patricia Pardo
2014
94. Dr. Guillermo Romero
2014
95. Dr. Wilhelm Uslar
2014
96. Dr. Pablo Benítez
2015
97. Dra. Claudia Lazcano
2015
98. Dra. Paula Miranda
2015
36
99. Dr. Rodrigo Santibáñez
2015
100. Dra. Carolina Sepúlveda
2015
101. Dr. Andrés Silva Pozo
2015
102. Dra. María José Cuello
2016
103. Dra. María Fernanda Gómez
2016
104.
Dr. Arturo Márquez
2016
105.
Dr. Felipe Pérez
2016
106.
Dra. Marta Ruf
2016
107.
Dr. Alejandro Torche
2016
108.
Dra. Bárbara Wipe
2016
109.
Dra. Antonia Galilea
2017
110.
Dr. Philippe Grandjean
2017
111.
Dr. Jaime Godoy Santín
2017
112.
Dr. Diego Gutiérrez
2017
113.
Dr. Fabrizio Muñoz
2017
114.
Dr. Rodrigo Riquelme
2017
115.
Dra. Bernardita Soler
2017
116.
Dra. Vivian Wanner
2017
117.
Dra. Karen Butikofer
2018
118.
Dra. Valeria Charaf
2018
119.
Dra. Elianet Fonseca
2018
120.
Dr. Gino Maguida
2018
121.
Dra. Alejandra Maturana
2018
122.
Dra. Karin Noack
2018
123.
Dra. Rosa Ogrodnik
2018
124.
Dra. María Cecilia Aguilar
2019
125.
Dr. Rogelio Carrillo
2019
37
126.
Dra. Andrea Lobos
2019
127.
Dr. Hachi Manzur
2019
128.
Dr. Jaime Muñoz
2019
129.
Dr. Ángelo Queirolo
2019
130.
Dr. Andrés Silva Ruiz
2019
131.
Dr. René Varas
2019
Adicionalmente, el Departamento realiza Estadías de Perfeccionamiento de un año, para
neurólogos de adultos y niños en diferentes subespecialidades. A la fecha se han formado
84 neurólogos, en las siguientes subespecialidades, ordenados temporalmente:
Electroencefalografía y Epilepsia a partir del año 1994:
Dres. Gisela Kuester, Baldwin Lawson, Jorge Lasso, Mónica González, Claudia Aránguiz,
Loreto Ríos, Pedro Moya, Jorge Pesantes, Lucila Andrade, Marcelo Muñoz, Keryma
Acevedo, Cynthia Margarit, Alejandra Contreras, Cynthia Julio, Francesca Solari, Reinaldo
Uribe, Enzo Rivera, Andrea Aguirre, Paula Contreras, Claudia Riffo, Rodrigo Cabrera,
Mónica Rozas, Francisca López, Victoria Mery, Alfredo Minervini, Karin Noack,
Guillermo Vidal, Manuel Loncomil, Arturo Márquez, Ilona Skorin, Aranza Oñat, María
José Krakowiak, Carolina Muñoz, Ignacia Schmidt, Sandra Ardila, Rodrigo Riquelme y
Roberto Rojas.
Neurología Hospitalaria y Cerebrovascular a partir de 1996:
Dres. Arturo Jaramillo, Dyana Fookes, Andrés Reccius, Marianella Hernández, Héctor
Miranda, Marcelo Rodríguez, Andrea Jara, Daniel Galdámes, Carolina Sáez, Francisco
Castilla, Jaime Godoy Santin, Diego Gutiérrez, Dominique Lister, Elianet Fonseca, Gino
Maguida y Marco Mendoza.
Enfermedades Neuromusculares a partir del año 2006:
Dres. Francisca Albert, Verónica Izquierdo, Claudia Castiglioni, Carolina Barnett, Marcelo
Rodríguez, Oscar Trujillo, Alejandro Torche, Eva Araya, Carlos Jaque, Marta Ruf.
Medicina del Sueño a partir del año 2008:
Dres. Catalina Torres, María José Elso, Paula Contreras, Pablo Guzmán, Erika Quintanilla,
Eva Retamal, Vivian Wanner, Thomas Bornhardt, María Fernanda Gómez y Nicole Cresp.
38
Trastornos del Movimiento a partir del año 2012:
Dres. Pablo Espinoza, Willheim Uslar, Claudia Lazcano, Carolina Sepúlveda, Bárbara
Wipe y Paulina Meza.
Enfermedades Desmielinizantes y Autoinmunes a partir del año 2014:
Dres. Reinaldo Uribe, Ethel Ciampi, Bernardita Soler y Valeria Charaf.
Cabe destacar en forma especial a los numerosos neurólogos, en su mayoría ex residentes
del Departamento, que han trabajado, o trabajan, en la Red de Salud UC como médicos
acreditados, realizando labores asistenciales, y que participan en forma abnegada y
entusiasta en labores académicas. Igualmente cabe destacar a un grupo de Neurólogos del
Hospital Sótero del Río, muchos de ellos ex residentes o con Estadía de Perfeccionamiento
en el Departamento, que colaboran con gran entrega en la docencia. Todos ellos son
merecedores del mayor agradecimiento y reconocimiento.
39
El envejecimiento en el paciente neurológico
Dra. Rommy von Bernhardi1 y Dra. Laura Eugenín-von Bernhardi2
1. Profesor titular
Laboratorio de Neurociencias
Facultad de Medicina
Departamento de Neurología,
Pontificia Universidad Católica de Chile
2. Servicio de Neurología
Hospital Sótero del Río, Santiago, Chile.
Resumen
Cambios asociados al envejecimiento son causas importantes de muerte y resultan en costos
elevados en salud. El envejecimiento es el factor de riesgo principal para varias
enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer. Los cambios
cognitivos y el incremento del riesgo de sufrir una enfermedad neurodegenerativa y
demencia no afecta de manera uniforme a las personas. Reducir la tasa de envejecimiento
patológico tendría enormes beneficios personales, sociales y económicos. El deterioro
cognitivo del envejecimiento normal puede ser similar al observado en etapas tempranas de
procesos neurodegenerativos, lo que dificulta diferenciarlos. Los biomarcadores de
envejecimiento, incluidas imágenes, evaluación neuropsicológica, marcadores fisiológicos
y epigenéticos, pueden predecir la edad cronológica en personas sanas y podrían aplicarse a
enfermedades neurológicas entregando información sobre la forma en que estas
enfermedades interactúan con el proceso de envejecimiento. La integración de múltiples
biomarcadores permitiría construir modelos integrales del proceso de envejecimiento y
eventualmente predecir la salud del cerebro en el envejecimiento y la enfermedad.
Marco general
El envejecimiento es un proceso complejo1 que aún no está completamente caracterizado.
Al envejecer, nuestro organismo experimenta cambios en múltiples niveles, acumulando
gradualmente cambios biológicos perjudiciales que conducen a una pérdida funcional
progresiva2, lo que aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad. Sin embargo, el
40
envejecimiento biológico no se produce siempre al mismo ritmo, observándose diferencias
en las manifestaciones de envejecimiento y en la edad de inicio de las enfermedades
asociadas. Esto ha motivado la investigación para evaluar el envejecimiento desde una
perspectiva biológica, y la generación de "biomarcadores de envejecimiento"3. Esos
biomarcadores podrían usarse para seguir el envejecimiento biológico en el tiempo, para
evaluar posibles tratamientos que mejoren la salud durante el envejecimiento y para
predecir el riesgo de enfermedad y mortalidad relacionadas con la vejez.
Los cambios fisiológicos asociados al envejecimiento cerebral incluyen a) cambios
macroscópicos, como dilatación ventricular, adelgazamiento cortical y acumulación de
hiperintensidades de substancia blanca4,5; b) cambios celulares, incluyendo poda sináptica,
pérdida axonal, cambios mitocondriales, y cambios en el número y la activación glial 6-9; c)
cambios moleculares, en la señalización inflamatoria, señalización de calcio, metabolismo,
alteración de la expresión génica, y cambios epigenéticos9-13. En términos del
comportamiento, el envejecimiento cerebral está asociado con el deterioro cognitivo
(comúnmente descrito como envejecimiento cognitivo); que afecta particularmente
dominios cognitivos como la velocidad de procesamiento de la información, la memoria, el
razonamiento y la función ejecutiva14, disminución del bienestar y aumento de síntomas
depresivos15–17.
Principales cambios en la biología del SNC asociados al envejecimiento.
A medida que el cerebro envejece, se observan cambios estructurales, disminuyendo el
tamaño del núcleo caudado, cerebelo, hipocampo y corteza prefrontal18. También hay
cambios en la integridad de la substancia blanca, con una conspicua reducción en áreas
frontales del cerebro, estableciéndose un gradiente antero-posterior19; y contracción de la
substancia gris de las cortezas prefrontal, parietal y temporal20. Estos cambios anatómicos
cerebrales del envejecimiento afectan las habilidades cognitivas22. Además hay cambios
metabólicos característicos del envejecimiento, con disminución del metabolismo de la
glucosa en las regiones prefrontal, cingulada anterior, ventral y dorso-lateral, prefrontal
medial y pre-central21. La disminución del metabolismo de la glucosa afecta las densidades
sinápticas y la integridad estructural23.
41
El deterioro de la memoria asociado a la vejez se correlaciona con una disminución del
nivel de antioxidantes en el plasma24. El glutatión disminuye en varias regiones del cerebro
de roedores de edad avanzada, incluido el hipocampo25. Además, hay evidencia que el
aumento del estrés oxidativo se debe a la reducción de la actividad enzimática antioxidante,
como la glutatión peroxidasa, catalasa y la Mn-Cu, Zn superóxido dismutasa en el cerebro
envejecido26. La desregulación de la respuesta oxidativa homeostática induciría daño
oxidativo en proteínas cerebrales, deteriorando su función, lo que apoyaría la teoría que el
estrés oxidativo inducido por la edad se asocia con el deterioro de las habilidades
cognitivas27.
El estrés oxidativo aumenta con el envejecimiento. El cerebro es particularmente
susceptible al daño por especies reactivas de oxígeno (ROS), dada su alta demanda de
oxígeno y sus menores niveles de moléculas antioxidantes28. La principal fuente de ROS
celular, en células no-macrofágicas, es la mitocondria. Se ha demostrado que la integridad
mitocondrial se reduce en la vejez debido a la ineficiencia del transporte de electrones, lo
que reduce la generación de moléculas ricas en energía (ATP) y favorece la formación de
oxidantes reactivos. Las mutaciones en el ADN mitocondrial pueden afectar la expresión de
citocromos, alterando la cadena de transporte de electrones, lo que a su vez aumentaría la
producción de ROS, favoreciendo un círculo vicioso que conduce al estrés oxidativo29,
desestabilizando la membrana mitocondrial y promoviendo la muerte celular.
A nivel molecular, estudios de microarrays han mostrado cambios en el cerebro
dependientes de la edad en la expresión génica de todo el genoma. Los principales genes
regulados negativamente son aquellos asociados con procesos celulares relacionados con
aprendizaje y memoria, la señalización del calcio, el transporte de proteínas mediado por
vesículas y la función mitocondrial. Algunos de los cambios en la expresión génica podrían
depender del daño del ADN o mutaciones en los genes de reparación del ADN. El daño
oxidativo del ADN más común en el cerebro envejecido son las modificaciones de una base
del ADN, las que se acumulan en la región promotora de la mayoría de los genes cuya
expresión disminuye en el envejecimiento30. También hay evidencia que los sistemas de
reparación de ADN se deterioran con el envejecimiento; deterioro que afecta directamente
disminución funcional inducida por la edad.
42
Los cambios relacionados con la edad en la expresión génica también podrían ocurrir
debido a cambios epigenéticos, como modificaciones de histonas y metilación del ADN31.
Los tejidos envejecidos, incluido el cerebro, muestran una reducción global de la metilación
asociada a cambios en la actividad de las enzimas de metilación del ADN. Estos cambios
son la base de la propuesta de un reloj epigenético que se discutirá más adelante.
La inflamación en el envejecimiento del cerebro
Al igual que en el organismo envejecido completo, el cerebro envejecido también se
caracteriza por la presencia de una inflamación crónica leve, que reduce la arborización
dendrítica y axonal neuronal, la densidad de sinapsis, las espinas dendríticas y los
marcadores presinápticos32. El término "envejecimiento inflamatorio" (inflamm-aging)
describe la capacidad reducida del organismo para lidiar con factores estresantes y la
progresión a un estado más inflamatorio a medida que se envejece. Se propone que la
exposición persistente a una condición inflamatoria podría predisponer a desarrollar
enfermedades relacionadas al envejecimiento, como la aterosclerosis, la enfermedad de
Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la osteoporosis y la diabetes33. También
pueden inducirse con la edad alteraciones inmunes, conocidas como inmunosenescencia34,
presentando cambios en la respuesta inmune35 y aumento de los niveles plasmáticos de
citoquinas inflamatorias36.
Más aún, existe evidencia que relaciona directamente el envejecimiento con la inflamación.
Rap1, una proteína que es parte del complejo telomérico en mamíferos, actúa como un
potente modulador de la actividad de una vía de señalización inflamatoria clave, NFĸB37. A
medida que envejecemos, el acortamiento de los telómeros aumentaría el Rap1 libre en el
citoplasma, lo que a su vez aumentaría la actividad de IKK, aumentando la actividad
transcripcional de NFĸB. Esta secuencia podría explicar la relación entre envejecimiento y
los cambios relacionados al "envejecimiento inflamatorio"38. Además, la microglía es
susceptible al acortamiento de los telómeros y tiene una baja actividad de telomerasa39.
Por otro lado, se ha descrito un aumento de los niveles de la citoquina reguladora Factor de
Crecimiento Transformante β (TGFβ) en el cerebro de individuos de edad avanzada40. En el
cerebro, el TGFβ es neuroprotector41, y reduce la activación de la microglía y su
producción de agentes oxidantes42,43. Hay cambios asociados con la edad en varios niveles
43
de la señalización de TGFβ. Como la respuesta a la estimulación inflamatoria parece
volverse más oxidativa y potencialmente más citotóxica en animales envejecidos9, hay una
mayor secreción de TGFβ, pero una activación reducida de su vía de señalización canónica,
Smad. En ratones adultos, el aumento de los niveles basales de TGFβ144 mantiene un nivel
basal de Smad3 elevado, pero deja de responder a la nueva estimulación inflamatoria. El
aumento de los niveles de TGFβ1 con la señalización de Smad inhibida puede resultar en
una regulación deficiente de la neuroinflamación por TGFβ145. Otros cambios dependen de
la interacción de TGFβ con otros mediadores inflamatorios, como Interferon γ (IFNγ) y
NFκB, o de componentes reguladores, como la fosfatasa MKP-18.
Cambios en la microglía inducidos por el envejecimiento
Los principales mediadores de las respuestas inflamatorias en el SNC son la microglía, la
célula inmune residente del cerebro. En ausencia de un estímulo, la microglía busca
activamente señales, por lo que se considera que está en un estado de "vigilancia"46. La
respuesta inmunitaria de las microglías se activa por la liberación de ATP después del daño
neuronal, por factores de crecimiento y citoquinas, por cambios en el equilibrio iónico
extracelular y por la ausencia de moléculas normalmente liberadas por neuronas sanas,
como los neurotransmisores46-48.
A medida que nuestro cerebro envejece, la microglía aumenta progresivamente su
activación, distribuyéndose irregularmente en las varias áreas corticales y subcorticales8,49,
con diversas morfologías celulares, procesos de menor longitud y complejidad, y más
granular debido al aumento de las inclusiones fagocíticas50. Los cambios inducidos por la
edad en el fenotipo de la microglía sugieren que, en lugar de estar en un estado de
sobreactivación, la microglía envejecida tiene una capacidad reducida para desarrollar una
respuesta inmunitaria normal y se desregula10,51.
Los ratones envejecidos tienen un perfil transcripcional característico de microglías
activadas52 con una expresión incrementada de ARNm para las citoquinas inflamatorias
Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα), Interleuquina 1β (IL1β), IL6, e IFNγ, disminución
de las citoquinas antiinflamatorias IL10 y TGFβ53,54, y aumento de los receptores
inflamatorios MHCII55 y CD8654, lo que apoya su cambio hacia un fenotipo más
inflamatorio.
44
Efectos de la microglía envejecida sobre la actividad neuronal
Se ha propuesto que la inflamación debida a una enfermedad o lesión altera las tareas
cognitivas y de memoria56,57. En concordancia con esos estudios in vivo, el trabajo in vitro
muestra que el medio acondicionado derivado de la microglía estimulada por
lipopolisacáridos (LPS) reduce el número de sinapsis en cultivos neuronales, siendo IL1β la
principal citoquina responsable de la regulación de la activación sináptica y la potenciación
a largo plazo (LTP)58. En ratas añosas, varias citoquinas inflamatorias del hipocampo se
incrementan, los que se acompaña de déficit progresivo de LTP59. De hecho, la
administración directa de IL1β al SNC altera la consolidación de la memoria60, y la
inhibición de la actividad del receptor de IL1 en el hipocampo promueve la retención de la
memoria a corto y largo plazo61. Se propone que el efecto de IL1β podría implicar una
reducción BDNF62 o la reducción de la liberación de glutamato63 en el hipocampo. El IFNγ
también está aumentado en el hipocampo envejecido e induce la activación microglial
cuando se inyecta en el hipocampo de rata, disminuyendo la LTP64. Por lo tanto, las
citoquinas liberadas por microglía expuesta a cambios inducidos por el envejecimiento
tienen un papel tanto en la homeostasis neuronal como en la modulación de la integridad de
la sinapsis y la función neuronal. Esto identifica a la microglía activada como un
participante importante en la génesis y progresión de las enfermedades neurológicas.
Envejecimiento fisiológico cerebral y sistémico
Varios cambios fenotípicos acompañarían el envejecimiento cerebral. El estudio
longitudinal del envejecimiento de Baltimore, en el que evaluaron sujetos no dementes de
65-85 años de edad con un análisis de imágenes de resonancia magnética (RMN)65, reveló
cambios regionales en el volumen cerebral. Las imágenes de RMN cerebral de sujetos
sanos, evaluadas para la predicción de la edad cronológica, muestran errores de predicción
de la edad media menores a cinco años66. Estos modelos permiten generar una edad
biológica a partir de los datos de neuroimagen, una "edad cerebral pronosticada" y la
diferencia de edad cerebral pronosticada (cerebro-PAD; calculada “edad cerebral
pronosticada - edad cronológica”). El supuesto es que las mayores discrepancias entre la
edad cerebral pronosticada y la edad cronológica reflejan una salud cerebral más deficiente
45
para esa edad. La clave para validar la edad cerebral pronosticada es relacionarla con otras
medidas del envejecimiento, como las evaluaciones cognitivas o fisiológicas. Mediante el
uso de neuroimágenes del volumen cerebral de la población general de Lothian Birth
Cohort 1936, con un rango de edad de aproximadamente 73 años, Cole y cols calcularon la
PAD cerebral para 669 personas68. Mostraron que la PAD cerebral tenía una relación
negativa significativa con la función cognitiva, con pruebas diseñadas para reflejar cambios
generales relacionados con el envejecimiento3,69. El cerebro-PAD también se relacionó con
un panel de medidas fisiológicas para evaluar la salud en el envejecimiento. Tener un
cerebro de apariencia más viejo se asoció con una menor fuerza de agarre, una función
pulmonar más pobre y una marcha más lenta. Estas observaciones sugieren que los cambios
en el volumen cerebral asociado con la edad son sensibles a los mismos factores
subyacentes que causan cambios fisiológicos sistémicos durante el envejecimiento.
La relación de un biomarcador putativo de envejecimiento con la sobrevida residual (es
decir, cuánto tiempo más de vida tiene una persona) es otra medida importante de validez70.
Cole y cols. evaluaron si el cerebro-PAD se relacionaba con la supervivencia después de la
RMN a los ~ 73 años3. Se obtuvo datos de mortalidad hasta la edad de ~ 80 años. CerebroPAD fue un factor predictivo importante de supervivencia en un modelo de regresión de
riesgos proporcionales de Cox, y tener un cerebro de apariencia más vieja se asoció con una
reducción en el tiempo de supervivencia. Específicamente, por cada año adicional de
envejecimiento cerebral (+1 año cerebro-PAD) hubo un aumento del 6% en la probabilidad
de morir68. Curiosamente, la causa más común de muerte fue la enfermedad cardíaca, lo
que sugiere que el envejecimiento cerebral no causa la muerte per se, pero que el cerebro es
sensible a las consecuencias perjudiciales del envejecimiento que ocurren de manera
sistémica.
Envejecimiento cerebral y enfermedad
El riesgo de tener una enfermedad neuropsiquiátrica aumenta, los síntomas se agravan, y el
pronóstico empeora con el envejecimiento. Las enfermedades neurodegenerativas son cada
vez más comunes en los adultos mayores71, con la demencia como el punto final de varias
enfermedades; convirtiendo la prevención y la intervención en una prioridad de la salud
pública72,73. Además, el envejecimiento puede tener consecuencias para muchos pacientes
46
que padecen trastornos neuropsiquiátricos crónicos, quienes estarán expuestos a los efectos
del envejecimiento durante el curso de su enfermedad. Así, la importancia de mantener un
cerebro sano durante el envejecimiento se reconoce cada vez más como un objetivo en sí.
Por consiguiente, se realizan importantes investigaciones para desarrollar biomarcadores
que permitan evaluar el envejecimiento cerebral66,74. Algunos de estos biomarcadores
putativos de envejecimiento cerebral podrían proporcionar información sobre los cambios
cerebrales con la edad y cómo el proceso de envejecimiento cerebral interactúa con las
enfermedades neuropsiquiátricas75.
Varias enfermedades neuropsiquiátricas parecen resultar en un envejecimiento prematuro o
acelerado. Estos incluyen demencia, esquizofrenia, depresión, epilepsia, VIH y lesión
cerebral traumática76–79. Se han investigado varios trastornos neuropsiquiátricos mediante la
evaluación de la edad pronosticada por el cerebro. El desarrollo de deterioro cognitivo leve
(DCL) y la posterior enfermedad de Alzheimer (EA) son algunas de las consecuencias
patológicas claves del envejecimiento cerebral. Las personas diagnosticadas con EA
muestran un mayor envejecimiento cerebral aparente en neuroimágenes de la “Iniciativa de
neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer” (ADNI)80. En personas con DCL, la edad
cerebral pronosticada fue un buen predictor de la progresión a demencia en los tres años
posteriores al RMN inicial80,81. Esto es importante, ya que muestra que la edad cerebral
pronosticada es sensible a los cambios sutiles subyacentes que ocurren previo a la
manifestación evidente de la enfermedad. En condiciones neurodegenerativas lentamente
progresivas como la EA, las herramientas que identifican a las personas con mayor riesgo
de morbilidad futura podrían ser particularmente útiles, tanto para la práctica clínica como
para el diseño de ensayos clínicos. El genotipo APOe también parece asociarse a un mayor
envejecimiento cerebral80, con el alelo APOe4 mostrando mayores cambios longitudinales
en la edad cerebral pronosticada en comparación con los portadores no-e4. Sin embargo, no
se observó un efecto APOe en personas con síndrome de Down o en población general68, 82.
Se necesita más investigación para identificar de manera concluyente los factores genéticos
específicos que influyen en el envejecimiento cerebral. En la esquizofrenia, la evidencia
muestra un aumento del envejecimiento cerebral que se acelera con el tiempo67, 83. Los
pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor (TDM) muestran un
envejecimiento cerebral medio agregado de 4 años67. Un cambio que no es evidente en el
47
trastorno bipolar67,83. Estos estudios sugieren que los trastornos neuropsiquiátricos
producen cambios tempranos en la estructura cerebral asociados a la edad, aunque se
requiere validación adicional en poblaciones más grandes.
Una consideración importante con respecto a la relevancia de la edad cerebral pronosticada
para las enfermedades neuropsiquiátricas es su escasa especificidad. Una aplicación
alternativa de la edad cerebral pronosticada u otros biomarcadores del envejecimiento es
capturar diferencias individuales dentro de grupos de enfermedades, ya que la variabilidad
observada es relativamente alta. Por ejemplo, pacientes que muestran una PAD cerebral
más alta que otros, pueden haber experimentado una enfermedad de mayor gravedad, lo
que resulta en una mayor acumulación de daños relacionados a la edad. También pueden
tener un mayor riesgo de disfunción cognitiva general posterior, especialmente dada la
evidencia que relaciona la edad cerebral pronosticada con el rendimiento cognitivo68,82,84.
Se ha observado un aumento del envejecimiento cerebral en los sobrevivientes de una
lesión cerebral traumática84, en la epilepsia resistente al tratamiento85 y en adultos con VIH
tratados con éxito86. Estos estudios mostraron una relación moderada pero consistente entre
la edad cerebral predicha y el rendimiento cognitivo, de manera que los individuos con
cerebros de apariencia más vieja tuvieron un peor desempeño en diversos dominios
cognitivos. Así, aunque acentuado en ciertas enfermedades, el envejecimiento cerebral se
relaciona con la salud cerebral. Alteraciones de salud sin un componente explícito del SNC,
como la obesidad y la diabetes mellitus tipo II, se asocian a una edad cerebral pronosticada
mayor a la edad cronológica87.
Estos estudios apoyan la idea de que los trastornos sistémicos crónicos tienen efectos
perjudiciales en el cerebro, determinando una mayor acumulación de cambios tipo
envejecimiento. En vista de las preocupantes consecuencias neurológicas crónicas de la
obesidad para una sociedad que envejece88, la edad cerebral pronosticada podría usarse para
evaluar diferencias individuales en la severidad del impacto de la obesidad en la salud del
cerebro.
Si el envejecimiento en sí es una enfermedad es un tema controvertido89. Sin embargo, un
creciente cuerpo de investigación en enfermedades neuropsiquiátricas desde la perspectiva
del envejecimiento cerebral, sugiere que estas enfermedades pueden acentuar algunos de
los cambios estructurales cerebrales que ocurren en un envejecimiento saludable. La
48
mayoría de las áreas corticales y subcorticales estaban involucradas en la predicción de la
edad, lo que sugiere que gran parte del cerebro está afectado por el proceso de
envejecimiento.
Biomarcadores sistémicos de envejecimiento
La mayoría de las investigaciones se han centrado en ensayos bioquímicos, a menudo
derivados de muestras de sangre90. Junto con las mediciones bioquímicas, las mediciones
fisiológicas del envejecimiento biológico también han mostrado ser prometedoras,
representando la manifestación fenotípica de los cambios biológicos subyacentes al
envejecimiento. Se han propuesto diversos biomarcadores potenciales de envejecimiento.
Longitud de los telómeros y envejecimiento
Los telómeros son complejos de nucleoproteínas presentes al final de cada cromosoma
eucariote. La longitud del telómero se acorta cada vez que una célula somática se divide, y
se considera un biomarcador del envejecimiento91. El acortamiento de los telómeros está
asociado con una serie de factores ambientales, que incluyen el estado socioeconómico, el
tabaquismo, el estrés oxidativo y el estrés psicológico92. Sin embargo, la correlación entre
la longitud del telómero y la edad cronológica es más débil que con otros candidatos, como
el reloj epigenético90. Evidencia creciente sugiere que la longitud de los telómeros predice
una pequeña parte de la variación en las funciones cerebrales, cognitivas y fisiológicas, y en
el envejecimiento93. Sin embargo, un meta-análisis de la longitud de los telómeros y el
volumen del hipocampo, incluyendo 2107 individuos, no logró encontrar una asociación
significativa94. Estos resultados indican que la relación entre la senescencia molecular y la
estructura cerebral dista de ser clara.
Otro metaanálisis de 13 estudios (860 pacientes y 2022 controles) encontró
consistentemente telómeros más cortos en pacientes con EA95. La longitud de los telómeros
también se ha sugerido como biomarcador de otros trastornos neuropsiquiátricos, incluido
el trastorno depresivo mayor (TDM), la esquizofrenia y el trastorno bipolar96. A la fecha, la
evidencia muestra que la longitud del telómero disminuye con la edad y tiene alguna
asociación con la mortalidad y los trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, no es un
49
biomarcador altamente predictivo del envejecimiento, por lo que su uso para evaluar la
edad biológica individual no está respaldado por evidencia.
Metilación del ADN y envejecimiento
Mientras que la secuencia genética permanece estable durante el curso de la vida, las
regulaciones epigenéticas, como la metilación del ADN - la adición de un grupo metilo a un
nucleótido de citosina en un par de citosina-fosfato-guanina (CpG)- son dinámicas e
influenciadas tanto por los genes como el entorno. La metilación del ADN parece variar
con la edad, por lo que los patrones de metilación del ADN, llamados "relojes
epigenéticos", pueden ser usados para predecir la edad cronológica de un individuo13. La
edad de metilación del ADN no es necesariamente consistente en todos los tipos de tejido
de un individuo13. Los relojes "Hannum" y "Horvath" fueron recientemente actualizados,
incorporando información adicional del recuento de glóbulos blancos asociados con la
edad97. También se han construido otros relojes98, y se han observado varias modificaciones
específicas de la edad en histonas, como la metilación99 y acetilación100, junto con cambios
en la expresión de algunos micro-RNAs observados en tejidos envejecidos101. Los cambios
en la metilación del ADN y las modificaciones postraduccionales de las histonas causan
alteraciones en la estructura de la cromatina normal, lo que induce la pérdida global de
heterocromatina con el envejecimiento, lo que se ha establecido como la causa principal de
los procesos nocivos observados en tejidos envejecidos102.
La métrica de biomarcador utilizada en los estudios de epidemiología epigenética se ha
denominado “aceleración epigenética de la edad” (la diferencia cruda entre la edad predicha
de metilación del ADN de un individuo (similar al cerebro-PAD) o la diferencia de la
regresión de la edad predicha de metilación del ADN con la edad cronológica).
Asociaciones estadísticamente significativas con la edad epigenética se han reportado en
varios contextos. Estos incluyen la longevidad, por el cual un aumento de 5 años en la edad
epigenética se asocia a un aumento del 21% en el riesgo de mortalidad103. Se han reportado
asociaciones de la edad epigenética con obesidad104, VIH, síndrome de Down y EA [105].
En todos los casos, un reloj epigenético de "marcha más rápida" (edad de metilación mayor
que la cronológica) se asoció con una salud y una función más deficientes. Los hombres
tienen 1 año de edad epigenética más que las mujeres13.
50
Glicosilación de proteínas como biomarcadores del envejecimiento
La estructura proteica no cambia con la edad. Sin embargo, los glicanos son componentes
importantes de la mayoría de las proteínas. Dependen de vías complejas que involucran
muchas enzimas codificadas en redes dinámicas complejas de cientos de genes. La
glicosilación de las proteínas cambia con la edad, lo que explica hasta el 58% de la varianza
en la edad cronológica106. La edad de glicación también se correlaciona con una serie de
mediciones bioquímicas y fisiológicas asociadas con la edad106.
Mediciones fisiológicas en el envejecimiento
Junto con los biomarcadores que miden procesos internos, las propiedades fisiológicas
externas del cuerpo humano también se modifican con el envejecimiento. Estos incluyen la
composición corporal (índice de masa corporal (IMC), relación cintura-cadera, densidad
mineral ósea, masa grasa, masa muscular) y medidas de la función fisiológica (presión
arterial, frecuencia cardíaca, fuerza de agarre, capacidad pulmonar, velocidad para caminar)
y función sensorial (agudeza visual, audición, olfato). En general, estas mediciones
muestran cambios consistentes que se correlacionan con la edad cronológica en personas
sanas. El problema de estas propiedades fisiológicas es que normalmente son mediciones
univariadas limitadas por la gran variabilidad que se observa en cualquiera edad, incluso en
individuos sanos. Sin embargo, las mediciones de la función fisiológica se han utilizado en
modelos predictivos compuestos de la edad biológica. Por ejemplo, se demostró que un
modelo multivariado de agudeza visual y auditiva, fuerza de agarre, flujo espiratorio
máximo, presión arterial e IMC se correlaciona con la edad cronológica107.
Interesantemente, a pesar de su relación moderada con el envejecimiento, las mediciones
fisiológicas tienen una relación estrecha con la salud futura.
Construir predictores del proceso de envejecimiento subyacente utilizando biomarcadores
podría ayudar a comprender mejor los mecanismos involucrados, lo que a su vez podría
conducir a tratamientos e intervenciones para ayudar a mejorar la salud durante el
envejecimiento. Sin embargo, para modelar adecuadamente las causas y efectos en la
compleja interacción de los diferentes procesos de envejecimiento, será necesario integrar
múltiples sistemas biológicos.
51
Evaluaciones integradoras del envejecimiento biológico
Dado el envejecimiento poblacional global, desarrollar intervenciones que preserven la
salud en la vejez y posponga la aparición de enfermedades relacionadas con la edad es más
importante que nunca. Se han propuesto muchas intervenciones y objetivos asociados al
envejecimiento, pero solo una pequeña fracción llega a explorarse para aplicaciones
clínicas108. Dada la complejidad del proceso de envejecimiento, es poco probable que un
proceso único sea un blanco anti-envejecimiento óptimo. Además, existe una especificidad
del sistema, lo que determina que los cambios en un blanco determinado pueden fallar en
indicar un deterioro funcional o un mayor riesgo de enfermedad. La investigación se ha
centrado en identificar paneles de biomarcadores de envejecimiento saludable109,110, para
generar mediciones compuestas incluyendo marcadores bioquímicos y ómicos, con índices
de composición corporal y funcionamiento fisiológico111-113, pero la comprensión biológica
del envejecimiento aún pobre ha llevado a resultados desalentadores108. Muchos de los
enfoques actuales aún carecen de especificidad y no logran modelar la heterogeneidad en el
proceso de envejecimiento biológico.
Conclusiones
Se ha demostrado que tanto las enfermedades neuropsiquiátricas como condiciones no
relacionadas con el SNC influyen en el proceso de envejecimiento cerebral y viceversa. El
diagnóstico de las enfermedades neurodegenerativas generalmente es tardío en la
progresión de la enfermedad, por lo que estudios por neuroimagen de la edad cerebral
podrían proporcionar información pronóstica sobre la progresión del individuo hacia el
deterioro cognitivo, la demencia y su muerte subsecuente. El diagnóstico por imágenes se
deben combinar con biomarcadores de envejecimiento sanguíneos, la composición corporal
o el funcionamiento fisiológico. Más aún, siendo varios biomarcadores informativos y
potencialmente útiles en clínica, se debe avanzar en la investigación mecanicista para
descubrir los procesos moleculares y celulares que comandan estas alteraciones fenotípicas,
y revelar así posibles dianas terapéuticas. El llamado a prevenir las enfermedades asociadas
a la vejez es más poderoso que nunca.
Agradecimientos: Proyecto FONDECYT 1171645 (RvB)
52
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Avances en el Tratamiento del Infarto Encefálico
Dr. Patricio Sandoval Rubio, Dr. Héctor Miranda Vera y Dr. Patricio Mellado Talesnik
Departamento de Neurología
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Introducción
En Chile se estima que ocurren 69 accidentes vasculares encefálicos (ACV) cada día,
con 25.000 casos incidentes al año, de los cuales aproximadamente 9.000 morirán,
constituyendo la primera casa de muerte en nuestro país (1). El estudio poblacional
PISCIS realizado en Iquique mostró una incidencia de 140/100.000 habitantes, con un
65% de ACVs isquémicos (2), aunque lo publicado en series internacionales se acerca
al 80% (3). En el estudio PISCIS la letalidad fue de un 23% a 30 días lo que se
encuentra muy por sobre otros países de la Organización para la Cooperación y el
Desarrollo Económicos (OECD) (4). Por otra parte, el estudio de carga de enfermedad
del año 2007 mostró que el ACV es la segunda causa de muerte prematura y, en
mayores de 74 años, constituye la primera causa de años de vida saludable perdidos
por discapacidad o muerte prematura (5). Como tal, el ACV constituye un problema
mayor de salud pública, y conforme se envejece nuestra población, es esperable que
su inicidencia y prevalencia sólo vayan aumentando.
Desde el año 1995, luego de la publicación del estudio NINDS (6) y la aprobación por
la FDA de la trombólisis intravenosa con activador del plasminógeno tisular
recombinante (rt-PA), se han desarrollado grandes avances en el tratamiento del
infarto encefálico, por lo que hoy se habla de una verdadera revolución en su
tratamiento. La oclusión de una arteria intracraneana provoca la pérdida de
aproximadamente dos millones de neuronas por minuto (7), por lo que en la
actualidad, el infarto encefálico debe ser considerado como una emergencia
neurólogica, donde “tiempo perdido es cerebro perdido”. Los pilares terapéuticos del
infarto encefálico son el tratamiento general de soporte (neuroprotección no
farmacológica), el uso de antitrombóticos en fase aguda y las terapias de reperfusión
63
encefálica (trombólisis intravenosa y trombectomía mecánica). Paralelamente, se han
intentado desarrollar estrategias de neuroprotección farmacológica con el objetivo de
hacer más resistente el tejido encefálico a la isquemia o favorecer su reparación.
En esta revisión se desarrollarán los avances más importantes ocurridos en los
últimos años en todos estos aspectos, considerando además avances en los modelos
de organización de la atención del paciente con ACV y en el tratamiento de los infartos
encefálicos con comportamiento expansivo pseudotumoral.
Neuroprotección farmacológica
Por muchos años se ha buscado minimizar el volumen de tejido encefálico infartado
mediante fármacos específicos que actúen sobre la unidad neurovascular (neuronas,
astrocitos, endotelio capilar, pericitos), lo cual ha llevado a invertir cientos de millones
de dólares en invesitgación y desarrollo de nuevas moléculas y dianas terapéuticas.
Las principales áreas de investigación se han dirigido al precondicionamiento
isquémico, a evitar el daño por reperfusión asociado a las terapias de reperfusión, y a
la citoprotección, es decir, a limitar el daño de la unidad neurovascular bloqueando la
cascada de mediadores inflamatorios que siguen a la isquemia (cascada isquémica).
En los últimos años, también se ha desarrollado creciente investigación en
neurorreparación, lo que implica facilitar la neuroplasticidad, la neurogénesis y la
angiogénesis en respuesta al daño encefálico isquémico.
No obstante, hasta la fecha todos los estudios realizados en neuroprotección, y en
citoprotección en particular, han fracasado (8). Esto ha sido fundamentalmente por
las diferencias entre los modelos animales de isquemia encefálica y los infartos
encefálicos en seres humanos. Las principales diferencias existentes entre los ensayos
preclinicios en animales versus los ensayos clínicos en humanos, son: 1) Ventana
terapeútica: los ensayos preclínicos tienen ventanas de corta duación por lo que las
ratas son tratadas de forma más precoz, mientras que en humanos para poder enrolar
a más pacientes, los estudios se hacen con ventanas más prolongadas, 2) “Outcome”:
los resultados en estudios animales se basan en la medición del volumen final de
infarto, mientras que en humanos, lo que importa es el resultado funcional, 3) “Time
point”: en modelos animales los resultados se evalúan a corto plazo, mientras que los
64
estudios en humanos habitualmente se mide la discapacidad a 3 y 6 meses, 4)
Fisiopatología: en los modelos animales, la fisiopatología es una sola: oclusión de
grandes vasos (simula una embolía), mientras que en humanos los mecanismos son
múltiples (infarto lacunar, embolia, hipercoagulabilidad, etc), 5) Tipo de pacientes: en
modelos animales, las ratas son jóvenes y sanas, careciendo de las alteraciones
metabólicas y endoteliales propias de la diabetes mellitus, hipertensión arterial
crónica y dislipidemia, comunes en humanos que sufren infartos encefálicos (8).
Algunos estudios incluso ha demostrado que el uso de ciertas moléculas puede
empeorar el resultado funcional (9), lo que ha hecho evidente que los mecanismos de
daño y de neurorreparación se superponen en el tiempo, de manera que bloquear una
molécula puede tener un leve efecto inicial en minimizar el daño encefálico, pero
afectar gravemente a la reparación, haciendo desfavorable el balance (10). Ejemplos
característicos son los receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) que
participan en la excitoxicidad provocando entrada masiva de calcio, pero que también
ejercen un papel activo en la neuroplasticidad y en la protección contra la apoptosis.
Actualmente se está trabajando en moléculas que disminuyen la actividad del receptor
NMDA de manera tiempo dependiente, sin bloquearlo en forma definitiva (11).
El fracaso de todos los ensayos de neuroprotección ha llevado a replantear las
estrategias, buscando elegir mejor a los pacientes (sólo a aquellos con tejido en
riesgo), combinando con trombolíticos (hay autores que creen que no hay
neuroprotección posible sin reperfusión) o estimulando la neurorreparación (12).
Un ejemplo de neurorreparación es el desarrollo de la Cerebrolysina, este fármaco es
una preparación de proteínas y aminoácidos libres de bajo peso molecular derivada
del encéfalo porcino, que ha mostrado en ensayos preclínicos propiedades
farmacodinámicas similares a factores neutróficos naturales. El estudio CASTA
(Cerebrolysin Acute Stroke treatment in Asia), un estudio aleatorio controlado Fase
III, randomizó 1070 pacientes con un ACV de menos de 12 horas de evolución a recibir
el producto intravenoso por 10 días, o placebo. El outcome primario fue la condición
funcional a 90 días, no encontrándose diferencias significativas. No obstante, un
análisis post-hoc mostró una tendencia favorable en el grupo de NIHSS > a 12 puntos
65
en cuanto a la mortalidad (13), sin embargo, un metanálisis posterior no confirmó
estos resultados (14).
Otra fármaco muy estudiado la década pasada fue la citicolina. La citicolina (citidina5’-difosfocolina o CDP-colina) es un compuesto intermediario endógeno que tiene un
papel clave en la biosíntesis de fosfatidilcolina, parte fundamental en la estructura de
las membranas celulares (15). Por la experiencia en ensayos preclínicos y estudios
Fase II, la citicolina surgió como un potencial fármaco neurorreparador y que además
podría tener algún efecto en limitar el daño por reperfusión en pacientes con infartos
encefálicos trombolizados. Un pool data análisis de cuatro ensayos publicados mostró
una leve diferencia en el resultado funcional a favor del uso de citicolina en pacientes
con un ACV de menos de 24 horas (16). Basado en ello, se llevó a cabo un estudio fase
III, el estudio ICTUS (International Citicoline Trial on acUte Stroke), el cual randomizó
2298 pacientes con ACV moderado a grave de menos de 24 horas a recibir citicolina
intravenosa por 3 días y luego 6 semanas de citicolina oral, o placebo. El outcome
primario fue la mejoría funcional, no encontrándose diferencia estadísticamente
significativa a 90 días, como tampoco en el análisis de subgrupos. Un 50% recibió
además rt-PA, no existiendo diferencias en la incidencia y tipo de transformación
hemorrágica (17).
Otra estrategia que se ha desarrollado es suministrar un neuroprotector
prehospitalario para maximizar su utilidad actuando al principio de la cascada
isquémica. Para ello, la molécula debe ser muy segura tanto en ACV isquémico como
hemorrágico y ser de muy fácil administración. El magnesio ha demostrado en
ensayos en animales tener efecto vasodilatador, glioprotector y neuroprotector,
cumpliendo con los requisitos de seguridad y de facilidad de indicación. El estudio
FAST–MAG evaluó la utilidad del magnesio indicado antes de 2 horas desde el inicio
de los síntomas, con una dosis de carga en bolo suministrado prehospitalariamente,
manteniendo una infusión por 24 horas. Se enrolaron 1700 pacientes con 857
asignados al grupo activo (magnesio) y 843 al grupo placebo. Hubo un 73.3% de
infartos cerebrales, 22,8% de hemorragias y 3,9% de “stroke mimics”. No se encontró
diferencia significativa en el resultado funcional a 90 días, en efectos adversos ni en
mortalidad (18).
66
Todos estos nuevos fracasos han llevado a desarrollar una serie de recomendaciones
para perfeccionar el diseño de ensayos preclínicos de manera de mejorar la
reproductibilidad de sus resultados en humanos. Estas recomendaciones se conocen
como los criterios STAIR, los cuales fueron recientemente actualizados, incluyendo
nuevas recomendaciones como documentar que la droga en estudio penetre la
barrera hémato-encefálica, evaluar los resultados de manera ciega y con un volumen
suficiente de ratas–paciente para obtener una potencia estadística adecuada, realizar
estudios adicionales que consideren también animales de sexo femenino, añosos y con
comorbilidades como hipertesión arterial crónica, diabetes mellitus y dislipidemia, y
considerar el uso de marcadores surrogados biológicos o imagenológicos (19).
Actualmente, y considerando la alta efectividad de la trombectomía mecánica, las
estrategias más promisorias son los ensayos con uso de neuroprotectores de manera
prehospitalaria y combinando con trombectomía mecánica. En particular, un
inhibidor de la proteína PSD-95 (NA-1:Tat-NR2B9c) que disminuye la excitoxicidad y
la síntesis de óxido nítrico, ha demostrado disminuir en un 50% el volumen del infarto
cerebral a 24 horas en modelos animales girencefálicos (macacos), siguiendo los
criterios STAIR (20). Los ensayos ESCAPE-NA-1 y FRONTIER están probando en
humanos esta misma molécula, combinado con trombectomía mecánica y
prehospitalariamente, respectivamente (20, 21).
Finalmente, para mejorar la concentreación de los neuroprotectores en el tejido
encefálico dañado y optimizar la relación dosis-respuesta, se está trabajando en
sistemas de suministro mediante nanopartículas vectorizadas como liposomas,
nanocápuslas o nanoesferas (22).
Tratamiento general
Una unidad de tratamiento de ataque cerebrovascular (UTAC) es un lugar físico
definido, con un equipo médico especializado en la atención del paciente con ACV y
personal de colaboración médica con dedicación preferente, que tiene protocolos de
atención predefinidos, registro prospectivo y que realiza capacitación continua al
equipo de salud y educación al paciente y su familia. Basándose en múltiples estudios
bien diseñados, existe evidencia categórica de que los pacientes que sufren un ACV
67
deben ser tratados en estas unidades especializadas (23). Las UTACs disminuyen la
mortalidad, la morbilidad y los costos para el paciente y para el hospital. Esto
beneficios se ha demostrado para todos los grupos etarios y para todos los subtipos
etiológicos de ACV (23).
Los principales motivos por lo que funcionan las UTACs son: 1) El conocimiento sobre
la patología y su historia natural, permitiendo implementar oportunamente el estudio
etiológico y las medidas de prevención secundaria, anticiparse a las complicaciones
médicas con medidas preventivas, diagnosticar las complicaciones médicas y
neurológicas de manera oportuna y tratarlas de manera precoz; 2) Establecer un plan
de rehabilitación acorde a los requermientos individuales de cada paciente a través de
un equipo de rehabilitación especializado con comunicación con los tratantes; 3)
Educación a paciente, familia y al equipo de colaboración médica.
Se han definido diez puntos por la American Stroke Association (ASA) como
indicadores de calidad en la atención hospitalaria de un paciente con ACV, los que se
resumen en la tabla 1 (24).
El estudio reciente HeadPoST intentó determinar cual es la mejor posición de la
cabeza en el paciente que ingresa con un infarto encefálico, si plano a 0 grados, o
sentado al menos en un ángulo no inferior a 30 grados, por las primeras 24 horas (25).
La racionalidad se basó en que, en posición plana, la perfusión encefálica se optimiza,
y sentado, disminuye comparativamente el riesgo de neumonías. Se randomizaron
más de 10.000 pacientes a estas dos estrategias, no encontrándose diferencias
significativas en los outcomes funcionales. En particular, hubo un 30% de enfermedad
de grandes vasos en ambos grupos, aunque no se hizo mención a la presencia de
estenosis intracraneanas ni a la oclusión de grandes vasos como parte de la
fisiopatología de los infartos. Esto es relevante dado que, según la experiencia clínica,
son estos pacientes los más sensibles a la posición sedente. Del mismo modo, 24 horas
para un paciente dependiente de cambios hemodinámicos parece muy poco tiempo,
ya que con frecuencia tardan semanas en establecerse los mecanismos
compensatorios. Interesantemente, tampoco aumentaron las neumonías aspirativas
en el grupo tratado a 0 grados, aunque una vez más, 24 horas parece poca exposición
para valorar este outcome (25).
68
Antitrombóticos en fase aguda
Un metanálisis reciente de 12 ensayos randomizados realizados por Rothwell sugiere
que se subestima la importancia de la indicación de aspirina en la fase aguda del
infarto encefálico (26). Esto, dado que los beneficios de la aspirina fueron categóricos
solamente hasta las 12 semanas post evento, por lo que su inicio posterior a la fase
aguda o randomizaciones más tardías, podrían ser insuficientes para apreciar sus
beneficios. El uso precoz de aspirina (< 24 horas) en el infarto encefálico menor o en
crisis isquémica transitoria (CIT) de alto riesgo, demostró reducir la recurrencia de
ACV en un 80% a 3 meses en los estudios SOS-TIA y EXPRESS (27). La aspirina,
independiente de la dosis, reduce en un 70% el riesgo a seis semanas del outcome
compuesto de ACV, infarto al miocardio y muerte vascular (hazard ratio 0.42; [IC 95%,
0.32–0.55]; p<0.001), disminuyendo además el ACV fatal o discapacitante en un 70%
en el mismo período (26). Por otra parte, además del benefico en la recurrencia, el uso
de aspirina en fase aguda también tiene un impacto significativo en la gravedad del
ACV, resultando en una reducción de un 60% en las primeras seis semanas, el cual
declina posteriormente hasta perder significanción estadística pasadas las 12
semanas (26,27). No es claro por qué el benefico se pierde pasadas las 12 semanas,
aunque se ha sugerido una adaptación plaquetaria al uso crónico de aspirina via “upregulation” de vías no relacionadas a la enzima COX-1 (27). Se ha propuesto incluso
suspender la aspirina pasadas las 12 semanas, cambiándola por otro antiplaquetario,
aunque sin evidencia aún que respalde esta práctica.
Otra estraegia estudiada es combinar antiplaquetarios en fase aguda. El estudio
CHANCE, realizado en China, randomizó 5170 pacientes con infarto encefálico menor
o CIT a recibir dentro de las primeras 24 horas una combinación de aspirina y
clopidogrel o aspirina más placebo. El grupo con doble antiagregación recibió una
dosis de carga de clopidogrel de 300 mg seguida por una dosis de mantención de 75
mg/día por 90 días más aspirina en dosis de 75 mg/día por las primeras tres semanas,
mientras que el grupo tratado con aspirina recibió 75mg/día por 90 días más placebo
por el mismo período (28). Se observó una reducción de ACV recurrente (isquémico o
hemorrágico) de un 11,7% en el grupo tratado sólo con aspirina a un 8,2% en el grupo
69
tratado con doble antiagregación (hazard ratio 0.68; [IC 95%; 0.57 - 0.81]; p<0.001).
No se observaron diferencias siginificativas en la inicidencia de transformación
hemorrágica sintomática ni en hemorragias sistémicas mayores. El principal
problema de este estudio fue su validez externa, al ser realizado en China, donde se ha
descrito una peor adherencia a medidas de control de factores de riesgo vascular, una
mayor frecuencia de polimorfismos genéticos que afectan el metabolismo del
clopidogrel y una mayor proporción de etiologías de alto riesgo de recurrencia como
la ateroesclerosis intracraneana (28). Fue necesario realizar otro estudio, esta vez en
10 países con un total de 269 sitios, para confirmar la eficacia de la terapia combinada
de antiagregantes plaquetarios en la fase aguda del infarto encefálico. El estudio
POINT randomizó 4881 pacientes antes de 12 horas de un infarto encefálico menor o
CIT de alto riesgo, a recibir doble antiagregación con clopidogrel y aspirina o aspirina
más placebo, por 90 días. Se excluyeron infartos cardioembólicos con indicación de
anticoagulación, estenosis carotideas hemodinámicamente significativas con
indicación de endarterectomía y estenosis intracraneas con indicación de doble
antiagregación plaquetaria. Del mismo modo, se excluyeron pacientes con
microhemorragias cerebrales o historia de hemorragia encefálica. El grupo tratado
con doble antiagregación recibió una dosis de carga de 600 mg el día 1 seguida de 75
mg/día de clopidogrel más aspirina en una dosis con rango entre 50 a 325 mg/día,
mientras que el grupo tratado con monoterapia recibió aspirina con dosis en el mismo
rango (la dosis fue definida a criterio del investigador principial de cada centro) más
placebo (29). El estudio debió ser detenido prematuramente dado que análisis
interinos mostraron que se habían cruzado los límites predefinidos de eficiacia y
seguridad. El grupo tratado con doble antiagregación tuvo una incidencia de eventos
isquémicos de un 5.0% a 90 días versus un 6.5% en el grupo tratado con aspirina más
placebo (hazard ratio 0.75; [IC 95%, 0.59 - 0.95]; p=0.02), siendo la mayoría de los
eventos isquémicos recurrentes en la primera semana desde el evento inicial. Por otra
parte, se observó una incidencia de un 0.9% de hemorragias mayores en el grupo
tratado con doble antiagregación y de un 0.4% en el grupo tratado con aspirina más
placebo (hazard ratio 2.32; [IC 95%, 1.10 - 4.87]; p=0.02) (29). El beneficio de la
terapia combinada fue máximo en los primeros 30 días, mientras que el riesgo de
70
hemorragias mayores se mantuvo elevado desde la segunda semana hasta los 90 días
(30). Por lo anterior, y basado en análisis secundarios buscando un balance entre
riesgo y beneficio, se ha sugerido usar doble antiagregación plaquetaria con aspirina y
clopidogrel sólo por las primeras 3 semanas para luego continuar con monoterapia
(30). Si asociamos esta recomendación al metanálisis de Rothwell, pasadas las tres
primeras semanas con doble antiagregación, debiéramos continuar sólo con aspirina
hasta las 12 semanas, para luego volver al clopidogrel (u otro antiagregante
plaquetario), esta vez en monoterapia. Hasta la fecha no hay estudios que avalen esta
interesante recomendación teórica.
Terapias de reperfusión
Trombólisis intravenosa
En el año 1995 comienza la historia moderna del tratamiento del infarto encefálico
con la publicación del estudio fase III NINDS, el cual demostró que el rt-PA, usado por
vía intravenosa antes de tres horas del inicio de los síntomas, disminuye la
discapacidad en un 30% a los tres meses y que este beneficio se mantiene al año (OR,
1.7; IC 95% [1.2 - 2.6]; p<0,001) (6). Debe usarse un protocolo estricto, previa
tomografia (TC) de encéfalo que descarte hemorragia, con una dosis total de 0,9
mg/kg, el 10% en bolo a pasar en dos minutos y el resto en infusión continua iv por
una hora, con dosis máxima de 90 mg y una amplia lista de exclusiones. Las
transformaciones hemorrágicas encefálicas sintomáticas fueron diez veces más
frecuentes que en el grupo placebo (6,4% vs 0,6%, p<0,001), aunque no aumentaron
la mortalidad (17% vs 21%, p=0,3). Un análisis combinado de estudios randomizados
usando este protocolo antes de 3 horas mostró un “number needed to treat” (NNT) de
8 para buen resultado neurológico (mRankin 0-1) (31).
Si bien este estudio marca un hito en la historia de la neurología vascular, desde un
comienzo quedó claro que estaba lejos de ser una panacea ya que incluso en países
desarrollados, la tasa de terapia trombolítica difícilmente superaba el 20% y el
beneficio no sobrerpasaba el 30% a 3 meses. Luego de múltiples ensayos que
intentaron mejorar los resultados del estudio NINDS y extender la ventana
terapéutica, el estudio europeo ECASS 3 logró demostrar efectividad del rt-PA
71
intravenoso en pacientes con infartos encefálicos menos graves con una ventana
terapéutica de hasta 4,5 horas (32). El buen resultado funcional (mRankin 0-2) mejoró
de un 45,2% a 3 meses a un 52.4% en el grupo tratado con rt-PA. (OR 1.34; IC 95%
[1.02 - 1.76; p=0.04), con un aumento en las transformaciones hemorrágicas
sintomáticas (2.4% vs. 0.2%; p=0.008), pero sin aumentar la mortalidad (7.7% vs
8.4%, p=0.68).
La tabla 2 muestra una comparación entre los protocolos NINDS y ECASS 3. Una de las
principales diferencias fue que en el estudio ECASS 3 se excluyeron pacientes con
infarto encefálico de más de un tercio de la arteria cerebral media (ACM), medido
como un score ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT Score) < 7.
Con el objetivo de aumentar el número de terapias trombolíticias, y por lo tanto, de
pacientes beneficiados, se han intentando una serie de estrategias. El estudio reciente
ENCHANTED (33), diseñado como de “no inferioridad”, exploró la utilidad de dosis
más bajas de rt-PA, considerando los costos del rt-PA y que en países asiáticos se suele
usar una dosis inferior (33). El estudio randomizó 3310 pacientes a dosis bajas de rtPA (0.6 mg/kg) o dosis estándar (0.9 mg/kg), no lográndose demostrar la “no
inferioridad” de la dosis baja de rt-PA por lo que actualmente no se recomienda su uso
(34).
Otra estrategia para incrementar el número de pacientes trombolizados ha sido
diseñar estudios para tratar pacientes con inicio no presenciado del déficit
neurológico, quienes están excluidos de los protocolos clásicos NINDS y ECASS 3.
Posteriormente, el estudio WAKE-UP randomizó 503 pacientes con inicio de déficit
neurológico no presenciado, todos estudiados con resonancia magnética (RM) de
encéfalo, demostrando la presencia de una lesión visible en secuencia de difusión
(DWI), pero no visible en secuencia FLAIR (mismatch DWI/FLAIR), indicando una
data inferior a 4,5 horas. Los pacientes fueron randomizados a recibir rt-PA
intravenoso con dosis de 0,9 mg/kg versus tratamiento conservador, observándose un
odds ratio para autonomía a 3 meses de 1,61 a favor del grupo tratado con rt-PA, ([IC
95%, 1,09 - 2,36]; p=0,02) (35). Este estudio viene a dar fundamento a esta práctica
que nuestro grupo ya venía realizando hace algunos años, que si bien tiene como
limitante la disponibilidad de resonancia magnética, debiera implementarse
72
rutinariamente en los centros que cuentan con el recurso técnico. Recientemente, el
estudio ECASS4 (35 a) intentó demostrar la eficacia del rt-PA intravenoso con ventana
4,5 a 9 horas en pacientes elegidos por presencia de mismatch difusión /perfusión
(DWI/PWI), no obstante, el ensayo fue detenido prematuramente por la publicación
de los estudios de trombectomía mecánica con ventana extendida (ver trombectomía
mecánica más allá de 6 horas), resultando negativo para el outcome primario de
autonomía a 3 meses (OR: 1.20 [0.63–2.27] p = 0.58). Sin embargo, un estudio
australiano de similar diseño, parámetros de selección y outcome primario, el
EXTEND (35 b), sí resultó positivo (OR: 1.44 [1.01–2.06] p = 0.04), sin incrementar las
transformaciones hemorrágicas sintomáticas ni la mortalidad. En este último estudio
se utilizó un software para evaluar de manera automatizada el core isquémico y el
área de penumbra, tanto por TAC perfusión como resonancia magnética cerebral.
Estos resultados han expandido las posibilidades de tratar a más pacientes con
trombólisis intravenosa, en particular en centros sin capacidad para realizar
trombectomías mecánicas, aunque lo condiciona al uso de softwares de pago.
Buscando mejorar la efectividad y seguridad de la trombólisis intravenosa se han
investigado nuevas drogas trombolíticas. Después de muchos intentos fallidos con
desmoteplase, existen estudios recientes promisorios con tenecteplase (TNK).
Comparado con el rt-PA, el TNK es un trombolítico más específico por la fibrina y tiene
una acción biológica más prolongada. Recientemente, el estudio EXTEND-IA TNK,
randomizó 202 pacientes con oclusión de grandes vasos candidatos a trombectomía
mecánica con menos de 4,5 horas de evolución, asignando un grupo a rt-PA en
protocolo estándar y otro a TNK en dosis única en bolo de 0,25 mg/kg (38). El
outcome primario fue reperfusión de más del 50% del territorio isquémico con
ausencia de trombo accequible a trombectomía en la angiografía realizada posterior a
la trombólisis intravenosa. Este outcome se logró en el 22% del grupo tratado con
TNK versus un 10% en el grupo tratado con rt-PA (OR 2,2; [IC 95%, 1.1 - 4.4];
p=0,002 para no inferioridad y p= 0,03 para superioridad). Además, el grupo tratado
con TNK tuvo una tendencia a mejor resultado funcional a 3 meses (OR 1,7; [IC 95%,
1,0 - 2,8]; p=0,04), con similar tasa de transformación hemorrágica y mortalidad. Este
estudio pone en muy buena posición al TNK, siendo necesarios estudios con mayor
73
volumen de pacientes para demostrar diferencias significativas en el resultado
funcional (38).
Finalmente, independiente de la droga utilizada, de la ventana terapéutica y del
protocolo aplicado, es transversal el que se debe actuar rápido, y que mientras antes
el paciente reciba el trombolítico, mejor será su resultado funcional. El tiempo
“puerta-aguja” transcurrido entre que el paciente ingresa al servicio de urgencia y se
le suministra el bolo del trombolítico no debe ser mayor a 60 minutos, lo que se ha
denominado como la “hora dorada” en el tratamiento agudo del infarto encefálico,
constituyendo un estándar de calidad según la ASA (39). No obstante, a más de 20
años del estudio NINDS, y con la experiencia adquirida en los procesos asistenciales
intrahospitalarios, existe bastante consenso entre los expertos en que estos tiempos
debieran acortarse a un “benchmark” de 30 minutos (40).
Telemedicina en ACV
Con el sistema tradicional de organización de la atención en salud a nivel mundial, la
cobertura neurológica para ofrecer tratamiento trombolítico en infarto encefálico en
general es baja, existiendo múltiples barreras geográficas y de acceso que generan
inequidad en la atención de salud del paciente con ACV agudo. En Chile, con 14.103
egresos hospitalarios por infarto encefálico el año 2015, sólo un 2% recibió
trombólisis intravenosa (41). Esto ha vuelto la mirada sobre sistemas de
teleasistencia remota que permitan asesoría en la valoración clínica, interpretación de
las neuroimágenes y en la toma de decisión sobre la indicación de terapia trombolítica
para médicos no especialistas. Actualmente, en un modelo de redes asistenciales, debe
incluirse a la telemedicina para mejorar el acceso a terapias de alta complejidad,
máxime si consideramos que los avances tecnológicos necesarios se han masificado y
reducido en sus costos. Un estudio dirigido por investigadores de la Clínica Mayo en
EE.UU. mostró una excelente correlación (índice Kappa de 0,85) entre un neurólogo
vascular de telemedicina observando las imágenes en un smartphone y el
neurorradiólogo, validando su uso en la toma de decisiones sobre terapia trombolítica
(42). En Chile ya existen proyectos exitosos de telemedicina en ACV (41).
74
El primer estudio internacional fue el piloto TEMPiS en Bavaria, Alemania, el cual
mostró resultados promisorios en la disminución del outcome combinado de muerte o
discapacidad con el uso telemedicina (OR 0,62; [IC 95%, 0,52–0,74]; p<0.0001) (43).
El seguimiento a largo plazo mostró que este beneficio sobre letalidad e
institucionalización se mantenía a 12 y 30 meses, con OR, 0.65; ([IC 95%, 0.540.78];p<0.01) y OR 0.82 ([IC 95%, 0.68-0.98]; p=0.031), respectivamente (44). Sin
embargo, un metanálisis realizado el año 2015, no mostró beneficios en outcome
clínico, en la tasa de transformaciones hemorrágicas ni en la mortalidad (45). Lo
anterior ha llevado a mejorar los sistemas de telemedicina, definiendo estándares
técnicos, coordinándolos con los sistemas de rescate e incluso desarrollando unidades
móviles con telemedicina, que en un estudio piloto mostraron reducir
significativamente todos los tiempos asistenciales (46).
Así, ha surgido un nuevo modelo asistencial que ha comenzado a cambiar los
paradigmas: las UTACs móviles con TC y telemedicina para la indicación de
trombólisis intravenosa prehospitalaria.
Tratamiento prehospitalario y UTACs móviles
La primera unidad de rescate prehospitalario con capacidad técnica para suministrar
rt-PA intravenoso fue el STEMO (Stroke Einsatz Mobil) desarrollado en Berlín,
Alemania el año 2011, en asociación con el cuerpo de bomberos de la ciudad. El
STEMO consideraba a un neurólogo entrenado dentro de la unidad y un TC
incorporado. Posteriormente, se han desarrollado distintos tipos de unidades móviles,
de complejidad creciente, teniendo mucho auge en los últimos años en EE.UU. Las
unidades actuales han separado la camilla del tomógrafo (lo que otorga más
comodidad al paciente), incorporan un brazo mecánico para la infusión de rt-PA,
Doppler transcraneano para monitorizar la recanalización arterial, e incluyen
enfermera, neurólogo, monitor cardíaco, manejo parenteral de hipertensión arterial y
comunicación en tiempo real con el centro primario o comprehensivo de ACV; en
otras palabras, una verdadera UTAC móvil. Esto que parece ciencia ficción, ya es una
realidad emergente en muchos lugares, cambiando la lógica de la organización de la
atención del paciente con ACV, y eventualmente ahorrando tiempo y optimizando
75
recursos (47). Con evidencia creciente, aunque proveniente de estudios
observacionales y de series de casos, actualmente existe una multiplicidad de
proyectos en curso en el mundo (47), señalando que esta aproximación se está
masificando y que llegó para quedarse.
Si pensamos en el beneficio e impacto actual de las terapias de reperfusión encefálica
en el ACV isquémico, es fundamental organizar todo el sistema asistencial para hacer
más expedito su acceso, ampliar la cobertura y acortar los tiempos de tratamiento y
traslado. Para ello, es necesario identificar precozmente a los pacientes que están
sufriendo un ACV (escala de Cincinnati), a aquellos candidatos a alguna terapia de
reperfusión y en particular a aquellos potencialmente beneficiarios de una
trombectomía mecánica. Con este fin, se desarrolló la escala Rapid Arterial oCclusion
Evaluation (RACE) (48). La escala RACE se diseñó considerando los ítems de la escala
de NIHSS que se correlacionan más estrechamente con una oclusión de grandes
arterias, asignando los siguientes puntajes: parálisis facial (0-2), paresia braquial (02), paresia crural (0-2), desviación de mirada (0-1), y afasia o agnosia (0-2). En un
estudio de cohorte prospectivo, la escala RACE mostró estrecha correlación con la
escala de NIHSS (r=0.76; p<0.001), relacionando una oclusión de grandes arterias con
un puntaje > 5 con una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor
predictivo negativo de 0.85, 0.68, 0.42 y 0.94, respectivamente (48). Desde ahí se ha
generalizado su uso en los protocolos asistenciales de rescate prehospitalario para
direccionar oportuna y adecuadamente a los pacientes elegibles para una
trombectomía mecánica.
Trombectomía mecánica antes de 6 horas
Intentando mejorar los resultados de las terapias de reperfusión encefálica, y
remedando el desarrollo de la terapia endovascular del infarto al miocardio, en los
últimos 15 años se han desarrollado una serie de dispositivos para realizar terapias de
recanalización intrarterial en el infarto encefálico. Luego de algunos intentos fallidos
con dispositivos de tecnología más antigua (Merci, Penumbra), en el año 2015 se
publicaron 5 ensayos clínicos randomizados multicéntricos de trombectomía
mecánica versus tratamiento conservador como rescate para pacientes con infarto
76
encefálico de circulación anterior con oclusión de grandes arterias que habían
recibido rt-PA intravenoso. Como denominador común, esta vez se utilizaron una
nueva generación de dispositivos, los Stent retrivers (Solitaire ®, principalmente).
Estos Stents removibles tienen la particularidad de que al expandirse primero
reperfunden el tejido encefálico y luego, al ser retirados, recanalizan las arterias
cerebrales. Por grandes arterias se consideró a la arteria carótida interna (ACI)
intracraneana y el primer segmento de la ACM conocido como M1. Estos 5 estudios
demostraron una abrumadora superioridad de la trombectomía mecánica por sobre el
tratamiento conservador, marcando el inicio de una nueva revolución en el
tratamiento agudo del infarto encefálico. En la tabla 3 se hace una comparación de los
5 estudios en sus principales variables basales y resultados (49).
Todos los ensayos consideraron una imagen vascular no invasiva, principalmente
angiotomografía (AngioTC), previo al tratamiento con trombólisis intravenosa para
identificar precozmente a los pacientes potencialmente beneficiables de una
trombectomía mecánica de rescate. Un metanálsis y análisis de subgrupos de estos 5
ensayos, denominado colaboración HERMES (48), mostró que el beneficio se mantuvo
independiente el segmento etario, el ASPECTS score, el uso previo de trombólisis
intravenosa, el lugar de la oclusión arterial, el género del paciente, el NIHSS de
ingreso, el tiempo de evolución y la presencia de oclusiones en tándem. El análisis
conjunto de los 1287 pacientes mostró un OR para buen resultado funcional (mRankin
0-2) de 2,49 ([IC 95%, 1,76 – 3,53], p<0,0001). Metanálisis previos ya habían
mostrado un NNT de 5 para buen resultado funcional, sin diferencias en las
transformaciones hemorrágicas sintomáticas (OR 1.07; [IC 95% 0.73-1.56]) ni en la
mortalidad (OR 0.89, [IC 95% 0.68-1.15]) (51).
Basados en estos contundentes datos, la ASA modificó sus guías de tratamiento agudo
del ACV el año 2015, incluyendo nuevas recomendaciones específicas para la
indicación de trombectomía mecánica, con recomendación tipo I y nivel de evidencia
A (estándar de cuidado) (52). En la tabla 4 se resumen las recomendaciones para
trombectomía mecánica antes de 6 horas en infarto encefálico.
Si bien la trombectomía mácanica con Stent retrivers rápidamente se posicionó como
una terapia altamente efectiva para pacientes con un infarto de circulación anterior
77
debido a oclusión de grandes arterias y menos de 6 horas de evolución, existen áreas
de controversia que aún no están del todo definidas. Lo primero es si no es preferible
saltarse la trombólisis intravenosa e ir directamente a la trombectomía mecánica en
pacientes con oclusión de grandes arterias tratados (o derivados) a centros con
capacidad técnica para ambas. Un metanálisis evaluó este aspecto, destacando que los
outcomes resultado funcional, mortalidad, tasa de recanalización y número de pases
del catéter, fueron superiores en el grupo pretratado con rt-PA intravenoso, sin que
aumentaran las transformaciones hemorrágicas sintomáticas (53). Las hipótesis para
explicar estos resultados son que probablemente el efecto del rt-PA facilita la
trombectomía mecánica y porque, además, el pretratamiento con rt-PA es un
marcador de equipos con experiencia en terapias de reperfusión con procesos
asistenciales coordiandos y eficientes.
Otro de los aspectos más controvertidos, y donde hubo mayor heterogeneidad en los
ensayos incluidos en la colaboración HERMES (50), fue en el uso de anestesia general
versus sedación conciente. Un estudio unicéntrico randomizado, evaluó
prospectivamente el resultado de la trombectomía mecánica comparando un grupo
tratado bajo anestesia general versus otro tratado sólo con sedación conciente, no
encontrándose diferencia para el outcome primario de recuperación neurológica a 24
horas, expresado como variación del NIHSS (variación - 0.4 puntos ([IC 95%; -3.4 2.7]; p=0.82). Tampoco hubo diferencias significativas en el resultado funcional a 3
meses ni en mortalidad (54). Una revisión sistemática y metanálisis reciente de 9
ensayos randomizados con 1379 pacientes tratados con trombectomía mecánica,
respaldó estos hallazgos (55). Se ha enfatizado que más que la modalidad de anestesia
o sedación, lo más importante es mantener una presión arterial sistólica (PAS)
adecuada, evitando la hipotensión arterial durante el procedimiento. Una sugerencia
razonable es mantener una PAS en un rango entre 130 y 180 mmHg, aunque faltan
estudios que definan mejor este punto.
Las oclusiones más distales, del segmento M2 de la ACM, fueron excluidas de la
mayoría de los ensayos de la colaboración HERMES (50), por lo que no fueron
consideradas en las recomendaciones de la ASA del 2015 (tabla 4). Sin embargo, una
revisión sistemática y metanálsiis reciente de 12 ensayos randomizados con 1080
78
pacientes tratados con trombectomía mecánica y oclusiones distales M2 mostró una
tasa similar de recanalización comparado con oclusiones M1 (OR 1.05; [IC 95%, 0.77 1.42]), sin diferencias significativas en transformaciones hemorrágicas sintomáticas,
mortalidad y resultado funcional (56). Es necesario precisar que anatómicamente hay
configuraciones de la ACM que hacen que el segmento M2 sea la continuación directa
de M1, haciéndolos accequibles al operador para realizar una trombectomía. Arterias
tortuosas, configuraciones anatómicas menos favorables y oclusiones más distales,
deben hacer cuestionar la indicación.
No existen ensayos randomizados multicéntricos bien diseñados para evaluar el
beneficio de la trombectomía mecánica en infartos de circulación posterior. No
obstante, con la tecnología y experiencia actual, existe consenso en que se debe
indicar en la oclusión de la arteria basilar, incluso como terapia primaria cuando la
presentación clínica es un síndrome de enclaustramiento. En estos casos, la ventana
terapéutica también es discutible, citándose con frecuencia las 12 horas como una
barrera infranqueable, no obstante, ante la confirmación de indemnidad estructural
imagenológica de una mitad del puente, la opinión de los autores es que se debe
indicar el procedimiento.
Finalmente, quizás el aspecto más controvertido en los ensayos de la colaboración
HERMES fue el de la ventana terapéutica y el examen de neuroimagen a utilizar para
seleccionar a los pacientes potencialmente beneficiables por una trombectomía
mecánica. Hubo ensayos que randomizaron hasta 12 horas (ESCAPE), otros hasta 8
horas (REVASCAT), aunque la gran mayoría de los pacientes fueron tratados antes de
6 horas (49). Del mismo modo, algunos ensayos incorporaron CTP (perfusión por
tomografía) como elemento de juicio, sin definir un parámetro de consenso para la
inclusión. Esto, sumado a la experiencia clínica de que hay pacientes que gracias a sus
colaterales y hemodinamia sistémica evolucionan con áreas de penumbra
prolongadas más allá de 6 horas, dio el fundamento para que se realizaran ensayos
con ventana terapéutica extendida.
Trombectomía mecánica más allá de 6 horas
79
La extensión de la ventana terapéutica más allá de 6 horas ofrece la posibilidad de
realizar terapias de reperfusión en pacientes con consultas tardías, así como en
pacientes con déficit del despertar cuya última vez visto bien excede las ventanas
terapéuticas antes mencionadas. Sin embargo, este último escenario surge más bien
con el objetivo de cumplir criterios de selección y seguridad, y no considera a los
pacientes que han iniciado el déficit neurológico instantes antes del despertar, así
como a aquellos que presentan un volumen de infarto menor y una zona de tejido en
penumbra significativa y susceptible de preservar mediante tratamiento
endovascular. Este último punto hace aún más atractivo el desarrollo de tratamientos
más allá de las ventanas clásicas antes descritas.
El año 2017 fueron presentados los resultados del estudio DAWN (DWI or CTP
Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting
Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo) (57). Este ensayo clínico incluyó
pacientes de 18 años o mayores, con un déficit neurológico de 6 a 24 horas de
evolución y evidencia de una oclusión de ACI intracraneana, del segmento M1 de la
ACM o ambos, diagnosticados mediante técnica de AngioTC o por RM. Los pacientes
fueron seleccionados además si existía la presencia de “mismatch” o incongruencia
entre la severidad del déficit neurológico y el volumen de infarto definiendo 3 grupos
o categorías. Estos grupos correspondieron a: 1) Pacientes de 80 años o mayores, con
NIHSS ≥ 10 y volumen de infarto menor a 21 ml, 2) Pacientes menores de 80 años, con
NIHSS ≥ 10 y volumen de infarto menor a 31 ml y 3) Pacientes menores de 80 años,
con NIHSS ≥ 20 y volumen de infarto entre 31 ml y menor a 51 ml (57). Se incluyeron
así pacientes excluidos de tratamiento trombolítico por presentación tardía o por
persistencia de oclusión vascular luego de dicho tratamiento, y se excluyeron
pacientes con infarto constituido de más de un tercio del territorio de arteria cerebral
media. Los pacientes incluidos en el ensayo fueron sometidos a trombectomía
mediante el Stent retriever Trevo ®. El ensayo fue detenido luego de completar 200
pacientes ante los resultados obtenidos en el grupo sometido a trombectomía, los
cuales presentaron un mejor resultado funcional a 90 días respecto al grupo control
en la escala modificada de Rankin ponderada en utilidad y mayor nivel de
independencia medida como mRankin 0-2 (49% en el grupo tratado versus 13% en
80
control (diferencia ajustada 33 puntos; [IC 95% 24 – 44]). No hubo diferencias en las
transformaciones hemorrágicas sintomáticas ni en mortalidad. Se obtuvo además una
alta tasa de recanalización completa (mTICI 2b-3) inmediata y a las 24 horas en el
grupo tratado, con un 84% y 77%, respectivamente. Si expresamos estos resultados
como NNT, su valor es 2 para menor discapacidad a 90 días y 2.8 para independencia
funcional en el mismo período (57).
Un segundo estudio publicado a inicios de 2018 (DEFUSE 3) evaluó la ventana
extendida hasta 16 horas desde la última vez que el paciente fue visto sin el déficit
neurológico de presentación (58). Este estudio multicéntrico y randomizado incluyó
pacientes con evidencia de una oclusión de la ACI cervical o intracraneana o del
segmento M1 de la ACM mediante técnica de AngioTC o por RM. Este estudio
incorporó las técnicas de CTP o RM como método de selección para recibir
trombectomía mecánica. Se incluyeron pacientes ≥ 18 años con volumen inicial de
infarto de menos de 70 ml, una razón de volumen de tejido isquémico versus volumen
de infarto mayor o igual a 1,8 y un volumen absoluto de isquemia potencialmente
reversible (penumbra) de 15 ml o más. En el grupo de pacientes sometidos a
trombectomía se permitió el uso de diferentes dispositivos de segunda generación
aprobados por la FDA. En el caso de oclusión ateromatosa de la ACI cervical se
permitió el uso de angioplastia con o sin Stent, así como también se incluyeron
pacientes sometidos a trombólisis intravenosa antes de las 4,5 horas de evolución.
Este ensayo fue detenido en vista de los resultados del estudio DAWN y de los análisis
interinos que demostraron que en el grupo de pacientes sometidos a trombectomía
mecánica más tratamiento habitual del ACV se obtuvieron mejores resultados de
funcionalidad evaluados mediante distribución de mRankin a 90 días (OR ajustado
3.36; [IC 95%,1,96-5,77]; p<0,001). Además, el porcentaje de pacientes que lograron
independencia funcional definida como mRankin 0-2 a los 90 días fue 45% en los
tratados con trombectomía versus 17% en el grupo control (tratamiento estándar de
ACV) (RR 2.67; [IC 95%, 1.60 - 4.48]; p<0.001). Así como en el estudio DAWN, en el
estudio DEFUSE 3 se obtuvo una alta tasa de recanalización completa (mTICI 2b-3) a
las 24 horas (78%) en el grupo tratado (58).
81
Una de las limitaciones de estos estudios es el método de medición del volumen de
infarto, que si bien fue realizado mediante técnicas ampliamente disponibles como
DWI o CTP, requieren del uso de un software específico validado por la FDA
(iSchemaView RAPID, www.i-rapid.com), tecnología aún no disponible en muchos
centros de manejo comprehensivo del ACV y que dificulta su implementación en el
manejo de pacientes en la “vida real”.
Una publicación reciente de 2 cohortes norteamericanas de pacientes con ACV
sometidos a trombectomía mecánica mediante dispositivos tipo Stent retrievers
presentó los resultados de 830 pacientes con compromiso de circulación anterior
sometidos a dicha terapia fuera de ensayos clínicos (59). De ellos, 271 pacientes
(32.7%) fueron tratados con una ventana de tiempo mayor a 6 horas. Se obtuvieron
tasas de recanalización exitosa (TICI ≥ 2b) en un 77,5% de los casos, con
independencia funcional definida por mRankin 0-2 a los 90 días de un 47,3%,
reproduciendo los resultados de los ensayos randomizados.
Finalmente, la actualización de las guías de la ASA de 2018, ya incluyen la nueva
recomendación de trombectomía mecánica en el tratamiento del ACV entre 6-16
horas bajo protocolo DAWN/DEFUSE 3 (recomendación I, nivel A) y entre de 16-24
horas bajo protocolo DAWN (recomendación IIa, nivel B-R) (39).
Craniectomía descompresiva
Un análisis conjunto de tres ensayos europeos (estudios DECIMAL, HAMLET,
DESTINY) (58) demostró que, en el infarto extenso de ACM, la craniectomia
descompresiva precoz disminuye la mortalidad de un 71% a un 22% (RRA 50%; [IC
95% 33–67]; p<0.0001). Lo anterior, sin aumentar la proporción de pacientes
postrados (mRankin 5) (4% vs 5%) e incrementando los que logran una marcha
autónoma de un 21% a un 43% (RRA para evitar un mRankin > 3 = 22.7;[IC 95% 4.6 40.9]; p=0,014). Esto se tradujo en un NNT de 4 para un resultado neurológico
aceptable (mRankin < 3) y de 2 para evitar una muerte. Los requisitos fueron: infartos
hemisféricos que comprometieran > el 50% de la ACM a las 6 horas por TC, pacientes
menores de 60 años, craniectomía realizada antes de 48 horas, buena condición
clínica previa y compromiso cuantitativo de conciencia e independiente del hemisferio
82
comprometido (60). Con esta evidencia, la indiación de craniectomía se convirtió en
un estándar de cuidado para pacientes que cumplían los criterios señalados. No
obstante, en la práctica clínica, el criterio de una edad límite de 60 años parecía
demasiado estricto, sobretodo considerando que cada vez son más los pacientes
mayores de 60 años que se encuentran en perfectas condiciones funcionales y
cognitivas. Por lo anterior, se diseñó en Alemania el estudio DESTINY II (61), que
randomizó exclusivamente pacientes mayores de 60 años con infarto maligno de ACM
a craniectomía descompresiva antes de 48 horas o manejo conservador. La mediana
de edad fue 70 años (rango 61 - 82) y el outcome primario fue la probabilidad de
sobrevivir sin discapacidad grave (mRankin < 4) a 6 meses, demostrando un
incremento de un 18% a un 38% en el grupo craniectomizado (OR 2.91; [IC 95%, 1.06
- 7.49]; p=0.04) (61). No obstante, y si bien la cranienctomía redujo la mortalidad de
un 70% a un 33%, aumentó la proporción de pacientes sobrevivientes con
discapacidad moderada (mRankin 4) de un 15% a un 32% y de postrados (mRankin
5) de un 13% a un 28%, haciendo la toma de decisiones en estos casos muy
individualizada. Para la indicación de craniectomía descompresiva en este segmento
etáreo debe considerarse una multiplicidad de factores, incluyendo lateralidad,
presencia de comorbilidades, red de apoyo disponible, estado funcional y cognitivo
previo y cuantos años sobre sesenta tiene el paciente.
En infartos cerebelosos con efecto de masa, denominados pseudotumorales, la
craniectomía de fosa posterior, asociada o no a infartectomía y drenaje ventricular
externo está ampliamente avalada por la mayoría de los autores, aunque no existen
buenos estudios randomizados. Los criterios citados habitualmente para su
indicación, aunque no validados, son: presencia de un infarto completo de la arteria
cerebelosa posteroinferior o un territorio de ella más otra arteria cerebelosa,
compromiso cuantivativo de conciencia y borramiento de un 50 % de la cisterna
cuadrigeminal.
83
Tabla 1
Indicadores de calidad en el manejo del ACV isquémico
según la American Stroke Association (24)
Ofrecer protocolo de trombólisis en pacientes dentro de ventana terapéutica
Evaluación protocolizada y sistemática de la disfagia
Profilaxis farmacológica de TVP al final del segundo día en enfermos paréticos
Medir perfil lipídico e iniciar estatinas si corresponde
Indicar antitrombóticos dentro de las primeras 48 horas
Indicar antitrombóticos al alta
Indicar anticoagulantes al alta si existe FA y no hay contraindicación
Establecer un plan de rehabilitación
Educación sobre cómo dejar de fumar en pacientes tabáquicos
Educación al paciente y su familia sobre su tipo de ACV y factores de riesgo
ACV: Accidente cerebrovascular / TVP: trombosis venosa profunda
/ FA: Fibrilación auricular
84
Tabla 2
Comparación de protocolos NINDS y ECASS 3
Característica
Tiempo desde el inicio de
NINDS
ECASS 3
<180 min
181 - 270 min
Edad
> 18 años
18 - 80 años
Puntaje de NIHSS
>4
< 25
TC de encéfalo
Sin hemorragia
Sin hemorragia
los síntomas
Hipodensidad < 1/3 de la ACM
(ASPECTS > 7)
Diabético con infarto
Incluidos
Excluidos
Incluidos si INR < 1,7
Excluidos independiente del INR
Definición de
Cualquier hemorragia
Cualquier hemorragia y
transformación
y
deterioro de 4 puntos NIHSS
hemorragia sintomática
deterioro NIHSS
IH vs PH
encefálico previo
Uso de tratamiento
anticoagulante
ACM: Arteria cerebral media / ASPECTS: Alberta Stroke Program Early CT Score
TC: Tomografía computarizada / IH: Infarto hemorrágico / PH: Hematoma
parenquimatoso
85
Tabla 3
Comparación de estudios fase III de
trombectomía mecánica en infartos de circulación (modificado de 47)
Estudios
n
Ventana
Edad
NIHSS
%
Arteria
terapéutica
promedio
(mediana)
tratados
ocluida
(años)
Imagen
con rt-PA
Anestesia
Tiempo
% de
% mRankin
general
inicio –
mTICI
0 – 2 a 90 días
(%)
punció
2b ó 3
(endovascular vs
iv
piel
control)
(minutos)
MR Clean
EXTEND-IA
500
70
6h
6h
65,8
69,4
18
15
89%
100%
ACI, M1,
TC,
38%
M2, A1,
AngioT
(RR 1.7, 1.2–
A2
C
2.3)
ACI, M1,
TC,
M2
AngioT
(RR 1.8, 1.1–
C
2.8)
36%
260
210
59%
86%
33% vs 19%
71% vs 40%
CTP
ESCAPE
316
12 h
69,5
17
76%
(84% <
ACI, M1,
TC,
M2
AngioT
(RR 1.8, 1.4–
C
2.4)
6h)
9%
200
72%
53% vs 29%
CTP
SWIFT
196
6h
65,7
17
100%
ACI, M1
PRIME
TC,
37%
224
88%
60% vs 35%
AngioT
(RR 1.7, 1.2–
C
2.3)
CTP /
RM
REVASCAT
206
8h
66,5
17
73%
ACI, M1
TC,
7%
269
66%
44% vs 28%
(90% < 6
AngioT
(RR 1.6, 1.1–
h)
C
2.3)
CTP
ACI: arteria carótida interna / M1: primera porción de la arteria cerebral media / M2: segunda porción de la arteria cerebral
media / A1: primera porción de la arteria cerebral anterior / A2: segunda porción de la arteria cerebral anterior / TC:
tomografía computada / AngioTC: angiografía por TC / RM: resonancia magnética / CTP: TC perfusión / mTICI: Thrombolysis
in cerebral infarct score (2b y 3 corresponden a recanalización completa)
86
Tabla 4
Recomendaciones de la American Stroke Association para
trombectomía mecánica en infartos de circulación anterior con menos de 6 horas de
evolución (50)
Pacientes elegibles para trombólisis intravenosa deben recibir trombólisis intravenosa
incluso si se ha considerado el uso de trombectomía mecánica
Pacientes deben recibir trombectomía mecánica con un Stent retriver si cumplen con
los siguientes criterios:
-
mRankin previo 0 – 1
-
Haber recibido trombólisis intravenosa antes de 4,5 horas basado en las guías clínicas
vigentes
-
Etiología del infarto relacionada a oclusión de ACI o segmento M1 de la ACM
-
Edad > 18 años
-
NIHSS > 6 puntos
-
Score ASPECTS > 6 puntos
-
Iniciar el procedimento (punción inguinal) antes de 6 horas del inicio de los síntomas
ACM: Arteria cerebral media / ACI: Arteria carótida interna / M1: primera porción de
la ACM
87
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93
Enfermedad cerebral de pequeño vaso de causa monogénica:
mutaciones de COL4A1, COL4A2 y HTRA1
Dr. Philippe Grandjean Silva
Servicio de Neurología, Hospital Dr. Sótero del Río
Introducción
Aproximadamente un quinto de los ataques cerebrovasculares son por enfermedad cerebral
de vaso pequeño (ECVP), además ésta es el principal factor de riesgo para deterioro
cognitivo vascular y demencia [1]. La causa más frecuente de ECVP es la arterioesclerosis,
siendo ésta de naturaleza multifactorial y resultado de la interacción de una gran variedad
de factores de riesgo ambientales y una constelación de factores de riesgo genéticos donde
cada alelo de riesgo tiene un efecto discreto sobre el fenotipo final [2]. De manera mucho
menos frecuente, la alteración de la función de un solo gen puede ser causa suficiente de
ECVP. Si bien la frecuencia real de la enfermedad cerebrovascular por enfermedades
monogénicas se desconoce, se estima que en la actualidad constituyen aproximadamente el
5% de todos los accidentes cerebrovasculares [3]. Dentro de las enfermedades monogénicas
que pueden causar enfermedad de pequeño vaso, la más frecuente y extensamente descrita
es la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y
leucoencefalopatía (CADASIL), causada por mutaciones de NOTCH-3. En los últimos
años se han identificado otras condiciones monogénicas causantes de ECPV, lo que ha
ofrecido oportunidades únicas para conocer de mejor manera la fisiopatología de la ECPV
y por otra parte estudiar posibles blancos terapéuticos para detener la progresión de esta
enfermedad. Dentro de estas nuevas condiciones se puede mencionar a la enfermedad
cerebral relacionada con la mutación de COL4A1-COL4A2; la enfermedad cerebral
relacionada con la mutación de HTRA-1, donde se incluye a la arteriopatía cerebral
autosómica recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CARASIL); la
vasculopatía retiniana con leucodistrofia, por mutación de TREX-1; la arteriopatía
relacionada con la deleción de FOXC1 y la arteriopatía relacionada a catepsina-A con
infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CARASAL), por mutación de CTSA.
94
Esta revisión tiene como objetivo caracterizar a las enfermedades por mutación de
COL4A1, COL4A2 y HTRA1 tomando en cuenta sus manifestaciones clínicas, los
hallazgos imagenológicos y anatomopatológicos. Por otra parte, se discute brevemente un
enfoque diagnóstico y terapéutico para estas condiciones.
Enfermedad cerebral por mutación de COL4A1 y COL4A2:
El colágeno tipo IV (Col IV) es un componente esencial de las membranas basales,
incluyendo la membrana basal vascular, donde cumple funciones de soporte estructural y
en la mantención del tono vascular y función endotelial [4,5]. Cada molécula de Col IV se
compone de 3 subunidades conocidas como cadenas α o procolágeno α IV. Las cadenas α
del Col IV consisten en un dominio 7S N-terminal; un dominio triple hélice colagenoso,
que contiene secuencias de aminoácidos Gly-Xaa-Yaa, típicas de las cadenas de colágeno y
altamente conservadas; y un dominio NC1 no colagenoso C-terminal [6]. Existen 6 tipos
distintos de cadenas α que pueden combinar para formar una molécula de Col IV (α-1 a α6), siendo la más ubicua la conformación en heterotrímero de dos subunidades α-1 y una
subunidad α-2. Las subunidades α-1 y α-2 del Col IV son codificadas por los genes
COL4A1 y COL4A2, respectivamente. Ambos genes están dispuestos en tándem en la
región telomérica del cromosoma 13 (13q34) y tienen un promotor compartido
bidireccional [6].
En 2005 se describió que ratas heterocigotas para una mutación en el sitio aceptor de splice
del exon 41 de COL4A1, cuyo producto es una molécula anormal de cadena α-1 de Col IV
que afecta la secreción tanto de las subunidades normales y como las alteradas del Col IV,
desarrollaban con alta frecuencia hemorragias intracerebrales en el periodo perinatal [7].
Como resultado, el 50% fallecía al primer día de vida y un 18% desarrollaba porencefalia
en el período adulto. La frecuencia de hemorragia intracerebral perinatal se reducía
notablemente si el parto era quirúrgico [7]. Posteriormente se mostró que las ratas mutantes
adultas desarrollaban con alta frecuencia síntomas neurológicos (hemiparesia y
convulsiones) y en el estudio histopatológico todas las ratas, incluso las asintomáticas,
tenían hemorragias intracerebrales o subaracnoídeas [8]. El estudio por microscopía
electrónica mostró una disrupción focal de la membrana basal vascular cerebral de las ratas
95
mutantes. Adicionalmente, se mostró que las ratas mutantes eran más pequeñas,
desarrollaban tortuosidad de vasos retinianos, defectos de la membrana basal glomerular,
microalbuminuria y defectos de la cámara anterior del ojo [8]. En 2007 se describió por
primera vez un grupo de ratas heterocigotas para 3 mutaciones contrasentido de COL4A2
describiéndose un fenotipo caracterizado por cataratas, defectos de la cámara anterior del
ojo, hemorragias cutáneas, hemorragias intracerebrales, porenefalia y anemia [9]. A
diferencia de las ratas mutantes para COL4A1, la sobrevida al período perinatal era mayor
y los fenotipos observados eran de menor gravedad, lo que se explicó por razones
estequiométricas, dada la menor contribución del procolágeno alfa 2 a la molécula de
colágeno tipo IV [9]. Estos modelos animales permitieron identificar a COL4A1 y a
COL4A2 como genes causantes de una enfermedad multisistémica, con un fenotipo
altamente variable, pero casi siempre con un importante compromiso neurológico.
En humanos, las manifestaciones de la enfermedad por mutación de COL4A1 y por
COL4A2 son muy variables en naturaleza y gravedad, incluso dentro de miembros de una
misma familia, yendo desde la portación asintomática hasta el inicio de la enfermedad en
edad antenatal con compromiso de la viabilidad fetal. Lo anterior sustenta la idea de la
importancia del factor ambiental y también sugiere la presencia de otros genes con efecto
modificador del fenotipo.
En el periodo perinatal, los fenotipos más típicos tanto para COL4A1 como COL4A2 son la
porencefalia congénita y la hemiparesia infantil [10-12], menos frecuentemente se puede
observar esquizencefalia o hidranencefalia [11]. Se ha postulado que estas condiciones son
el resultado de hemorragias intracraneanas en el período antenatal [9,13]. Se han descrito
también mutaciones de COL4A1 causantes de hemorragia intracerebral espontánea,
lesiones difusas de sustancia blanca, déficits neurológicos transitorios y, más raramente,
infarto cerebral en edad pediátrica [14,15]. Otras manifestaciones descritas son la
discapacidad intelectual y la epilepsia; notablemente, no todos los casos de epilepsia
descritos en pacientes con mutación de COL4A1 se asocian a lesiones corticales evidentes
(p. ej. porencefalia) [16]. En el adulto su principal manifestación es como ECVP [10,17].
Dentro del espectro de la enfermedad cerebrovascular por COL4A1 se ha descrito
principalmente una mayor frecuencia de hemorragias intracerebrales, las cuales se
presentan en individuos de edad inferior a la habitual, inclusive edad pediátrica, y con una
96
alta tendencia a recurrir. Los sitios más frecuentemente comprometidos son territorios
subcorticales: núcleos de la base, sustancia blanca periventricular o tronco cerebral [17]. Un
aspecto notable de las hemorragias intracerebrales por mutación de COL4A1 es que
algunas se han descrito en relación temporal al inicio de anticoagulantes/antitrombóticos y
también en relación a trauma craneano menor o a actividad física [17]. Se han descrito
también infartos cerebrales por mutación de COL4A1, siendo casi exclusivamente infartos
lacunares [17]. Derivado de lo anterior, también se ha identificado a COL4A1 como una
causa de demencia vascular [18]. Se ha observado también una alta frecuencia de
aneurismas intracraneanos en pacientes portadores de mutaciones de COL4A1/A2, éstos en
su mayoría son de territorio anterior (carotídeos) y aproximadamente un 50% son múltiples
[10,17]. En pacientes con disección de arterias cervicales e historia familiar, se identificó
una significativa mayor frecuencia de una variante de nucleótido único de COL4A1
(Pro116Leu) [19]. Así como en otras vasculopatías genéticas, se ha descrito una alta
frecuencia de migraña, especialmente con aura, en pacientes portadores de mutaciones de
COL4A1, particularmente en pacientes con la mutación G652E [20].
En las imágenes, la gran mayoría de los pacientes tienen en la resonancia magnética un
patrón difuso de leucoencefalopatía, en algunos casos microhemorragias y espacios
perivasculares dilatados, principalmente de distribución profunda [10, 21]. A diferencia del
CADASIL, donde los cambios de sustancia blanca son preferentemente de cápsula externa
y temporal anterior, en la enfermedad por COL4A1/A2 éstos son de distribución
principalmente periventricular y de territorio profundo [21]. En el estudio angiográfico,
tanto en mutaciones de COL4A1 como de COL4A2 se puede observar tortuosidad de vasos
intracraneanos e incluso aneurismas intracraneanos, principalmente de territorio carotídeo
[10]. Por otra parte, en fenotipos más graves, se pueden observar malformaciones del
desarrollo cortical tales como porencefalia, esquizencefalia, lisencefalia y displasia cortical
focal. Se describen otras alteraciones tales como atrofia cerebelosa, displasia de
troncoencéfalo, malformacioń de Dandy-Walker y calcificaciones cerebrales [10].
Tal como se observó en modelos animales, en humanos tanto las mutaciones de COL4A1
como la de COL4A2 se han asociado con una gran variedad de manifestaciones sistémicas,
pudiendo incluso ser la principal presentación de la enfermedad. Se han descrito hallazgos
tales como cataratas congénitas, anomalías congénitas del segmento anterior del ojo
97
(incluyendo la anomalía de Axenfeld-Rieger), anoftalmia/microftalmia, tortuosidad de las
arterias retinales, alteraciones renales tales como hematuria, proteinuria, quistes renales
bilaterales, agenesia renal, anemia hemolítica, fenómeno de Raynaud, calambres, elevación
asintomática de creatina kinasa y arritmias supraventriculares [10].
Existe un síndrome específicamente asociado a mutaciones en los exones 24 y 25 de
COL4A1, que codifican una secuencia de aminoácidos que corresponden a un sitio de
interacción con integrina [22], caracterizado por angiopatía hereditaria, nefropatía
(hematuria, quistes renales, agenesia renal), aneurismas intracraneanos y calambres o
elevación de creatina kinasa. Este fenotipo se ha llamado también síndrome HANAC
(hereditary angiopathy, nephropathy, aneurysms, muscle cramps) [23]. Se ha observado
que si bien el fenotipo de HANAC es dominado por manifestaciones sistémicas, una alta
frecuencia de los pacientes tiene neuroimágenes compatibles con ECVP (cambios de señal
en sustancia blanca, espacios perivasculares dilatados, microhemorragias, infartos
lacunares) y en el estudio angiográfico se observa una alta frecuencia de aneurismas
intracraneanos, habitualmente de sifón carotídeo [23]. Dada la gran variabilidad fenotípica,
la presencia de estas manifestaciones en el caso índice o en familiares debe hacer sospechar
de la condición.
Otro fenotipo notable recientemente asociado con mutación de COL4A1 es el síndrome de
microangiopatía y leucoencefalopatía pontina autosómica dominante (PADMAL, por su
nombre en inglés) [24]. El PADMAL es una enfermedad causada por una mutación en la
región 3’ no traducida (3’UTR) de COL4A1 correspondiente al sitio de unión del
microARN miR-29 cuyo resultado final es una mayor transcripción de COL4A1. Esta
condición se caracteriza por un trastorno de la marcha progresivo que inicia entre los 12-50
años, asociado a disartria, ataxia, paresia, trastorno de ánimo, demencia e infartos
cerebrales. El estudio imagenológico por RM muestra característicamente múltiples infartos
lacunares pontinos y cambios de sustacia blanca periventricular y subcortical. En el estudio
anatomopatológico se observan múltiples infartos lacunares en el tronco cerebral y en
ganglios de la base, además de degeneración del tracto piramidal y en el estudio por
microscopía electrónica se observa proliferación intimal, con aumento de fibras elásticas y
atrofia de la túnica media de las arterias pequeñas y arteriolas [24]
98
La gran mayoría de las mutaciones descritas tanto en COL4A1 como en COL4A2 son
mutaciones contrasentido (missense), es decir, mutaciones en un único nucleótido que
generan un codón que codifica para un aminoácido diferente. Estas mutaciones son más
frecuentes en los codones que normalmente codifican para glicina en las secuencias GlyXaa-Yaa del dominio triple hélice [10,25]. Se asume que estas mutaciones tienen un efecto
dominante negativo. Con menor frecuencia, se han descrito mutaciones en el sitio de splice
o mutaciones con cambio en el marco de lectura que llevan a haploinsuficiencia [10]. Otro
sitio menos frecuente de mutación en COL4A1 es en la región 3’ no traducida (3’ UTR),
particularmente en sitios de unión de microARN, donde se ha descrito la mutación causante
de PADMAL [24] y otra mutación causante de demencia multiinfarto del tipo sueca [18].
Por otra parte, en extensas series de pacientes con enfermedad cerebrovascular se han
encontrado polimorfismos de nucleótido único (SNP) en una secuencia intrónica de
COL4A2 asociados a hemorragia intracerebral y a infartos lacunares [26]. Un gran
porcentaje de las mutaciones son de novo, una revisión del 2015 identificó 60 familias con
mutación de COL4A1, de las cuales un 27% eran de novo; el mismo estudio, pero en una
serie de casos distinta a la anterior, identificó a 24 nuevos pacientes (21 mutantes para
COL4A1 y 3 para COL4A2) de los cuales un 40% eran mutaciones de novo [10]. Como ya
se ha mencionado, tanto la mutación de COL4A1 como la de COL4A2 pueden producir
fenotipos ampliamente variados. Parte de ello se explica por la importancia de la
interacción con el ambiente, esta hipótesis se sustenta en la observación de que el parto
quirúrgico disminuye notablemente el riesgo de hemorragia intracerebral o también en la
descripción de casos de hemorragia intracerebral espontánea posterior al inicio de
anticoagulación o antitrombóticos. Otra fuente de variabilidad en la manifestación de la
enfermedad es la heterogeneidad alélica [27], es decir, distintas mutaciones del gen por sí
solas se asocian a un fenotipo de mayor o menor gravedad. Por ejemplo, los pacientes con
sindrome de HANAC concentran mutaciones dentro de una región de 31 aminoácidos del
COL4A1 que corresponden al sitio de interacción con integrina; por otra parte, se ha visto
que los pacientes con mutaciones contrasentido en codones que no codifican para glicina en
el dominio triple hélice tienden a tener fenotipos de menor gravedad, probablemente debido
a que esta mutación tiene consecuencias menos dramáticas en el plegamiento del Col IV
[27].
99
Enfermedad cerebral por mutación de HTRA1
HTRA1 es un gen contenido en el cromosoma 10q26, consistente en 9 exones y que
produce HtrA1, una serina proteasa que pertenece a la familia de proteínas HtrA cuyos
miembros tienen actividades duales como chaperonas y serina proteasas [28]. En estado
funcional HtrA1 es un homotrímero donde las subunidades adyacentes se comunican entre
sí para regular la actividad proteasa de la enzima. Cada subunidad de HtrA1 se compone
de un dominio N-terminal tipo proteína de unión a factor de crecimiento insulínico, un
dominio inhibidor de serina proteasa tipo Kazal, un dominio serina proteasa tipo tripsina y
un dominio C-terminal tipo PDZ [29].
En el año 1976, Maeda et al. describieron un tipo infrecuente de encefalopatía de
Binswanger familiar en hermanos japoneses cuyos padres eran consanguíneos. Estos
pacientes exhibían una demencia de inicio en la adultez, parálisis pseudobulbar, y síntomas
piramidales y extrapiramidales; además, los pacientes presentaban de manera característica
un lumbago intenso y alopecia difusa de inicio en la adolescencia. El estudio
anatomopatológico postmortem del cerebro de estos pacientes mostró desmielinización
difusa y focal con respeto de las fibras en U, múltiples pequeños focos de daño perivascular
en la sustancia blanca y ganglios de la base y marcados cambios arterioescleróticos en las
arterias meníngeas y de la sustancia blanca [30]. En 1995, un análisis de casos de
características clínicas y patológicas similares, estableció al CARASIL (sin llamarlo de esta
manera) como una enfermedad autosómica recesiva distinta de la enfermedad de
Binswanger [31]. El año 2009, Hara et al. identificaron que pacientes con CARASIL
portaban una mutación en el gen HTRA1, que codifica para la serina peptidasa A1 que
requiere temperaturas altas o HtrA1 (High-temperature requirement serine peptidase A1)
[32]. Inicialmente se pensó que era una condición exclusivamente asociada a pacientes de
ancestro japonés o chino, sin embargo, desde el año 2010 se describieron pacientes de
España, Turquía, Italia, Portugal y Puerto Rico con mutaciones homocigotas en HTRA1 y
fenotipo de CARASIL [33-37]. El año 2015, Verdura et al. identificaron 11 mutaciones
heterozigotas de HTRA1 (10 mutaciones contrasentido y 1 variante de sitio de splice) en
familias con enfermedad cerebral de pequeño vaso cuyo efecto era una pérdida de función
de HtrA1. A diferencia de los pacientes con CARASIL, los pacientes con mutación
100
heterozigota de HTRA1 tenían una edad de inicio de los síntomas neurológicos más tardía y
no exhibían las típicas características extraneurológicas del CARASIL [38]. En 2016, se
describieron 4 mutaciones heterozigotas de HTRA1 con efecto dominante negativo cuyo
fenotipo se caracterizaba por una enfermedad cerebral de pequeño vaso, con demencia,
espondilosis deformante y, en algunos casos, alopecia de distribución anterior [39]. De esta
manera, lo que previamente se había concebido como una enfermedad extremadamente
infrecuente y limitada a pacientes de origen asiático, actualmente se puede entender como
un espectro amplio de condiciones neurológicas, que comparten como característica
esencial la enfermedad cerebral de pequeño vaso, pero con diferentes formas de
presentación y distintos modos de herencia.
Conceptualmente, la enfermedad por HTRA1 se puede dividir por su modo de herencia y
presentación clínica en autosómica recesiva (CARASIL) o autosómica dominante.
El CARASIL se presenta con mayor frecuencia en pacientes de sexo masculino (razón de
3:1) y se caracteriza por una ECPV que se manifiesta principalmente como demencia de
inicio temprano (edad promedio 35,1 años) y trastorno de la marcha (edad promedio 30,7
años) [28]. Adicionalmente se describen síntomas neuropsiquiátricos tales como apatía e
irritabilidad, síndrome pseudobulbar, síntomas piramidales e incontinencia urinaria. Cerca
de un 25% de los pacientes puede presentar infartos cerebrales en edad joven y en
aproximadamente un 15% de los casos se han descrito crisis epilépticas [28]. A diferencia
de la enfermedad por COL4A1/A2, no se ha descrito una asociación a hemorragia
intracerebral ni tampoco a migraña. La progresión del deterioro cognitivo y de la
discapacidad motora lleva a que más del 50% de los pacientes requieran silla de ruedas a
los 30-40 años de edad [28]. Como ya se ha mencionado, en los casos de CARASIL se
describe distintivamente un fenotipo caracterizado por un dolor lumbar o dorsal (edad de
inicio promedio 24.9 años) que se ha asociado a espondilosis deformante, hernias discales y
artropatía. La alopecia es otro hallazgo típico, aunque no constante, de los pacientes con
CARASIL [40]. Ésta se caracteriza por ser difusa (sin línea de recesión) y por comenzar en
la adolescencia (edad promedio 16,7 años), muchas veces antecediendo el cuadro
neurológico [28]. El estudio imagenológico con RM muestra cambios difusos de la
sustancia blanca periventricular y subcortical, distribuida principalmente en lóbulos
temporales anteriores, cerebelo, tronco cerebral y cápsula externa [41]. No está claro si en
101
el CARASIL el compromiso de sustancia blanca temporal anterior y de la cápsula externa
es un hallazgo precoz de la enfermedad, como se observa en el CADASIL. Los infartos
lacunares múltiples son un hallazgo frecuente en los pacientes con CARASIL. Con la
progresión de la enfermedad se puede observar atrofia y microhemorragias corticales y
profundas. Un hallazgo típico de observar en etapas avanzadas del CARASIL es un arco
hiperintenso en ponderaciones T2 que va desde el puente hacia los pedúnculos cerebelosos
medios [41]. A diferencia de la enfermedad por COL4A1/A2, en el estudio de vasos
intracraneanos no se observan alteraciones destacables.
La ECPV por mutaciones heterozigotas de HTRA1 está mucho menos caracterizada en la
literatura que el CARASIL, en parte debido a que esta condición ha sido descrita más
recientemente y también probablemente porque está subdiagnosticada en los pacientes con
ECPV familiar [42]. En series de pacientes con ECPV familiar con estudio genético
negativo para mutaciones de NOTCH3 (exones 2-24), se ha identificado una frecuencia de
mutaciones heterozigotas de HTRA1 con efecto patogénico en aproximadamente un 5% de
los casos [43-45]. El cuadro clínico observado en mutaciones heterozigotas de HTRA1 se
caracteriza también por una ECPV asociada a deterioro cognitivo, trastorno de la marcha,
sindrome pseudobulbar, infartos cerebrales subcorticales y crisis isquémicas transitorias a
repetición. A diferencia del CARASIL sin embargo, la instalación de los síntomas es
mucho más tardía, describiéndose en promedio una edad de inicio de los síntomas de
aproximadamente 60 años [43-45]. Derivado de lo anterior, también es más frecuente que
los pacientes tengan asociados otros factores de riesgo para ECPV como hipertensión
arterial o dislipidemia [43], lo cual puede hacer que el diagnóstico de la enfermedad se pase
por alto. Se han descrito otros síntomas neurológicos tales como migraña y crisis
epilépticas, sin embargo, no es claro si éstos se relacionan directamente con la mutación de
HTRA1 [45]. En las mutaciones heterozigotas de HTRA1, la alopecia y la enfermedad
degenerativa de columna son hallazgos inconstantes y presentes sólo en algunas mutaciones
de HTRA1 que se caracterizan por afectar dramáticamente la conformación del
homotrímero de HtrA1 y, con ello, también la funcionalidad de HtrA1 wild-type [44]. En el
estudio imagenológico por RM de estos pacientes se pueden observar hiperintensidades de
sustancia blanca en grados variables, con compromiso de la cápsula externa e interna y de
la sustancia blanca temporal anterior, aunque en un grado menor que en el CARASIL. Las
102
fibras en U se encuentran respetadas. Se puede ver también atrofia cerebral
predominantemente de distribución central y frontal. En algunos casos se pueden observar
microhemorragias, infartos lacunares múltiples y espacios perivasculares dilatados llegando
incluso al estado criboso [43-45]. El estudio anatomopatológico de los pacientes con
mutaciones de HTRA1 es similar en los casos homozigotos y heterozigotos
caracterizándose por una marcada pérdida de mielina en la sustancia blanca profunda, con
respeto de las fibras en U; las arterias cerebrales pequeñas muestran pérdida de la capa de
músculo liso, un marcado engrosamiento intimal, disminución del calibre de los vasos,
hialinosis y fragmentación de la lámina elástica interna. A diferencia del CADASIL, no se
encuentran depósitos material granular osmiofílico en la pared de los vasos sanguíneos
[46].
Dentro de las múltiples funciones de HtrA1, la más relevante desde el punto de vista
fisiopatológico de la enfermedad cerebral de pequeño vaso, es la disminución de la
señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) [47]. El TGF-β es una
citokina que promueve la diferenciación celular y la proliferación fibrosa en respuesta al
daño tisular y tiene un importante rol en la integridad vascular. El HtrA1, a nivel
intracelular, degrada una proteína precursora del TGF-β llamada proTGF-β1 antes de que
se procese en el retículo endoplásmico y se libere al espacio extracelular [48]. Por otra
parte, se ha descrito que HTRA1, a nivel extracelular, degrada el receptor tipo II de TGF-β,
disminuyendo también de esta manera la señalización de TGF-β. Como resultado al
aumento de la señalización de TGF-β, se ha demostrado un aumento de proteinas de matriz
extracelular como la fibronectina, glicosaminoclicanos como el versican y hialuronano en
la túnica íntima de los pacientes con CARASIL [48]. Las mutaciones patogénicas descritas
en HTRA1 afectan en su mayoría al dominio de proteasa, sin embargo, esto por sí solo no
es capaz de dar cuenta del fenotipo completo. Por ejemplo, los pacientes homozigotos para
pArg302end, donde el dominio proteasa de HtrA1 está completamente ausente, no exhiben
un fenotipo más grave que pacientes con otras mutaciones [48]. Por otra parte, los pacientes
heterozigotos para p.R302ter y p.R370ter, donde la actividad proteasa de HtrA1 se pierde
en un 50% no muestran un fenotipo de ECPV [44]. Una fuente adicional de variabilidad en
los fenotipos proviene de la descripción de mutaciones con efecto dominante negativo cuyo
resultado son subunidades de HtrA1 que interfieren con la formación y estabilidad del
103
homotrímero HtrA1, afectando también de esta manera la funcionalidad de las subunidades
wild type [44].
Estudio diagnóstico:
Si bien actualmente no hay una recomendación formal para el estudio de una posible
enfermedad genética como causa de ECVP, ésta debe sospecharse si un paciente se
presenta con ECVP y tiene historia familiar de enfermedad cerebrovascular o demencia.
Otros elementos a considerar son una edad precoz de inicio de la enfermedad -tanto en el
caso índice como en familiares- o la ausencia de factores de riesgo clásicos en pacientes
mayores que se presenten con ECPV. Otro aspecto al que se debe prestar atención es a las
manifestaciones sistémicas que pudieran combinarse con manifestaciones neurológicas ya
sea en el caso índice o en otros miembros de la familia de éste. Lo anterior implica realizar
en cada caso sospechoso una exploración multisistémica exhaustiva en búsqueda de
manifestaciones cardinales que permitan asociar un determinado fenotipo a una condición
genética puntual. [12]
A diferencia de otras ECPV como el CADASIL, donde una biopsia positiva paras depósitos
de material granular osmiofílico en la pared de los vasos sugiere altamente el diagnóstico,
tanto en las enfermedades por COL4A1/A2 y por HTRA1 el diagnóstico de certeza
finalmente se obtiene con un estudio genético que revele una mutación con efecto
patogénico conocido y que explique el fenotipo observado. En términos generales, existen
múltiples enfoques para llevar a cabo un estudio genético, cada uno con ventajas y
desventajas: estudio de gen único, secuenciación de panel de genes, secuenciación del
exoma o secuenciación del genoma. Habitualmente en un contexto clínico la elección más
rápida y costo-efectiva es el panel diagnóstico. El estudio de gen único es recomendable si
es que no hay disponibilidad de un panel diagnóstico y/o el fenotipo clínico-radiológico es
fuertemente sugerente de alguna condición. Es importante considerar que el estudio de gen
único es de bajo rendimiento diagnóstico y que el estudio adicional de otro gen único
pudiera superar fácilmente el costo de un panel genético. Si el estudio inicial es negativo y
aún se considera altamente probable una ECPV de causa genética, es posible realizar una
secuenciación del exoma o del genoma, sin embargo, estos exámenes son de difícil acceso
en un contexto clínico, son significativamente más costosos y demandantes de tiempo. En
104
los pacientes adultos con leucoencefalopatía de diagnóstico difícil, el estudio del exoma
aumenta en un 30% la posibibilidad de un diagóstico [49].
Tratamiento:
Actualmente no hay una medida terapéutica específica que haya probado ser de utilidad en
el tratamiento de estas condiciones, sin embargo, los pacientes con ECPV de causa genética
deben ser sistemáticamente seguidos. En primer lugar, es relevante la pesquisa y
tratamiento de los factores de riesgo cerebrovasculares clásicos tales como la hipertensión
arterial, la dislipidemia, la diabetes o el tabaquismo. Por otra parte, en muchos casos es
necesario realizar una búsqueda dirigida de las posibles complicaciones no neurológicas
que pueden presentarse acompañando a la ECPV: en el caso de las enfermedades por
COL4A1/A2 es recomendable una evaluación oftalmológica y nefrológica [12]; en el caso
de la enfermedad por HTRA1, pudiera llegar a ser necesaria una evaluación traumatológica.
En el caso particular de la enfermedad por COL4A1/A2, se debe hacer una búsqueda
dirigida de aneurismas intracraneanos y un seguimiento de éstos si es que corresponde. Es
importante hacer notar que la historia natural de estos aneurismas intracraneanos en la
enfermedad por COL4A1/2 es desconocida, por lo cual las deciciones respecto a su
tratamiento deben individualizadas [12]. Como se mencionó anteriormente, en el caso de la
enfermedad por COL4A1/2, se ha identificado un riesgo mayor de hemorragia intracerebral
en relación a trauma craneano menor, a trauma obstétrico o en relación al uso de
antiagregantes/anticoagulantes, por lo tanto es recomendable informar a los pacientes
acerca de estos riesgos y adoptar medidas de prevención en caso necesario.
Finalmente, es importante considerar la necesidad de consejo genético tanto al caso índice
como a los familiares cercanos, más aún si se trata de una mutación con herencia
autosómica dominante [12]. Esta discusión es relevante en parejas que han tenido un hijo
afectado o un término prematuro del embarazo. Es importante identificar si se trató de una
mutación de novo o si fue transmitida por uno de los progenitores, en el segundo caso se
debe informar acerca del riesgo en un futuro embarazo y, en caso de que ello ocurra, se
debe establecer un seguimiento obstétrico estricto.
105
Es esperable que la caracterización más profunda de estas enfermedades monogénicas
permita una mayor comprensión de la fisiopatología de la enfermedad cerebral de pequeño
vaso y, con ello, el diseño de mejores estrategias terapéuticas para estas condiciones.
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112
Complicaciones neurológicas por IgG4
Dr. Diego Gutiérrez Vásquez
Departamento de Neurología
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Introducción
La inmunoglobulina G4 (IgG4) es una de las 4 subclases de inmunoglobulina G (IgG) y
representa alrededor del 5% del total de IgG (1). Es una inmunoglobulina especial dado que
tiene baja afinidad por los receptores Fc de células inmunes, no se une ni activa el
complemento y se genera como parte de la respuesta antiinflamatoria a exposición
antigénica prolongada (2). Debido a estas características es que resulta poco claro el
mecanismo de patogenicidad de las enfermedades mediadas por IgG4, pero probablemente
consista en interrumpir asociaciones funcionales de moléculas, como por ejemplo
interacciones entre proteínas, más que infringir un daño directo (1).
La miastenia gravis con anticuerpos anti kinasa músculo – específica (anti-MuSK) es una
forma de miastenia gavis que afecta principalmente a mujeres jóvenes, con compromiso
bulbar y de musculatura axial y con una respuesta robusta a rituximab – un anticuerpo
monoclonal quimérico anti – CD20 (3). La subclase de inmunoglobulinas predominante en
los anticuerpos anti-MuSK es la IgG4 y es capaz de unirse a la placa neuromuscular sin
generar entrecruzamiento (crosslinking) ni internalización de esta kinasa (2,3).
Otras enfermedades neurológicas que son mediadas por IgG4 son la CIDP (polineuropatía
desmielinizante inflamatoria crónica) mediada por anticuerpos anti-contactina 1 y
neurofascina, y las encefalitis por anticuerpos anti LGI1, CASPR2 e IgLON5 (1,2). En
todos estos casos, si bien la IgG4 no causa daño directo, sí interfiere en la funcionalidad de
sus antígenos, por lo que se le otorga un rol patogénico. Enfermedades sistémicas mediadas
por IgG4 son el pénfigo vulgar (anticuerpos anti desmogleína 1 y 3), la glomerulonefritis
113
membranosa idiopática (anticuerpos anti PLA2R1 y THASDA7A) y el púrpura
trombocitopénico trombótico (anticuerpos anti ADAMTS13) (1,4).
Enfermedad relacionada a IgG4
Sumado a lo anterior, en estos últimos 15 años se ha descrito una condición multisistémica
llamada “enfermedad relacionada a IgG4”, caracterizada por lesiones tipo masa en
múltiples órganos consistentes en fenómenos de inflamación y fibrosis (4). En el año 2001
se identificó un tipo especial de pancreatitis autoinmune cuya histopatología consistía en
infiltración de células plasmáticas IgG4 – positivas (IgG4+) presente no sólo en el páncreas
sino que también en vía biliar, vesícula, mucosa gástrica, glándulas salivales, ganglios
linfáticos y médula ósea (5). Desde entonces múltiples enfermedades rotuladas como
idiopáticas se han definido actualmente como parte del espectro multisistémico de la
enfermedad relacionada a IgG4 (IgG4-RD) como por ejemplo: el tumor de Küttner
(glándula submandibular), la enfermedad de Mikulicz (glándula salival y lagrimal), la
enfermedad de Ormond (fibrosis retroperitoneal) y la tiroiditis de Riedel, entre otras (6,7),
configurando una nueva entidad clínica multisistémica desde el 2012 con criterios
diagnósticos propios (8).
Las manifestaciones más frecuentes de la IgG4 – RD consisten en el compromiso del
páncreas, las glándulas submandibulares, las glándulas lagrimales, el retroperitoneo y los
ganglios linfáticos (6,7,9). Afecta fundamentalmente a hombres mayores, donde lo más
común de encontrar son síntomas relacionados al efecto de masa de pseudotumores y
menos frecuentemente a insuficiencia de órganos por daño masivo; en más de la mitad de
los casos la IgG4 – RD afecta a 2 órganos o más (6,7,9).
Fisiopatología de la enfermedad relacionada a IgG4
A pesar de su denominación como una enfermedad relacionada a la inmunoglobulina G,
subclase 4 (IgG4) y a encontrarse en niveles elevados en sangre periférica y órganos
afectados, el rol de este anticuerpo no está del todo claro.
El hallazgo patológico cardinal de los órganos afectados en la IgG4- RD consiste en
fibrosis e inflamación, por lo que este trastorno posee el rótulo de “fibro-inflamatorio”
(4,6,7). Existirían dos formas de generar inflamación y fibrosis en esta enfermedad, ambas
114
mediadas por linfocitos y sus citoquinas. La primera consiste en una comunicación entre
linfocitos de estirpe B y linfocitos estirpe T, en la que células B y plasmoblastos presentan
un antígeno a los linfocitos T citotóxicos; estos últimos liberan citoquinas que inducen
fibrosis (interleuquina 1beta [IL-1b], interferón gamma [IFNg] y factor de crecimiento
transformante beta [TGFb]) y citotoxicidad (granzima B y perforina). El antígeno
mencionado hasta ahora es desconocido. El segundo mecanismo consiste en la inducción,
por parte de linfocitos T CD4, de los linfocitos B al cambio de clase de inmunoglobulinas;
esto generaría una producción intensa de IgG4. El rol de la IgG4 sería más bien de
perpetuar una reacción inflamatoria de baja intensidad, dado que se une con poca afinidad
al complemento y fracción Fc de macrófagos y células natural-killer, por lo tanto, activando
pobremente funciones inmunes como la fagocitosis, citotoxicidad y activación del
complemento (10,11).
Histopatología de la enfermedad relacionada a IgG4
Como se ha mencionado previamente, la IgG4 – RD es una enfermedad fibro –
inflamatoria. Las 3 características histopatológicas mayores que se han definido por
consenso de expertos consisten en la presencia de un infiltrado linfoplasmocítico denso,
fibrosis con un patrón de rueda de carreta y flebitis obliterante (12). A esta apariencia
histopatológica característica se suma la presencia de un número aumentado de células
plasmáticas IgG4 positivas detectadas con técnicas de inmunohistoquímica. Otros hallazgos
descritos son flebitis sin obliteración del lumen venoso y un número aumentado de
eosinófilos (12).
Manifestaciones sistémicas de la enfermedad relacionada a IgG4
La IgG4 – RD se presenta primordialmente en hombres entre la quinta y sexta década de la
vida, con un curso que es remitente - recurrente, arrastrado en meses – años, caracterizado
por compromiso indolente de múltiples órganos en forma sincrónica o metacrónica, en
donde un órgano suele dominar la clínica (6,7).
Manifestaciones generales: Los síntomas constitucionales son leves o incluso pueden
estar ausentes. Puede haber pérdida de peso y astenia, pero esto ocurre en un lapso de
115
varios meses; es inusual la sintomatología inflamatoria, la fiebre y el compromiso del
estado general marcado. Algunos pacientes presentan artralgias y entesopatías, sin llegar a
constituir artritis (6,7).
Ganglios linfáticos: Este compromiso consiste en la linfadenopatía generalizada o
localizada en forma adyacente a un órgano afectado, con linfonodos de 1-3 cm, indoloros.
No se recomienda estudiarlos en forma dirigida para guiar el diagnóstico, dado que es muy
poco probable que los ganglios linfáticos muestren el patrón de fibrosis característico (6).
Otorrinolaringológico: Frecuentemente existen síntomas alérgicos como rinitis, pólipos
nasales, sinusitis crónica, obstrucción nasal, rinorrea, hipereosinofilia e hiper-IgE en sangre
periférica (6).
Oftalmológico: La presentación típica por compromiso ocular es el aumento de volumen
indoloro de la glándula lagrimal (dacroadenitis). Además, este aumento de volumen
orbitario puede estar explicado por compromiso de los músculos extraoculares (6). Se
ahondará en el componente neuroftalmológico de la IgG4 – RD en el apartado de
manifestaciones neurológicas.
Glándulas salivales: La afectación cardinal de las glándulas salivales es el aumento de
volumen de la glándula Submandibular (6,7). Existe un patrón localizado en que se forma
una lesión tipo tumoral, y otro patrón más difuso. También puede afectar la glándula
parótida. Las lesiones son bien definidas en el estudio con resonancia magnética, iso a
hipointensas en secuencias T2 y realce homogéneo con Gadolinio (7). El compromiso
combinado de glándulas salivales y lagrimales configura la enfermedad de Mikulicz,
actualmente bien definida como parte del espectro de IgG4 – RD (6).
Tiroides: La forma de compromiso por IgG4 – RD de esta glándula es la antes llamada
tiroiditis de Riedel, caracterizada por aumento de volumen del tiroides con extensión al
resto del cuello, con dolor, aumento de volumen, disnea, disfagia y disfonía. Una
116
proporción importante de pacientes con IgG4 – RD tienen en forma concomitante una
tiroiditis de Hashimoto (6).
Respiratorio: En la IgG4 – RD la enfermedad pulmonar es muy variada. Existe una
clasificación tomográfica que define 4 tipos: engrosamiento bronco – vasculares y septo
interlobar; nódulos sólidos parecidos a los del cáncer pulmonar; compromiso intersticial, y
un patrón con opacidades pulmonares redondeadas en vidrio esmerilado. El primer tipo es
el más característico de IgG4. El derrame pleural puede estar presente pero no es lo cardinal
clínica ni imagenológicamente (6,7).
Aorta: El compromiso aórtico por IgG4 – RD se caracteriza por la presencia de aortitis
principalmente a nivel torácico que puede complicarse con aneurismas o disección aórtica.
En general es un hallazgo en la imágenes o intraoperatorio (6). A diferencia de la arteritis
de Takayasu, en la aortitis por IgG4 – RD no existe compromiso clínico de troncos
supraóarticos (6). Sin embargo, hay datos clínicos e histopatológicos de casos aislados con
inflamación a nivel de arteria carótida y aneurismas intracraneanos (13); disección
carotídea con pseudoaneurisma (14), y dolicoectasia vertebro-basilar (15). Adicionalmente
se ha descrito compromiso de arterias coronarias
Retroperitoneo: Actualmente se reconoce que hasta 2 tercios de los casos de fibrosis
retroperitoneal idiopática (antiguamente conocida como enfermedad de Ormond)
corresponden a IgG4-RD. Son 3 las localizaciones anatómicas que compromete la IgG4RD a este nivel anatómico: regiones periaórticas, regiones periureterales y masas tipo placa
que comprometen difusamente el retroperitoneo; también se han descrito masas a nivel pre–
sacro, retrovesicular y peri–rectal. Las manifestaciones clínicas del compromiso
retroperitoneal por IgG4-RD consisten en dolor dorsal o abdomen bajo, también en muslos,
edema de extremidades inferiores e hidronefrosis (fundamentalmente cuando hay
compromiso ureteral) (6,7).
Riñón: Lo más típico es la nefritis tubulointersticial que suele cursar con
hipocomplementemia y aumento de volumen renal, a veces con lesiones hipodensas en la
117
tomografía computada (esta entidad previamente era llamada “nefritis túbulo – intersticial
hipocomplementémica idiopática”). La otra forma de afectación renal por IgG4 – RD es la
glomerulonefropatía membranosa. La severidad del compromiso renal puede ser hasta la
necesidad de diálisis. También puede existir proteinuria en rango no-nefrótico con
glomerulopatía membranosa. En el seguimiento puede haber atrofia renal (6,7).
Páncreas: El compromiso pancreático es el más frecuente en la IgG4 – RD y corresponde a
uno de los dos tipos de pancreatitis autoinmune (previamente era denominada pancreatitis
esclerosante linfoplasmocítica). La presentación clínica es la de una ictericia obstructiva
dado la colangitis esclerosante concomitante. El hallazgo imagenológico puede ser un
aumento del tamaño del órgano por una masa focal o por una afectación más difusa (6,7).
Hígado y vía biliar: En la IgG4 – RD existe inflamación de la vía biliar con zonas de
estenosis segmentaria, existiendo 4 tipos de acuerdo a la localización anatómica de la
pérdida de calibre, siendo la más común (dos tercios de los casos) la tipo 1 que consiste en
la estenosis localizada en el conducto biliar común a nivel distal. Puede desarrollarse una
colecistitis en casos de colangitis esclerosante. Muchas veces puede visualizarse un
aumento del grosor de la pared a nivel vesicular, el que puede ser asintomático (6,7).
Otros órganos: Mama (pseudotumor mamario), próstata (aumento de volumen), pericardio
(pericarditis constrictiva), mesenterio (mesenteritis esclerosante), mediastino (mediastinitis
esclerosante y fibrosante) y piel (pápulas eritematosas) (6,7).
Diagnóstico de la enfermedad relacionada a IgG4
El diagnóstico de la IgG4 – RD es desafiante pues muchas enfermedades neoplásicas,
infecciosas e inflamatorias son parte del diagnóstico diferencial, por lo que se debe integrar
datos clínicos, imagenológicos, serológicos e histopatológicos para construir correctamente
el diagnóstico de IgG4 – RD (17, 18). De estos cuadros el compromiso multisistémico
puede ser confundido frecuentemente con la granulomatosis con poliangeítis (enfermedad
de Wegener), el síndrome de Sjögren o sarcoidosis. Existen criterios diagnósticos generales
118
para la IgG4 – RD (8) y también para pancreatitis, colangitis esclerosante, enfermedad
renal, respiratoria y oftalmológica (18).
Diagnóstico comprehensivo de IgG4 – RD (8)
•
Criterios diagnósticos:
1. Examen clínico con evidencias de aumento de volumen difuso o localizado en uno o
múltiples órganos.
2. Niveles séricos de IgG4 ≥ 135 mg/dL
3. Histopatología con evidencias de:
i. Infiltración linfocítica y plasmocítica marcada, y fibrosis
ii. Infiltración de células plasmáticas IgG4+: razón IgG4+/IgG+ > 40% y más de
10 células plasmáticas IgG4+ en campo de alta potencia.
•
Categorías diagnósticas
a. IgG4 – RD definitivo: 1 + 2 + 3
b. IgG4 – RD probable: 1 + 3
c. IgG4 – RD posible: 1 + 2
Se considera sugerente de IgG4 – RD las siguientes alteraciones de laboratorio: niveles de
IgG4 sobre 135 mg/dL en suero, hipergamaglobulinemia de origen desconocido,
hipocomplementemia, hiper-IgE y eosinofilia (19). La eosinofilia periférica se puede
encontrar hasta en un 34% (7). La PCR elevada está presente hasta en un 23% de los casos
pero corresponden a elevaciones discretas y menos pronunciadas que las de VHS (7). Con
respecto a la hipergamaglobulinemia (IgG total sérica sobre 1800 mg/dL), ésta es de tipo
policlonal y puede estar presente hasta en el 61% (7) de los casos. Dentro del estudio se
puede encontrar un 30% de casos con anticuerpo antinuclear (ANA) y hasta un 20% de
factor reumatoideo (FR) positivo, generalmente a títulos bajos; el complemento suele estar
bajo, especialmente en el compromiso renal por IgG4 – RD (7), siendo parte de los criterios
diagnósticos para compromiso renal por IgG4 (18).
119
Con respecto a la elevación de la subclase IgG4, hay reportes de IgG4 elevadas en
pacientes sanos, con enfermedades parasitarias, alergias, artritis reumatoide, vasculitis y
tumores pancréaticos (18). En reportes de casos individuales el promedio de niveles de
IgG4 séricos alcanza los 769 mg/dL, con más de la mitad de los pacientes exhibiendo 4 a 6
veces el valor normal alto y correlacionándose con el número de órganos afectados por la
enfermedad (7). Sólo cerca del 50% de los pacientes con IgG4 - RD con biopsia compatible
tienen niveles de IgG4 elevados al momento del diagnóstico (9). En un metanálisis de 9
estudios está reportada – con un punto de corte en 135 mg/dL para el diagnóstico - una
sensibilidad de 87.2% y especificidad de 82.6%. Al duplicar el valor de punto de corte (270
mg/dL) la especificidad sube a 94.8%, pero la sensibilidad baja a 63% (20). El seguimiento
de los niveles de IgG4 es controvertido, debido a que por un lado estos disminuyen con el
inicio del tratamiento esteroidal (6), pero no se logran normalizar en pacientes con
respuesta clínica e imagenológica favorable (21,22), por lo que no se debe usar este examen
en forma aislada para monitorizar la evolución y respuesta a tratamiento de la enfermedad.
Algunos falsos negativos pueden ser explicados por el efecto gancho o prozona debido al
exceso de IgG4, situación que puede ocurrir hasta en el 26% de los casos (23), por lo que se
debe procurar diluir la muestra en el laboratorio. En un estudio retrospectivo se evaluó el
rendimiento diagnóstico de la razón de IgG4/IgG en plasma en 1381 pacientes en estudio
por sospecha de IgG4 – RD (133 de ellos con diagnóstico de IgG4 – RD), encontrándose
una sensibilidad de 96.2% y una especificidad de 92.1% para esta razón con un punto de
corte en 0.114 (24). De altísima sensibilidad, pero menos accesible que los niveles de
IgG4, es la detección por citometría de flujo de plasmablastos en sangre periférica, los que
pueden estar aumentados incluso con niveles de Ig4 séricos normales, disminuir
marcadamente con el tratamiento y aumentar en recurrencias clínicas (25).
El estudio imagenológico con tomografía computada (TC) o resonancia magnética (RM) es
esencial para el acercamiento diagnóstico, pudiendo encontrar aumentos de volumen
difusos o localizados (pseudotumores) en los órganos afectados (7). Un estudio prospectivo
que usó PET-CT con 18F-FDG en pacientes con IgG4 – RD encontró un 40% de
compromiso adicional en 25 de los 35 pacientes estudiados (19).
Manifestaciones neurológicas de la IgG4-RD
120
Paquimeningitis por IgG4-RD: Consiste en la inflamación y engrosamiento focal o difuso
de las meninges (la mayoría duramadre), encefálica o espinal y es una de las causas más
frecuentes de paquimeningitis no neoplásica (11,26). Generalmente el compromiso
meníngeo ocurre en forma aislada, sin evidencia de IgG4-RD en otros órganos, con IgG4
en suero normal o levemente elevada (11,26).
La sintomatología depende del tipo, severidad y localización del compromiso meníngeo.
En una revisión de reportes de casos de paquimeningitis hipertrófica por IgG4 se evidenció
en 33 pacientes que el síntoma inicial fue cefalea (65%), seguido por paresia de nervios
craneanos (33%), síntomas visuales (21%), paresia (15%) e hipoestesia (12%) de
extremidades, hipoacusia (9%), crisis convulsivas (6%) y deterioro cognitivo (3%) (27). En
esta misma revisión se encontró ausencia de compromiso en otros órganos en el 30% de los
casos y en el 27% se catalogó como estado desconocido. El compromiso dural alrededor
del seno cavernoso puede manifestarse con proptosis, diplopía y dolor retro-orbitario (11).
Por otra parte, la afectación de la duramadre a nivel basal – localización más frecuente por
paquimeninigitis por IgG4 - puede explicar la caída progresiva de nervios craneanos bajos
(11,28). Además, está descrito el compromiso paquimeníngeo a nivel espinal con síndrome
medular y mielopatía inflamatoria en imágenes de resonancia magnética (29, 30).
Con respecto al líquido céfalorraquídeo en los casos de paquimeningitis por IgG4, éste es
claro y aséptico, con un citoquímico que muestra habitualmente una pleocitosis linfocítica e
hiperproteinorraquia leves, con glucosa normal, síntesis intratecal elevada y bandas
oligoclonales positivas por isoelectroenfoque (11,26).
El estudio imagenológico evidencia un compromiso paquimeníngeo focal o difuso, incluso
a nivel espinal; el patrón puede corresponder a un engrosamiento dural lineal o a un
engrosamiento focal de la duramadre con aspecto de masa (11,26). En la RM las regiones
con más fibrosis tienden a verse como zonas hipointensas y engrosadas en secuencias
ponderadas en T2, con pequeños focos de hipertensidad en esta secuencia que traduce un
fenómeno inflamatorio activo el que además puede reforzar en forma homogénea con
gadolinio (27).
El diagnóstico diferencial es amplio e incluye enfermedades del tejido conectivo e
inflamatorias como: granulomatosis con poliangeítis, sarcoidosis, enfermedad de Behcet,
121
síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, artritis psoriática, arteritis de células gigantes,
síndrome de Voght – Koyanagi – Harada, enfermedad inflamatoria intestinal; infecciones:
tuberculosis, sífilis, hongos (criptococosis, histoplasmosis y blastomicosis); neoplasias:
linfoma, carcinomatosis dural, meningioma en placa, enfermedad de Erdheim-Chester y
granulomatosis infomatoide, y otras como la hipotensión intracraneana (11,26,31,32).
La leptomeningitis sin paquimeningitis ha sido reportada en 3 pacientes, 2 de ellos con
artritis reumatoide y uno de ellos con un marcador específico para esta condición elevado
en sangre (anticuerpo anti-CCP), todos con biopsia confirmatoria (33-35). Un reporte de
caso reciente describe un paciente con compromiso leptomeníngeo y perivascular a nivel
cerebral, también confirmado por biopsia (36).
Hipofisitis por IgG4-RD: La mayoría de los casos es una panhipofisitis con compromiso
del aspecto anterior y posterior de la glándula y del tallo hipofisiario (11,26). El 25% de los
casos reportados se presentó como hipofisitis sin compromiso de otros órganos; del
compromiso sistémico el más frecuente fue el retroperitoneal, el de glándula salival y
lagrimal (enfermedad de Mikulicz) y de glándula submandibular (tumor de Küttner) (37).
En una serie prospectiva de 27 pacientes con pancreatitis autoinmune, se encontraron
alteraciones morfológicas de la hipófisis en resonancia magnética en 5 de ellos, y un
paciente exhibió Hipofisitis con hipopituitarismo asociado a aumento de volumen de la
hipófisis y tallo (38).
El espectro clínico es amplio y por disfunción hipofisiaria los pacientes pueden presentar
síntomas atribuibles a hipotirodismo, hipogonadismo, hipocortisolismo y diabetes insípida
(11,26). Puede haber síntomas visuales derivados de la compresión quiasmática, así como
también por compromiso intraquiasmático directo (39). En una serie consecutiva de
pacientes con hipopituitarismo y diabetes insípida, se atribuyeron a IgG4 – RD siete de 23
casos de hipofisitis (30%) (40).
El diagnóstico diferencial incluye la histiocitosis de Langerhans, sarcoidosis,
granulomatosis con poliangeítis, infecciones como sífilis y tuberculosis y neoplasias
(11,26).
El estudio imagenológico con RM muestra un aumento de volumen de la hipófisis, muchas
veces con compromiso del tallo hipofisiario, característicamente hipointenso en secuencias
122
ponderadas en T2 y con refuerzo homogéneo con Gadolinio (11,26). Es más frecuente el
compromiso de glándula y tallo hipofisiario (64.3%) que ambos por sí solos (14.3% y
21.4%, respectivamente) (37). Además, se han observado dos hallazgos que orientan a una
Hipofisitis por IgG4: silla turca vacía post – tratamiento con esteroides; y pérdida de la
hiperintensidad espontánea del aspecto posterior de la glándula hipófisis y del tallo (11,26).
Enfermedad orbitaria por IgG4-RD: La manifestación orbitaria de la IgG4 – RD más
típica es el aumento de volumen periorbitario y palpebral, y aumento de volumen de la
glándula lagrimal de evolución crónica (a veces meses a años), progresiva, indolora, uni o
bilateral (39). La progresión clínica puede generar proptosis y ptosis palpebral por
infiltración e inflamación de los músculos extraorbitarios, grasa orbitaria y tejido conectivo
asociado. El aumento de volumen de músculos extra-oculares compromete generalmente al
recto lateral, ocurre generalmente con enfermedad de glándula lacrimal, y usualmente no se
asocia a diplopia ni a restricción de movimientos oculares, sino más que nada a aumento de
volumen o proptosis, que generalmente es indolora (11,39). Puede haber disminución de la
agudeza visual por neuropatía óptica o por una masa orbitaria con distorsión visual (39). En
una serie francesa de 19 pacientes con manifestaciones oftalmológicas por IgG4 – RD, el
68% tuvo compromiso de glándula lagrimal, el 57.9% de tejido blando orbitario, 36.8%
músculos extra-oculares, 21.1% párpado, 10.5% nervio óptico, órbita ósea y ramas V1 o V2
(41). En esta misma serie casi el 80% tuvo manifestaciones extra – oculares por IgG4 – RD,
y todos los pacientes con enfermedad orbitaria presentaron manifestaciones
multisistémicas. Otros sitios reportados de compromiso oftalmológico por IgG4 – RD son:
uveítis, escleritis e infiltración conjuntival (42).
El estudio imagenológico con RM típicamente muestra una lesión típicamente iso o
hipointensa en secuencias ponderadas en T2, lo que ayuda mucho a distinguir otras
enfermedades que infiltran la órbita, con refuerzo homogéneo con Gadolinio (11). El
compromiso del nervio infraorbitrario es muy específico, con aumento de volumen y
expansión de su canal (39). No es frecuente que haya destrucción ósea y su presencia
orienta a otros diagnósticos (11). El compromiso de músculos extra-orbitarios afecta
principalmente sus puntos de inserción (la enfermedad tiroídea típicamente compromete el
123
vientre muscular de los músculos recto medial y recto inferior) (39). Puede existir
compromiso contiguo de órbita, hipófisis y paquimeninge (39).
El diagnóstico diferencial se debe realizar con: sarcoidosis, enfermedad de Graves,
granulomatosis con poliangeítis, linfoma e infecciones del tejido orbitario (11,39).
Compromiso cerebral por IgG4 – RD: Se han reportado casos aislados de lesiones
pseudo-tumorales inflamatorias en parénquima cerebral, ventrículos y a nivel epidural
espinal. Asimismo, existen reportes de compromiso cerebral asociado a paquimeningitis,
probablemente por compresión mecánica más que una real enfermedad del parénquima
cerebral por IgG4 – RD (11,26). Recientemente se reportó un caso de un pseudotumor
parenquimatoso múltiple en un paciente joven, cuyas lesiones imitaron un glioma de alto
grado, con niveles de IgG4 elevados y biopsia diagnóstica, con buena respuesta a
metilprednisolona y ciclofosfamida (43). A nivel cerebrovascular en forma aislada se ha
descrito el compromiso de arteria cerebral media y de arteria temporal, con infarto cerebral,
en contexto de enfermedad de Mikulicz y compromiso de arteria cubital y tibial (44).
Neuropatía periférica por IgG4-RD: El compromiso de nervio periférico es muy
infrecuente, pero probablemente esté subdiagnosticado (11,26). Existe un caso cínico
reportado con compromiso de nervio periférico categóricamente por IgG4 – RD y
corresponde a un hombre de 55 años con una mononeuropatía múltiple de tipo axonal, con
infiltrado consistente en células plasmáticas IgG4+ en el epineuro del nervio biopsiado
(nervio sural) y que respondió clínicamente con prednisona (45). El mismo autor del
reporte posteriormente analizó a 149 pacientes consecutivos con neuropatías periféricas
inflamatorias, encontrando que 29 de ellos tenía infiltrado de células plasmáticas IgG4+ a
la histopatología (46).
Tratamiento de la IgG4 – RD
El tratamiento fundamental es la inmunomodulación. Prácticamente en todos los casos de
complicaciones neurológicas por IgG4 – RD se debe indicar tratamiento urgente con
esteroides en dosis altas (17). La respuesta al tratamiento inicial a la corticoterapia es
generalmente excelente, incluso llegando a una tasa de respuesta del 97% (47), pero no es
124
sostenida en el tiempo y al menos un tercio de los casos recurre al suspender los corticoides
(47). Como ahorradores de esteroides hay evidencia de uso de ciclofosfamida, metotrexato,
leflunomida, tacrolimus, azatioprina y micofenolato con excelente respuesta clínica (sobre
el 90%), pero con escasa experiencia en IgG4 – RD con complicaciones neurológicas (48).
En pacientes con contraindicación de uso de corticoides, en aquellos con mala respuesta en
forma inicial o en los casos recurrentes, se prefiere el uso de Rituximab (17). El tratamiento
con este anticuerpo monoclonal ha sido publicado recientemente en un reporte de 2 casos
con paquimeningitis por IgG4 – RD que no respondieron a esteroides, pero sí a rituximab
tanto clínica como imagenológicamente y en forma prolongada (21). Este reporte se suma
como evidencia a un ensayo abierto en que participaron 30 pacientes con IgG4 – RD
tratados con rituximab en dosis de inducción (2 dosis de 1 gramo separadas por 15 días)
que mostró disminución de la actividad de la enfermedad en el 97%, generalmente
alcanzada dentro de las primeras 4 semanas, y remisión completa a los 12 meses en el 40%
de los casos sin necesidad de uso prolongado de corticoides, de hecho el 87% se trató sólo
con Rituximab (49). Cabe destacar que las manifestaciones de estos pacientes tratados
fueron extra – sistema nervioso central.
Nuevas terapias están siendo desarrolladas con el foco en inhibir la función de los linfocitos
B, tal es el caso de XmAb5871, un anticuerpo monoclonal humanizado anti – CD19, y del
Abatacept, el que además de interferir en la estimulación de linfocitos T tendría también un
efecto directo en células B activadas (48).
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130
Encefalitis por anticuerpos anti NMDA
Dr. Raúl Valenzuela Mangini y Dr. Jaime Godoy Santín
Departamento de Neurología
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Introducción
Las encefalitis asociadas a anticuerpos son un grupo de enfermedades
neuroinflamatorias que se manifiestan principalmente con síntomas
neuropsiquiátricos, trastornos cognitivos, crisis epilépticas, trastornos autonómicos y
trastornos de movimiento (1). Destaca en este grupo la encefalitis por anticuerpos
anti receptor de N-metil-D-aspartato (rNMDA), un trastorno neuropsiquiátrico
complejo reconocido como una entidad clínica distinta en el año 2005 (2) que se
caracteriza por la presencia de anticuerpos contra la subunidad GluN1 del rNMDA en
el líquido céfalo-raquídeo (LCR) (3). La identificación de los anticuerpos patogénicos
en 2007 (4) gatilló una verdadera revolución en la neurología: por un lado, abrió la
puerta para profundizar la investigación y la caracterización de numerosos
anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie de células neuronales y gliales y,
por otra parte, permitió descubrir que muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos
que hasta la fecha se consideraban idiopáticos o funcionales correspondían en
realidad a enfermedades mediadas por estos anticuerpos.
Epidemiología
Las encefalitis autoinmunes (EA) son infrecuentes. Un trabajo retrospectivo de la
Clínica Mayo estimó una incidencia anual de EA de 0,8 por 100.000, de las cuales un
50% corresponderían a encefalitis mediadas por anticuerpos (5). La encefalitis antiNMDAr es la más frecuente de las encefalitis mediadas por anticuerpos (6), se observa
principalmente en mujeres (4:1) jóvenes, particularmente antes de los 30 años y rara
vez después de los 45 (1,6,7).
131
Fisiología
El rNMDA es un canal catiónico glutamatérgico altamente permeable a calcio, su
estructura es un tetrámero compuesto por 2 subunidades GluN1 y 2 subunidades
GluN2 o GluN3 (8,9). Se encuentra ampliamente distribuido en el sistema nervioso
central y es fundamental tanto para el neurodesarrollo como para la plasticidad
sináptica (10). En condiciones basales la presencia de magnesio (Mg) bloquea el canal,
de manera que aún en presencia de glutamato la corriente generada es breve; se
necesita una depolarización de la membrana para que se remueva el Mg y así se logre
una apertura adecuada. De este modo, el rNMDA funciona como un detector de
coincidencia entre descarga pre y postsináptica, lo que explica entre otras cosas su
importancia en la regulación de la sinaptogénesis (8). Destaca también el rol del
rNMDA en circuitos cognitivos, especialmente a nivel de: 1) el subiculum del
hipocampo, que participa en la memoria declarativa; 2) la corteza prefrontal
dorsolateral, involucrada en memoria de trabajo y otras funciones ejecutivas y 3) la
región tegmental ventral, que participa en la motivación y las memorias de trabajo y
episódica (11).
Fisiopatología
Mecanismos de enfermedad
Al igual que en otras enfermedades mediadas por anticuerpos contra antígenos de
superficie, los anticuerpos anti-rNMDA se unen a epítopes extracelulares en forma
altamente específica y producen un cuadro clínico similar al que se observa ante el
bloqueo farmacológico del receptor: a dosis bajas, el uso de antagonistas no
competitivos del rNMDA, tales como fenciclidina y ketamina, gatillan alteraciones de
la sensopercepción, ideas paranoides y disfunción ejecutiva. En la medida que
aumentan sus concentraciones aparecen síntomas neuropsiquiátricos graves
(psicosis, agitación, etc.) y trastornos del movimiento (principalmente disquinesias
faciales y oro-linguales), y en casos severos puede observarse catatonía y compromiso
de conciencia cuantitativo (8,12). Algunos de los mecanismos que podrían contribuir a
la disfunción gatillada por la unión del anticuerpo a los rNMDA son su bloqueo y
también su internalización, fenómenos que a su vez provocan una disminución de la
132
densidad de las sinapsis inhibitorias, especialmente a nivel hipocampal (13). Por otra
parte, estudios de biopsias y autopsias de pacientes con encefalitis anti-rNMDA han
mostrado que hay escasos cambios inflamatorios, mínima pérdida neuronal y
ausencia de activación de complemento (14). En base a esto y a la potencial
reversibilidad del cuadro se ha planteado que el principal mecanismo de daño es la
disfunción neuronal provocada directamente por los anticuerpos, sin citotoxicidad ni
neurodegeneración (11).
Gatillantes de enfermedad
Si bien en muchas EA no se distinguen gatillantes claros, en el caso de la encefalitis
anti-rNMDA hay una clara asociación con algunas enfermedades:
Neoplasias: Aproximadamente el 50% de las mujeres jóvenes con encefalitis antirNMDA tienen teratomas que contienen tejido neuronal (15). Se postula que las
células tumorales apoptóticas liberan antígenos que son captados por células
presentadoras que posteriormente viajan a linfonodos regionales y montan la
producción de anticuerpos. Tras acceder al sistema nervioso central las células B de
memoria generadas en el proceso sufrirían una re-estimulación que desencadenaría la
maduración hacia células plasmáticas, la expansión clonal y la producción intratecal
de anticuerpos (11); esto explicaría por qué la búsqueda de anticuerpos en el LCR es
más sensible que en suero (16). Otras neoplasias asociadas con menor frecuencia son
cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer de mama y timomas, en particular en
pacientes mayores de 45 años (7).
Infecciones: Aproximadamente un 30% de los pacientes con encefalitis herpética se
complica con una encefalitis autoinmune definida como empeoramiento o recurrencia
de los síntomas después de algunas semanas de evolución (habitualmente entre 3 y 9
semanas) en ausencia de detección del virus en LCR, sin presencia de nuevas lesiones
necróticas en resonancia y sin respuesta a aciclovir; de estos pacientes un 75% tiene
anticuerpos anti rNMDA y un cuadro clínico que cumple todos los criterios de
encefalitis anti rNMDA; el resto tiene otro tipo de anticuerpos anti neuronales (17).
133
Un estudio prospectivo en pacientes con encefalitis herpética encontró que a la
tercera semana de evolución un 25% desarrolla anticuerpos anti rNMDA; la mayoría
de ellos (75%) evoluciona hacia una encefalitis autoinmune, lo que le confiere un alto
valor pronóstico (18). En niños pequeños este cuadro tiende a manifestarse con
trastornos del movimiento (“coreoatetosis post herpética”), mientras que en adultos
predominan los síntomas psiquiátricos. Se postula que la inflamación y degeneración
neuronal favorecería la exposición y presentación de antígenos neuronales, lo que
gatillaría la cascada inmune en forma similar a la del teratoma ovárico (11). Se
desconoce si otras infecciones pueden gatillar encefalitis anti-rNMDA.
Postparto: Se ha descrito unos pocos casos en el postparto. Estos casos pueden
inicialmente confundirse con psicosis postparto a la que posteriormente se le agregan
los otros síntomas característicos. Algunos casos están asociados a teratoma pero
otros no lo están. En estos casos se postula que la reactivación inmune que ocurre en
el postparto es la que precipita la reacción autoinmune (19).
Vacunas: Se han reportado casos asociados a vacunación anti H1N1, anti Difteria
/Tétanos/Pertussis y anti polio (20). También se ha descrito un caso de vacuna contra
virus papiloma humano que desarrolló anticuerpos anti NMDA en sangre (y no en
LCR) que en vez de producir un cuadro encefalítico produjo un síndrome de
taquicardia postural (POTS) (21).
Inmunoterapia de cáncer: Se ha descrito al menos un caso asociado a la
combinación de inhibidores de checkpoint (Nivolumab + Ipilimumab) (22).
Cuadro clínico
En adultos la encefalitis anti-NMDAr suele presentarse como un síndrome
característico que progresa en varias fases:
Primera fase: En más de la mitad de los casos es posible identificar una fase
prodrómica caracterizada por fiebre, cefalea, náuseas, síntomas gastrointestinales y/o
134
síntomas respiratorios altos (7,15,23). En promedio los síntomas ocurren 5 días antes
de los cambios conductuales (24).
Segunda fase: Posteriormente aparece la segunda fase de la enfermedad,
caracterizada por síntomas psiquiátricos prominentes donde predominan los
trastornos conductuales, presentes en hasta un 65% de los casos en adultos (15). El
espectro de síntomas incluye agitación, agresividad, ansiedad, ideas paranoides,
cambios de personalidad, alucinaciones visuales y auditivas, psicosis y en fases
avanzadas puede llegar a la catatonía (25). El uso de antipsicóticos puede exacerbar la
sintomatología extrapiramidal (26), elemento que puede apoyar la sospecha
diagnóstica. Adicionalmente puede aparecer deterioro cognitivo donde predominan
los trastornos de la memoria y del lenguaje (24).
Tercera fase: Las crisis epilépticas son otro síntoma frecuente, ya sean en forma de
crisis generalizadas o crisis parciales (15), llegando incluso al estado epiléptico
refractario. De hecho, la encefalitis anti-rNMDA es una de las causas más frecuentes de
estado epiléptico refractario de reciente comienzo o NORSE (27). Las crisis pueden
ocurrir en cualquier etapa de la enfermedad pero tienden a ser más prominentes en
etapas iniciales (24).
Cuarta fase: Finalmente se agregan alteraciones del nivel de conciencia y disminución
de la respuesta al medio externo, ya sea en forma de catatonía con mutismo o
agitación. Esta etapa suele ser acompañada por trastornos del movimiento
(diskinesias orofaciales, corea, akatisia, distonías) y disfunción autonómica
(taquicardia, bradicardia, fluctuaciones de la presión arterial, hipertermia, salivación,
hipoventilación central) (15,24). Identificar estos síntomas es importante no solo por
el tratamiento de soporte que requieren, sino también porque en individuos tratados
con antipsicóticos pueden hacer pensar que el paciente tiene una enfermedad
psiquiátrica primaria y que desarrolló un síndrome neuroléptico maligno,
confundiendo el diagnóstico (3).
135
La gran mayoría de las veces la encefalitis anti-rNMDA se presenta con compromiso
de múltiples esferas sintomáticas (conductual, cognitiva, memoria, lenguaje, epilepsia,
trastornos del movimiento, alteración de conciencia, otros) (15). En niños los
síntomas focales (paresia, ataxia), los trastornos de lenguaje y los trastornos de
movimiento son más frecuentes (3). Debido a que el bloqueo de los rNMDA produce
síntomas similares a los observables en la esquizofrenia se ha postulado que algunos
de estos casos pudiesen corresponder a encefalitis anti-rNMDA; sin embargo, la
frecuencia de anticuerpos IgG anti-rNMDA en el LCR es muy baja en pacientes con
trastornos psiquiátricos crónicos (28–31) y menos del 1% de las encefalitis antirNMDA se presenta como un trastorno psiquiátrico aislado (25). Algunos trabajos han
mostrado que un porcentaje bajo de las psicosis post parto y los primeros episodios
psicóticos pudiesen corresponder a debut de encefalitis anti-rNMDA, pero en todos los
casos hubo síntomas extrapiramidales gatillados por neurolépticos o evidencias de
inflamación en el LCR (26,32,33). En casos de primer brote psicótico los elementos de
alarma para considerar la posibilidad de una encefalitis anti NMDA e investigarla son
la presencia de signos neurológicos sutiles, compromiso de memoria o lenguaje,
trastornos autonómicos, especial susceptibilidad a desarrollar efectos adversos a los
antipsicóticos, historia de tumor conocido o historia de haber sufrido previamente un
episodio de encefalitis anti NMDA que podría estar ahora recurriendo como un
síndrome psiquiátrico aislado. Si después de cuatro semanas el síndrome psiquiátrico
aislado permanece como tal, sin agregarse otros elementos neurológicos, entonces es
muy improbable que estemos ante una encefalitis anti NMDA, la cual casi siempre
progresa y se convierte en un cuadro más florido en este lapso de tiempo (26).
Estudio
Neuroimágenes
Resonancia magnética de encéfalo: En más de la mitad de los casos es normal (1). El
patrón de hallazgos más frecuente consiste en hiperintensidades asimétricas en
secuencias T2 ponderadas que comprometen al mismo tiempo regiones hipocampales
y extra-hipocampales, pero en algunos pacientes las lesiones se ven sólo en regiones
136
extra-hipocampales o exclusivamente en los hipocampos. Es inhabitual que las
lesiones presenten refuerzo con el medio de contraste (34,35).
Tomografía por emisión de positrones (PET): Existe un patrón característico en
estos pacientes que consiste en un aumento de gradiente anteroposterior del
metabolismo glucídico con hipermetabolismo relativo en regiones frontales y
temporales e hipometabolismo de regiones occipitales (36).
Estudio de líquido céfalo-raquídeo
El estudio del LCR es fundamental para plantear el diagnóstico y descartar otras
enfermedades. En la mayoría de los casos de encefalitis anti-rNMDA se encuentra
pleocitosis (96%). Adicionalmente, un 65% de los pacientes tiene bandas
oligoclonales presentes (37). Si bien son hallazgos inespecíficos, en el contexto clínico
apropiado permiten aumentar la sospecha diagnóstica y motivar inicio de
tratamiento.
Electroencefalograma
Este examen es anormal en más del 90% de los pacientes, la mayoría de las veces con
alteraciones inespecíficas principalmente lentitudes difusas o focales y actividad beta
excesiva difusa, pero en un 15-20 % se encuentra descargas epileptiformes y en un
15-30% de los casos se encuentra un patrón altamente característico y específico
llamado “Cepillo Delta Extremo” (“Extreme Delta Brush”), éste consiste en una
actividad delta de base a la que se superponen ráfagas de actividad beta a 20-30 Hz. El
grado de anormalidad electroencefalográfica se correlaciona con el grado de deterioro
clínico y el cepillo delta extremo se observa en los pacientes más graves (38).
Estudio de teratoma ovárico
Debido a la frecuente asociación, se debe buscar dirigidamente. Para esto se puede
usar ecografía transvaginal, tomografía computada y resonancia magnética de la
región pélvica. En casos en los cuales los mencionados exámenes no demuestran la
presencia de teratoma, pero que tienen un curso grave y con mala respuesta al
137
tratamiento se puede considerar la ooforectomía, especialmente si además hay
hallazgos radiológicos inespecíficos en los ovarios; esta conducta se justifica porque se
ha reportado algunos casos de teratoma ovárico oculto (no demostrable
radiológicamente pero detectado solamente en el análisis anatomopatológico del
ovario) en algunas pacientes refractarias a tratamiento y que fueron
ooforectomizadas obteniéndose una posterior mejoría clínica (39).
Otros exámenes
Al igual que en otros pacientes que requieren inmunosupresión prolongada se debe
anticipar complicaciones infecciosas y no infecciosas derivadas del uso de
inmunosupresores. En particular se debe descartar VIH y considerar estudio de
tuberculosis latente (por el uso de corticoides) (40) y de hepatitis B (por el posible
uso rituximab) (41,42).
Detección de anticuerpos
Los anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie reconocen estructuras
tridimensionales de las proteínas nativas en forma altamente selectiva. Su detección
requiere que se conserven íntegramente, por lo que se deben elegir ensayos que no
los denaturen. Los ensayos más utilizados son (43,44):
1. Inmunohistoquímica indirecta en cultivos de neuronas: se aíslan las células de
interés y tras una etapa de maduración se incuba el suero o LCR y se detectan los
complejos con anticuerpos anti-humanos. Debido a su dificultad técnica se usa
principalmente en laboratorios de investigación con el fin de identificar nuevos
targets.
2. Inmunohistoquímica indirecta en cortes de cerebro: técnica similar a la anterior, se
diferencia porque se usa como sustrato tejido seccionado. Técnica más utilizada en los
kits comerciales.
3. Ensayos celulares: se transfectan células y se dejan crecer en cultivo para que
expresen las proteínas. Posteriormente se incuba el suero o el LCR, se hace un lavado
y se incuban anticuerpos anti-humanos fluorescentes. Está es la técnica más utilizada
en laboratorios clínicos.
138
En el caso de las encefalitis anti-rNMDA se debe preferir el análisis del LCR pues la
sensibilidad y especificidad para la detección de los anticuerpos en suero es menor
(16). Un trabajo que buscó el rendimiento de los kits comerciales encontró una
sensibilidad de 86% en sangre y 92% en LCR y una especificidad de 99.2 y 99.8%,
respectivamente (45). El uso de inmunoglobulinas y/o plasmaféresis puede disminuir
el rendimiento de los ensayos, especialmente en suero (46), por lo que ante la
sospecha se debe intentar tomar muestras antes de iniciar el tratamiento.
Diagnóstico
En 2016 se publicaron criterios para el diagnóstico de encefalitis anti-rNMDA y otras
encefalitis autoinmunes (47) (tabla 1). Si bien el diagnóstico definitivo requiere de la
demostración de anticuerpos anti-rNMDA, el trabajo hace énfasis en que la sospecha
debe plantearse en base a la historia clínica y los exámenes complementarios
(neuroimágenes, electroencefalograma, citoquímico de LCR). El estudio de
anticuerpos antineuronales puede no ser accesible e incluso en caso de serlo sus
resultados pueden tardar varios días, por lo que no se debe esperar la confirmación
para tomar conductas terapéuticas.
Algunos puntos importantes a considerar son:
Ante la sospecha se recomienda solicitar un panel ampliado de anticuerpos
antineuronales, pues identificar otros anticuerpos tiene un rol pronóstico y
terapéutico. Siempre se debe incluir muestras de LCR pues la sensibilidad del suero es
menor (16,45).
Los anticuerpos que han demostrado ser patogénicos son los IgG. La detección de
anticuerpos IgA o IgM es de significado incierto (43).
Se recomienda hacer diagnóstico definitivo sólo si se aíslan anticuerpos en el LCR.
Esto tiene 2 motivos: en primer lugar, en todos los casos analizados en los
laboratorios de referencias se encontraron anticuerpos en LCR (sensibilidad 100%)
(16), por lo que ante su ausencia se debe dudar del diagnóstico. En segundo lugar,
existen casos descritos de falsos positivos en suero (gliomas, vasculitis,
leucodistrofias, etc.), en particular en casos con títulos bajos (48). Ante la duda se
debe corroborar el hallazgo del anticuerpo con otro método diagnóstico, como por
139
ejemplo, determinación de anticuerpos en cultivos celulares o inmunohistoquímica
(43,49). Siguiendo estas recomendaciones no se han encontrado falsos positivos (26).
Tratamiento
En estos pacientes es fundamental el tratamiento de soporte, lo que incluye un
adecuado manejo de crisis epilépticas, manejo respiratorio y tratamiento y
prevención de las complicaciones típicas del paciente comprometido de conciencia.
Como se mencionó previamente, se debe ser cuidadoso con el uso de neurolépticos,
que pueden exacerbar la sintomatología extrapiramidal. Carbamazepina,
levetiracetam y ácido valproico parecen ser igualmente efectivos para el control de las
crisis, pero se ha reportado menos efectos adversos con carbamazepina (50).
En la actualidad no hay suficiente evidencia de óptima calidad metodológica como
para establecer en forma definitiva cuál es el mejor tratamiento específico de esta
entidad y existen todavía algunas controversias al respecto. Sin embargo, hay
consenso en que el tratamiento precoz y lo suficientemente intenso como para
obtener un pronto cambio del curso clínico hacia una tendencia a la mejoría, logra
obtener mejores resultados funcionales y disminuye la probabilidad de recidiva si se
lo compara con un tratamiento más tardío o de más lento efecto.
Tratamiento del teratoma
En pacientes de sexo femenino en el rango etario entre 12 y 45 años se debe ser
especialmente acucioso en la búsqueda de teratoma dado que en aproximadamente la
mitad de los casos se lo termina encontrando en algún punto de su evolución. Es
importante la resección del teratoma, no sólo porque constituye el principal
tratamiento (habitualmente curativo) de este tumor, sino porque también hay
evidencia que indica que la resección precoz mejora el resultado funcional y
disminuye el riesgo de recidiva de la encefalitis anti NMDA (14). Hay también reportes
de casos refractarios a inmunoterapia que han mejorado sólo después de la resección
de un teratoma oculto (39).
Terapia inmunosupresora aguda
140
Existe aún cierta controversia en si estos pacientes deben recibir un tratamiento de
inmunosupresión escalonada según la respuesta que vayan presentando a las
diferentes terapias inmunosupresoras o si deben ser tratados desde un inicio en
forma intensiva con múltiples terapias simultáneas y sucesivas. En pacientes de
menor gravedad, es razonable la estrategia escalonada con una primera línea
consistente en bolos de metilprednisolona asociados a plasmaféresis o
inmunoglobulina endovenosa y, reservar para los casos que no respondan a esa
terapia una segunda línea consistente en rituximab y/o ciclofosfamida (15,51). Dado
que la experiencia acumulada apunta a una mejor tasa de respuesta y a menor
frecuencia de recaídas en pacientes tratados precozmente en forma intensiva,
especialmente si la terapia incluye el uso rituximab, la tendencia actual es hacia un
tratamiento intensivo inicial precoz que este anticuerpo monoclonal (52). Para casos
refractarios se ha propuesto como tratamiento de tercera línea bortezomib (53,54) o
tocilizumab (55), aunque las series son pequeñas y retrospectivas.
Terapia inmunosupresora de mantención
No está claro el beneficio de usar una terapia inmunosupresora de mantención; su uso
parece razonable considerando que la recurrencia no es inhabitual. En base a esto y
extrapolando la experiencia de otras enfermedades neuroinmunológicas, como la
neuromielitis óptica, algunos autores proponen usar dosis decrecientes de corticoides
y azatioprina, micofenolato o dosis repetidas de rituximab. La duración de este
tratamiento de mantención no está establecida pero debería ser de al menos unos 2
años que es el período de más riesgo de recurrencia. Sin embargo, no hay estudios que
demuestren que el tratamiento de mantención tenga un efecto en reducir recurrencias
o en mejorar la recuperación funcional y estas drogas no están exentas de
complicaciones por lo que otros autores no recomiendan su uso y más bien enfatizan
la importancia de un tratamiento agudo precoz e intenso. En casos que han sido
especialmente graves o que tienen un muy lento ritmo de recuperación o que ya han
presentado recurrencias habría más acuerdo en cuanto a usar terapia de mantención,
principalmente mediante el uso de cursos repetidos de rituximab en forma semestral
o guiada según recuento de CD19 (15,51,52,56).
141
Pronóstico
Aunque se ha descrito algunos casos de recuperación espontánea, sin mediar
tratamiento específico, esta es una enfermedad grave con importante morbilidad,
discapacitante y con una mortalidad del orden de un 5% en pacientes que han sido
tratados, la cual probablemente es mucho más alta en pacientes no tratados (15,24).
Es muy frecuente que en el curso de su evolución estos pacientes requieran estadías
prolongadas en UCI y ventilación mecánica. Sin embargo, con adecuado tratamiento
específico y de soporte, alrededor de un 80% logra una buena recuperación funcional
que puede ser total o con secuelas neurocognitivas de diferente grado, principalmente
trastornos de función ejecutiva y memoria (15). En una serie pediátrica se encontró
que un tercio de los pacientes en seguimiento no había podido volver a su mismo nivel
académico escolar previo. La mejoría es un proceso lento que puede tomar varios
meses (57). Existe un riesgo de recurrencia del orden de un 15-30%, la mayoría de las
recurrencias ocurre en el lapso de 2 años pero pueden ocurrir en forma mucho más
tardía. Los factores asociados a un mejor resultado funcional y a una menor
recurrencia son una menor severidad del cuadro clínico (el no tener necesidad de
UCI), un diagnóstico y tratamiento precoz y más intenso y la detección y resección
precoz de un teratoma (14,15,58).
142
Tabla 1
Criterios diagnósticos de encefalitis anti-rNMDA (adaptado de 43)
Probable encefalitis anti-rNMDA
El diagnóstico puede ser realizado cuando se cumplen los 3 siguientes criterios:
•
Cuadro clínico rápidamente progresivo (<3 meses) con al menos cuatro de
los siguientes 6 grupos de síntomas:
o
Conducta anormal (psiquiátrica) o disfunción cognitiva
o
Disfunción de lenguaje (taquipsiquia, disminución de fluencia verbal,
mutismo)
•
o
Crisis epilépticas
o
Trastornos de movimiento, diskinesias, rigidez o posturas anormales
o
Disminución del nivel de conciencia
o
Disfunción autonómica o hipoventilación central
Al menos una de las siguientes resultados:
o
Electroencefalograma anormal (lentitud focal o difusa, actividad
desorganizada, actividad epileptiforme o patrón extreme delta
brush)
o
•
Líquido céfalo-raquídeo con pleocitosis o bandas oligoclonales
Exclusión razonable de otras causas
El diagnóstico de probable encefalitis anti-rNMDA puede hacerse también con la
presencia de tres de los seis grupos de síntomas mencionados en el primer criterio
si se demuestra la presencia de un teratoma sistémico.
Encefalitis anti-rNMDA definitiva
El diagnóstico puede hacerse con uno o más de los seis grupos de síntomas y la
presencia de anticuerpos IgG anti-GluN1*, tras excluir razonablemente otras causas
*El estudio de anticuerpos debe incluir evaluación en líquido céfalo-raquídeo. Si
sólo hay suero disponible se deben realizar otros test confirmatorios.
143
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150
Espectro Neuromielitis Óptica
Enfermedades por anticuerpos anti-AQP4 y anti-MOG
Dra. Claudia Cárcamo Rodríguez y Dra. Ethel Ciampi Díaz
Departamento de Neurología
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Introducción
Históricamente considerada una variante poco frecuente y agresiva de la esclerosis
múltiple, que se presenta característicamente con neuritis óptica bilateral y mielitis
longitudinalmente extensa, fue descrita inicialmente por Albutt y posteriormente reportada
como una serie de casos por Eugene Devic a fines del siglo XIX. Este último acuñó el
nombre con el cual es conocida hasta el día de hoy esta enfermedad: neuromielitis óptica o
enfermedad de Devic (1,2).
Un siglo después, Wingerchuk propuso los primeros criterios diagnósticos diferenciándose
de la esclerosis múltiple, con una forma de presentación y evolución clínica características,
con una epidemiología particular (principalmente afectando a población no caucásica) y
requiriendo tratamiento inmunosupresor (3).
A principios del año 2000, se identificó en el suero de pacientes con un cuadro
característico clínico-radiológico compatible con neuromielitis óptica, la presencia de
anticuerpos no identificados previamente. En el año 2004, se publica que estos anticuerpos
reconocen como antígeno a la proteína aquaporina 4 (AQP4), un canal de agua altamente
concentrado en la sustancia gris de la médula espinal, región periacueductal y
periventricular, y presente principalmente en los podocitos de los astrocitos a nivel de la
barrera hematoencefálica, estableciéndose a a la neuromielitis óptica como una
astrocitopatía, con una fisiopatología específica y una entidad nosológica distinta a la
esclerosis múltiple (4).
La presencia de estos anticuerpos como biomarcador, ha permitido ampliar el espectro
clínico de presentación, incluyendo otros cuadros patognomónicos como el síndrome de
área postrema, compromiso diencefálico y compromiso cerebral, además de la clásica
neuritis óptica bilateral y mielitis longitudinalmente extensa (5). Por esto, el término
151
utilizado actualmente habla del espectro neuromielitis óptica (NMOSD, del inglés
Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders), con criterios clínicos, radiológicos y
serológicos descritos en Consenso Internacional de Criterios Diagnósticos de Espectro
Neuromielitis Óptica del año 2015 (6).
Recientemente, en un grupo de pacientes con cuadro clínico característico, pero
seronegativos para los anticuerpos anti-Aquaporina 4, se ha descrito la presencia de
anticuerpos anti-glicoproteína de mielina de oligodendrocitos (del inglés, Myelin
Oligodendrocyte Glycoprotein o anti-MOG) (7).
En este trabajo revisaremos las características clínicas y paraclínicas del espectro NMO
(NMOSD), con un énfasis en sus criterios diagnósticos y tratamiento.
Epidemiología
Esta enfermedad se presenta con una proporción aproximada de 10 mujeres por cada 1
hombre, con un inicio de enfermedad entre los 4 y 88 años (media 39 años), y
predominantemente en población no caucásica (afroamericanos y asiáticos), con una
prevalencia global estimada en 5/100.000 (9). Esto es muy interesante y relevante desde el
punto de vista epidemiológico, específicamente en Latinoamérica, ya que marca una
diferencia en la prevalencia relativa de NMOSD con esclerosis múltiple (5% en Chile datos
locales no publicados; 2% en Buenos Aires, Argentina; 4-18% en Río de Janeiro, Brazil;
43% Caracas, Venezuela), al comparar nuestras cohortes con las Europeas o
Norteamericanas donde sólo alcanza alrededor del 1% de los pacientes con enfermedades
desmielinizantes (10). Esta diferencia no es sólo epidemiológica, sino también en la
agresividad del cuadro clínico, encontrando mortalidad hasta de un 32% en pacientes de
ascendencia africana (11).
Fisiopatología
Si bien la causa específica de NMOSD es desconocida, al igual que la esclerosis múltiple,
se han planteado distintas vías que podrían gatillar la cascada de eventos inflamatorios
secundarios a la presencia de anti-AQP4, favoreciendo la hipótesis de una enfermedad
principalmente mediada por sistema inmune humoral.
152
Una patogénesis autoinmune estaría avalada por la presencia de depósitos de
inmunoglobulinas y complemento en anillo con patrón de rosetas alrededor de vasos
hialinizados, asociación en enfermedades autoinmunes sistémicas, presencia de anticuerpos
antinucleares hasta en un 50% de los pacientes, asociación con HLA-DPB1-0501
especialmente en pacientes previamente diagnosticados con esclerosis múltiple ópticoespinal, y la respuesta terapéutica al uso de esteroides sistémicos y recambio plasmático,
asociado a la prevención de recurrencias con el uso de inmunosupresores crónicos.
En el estudio patológico de pacientes anti-AQP4 positivos destaca no sólo la evidencia de
activación de complemento perivascular en las lesiones desmielinizantes, sino también
procesos astrocitarios truncados o pérdida celular detectada con tinciones para proteína
glial acídica fibrilar (GFAP). Grados variables de necrosis e infiltración por neutrófilos y
eosinófilos también pueden ser observados, hallazgos por lo demás extremadamente raros
en pacientes con esclerosis múltiple (6).
Cuadro clínico
Si bien el cuadro clásico de neuritis óptica bilateral asociado a mielitis transversa casi de
manera simultánea es el cuadro patognomónico, la gran mayoría de los pacientes debutan
sólo con un síntoma (ej. neuritis óptica o mielitis o síndrome de área postrema), pudiendo
agregar durante la evolución otras presentaciones. Cabe destacar que la gran mayoría de los
pacientes (90%) presentará múltiples ataques a lo largo de la enfermedad, y que el curso
monofásico suele presentarse sólo en un bajo porcentaje de pacientes (5-10%), con una
mayor proporción en pacientes anti-AQP4 negativos y niños (6).
Neuritis óptica
Característicamente se presenta de forma bilateral con compromiso quiasmático,
rápidamente progresivo y con un profundo compromiso de la agudeza visual, sin
recuperación espontánea en la gran mayoría de los casos, exponiendo a los pacientes a
riesgos de secuelas visuales graves (60% ceguera a 8 años). Desde el punto de vista
radiológico, también se pueden encontrar lesiones “longitudinalmente extensas”
comprometiendo más del 50% de la extensión del nervio óptico, o haciendo evidente un
compromiso quiasmático (Figura I 2b) no detectado durante la evaluación clínica.
153
Desde la incorporación de los anti-AQP4 se ha extendido la forma de presentación a
neuritis ópticas típicas unilaterales o neuritis ópticas recurrentes, sin otro compromiso del
sistema nervioso central al momento del diagnóstico, lo que obliga a realizar el estudio
serológico con anti-AQP4 a todo paciente que debuta con una neuritis óptica. En los
pacientes con anti-MOG se describe menor compromiso quiasmático, menor atrofia y
menos secuelas (8).
Mielitis longitudinalmente extensa
La mielitis descrita como longitudinalmente extensa, corresponde a una de las
presentaciones características del NMOSD. Clínicamente suelen ser más agresivas que las
mielitis en enfermedades como la esclerosis múltiple, con compromiso transverso
sensitivo-motor y esfinteriano, de rápida instalación y nuevamente con alto riesgo de
secuelas en caso de no instaurar un tratamiento precoz. Otro síntoma frecuente son los
espasmos dolorosos de difícil tratamiento.
Radiológicamente, se define una lesión como longitudinalmente extensa al comprometer de
manera aguda 3 o más segmentos vertebrales (Figura I 3a y 3b); además es frecuente
observar un compromiso central de sustancia gris o de más del 50% del diámetro transverso
medular, con edema e hipointensidad de secuencias T1 con captación variable de contraste.
Un signo característico, aunque no patognomónico es el descrito como el signo del óbex en
el cual se observa una extensión desde la médula cervical hasta la unión bulbomedular
(Figura I 3a flecha). Las localizaciones más características de los pacientes anti-AQP4
positivos serían la médula cervical y torácica, mientras que en los pacientes anti-MOG hay
mayor compromiso torácico y lumbar incluyendo el cono medular (8).
Cabe destacar que esta es la descripción radiológica aguda, por lo que la presencia de
lesiones cortas o atrofia medular alejados del evento clínico no descartan el diagnóstico, y
hacen necesario solicitar los anticuerpos anti-AQP4 en todo paciente que presenta una
mielitis. De los pacientes con anti-AQP4 positivos, hasta un 15% pueden presentar mielitis
aguda menor a 3 segmentos vertebrales (6).
Síndrome de área postrema
154
Si bien su presentación típica es patognomónica de NMOSD, incluyendo la presencia de
singulto, náuseas y vómitos intratables asociado a una lesión en el área postrema, rara vez
se realiza un diagnóstico acertado cuando es el síntoma inicial, sometiendo al paciente a un
amplio estudio gastrointestinal o incluso diagnosticando un trastorno somatomorfo, hasta
que el paciente presenta otro síntoma neurológico típico (por ejemplo, neuritis óptica o
mielitis), realizando el diagnóstico retrospectivo.
Radiológicamente se observa una pequeña lesión hiperintensa en secuencias T2/FLAIR en
el bulbo raquídeo en la región correspondiente al área postrema (Figura I 2a y 2c flecha).
Síndrome diencefálico
Esta presentación es poco frecuente como síntoma inicial, sin embargo, al interrogatorio
dirigido, encontramos con bastante frecuencia episodios de hipersomnia marcada sin un
diagnóstico preciso. Otros síntomas asociados pueden ser alteraciones del ciclo sueñovigilia, hiperfagia, fiebre de origen central o hiponatremia por un síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética o trastornos cognitivos con desinhibición (6).
Radiológicamente, se pueden encontrar hiperintensidades en secuencias T2 en región
hipotalámica, periventricular y quiasmática (Figura I 2a cuadrado, 2c circunferencia).
Síndrome de troncoencéfalo
Lamentablemente, los síndromes de troncoencéfalo del NMOSD son clínicamente
indistinguibles de los causados por otras enfermedades inflamatorias del sistema nervioso
central, pudiendo presentar vértigo, ataxia, oftalmoplejía, movimientos involuntarios, etc.
Desde el punto de vista radiológico, tienden a comprometer la sustancia blanca
periacueductal o presentar lesiones hiperintensas en la periferia del puente o cuarto
ventrículo, con realce variable con contraste. Es por esto, que el síndrome de
troncoencéfalo como síntoma inicial, exige aún más un amplio diagnóstico diferencial
incluyendo enfermedades inflamatorias como: Behcet, esclerosis múltiple y sarcoidosis,
infecciones como listeria o leucoencefalopatía multifocal progresiva y neoplasias como el
linfoma o metástasis, diagnóstico que ha sido incluido dentro de las banderas rojas de los
criterios diagnósticos (Tabla 2) (6).
155
Síndrome encefálico
Desde el punto de vista clínico, los pacientes pueden debutar con síntomas motores o
sensitivos (hemiparesia/hemihipoestesia) o grados variables de encefalopatía o crisis
convulsivas (más frecuente en anti-MOG) asociado a lesiones encefálicas difusas de
sustancia blanca (similares a las observadas en encefalomielitis diseminada aguda, en
pacientes anti-MOG), periventriculares extensas o con distribución del tracto piramidal,
nuevamente con grados variables de captación de contraste (Figura I 1).
Neuritis óptica, encefalitis y mielitis asociadas a Anti-MOG (MONEM del inglés
MOG-IgG associated optic neuritis, encephalitis and myelitis)
Los cuadros característicos del recientemente propuesto MONEM incluyen neuritis ópticas
aisladas (habitualmente de presentación atípica y agresiva pero con buena recuperación
clínica), presentación de enfermedades desmielinizantes en niños, asociación con
encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), NMOSD seronegativos y cuadros
monofásicos de neuritis o mielitis, con presencia de MOG durante los episodios y elevación
de éste durante las recurrencias. Desde el punto de vista fisiopatológico, la desmielinización
sería primaria y mediada por anticuerpos, sin comprometer a los astrocitos, a diferencia de
los pacientes con anti-AQP4 positivos. Este cuadro tendría una representación más
balanceada entre hombres y mujeres con una proporción estimada de 1:1 y probablemente
en un grupo etario menor (rango 27-37 años) (7,8,12).
La alta sobreposición clínica que presenta el MONEM tanto con esclerosis múltiple como
con pacientes con NMOSD anti-AQP4 positivos, asociado al aumento del número de
pacientes en los cuales se están solicitando los anti-MOG sin una correcta selección, han
dificultado el acuerdo en definir las reales implicancias tanto patológicas, como pronósticas
y relativas al tratamiento crónico de esta entidad, existiendo la necesidad de consensos
realizados por paneles de expertos, como el propuesto por Jarius y colaboradores en 2018
(7), que guíen la práctica clínica, así como la disponibilidad de kits comerciales de alta
calidad o la implementación local para su correcto uso.
Exámenes complementarios
156
Al igual que en otras patologías, contamos con exámenes complementarios para el apoyo
diagnóstico, así como exámenes necesarios para realizar un correcto diagnóstico
diferencial.
Anticuerpos anti aquaporina 4
Desde su descubrimiento e incorporación a la práctica clínica, la presencia de estos
anticuerpos son un marcador diagnóstico y pronóstico que facilitan el manejo de pacientes
con enfermedades desmielinizantes.
Los anti-AQP4 cuentan con una alta especificidad, sin embargo, la sensibilidad varía
dependiendo de la técnica utilizada, lo que ha hecho difícil su amplia incorporación a la
clínica habitual. Técnicamente, el ensayo con mejor sensibilidad es el realizado por
citometría en células HEK transfectadas alcanzando una sensibilidad y especificidad de 80100% dependiendo del centro. A pesar de ser el gold standard, esta técnica no se encuentra
comercialmente disponible, y requiere de su implementación local o envío de muestras a
centros especializados, asociado a altos costos. Por otra parte, existe el ELISA (Enzyme
Linked Immunosorbent Assay) y la técnica de inmunofluorescencia indirecta, aunque con
peor rendimiento (sensibilidad 63-64%), y no se recomienda su uso diagnóstico como único
método, debido a la probabilidad de falsos positivos (8).
Comercialmente (laboratorio Euroimmun), está disponible la técnica por
inmunofluorescencia indirecta en células transfectadas fijadas, con una sensibilidad de 75%
y especificidad de 99,9% que es la que se realiza desde el año 2017 en el Laboratorio
Clínico de la Universidad Católica.
Cabe destacar que los anticuerpos anti-AQP4 pueden negativizarse tras el tratamiento con
corticoides, por lo que en pacientes con alta sospecha y en los cuales no se pueda realizar el
diagnóstico clínico según los criterios actuales, se sugiere repetir el examen.
Anticuerpos anti-MOG
MOG es una glicoproteína localizada en la superficie de la vaina de mielina, así como en el
cuerpo y prolongaciones de los oligodendrocitos. Las primeras descripciones de anti-MOG
se realizaron en pacientes pediátricos con ADEM, y fueron descritos en pacientes con
157
esclerosis múltiples a principios de 1990, con su descripción más actualizada en pacientes
con cuadros compatibles con NMOSD seronegativos para anti-AQP4.
Los primeros estudios presentaban altas tasas de falsos positivos, debido a que utilizaban
técnicas con baja especificidad. En la actualidad, al igual que los anti-AQP4, los estudios
en base a células transfectadas (cell based assays) son el gold standard, recomendando el
uso de MOG humano de largo completo y el uso de anticuerpo secundarios específicos
IgG1, evitando la reactividad cruzada con anticuerpos IgM e IgA (8). A la fecha de esta
revisión, se requiere del envío de muestras a centros especializados en el extranjero o la
implementación local.
Cabe destacar, que la muestra de rutina tanto de anti-AQP4 como anti-MOG en líquido
cefalorraquídeo no están recomendados, ya que no aportan un beneficio diagnóstico
adicional a la muestra detectada en suero, ya que su producción se genera principalmente
de manera extra-tecal (8).
Resonancia magnética
Dentro de los hallazgos radiológicos característicos en pacientes con NMOSD se
encuentran la mielitis longitudinalmente extensa, lesiones troncoencefálicas
periependimarias del IV ventrículo, lesiones profundas y subcorticales confluentes de la
sustancia blanca, lesiones diencefálicas y lesiones cerebrales periependimarias extensas
captantes de gadolinio. Menos frecuentes son las lesiones del área postrema del bulbo
dorsal, de los nervios ópticos, del cuerpo calloso y del tracto corticoespinal (Figura 1).
Cabe destacar que en el caso de realizar estudios con RM alejados del cuadro clínico agudo,
especialmente en el caso de la mielitis, es posible no encontrar lesiones longitudinalmente
extensas e incluso sólo encontrar atrofia medular, lo que no descarta un NMOSD.
158
Figura 1
Hallazgos de resonancia magnética durante el diagnóstico de NMOSD
Adaptado de Uribe-San-Martin et al. 2017. Lesiones en resonancia magnética (RM) del encéfalo
y la médula espinal en el momento de realizar el diagnóstico de espectro de neuromielitis
óptica. Arriba (1): las imágenes de la RM del encéfalo con secuencias en T2 FLAIR axial (a),
coronal (b) y sagital (c) muestran múltiples lesiones hiperintensas mal definidas en la sustancia
blanca subcortical y periventricular bilateral supra e infratentorial, más con -fluentes a la izquierda,
que afectan a la interfase callososeptal y el tálamo medial derecho; la secuencia ponderada en T1
con uso de contraste (d) no muestra realce de estas lesiones. Centro (2): las imágenes de RM con
secuencia en T2 -FLAIR sagital (a) y axial (b, c) demuestran una lesión hiperintensa en el bulbo
raquídeo con afectación del óbex (flecha) y de la eminencia mediana del hipotálamo
(cuadrado), con extensión al quiasma óptico (circunferencia). Abajo (3): las imágenes de las RM
sagitales de la médula con secuencias ponderadas en T2 (a) y T1 con gadolinio (b) demuestran una
mielitis longitudinalmente extensa con expansión medular y extensión cefálica hasta el bulbo
raquídeo o signo del óbex (flecha).
159
Líquido cefalorraquídeo
El análisis de líquido cefalorraquídeo es fundamental para el diagnóstico diferencial con
otras entidades inflamatorias e infecciosas del sistema nervioso central. En el análisis
citoquímico podemos encontrar pleocitosis mayor que en pacientes con esclerosis múltiple
(>50 células hasta 35% de los pacientes) pero menor que en procesos infecciosos, o la
presencia de neutrófilos o eosinófilos (44% y 10% respectivamente durante ataques), la
cual también es atípica en esclerosis múltiple. Habitualmente la glucosa es normal y puede
existir una leve alza en la proteinorraquia. La síntesis de inmunoglobulina puede estar
elevada, y las bandas oligoclonales son negativas en el 75% de los casos, y si son positivas,
tienden a negativizarse luego del brote agudo (6).
Considerar dentro del estudio diagnóstico y según la sospecha clínica y epidemiología
local, realizar otros estudios dirigidos como paneles de encefalitis/meningitis (GeneXpert),
panel de anticuerpos anti neuronales, onconeuronales o cultivos/PCR de distintos
patógenos.
Vía visual
En los potenciales evocados visuales se ha descrito un patrón mixto axonal y
desmielinizante con disminución de amplitud y prolongación de latencia, incluso en
pacientes sin evidente neuritis óptica clínica, lo que nos puede ayudar sobre todo en casos
de presentación atípica.
La tomografía de coherencia óptica (OCT) suele mostrar un extenso daño a la capa de
fibras nerviosas de la retina y la capa de células ganglionares tanto en anti-AQP4 como en
anti-MOG, lo que se ha correlacionado con función visual y calidad de vida. Mayores
estudios longitudinales para demostrar más diferencias o similitudes entre ambos cuadros
son aún necesarios (8).
Otros
El estudio de otros anticuerpos sistémicos, así como la pesquisa clínica de otros síntomas
reumatológicos será fundamental, ya que existe comorbilidad con otras patologías de esta
esfera, destacando el lupus eritematoso sistémico y síndrome de anticuerpos
antifosfolípidos, síndrome de Sjögren, miastenia gravis y encefalitis por anticuerpos anti
160
NMDA, entre otros. No es infrecuente, además, encontrar marcadores como anticuerpos
antinucleares positivos, sin evidencia clínica de otra patología.
Criterios diagnósticos
Los criterios diagnósticos a la fecha de esta revisión, fueron publicados en el año 2015 (6),
permitiendo al neurólogo realizar un diagnóstico más certero de NMOSD en adultos,
incluso sin contar con la disponibilidad de realizar los anticuerpos anti-AQP4, o en caso de
un resultado negativo, pero un alto índice de sospecha (Tabla 1). Asimismo, se incluyen
banderas rojas de presentación atípica, las cuales permiten al neurólogo tener en cuenta los
diagnósticos diferenciales, intentando mejorar la exactitud diagnóstica (Tabla 2).
Tratamiento
Tratamiento agudo
Al igual que en otras enfermedades inflamatorias, el tratamiento inicial es con bolos
intravenosos de metilprednisolona en altas dosis, habitualmente completando 5 gramos en 5
días de tratamiento. A diferencia de la esclerosis múltiple, un porcentaje mayor de
pacientes puede no responder a la terapia inicial con metilprednisolona, requiriendo el
inicio de terapias como el recambio plasmático o el uso de inmunoglobulinas.
El recambio plasmático debiera plantearse de manera precoz, en el caso de pacientes que a
pesar de estar bajo terapia esteroidal continúan empeorando en su déficit, habitualmente
durante la primera semana o incluso en casos de lesiones extensas bulbomedular con
compromiso respiratorio inminente. El uso de inmunoglobulinas o recambio plasmático
dependerá de la experiencia y disponibilidad local, si bien existen reportes que apoyan una
mejor respuesta al recambio plasmático, sobre todo en pacientes con mielitis agresivas,
incluso como tratamiento inicial (8).
Nuevamente a diferencia de la esclerosis múltiple, en el tratamiento agudo del brote de
NMOSD, se requiere un tapering con corticoides orales (ej. prednisona oral 1 mg/Kg)
asociado a profilaxis habituales (ej. protección gástrica, cotrimoxazol forte, calcio) durante
unas semanas-meses hasta la instauración efectiva de la inmunosupresión crónica.
Tratamiento crónico
161
En esta enfermedad, la terapia inmunosupresora está indicada para prevenir nuevos brotes y
discapacidad asociada, a pesar de que no existen ensayos clínicos aleatorizados doble ciego
para los medicamentos más utilizados (azatioprina, micofenolato, rituximab).
Recientemente se publicó un ensayo aleatorizado abierto comparando la eficacia de
azatioprina y rituximab, favoreciendo los resultados con este último (13), por lo que las
recomendaciones se basan fundamentalmente en estudios observacionales, retrospectivos y
recomendaciones de expertos (Tabla 3). Los inmunomoduladores (ej. interferón beta,
fingolimod, natalizumab) no están indicados en NMOSD e incluso se han descrito
exacerbaciones asociadas a su uso (8).
Dependiendo de la disponibilidad, existen distintas alternativas para realizar el tratamiento
inmunosupresor crónico de estos pacientes, pudiendo iniciar con tratamientos orales
(azatioprina o micofenolato) en dosis ascendentes según tolerancia y parámetros de
laboratorio acompañados de corticoides hasta alcanzar dosis óptimas. Otra alternativa, es
realizar un tratamiento de inducción con rituximab (ej. 1 gramo cada 15 días) y luego la
instauración de un tratamiento inmunosupresor oral, o la infusión semestral de rituximab
(ej. dosis habitual 1 gramo cada 6 meses), con la farmacovigilancia adecuada (14). A pesar
de que existen descripciones utilizando ciclofosfamida, mitoxantrona o metotrexato, existe
mayor evidencia de efectividad y seguridad con el uso de azatioprina, micofenolato y
rituximab.
Es importante considerar siempre las contraindicaciones específicas de cada paciente
(comorbilidades, infecciones latentes) y el deseo gestacional antes de iniciar una terapia
inmunosupresora. Recordar además que al inmunosuprimir a un paciente, debemos
considerar infecciones oportunistas y riesgo de cáncer a largo plazo. La duración de la
inmunosupresión aún es tema de discusión, así como las diferencias con respecto a
respuesta a tratamiento entre anti-AQP4 y anti-MOG.
Ensayos clínicos en curso
A la fecha de esta revisión, se encuentran en curso múltiples ensayos clínicos en distintos
estadios, evaluando la eficacia de múltiples anticuerpos monoclonales y otras moléculas
como la cetirizina (15). Dentro de los más prometedores se encuentran los resultados
preliminares de los anticuerpos monoclonales como el Eculizumab, anticuerpo monoclonal
162
que inhibe a la proteína C5 del complemento; Inebelizumab otro anticuerpo anti CD19
basado en la depleción de linfocitos B; el Tocilizumab inhibidor de la señalización de la vía
IL6, que también sería una opción en pacientes con cáncer o síndromes paraneoplásicos; y
su sucesor, el anticuerpo Satralizumab ya con resultados preliminares positivos de su
ensayo doble ciego Fase 3 (8).
Tratamiento sintomático y rehabilitación
Al igual que en otras enfermedades neurológicas, no debemos olvidar el aliviar los
síntomas frecuentes que alteran la calidad de vida del paciente. En el caso de la NMOSD
considerar el manejo del dolor en caso de espasmos, espasticidad, infecciones urinarias
recurrentes y vejiga neurogénica, constipación, trastornos del ánimo, etc.
Asimismo, los pacientes requerirán del apoyo de un equipo rehabilitador multidisciplinario
incluyendo terapias con kinesiólogos, terapia ocupacional, psicoterapia y manejo de
enfermería precozmente.
Pronóstico
Como comentamos previamente, el pronóstico funcional de los pacientes suele ser peor que
lo descrito habitualmente en cohortes de esclerosis múltiple. La ausencia de
inmunosupresión crónica estaría relacionada con peor pronóstico funcional, así como
mayor mortalidad. Asimismo, los pacientes anti-AQP4 positivos, tendrían peor pronóstico
que los pacientes anti-MOG, tanto desde el punto de vista del riesgo de recaídas, como a
nivel funcional (8,12).
En un estudio reciente realizado en nuestro centro, logramos identificar como factor
protector el inicio antes de los 30 años, y factor de mal pronóstico el presentar un primer
evento luego de los 50 años (OR: 12; IC 95%: 1,8-80; p = 0,01), teniendo una
correlación directa con la discapacidad neurológica medida por EDSS (Expanded Disability
Status Scale) (14).
Conclusiones
El espectro neuromielitis óptica parece ampliarse y refinarse a través de los años como una
entidad absolutamente distinta a la esclerosis múltiple.
163
Los consensos de expertos y el seguimiento longitudinal de distintas cohortes de pacientes
anti-AQP4 o anti-MOG positivos, así como los resultados de los próximos ensayos clínicos
en estos pacientes, parecen prometedores para lograr definir, identificar y prevenir la
discapacidad en estos pacientes.
164
Tabla 1
Criterios diagnósticos para NMOSD en adultos (adaptado de 6)
Diagnóstico con anti-AQP4 positivos
1. Por lo menos 1 característica clínica central
2. Anti-AQP4 positivo (cell based assay)
3. Exclusión de diagnósticos alternativos
Diagnóstico con anti-AQP4 negativos o desconocidos
1. Por lo menos 2 características clínicas centrales ocurrida dentro de 1 o más brotes, con las siguientes
características:
a. Por lo menos 1 característica clínica debe ser neuritis óptica, mielitis aguda longitudinalmente
extensa o síndrome de área postrema
b. Diseminación en espacio (2 características clínicas centrales distintas)
c. Cumplir criterios radiológicos donde sea aplicable
2. Anti-AQP4 negativo (cell based assay), o examen no disponible
3. Exclusión de diagnósticos alternativos
Características clínicas centrales
1. Neuritis óptica
2. Mielitis aguda
3. Síndrome de área postrema
4. Síndrome de troncoencéfalo agudo
5. Narcolepsia sintomática o síndrome diencefálico agudo con RM típica
6. Síndrome cerebral sintomático con RM típica
Requerimientos adicionales para pacientes con AQP4 negativos o desconocidos
1. Neuritis óptica aguda requiere:
a. RM de encéfalo normal o mostrando sólo lesiones inespecíficas de sustancia blanca o,
b. RM órbita mostrando lesión de nervio óptico hiperintensa en T2 o captante de gadolinio
longitudinalmente extensa (mayor al 50% de la extensión del nervio óptico) o compromiso quiasmático
2. Mielitis aguda requiere:
a. RM médula con lesión longitudinalmente extensa sobre >3 segmentos vertebrales o,
b. RM médula con atrofia medular >3 segmentos vertebrales en pacientes con historia previa compatible
con mielitis aguda
3. Síndrome de área postrema requiere lesión bulbar dorsal/área postrema en la RM
4. Síndrome agudo de troncoencéfalo requiere lesiones periependimarias
AQP4 anticuerpos IgG anti Aquaporina 4, RM Resonancia Magnética
165
Tabla 2
Banderas rojas: Hallazgos atípicos para NMOSD (adaptado de 6)
Clínicas/Paraclínicas
1. Características clínicas y hallazgos de laboratorio
a. Curso clínico progresivo sin relación a ataques agudos (considerar EM)
b. Tiempo atípico de instalación de los síntomas: Menos a 4 horas considerar isquemia o infarto;
deterioro progresivo por más de 4 semanas considerar sarcoidosis o tumor
c. Mielitis parcial, especialmente si no es longitudinalmente extensa (considerar EM)
d. Presencia de bandas oligoclonales (pueden ocurrir en < 20% de NMOSD vs. 80% EM)
2. Comorbilidades asociadas a síndromes neurológicos que imitan NMOSD
a. Sarcoidosis confirmada por biopsia o síntomas asociados (ej. adenopatías mediastínicas, fiebre,
ECA o IL2r elevadas)
b. Cáncer establecido o sugerido por hallazgos de laboratorio, considerar linfoma o síndromes
paraneoplásicos (ej. CRMP-5 en neuritis óptica o mielopatía, Ma2 en síndrome diencefálico)
c. Infecciones crónicas (ej. sífilis, VIH)
Radiológicas
1. Cerebro
a. Imágenes sugerentes de EM típica: lesiones periventriculares ovoides perpendiculares al eje del
cuerpo calloso (dedos de Dawson), lesiones adyacentes al ventrículo lateral en el polo temporal,
lesiones yuxtacorticales con compromiso de fibras U, lesiones corticales
b. Lesiones con realce persistente de gadolinio > 3 meses (atípicas para NMOSD y EM)
2. Médula
a. Características sugerentes de EM típica: lesiones <3 segmentos vertebrales en sagital, lesiones
localizadas predominantemente en la periferia (70%) en axial, cambios de señal difusos a lo largo de
la médula (sugerente de EM con largo tiempo de evolución)
EM Esclerosis Múltiple, ECA enzima convertidora de angiotensina, IL2r receptor de
interleukina 2, CRMP5 collapsin response mediator protein 5, VIH virus inmunodeficiencia
humana
166
Tabla 3
Medicamentos inmunosupresores utilizados para el tratamiento crónico de NMOSD
Inmunosupresor
Mecanismo de Acción
Dosis Habitual
Efectos adversos y
farmacovigilancia
Azatioprina
Antagonista purinas
2-3 mg/Kg
Elevación de enzimas
hepáticas, linfopenia,
intolerancia gástrica,
riesgo de cáncer a largo
plazo. Ajustar dosis
según hemograma
(VCM y recuento de
leucocitos).
Micofenolato Mofetil
Inhibe síntesis de novo
1-2 gramos al día
de guanina
Intolerancia, leucopenia.
Ajustar dosis según
recuento linfocitario.
Rituximab
Anticuerpo monoclonal
Inducción: 1 gramo cada
Reacción alérgica de
anti CD20
15 días por 2 veces.
infusión. Evaluar
Mantención: 1 gramo
infecciones
cada 6 meses
concomitantes (VHB),
considerar
inmunizaciones
(neumococo,
meningococo)
167
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169
Vejiga neurogénica
Dra. Bernardita Soler León 1 y Dr. Patricio Mellado 2
1. Servicio de Neurología Hospital Dr. Sótero del Río
2. Departamento de Neurología Pontificia Universidad Católica de Chile
Introducción
El diagnóstico "vejiga neurogénica" no es una entidad homogénea, sino más bien un
término ampliamente utilizado para denotar la disfunción del tracto urinario inferior (TUI)
como una secuela de una enfermedad neurológica. La alta prevalencia de vejiga
neurogénica en enfermedades neurológicas refleja la complejidad de su control neural (1).
El sistema urinario es dividido en el tracto urinario superior, constituido por riñones y
uréteres y el TUI, conformado por la vejiga, esfínteres urinarios y uretra (2).
De manera fisiológica, el TUI se encuentra en el 99.8% del tiempo en fase de
almacenamiento gracias a la inhibición de centros encefálicos superiores (3). La vejiga
logra almacenar normalmente un volumen de orina de entre 400 y 600 ml, y la micción en
individuos sanos ocurre en promedio cada 3 a 4 horas (4,5).
La fase de evacuación por su parte, equivale al 0,2% del tiempo, lo que corresponde a 2 a 3
minutos al día, se inicia mediante una decisión consciente, determinada por la sensación de
plenitud vesical y una evaluación de la situación social apropiada. Este patrón bimodal, o
fásico, de actividad y grado de control voluntario y dependencia de la conducta aprendida,
establece el control neural del TUI (4).
Para lograr una adecuada funcionalidad, las conexiones entre el puente y la médula espinal
sacra deben estar intactas, al igual que la inervación periférica. Durante el llene vesical, los
nervios hipogástrico y pudendo median la contracción de los músculos lisos (internos) y
estriados (externos), respectivamente, del esfínter uretral. Su contracción mantiene la
continencia, mientras que la inhibición mediada por la inervación simpática sobre el
músculo detrusor de la pared vesical previene su contracción y asegura una presión baja
(1,4). Para iniciar el vaciamiento vesical el centro de micción pontina (PMC), denominado
170
núcleo de Barrington o región M (M de medial), se libera de la inhibición tónica de los
centros corticales y subcorticales del encéfalo, y la activación recíproca-inhibición del
esfínter-detrusor se invierte (1,6,7). La contracción del detusor en respuesta a la
estimulación parasimpática, acompañada por la relajación del piso pélvico y los esfínteres
uretrales externos e internos, resulta en un vaciamiento eficaz de la vejiga.
Los estudios funcionales de imágenes encefálicas humanas han mostrado el papel de varias
estructuras en el control de las funciones del TUI, como la ínsula, la corteza cingulada
anterior, la corteza prefrontal y la sustancia gris periacueductal (PAG) durante el
almacenamiento, y la corteza prefrontal medial, el hipotálamo, la PAG y el centro de
micción pontina durante el vaciamiento.
En este capítulo se analizarán los diferentes mecanismos que interactúan en la micción así
como su compromiso en la patología neurológica. Además se discutirá el estudio y
tratamiento de pacientes con vejiga neurogénica.
Fisiología de la micción
Dos unidades funcionales constituyen el TUI: un reservorio que equivale a la vejiga y un
tracto de salida formado por el cuello vesical, la uretra y el esfínter uretral externo. La
función del TUI es almacenar la orina sin que se produzca incontinencia y vaciar la orina en
forma controlada y completa en forma periódica. Muchos de los reflejos que controlan el
buen funcionamiento del TUI están organizados en circuitos tipo “on-off”, lo que permite
una relación complementaria entre la vejiga y su tracto de salida. Además, se encuentra
bajo control voluntario, el que depende de un comportamiento aprendido (2).
En este sentido, el TUI posee una triple inervación coordinada en el sistema nervioso
central (SNC) compuestas por: el sistema nervioso autonómico simpático, el sistema
parasimpático y el sistema nervioso somático (2).
Inervación simpática
Función: Su función es inducir el almacenamiento de orina a nivel vesical.
Aferencia: El soma de las neuronas aferentes se localiza en el ganglio de la raíz dorsal,
entre T11 y L2.
Eferencia: Las neuronas eferentes preganglionares se originan en la columna
171
intermediolateral de la médula espinal, entre T11 y L2 y sinaptan en la cadena simpática
paravertebral, en el ganglio mesentérico inferior y en el plexo pélvico, donde se originan las
neuronas postganglionares.
Nervio: El nervio hipogástrico se conforma por las aferencias y eferencias simpáticas.
Neurotransmisores y receptores: Las neuronas preganglionares liberan acetilcolina (ACh)
sobre receptores nicotínicos, mientras que las neuronas postganglionares liberan
noradrenalina que estimula receptores α1 adrenérgicos en la base vesical y en el músculo
liso uretral (esfínter urinario interno), produciendo contracción y receptores β3
adrenérgicos en el cuerpo vesical (músculo detrusor) produciendo relajación (2,8,9).
Inervación parasimpática
Función: El sistema parasimpático tiene como función el vaciamiento vesical.
Aferencia: el soma de neuronas aferentes parasimpáticas se encuentra en los ganglios de la
raíz dorsal S2-S4.
Eferencia: Las neuronas eferentes preganglionares se originan en el núcleo sacral en la
columna intermediolateral de la médula espinal, entre S2 y S4 y sinaptan en ganglios del
plexo pélvico y en ganglios intramurales de la vejiga y la uretra formando el nervio pélvico
que inerva la vejiga y la uretra.
Nervio: Las fibras parasimpáticas conforman el nervio pélvico.
Neurotransmisores y receptores: Las neuronas eferentes preganglionares liberan el
neurotransmisor excitatorio ACh, que activa receptores postsinápticos nicotínicos. Las
neuronas eferentes postganglionares también liberan ACh que estimula receptores
muscarínicos y ATP que estimula receptores purinérgicos P2X, produciendo la contracción
del músculo liso de la vejiga (músculo detrusor) y óxido nítrico que produce relajación
directa del músculo liso del esfínter interno de la uretra (2,8,9,10).
Inervación somática
Función: El sistema somático produce la contracción de esfínter uretral externo, lo que
permite el almacenamiento vesical.
Aferencia: Los somas aferentes se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal, entre los
segmentos S2 y S4.
172
Eferencia: Las neuronas eferentes residen en el asta anterior de la médula espinal, en la
lámina IX de Rexed, entre los segmentos S2 y S4, a este núcleo se le denomina núcleo de
Onuf, un apócope de Onufrowicz, su descubridor.
Nervio: Estas neuronas inervan el esfínter uretral externo a través del nervio pudendo.
Neurotransmisores y receptores: El neurotransmisor es Ach, el que actúa sobre receptores
nicotínicos (2,8,9).
La médula espinal sacra contiene interneuronas de 2° orden que relevan información a otras
regiones de la médula espinal y al encéfalo, siendo esenciales en la regulación de la función
del TUI. Los neurotransmisores involucrados a este nivel son el ácido glutámico
(excitatorio), el ácido gama amino butírico (GABA) y la glicina, estos dos últimos
inhibitorios (9).
Vías aferentes
La sensación de llene de la vejiga proviene de los nervios pélvico e hipogástrico y la
información sensitiva de cuello vesical y uretra de los nervios hipogástrico y pudendo. Las
fibras aferentes mielinizadas del nervio pélvico, ubicadas en el músculo liso responden a
distensión pasiva de la vejiga y dan información del llene vesical. Además responden a la
contracción activa de la vejiga con una importante función refleja para mantener la
contracción de la vejiga durante el vaciamiento. Las fibras aferentes C amielínicas
(ubicadas en la mucosa) son silentes bajo condiciones fisiológicas, pero se reclutan en
condiciones patológicas formando una vía aferente funcional, respondiendo a estímulos
nocivos químicos y de enfriamiento, pudiendo causar incontinencia urinaria de urgencia y
posiblemente dolor vesical (9).
Las aferencias de la vejiga y la uretra de los nervios pélvico, hipogástrico y pudendo
transmiten información desde el TUI a la médula espinal lumbosacra. Los axones del
nervio pelvico e hipogástrico terminan en el asta dorsal superficial, la comisura dorsal y la
sustancia gris intermedia de la médula espinal sacra y lumbar (10). Las aferencias
parasimpáticas proyectan al núcleo parasimpático sacro donde hacen sinapsis con neuronas
preganglionares e interneuronas locales que median los reflejos espinales segmentarios.
Otras proyecciones ascendentes terminan en el núcleo gracil y en el núcleo parabraquial
que transmite información de la vejiga al tálamo y luego a la corteza insular (10).
173
Reflejo para el almacenamiento vesical
La adaptación vesical a volúmenes crecientes de orina es un fenómeno pasivo dependiente
de propiedades intrínsecas del músculo liso y estroma vesical, como también de la
inactividad de las vías parasimpáticas eferentes. Las aferencias vesicales a través del nervio
pélvico estimulan interneuronas del asta dorsal a nivel S2-S4 de la médula espinal y se
proyectan a T11 a L2, activando neuronas eferentes preganglionares simpáticas del asta
intermediolateral produciendo la relajación del músculo detrusor y aumento de la
resistencia uretral, y activan el núcleo de Onuf aumentando la resistencia uretral, además de
inhibir al sistema parasimpático en los ganglios pélvicos (2,10).
Además existen reflejos de protección “guardia” que se encuentran activos en fase de
almacenamiento y además se facilitan en anticipación o durante el aumento de presión
intraabdominal como ocurre al toser (10).
Por su parte, el núcleo retroambiguo, ubicado en la médula ventrolateral, participa en todas
las actividades relacionadas con la respiración, incluida la tos, los estornudos y los vómitos,
y proporciona una proyección excitante directa al núcleo de Onuf; esta vía es importante
para mantener la continencia al contraer el suelo pélvico durante las acciones que aumentan
la presión intraabdominal (10).
Finalmente, existe evidencia que sugiere la presencia de un centro inhibidor del
almacenamiento de orina espinal, que inhibe los reflejos de almacenamiento simpático y
somático.
Reflejos de vaciamiento vesical
El vaciamiento de la vejiga responde a la integración de múltiples núcleos que actúan en
base a reflejos coordinados.
A cierto umbral de presión vesical se activan mecanoreceptores cuyas aferencias inhiben al
núcleo de Onuf produciéndo una disminución de la resistencia uretral. Esas mismas
aferencias estimulan interneuronas del asta dorsal entre S2 y S4 en el núcleo de Gert (10),
las que proyectan al PAG que luego activa al núcleo de Barrington, el que a su vez inhibe el
núcleo de Onuf, relajando el esfínter uretral externo y estímula el núcleo parasimpático de
la médula espinal entre S2 y S4, causando la contracción del músculo liso de la vejiga y
relajación del músculo liso de la uretra (2).
174
La actividad aferente de la uretra por el flujo urinario puede facilitar la respuesta eferente
del sistema parasimpático al detrusor por un reflejo espinal a través de los nervios pélvicos
y por un reflejo supraespinal a través del nervio pudendo (reflejos de la uretra a la vejiga),
permitiendo la mantención de la contracción y vaciamiento completo de la vejiga (2,8).
Centros superiores de la micción
La PAG procesa información aferente vesical y de los circuitos límbico y cortical,
estimulando o inhibiendo al núcleo de Barrington. Durante el llene vesical la vía eferente
que va desde la PAG al núcleo de Barrington se inhibe, previniendo la micción. A cierto
nivel de distensión vesical la actividad aferente proveniente de la vejiga supera el umbral
crítico de la PAG, produciéndose un cambio a activación máxima de la vía eferente y
excitando al núcleo de Barrington, produciéndose la micción. De esta forma, el núcleo de
Barrington es responsable de organizar la contracción de la vejiga y la relajación sinérgica
de la uretra (2).
El sistema límbico recibe información aferente de la vejiga a través de la PAG y
directamente por el tracto espinotalámico. La información obtenida adquiere contenido
emocional, comparándose con respuestas innatas y aprendidas en el parahipocampo y
precuneus. El sistema límbico tiene eferencias tanto a la corteza como a la PAG, y no sólo
no provee control voluntario sino que puede anular dicho control (11). Además del sistema
límbico, actúan sobre la micción: la ínsula, la corteza cingulada anterior dorsal y la corteza
prefrontal ventromedial y lateral (2).
La ínsula es la corteza aferente homeostática que registra las sensaciones viscerales. Su
activación aumenta con el llene vesical y, por lo tanto, con el deseo de orinar. La corteza
cingulada anterior es la corteza motora límbica responsable de la motivación de orinar. La
corteza prefrontal en sus regiones ventro mediales está involucrada en la toma de
decisiones en un contexto emocional y social (decisión de orinar). Se desactiva en respuesta
al llene vesical y se activa durante la micción. Cuando se toma la decisión de orinar, la
corteza prefrontal ventromedial levanta la inhibición del reflejo miccional a nivel de la
sustancia gris periacueductal (2,11).
175
Vejiga neurogénica
Existen múltiples patologías neurológicas que comprometen la micción. El compromiso del
SNC puede producir alteraciones de la sensibilidad, contractibilidad del detrusor y de la
función de esfínter urteral. Cada una de estas propiedades puede encontrarse sobre, normo
o hipofuncional produciendo diferentes hallazgos clínicos y síntomas.
A modo de clasificación, los procesos patológicos del sistema nervioso se pueden dividir
según el sitio anatómico comprometido en: 1) distales a médula espinal o de la médula
espinal sacra, 2) de la médula espinal supra-sacra y 3) del tronco encefálico o centros
superiores (Figura 1).
1. Lesiones distales a la médula espinal o de nervio periférico:
Algunos ejemplos son las lesiones sobre el nervio pudendo o el nervio pélvico y lesiones
subsacrales de la médula espinal como el mielomeningocele.
Pueden producir una vejiga hipocontráctil, alteración de la sensibilidad y esfínter uretral liso
relativamente incompetente, esto determina una disminución del vaciamiento vesical y obstrucción
a la salida de la vejiga (12).
2. Lesiones de la médula espinal supra-sacra:
En este escenario, durante el almacenamiento vesical el músculo detrusor se encuentra hiperactivo
(urge-incontinencia urinaria) debido a la permanencia del circuito reflejo a nivel sacro y la
interrupción del control del TUI por núcleos de troncoencéfalo y centros suprapontinos. Además,
puede ocurrir la disinergia esfínter-detrusor (función coordinada por neuronas dorsolaterales
pontinas). El funcionamiento del esfínter uretral liso dependerá del nivel de la lesión, si ocurre bajo
los segmentos medulares correspondientes al sistema simpático (T11–L2), la contracción del
esfínter estará coordinado (se relajará durante la contracción del detrusor vesical).
3. Lesiones del tronco encefálico o superiores:
En esta situación, durante el almacenamiento vesical el músculo detrusor se encuentra hiperactivo
(urge-incontinencia) y sensibilidad conservada (aunque puede alterarse). Durante el vaciamiento
vesical la contracción del detrusor vesical suele ser normal, pero puede existir un músculo detrusor
acontráctil, especialmente en las lesiones de troncoencéfalo que comprometen la PAG o el núcleo
de Barrington (12).
176
Vejiga neurogénica en enfermedades neurológicas (tabla 1)
Enfermedades neurodegenerativas
La incontinencia urinaria es un síntoma prevalente en la demencia, pero el momento de
aparición es diferente según la etiología de la enfermerdad. La incontinencia tiende a
ocurrir precozmente en la hidrocefalia normotensiva, demencia con cuerpos de Lewy,
demencia vascular y demencia frontotemporal, mientras que generalmente ocurre tarde en
etapas avanzadas de la enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson con demencia
(13,14).
Es importante recordar que en este grupo de pacientes se presenta una interacción entre los
fármacos y las manifestaciones clínicas, es decir, algunos fármacos que pueden mejorar
algunos síntomas pueden exacerbar otros, por ejemplo, los anticolinérgicos que pueden
exacerbar la confusión y la somnolencia de un paciente (1).
Por otra parte, la incontinencia urinaria puede deberse no sólo a la hiperactividad del
detrusor, sino también a problemas cognitivos y conductuales, causas urológicas e
inmovilidad.
En la enfermedad de Parkinson el compromiso del TUI tiene una correlación directa con el
grado de discapacidad neurológica, lo que sugiere una asociación entre el compromiso de
vías dopaminérgicas y la disfunción del TUI (15). Por su parte, en la atrofia multisistémica
(AMS) el compromiso del TUI pueden preceder a los otros síntomas neurodegenerativos,
es así que en las primeras etapas de la AMS, la incontinencia generalmente se debe a la
hiperactividad del detrusor y la debilidad del esfínter externo, mientras que el vaciado
incompleto empeora a medida que avanza la enfermedad (16). Un cuello de vejiga abierto
en videourodinamia es un signo altamente sugerente de AMS en hombres (17).
Enfermedad cerebrovascular
Más del 50% de los pacientes con accidente cerebrovascular tienen incontinencia urinaria
durante la fase aguda (1). Los factores asociados a la incontinencia incluyen lesiones de
gran tamaño, presencia de comorbilidad (diabetes mellitus, hiperplasia prostática y edad
avanzada). Las lesiones en el lóbulo frontal anteromedial, la sustancia blanca
periventricular y el putamen se asocian con mayor frecuencia a los síntomas urinarios.
177
Existe evidencia que sugiere que la disfunción del TUI está asociado de manera
independiente con un peor pronóstico de discapacidad neurológica, institucionalización y
mortalidad (1). La enfermedad de pequeño vaso de la sustancia blanca y la leucoaraiosis se
asocia con urge-incontinencia, y se relaciona a la presencia de incontinencia en personas
funcionalmente independientes mayores de 60 años (18).
Esclerosis múltiple
Los síntomas de la disfunción de la TUI son comunes en la esclerosis múltiple y la
prevalencia aumenta con la evolución de la enfermedad y el grado de afectación de la
médula espinal. Los síntomas aparecen alrededor de 6 años post inicio de síntomas y casi
todos los pacientes reportan síntomas de TUI a los 10 años (19). Lo más común es que
ocurran una hiperactividad del detrusor en un 65% de los pacientes y de manera secundaria
la disginersia del esfínter detrusor (1).
Lesiones medulares
Inicialmente los pacientes pueden presentar una retención urinaria durante la fase de shock
espinal post-lesión medular. Posteriormente los pacientes desarrollan un patrón típico de
disginersia esfínter detrusor o hiperactividad del detrusor por reaparición de los reflejos
espinales.
La disreflexia autonómica puede ocurrir después de lesiones en el nivel de la médula
espinal T6 o por encima de ellas, desencadenadas por infecciones del tracto urinario (ITU),
intervenciones sobre el TUI e intestino o actividad sexual. Este es un trastorno
potencialmente mortal y se caracteriza por un aumento de la presión arterial sistólica (> 20
mm Hg por encima del valor inicial), dolor de cabeza, enrojecimiento, piloerección,
congestión nasal, sudoración por encima del nivel de la lesión y vasoconstricción por
debajo del nivel de la lesión (1).
Evaluación de vejiga neurogénica
Todo paciente con patología neurológica debe ser evaluado por posible vejiga neurogénica
en forma dirigida (tabla 2) debido a su alta prevalencia, porque muchos pacientes no
informan estos síntomas en forma espontánea, ya sea por pudor, considerarlo
178
intrascendente o agnosia y porque los síntomas pueden no correlacionarse con la gravedad
de la enfermedad de base.
La evaluación clínica comienza con la historia clínica que evalúa los síntomas de
almacenamiento y micción, y el examen físico. Se debe interrogar dirigidamente sobre los
síntomas del TUI, las anomalías congénitas y neurológicas conocidas, revisar las
complicaciones y tratamientos urogenitales previos. Se debe preguntar por fármacos,
especialmente por el uso de opiáceos, anticolinérgicos, antipsicóticos, antidepresivos,
agonistas α-adrenérgicos. La incontinencia puede estar asociada a la incapacidad de llegar
al inodoro de manera oportuna debido al déficit neurológicos (incontinencia funcional). La
evaluación de los factores del estilo de vida, como fumar, el alcohol o las drogas adictivas,
así como la calidad de vida, también es importante (1).
Un diario miccional debidamente completado proporciona información prospectiva en
tiempo real sobre los síntomas del TUI informados por el paciente e, idealmente, se debe
registrar durante un mínimo de 2 días (20,21). Además, existen encuestas que permiten
sospechar altamente una patología y de esta manera realizar estudio. Un ejemplo es la
"Actionable Bladder Symptom and Screening Tool (ABSST)" que consta de 8 preguntas y
si el puntaje es mayor a 3, sugiere estudiar al paciente (22).
El examen fisico-neurológico debe ser detallado, recordando que la patología del TUI
generalmente se encuentra dentro de el contexto de enfermedades complejas. Se debe
evaluar dirigidamente el abdomen, los órganos pélvicos y genitales, y cuando sea
apropiado, evaluar las sensaciones urogenitales, los reflejos mediados por la médula sacra
(reflejo bulbocavernoso, esfínter anal), y el tono del esfínter anal y la respuesta de
compresión.
El análisis de orina y el cultivo de orina (si corresponde) y la química de la sangre, si aún
no lo ha realizado el médico de referencia, forman parte de una evaluación neuro-urológica
básica.
El volumen residual postmiccional de orina (PVR) se mide mediante ecografía o sondeo
postmiccional y es una investigación esencial para evaluar la evacuación, ya que a menudo
los pacientes pueden no ser conscientes de que su vejiga se ha vaciado (2,3,23). El PVR
debe medirse en diferentes ocasiones para establecer cómo varía el vaciado de la vejiga en
diferentes momentos y en diferentes circunstancias (1).
179
Un volumen elevado de PVR (mayor a 100 ml) sugiere que existe una disfunción
miccional, sin embargo, no se puede usar para discernir si esto es causado por una
contractilidad deficiente del detrusor o por una obstrucción, para lo cual se requiere de un
estudio urodinámico.
La ecografía proporciona información sobre cambios en el tracto superior, como la
hidronefrosis, cálculos en el tracto urinario y la cicatrización renal, y puede repetirse
periódicamente (al menos cada 6 meses) en pacientes que se consideran en mayor riesgo de
desarrollar daño en el tracto urinario superior (1).
Estudio urodinámico (tabla 3)
La uroflujometría es una valiosa prueba no invasiva del flujo urinario, especialmente
cuando se combina con una medición del volumen postmiccional para detectar disfunción
miccional. Se debe hacer antes de cualquier tratamiento y se puede usar para monitorizar
sus resultados. Sin embargo, es incapaz de discriminar entre los mecanismos subyacentes
por que la velocidad y el volumen dependen tanto de la función del detrusor como de la
resistencia de salida de la vejiga, por lo tanto, para evaluar mecanismos se requiere el uso
del estudio urodinámico invasivo.
También es importante mencionar que para su realización e interpretación de resultados
adecuada los pacientes deben se capaces de orinar volúmenes superiores a 150 ml (3).
La urodinámia invasiva, incluye cistometría de llenado y estudio de flujo de presión,
permite evaluar las relaciones de presión-volumen durante el llenado y vaciado no
fisiológico de la vejiga. La videocistometría utiliza la vigilancia fluoroscópica simultánea
mientras la vejiga está llena de agente de contraste, y proporciona información adicional
como el reflujo vesicouretérico y las anomalías estructurales como la presencia de
divertículos y la incompetencia del cuello vesical (3). Las pruebas urodinámicas ayudan a
pronosticar el riesgo de daño del tracto superior y a guiar el tratamiento apropiado para la
disfunción del TUI. Debido a la naturaleza invasiva de estas pruebas, su uso en la
evaluación de rutina de los síntomas de TUI que informan síntomas neurológicos es un
tema de discusión.
La electromiografía (EMG) del esfínter uretral es útil para diagnosticar la disinergia
detrusor-esfinter, así como para el diagnóstico del síndrome de Fowler que puede
180
observarse en mujeres jóvenes sin enfermedad neurológica y que en un 50% de los casos se
acompaña de síndrome de ovario poliquístico (23). El registro del reflejo bulbo-cavernoso
permite evaluar las vías aferentes y eferentes de la raíz sacra en pacientes con una sospecha
de lesión de cauda equina (23).
Principios de tratamiento
Son tres los propósitos principales del tratamiento de la disfunción neurogénica del tracto
urinario inferior:
1. Protección y mantenimiento de la función del tracto urinario superior y prevención
de complicaciones a largo plazo
Sobre la base de las observaciones y los resultados clínicos, se asume que la presión
elevada de manera frecuente o constante sobre el TUI comprometerá a largo plazo el tracto
superior. Esto se acompaña de enfermedades graves con secuelas y complicaciones como
hipertrofia del músculo detrusor, infecciones recurrentes, disfunción autonómica, reflujo
vesicoureteral, formación de cálculos urinarios, urosepsis e insuficiencia renal crónica de
tipo postrenal (12,24).
Para proteger la función del tracto urinario superior y prevenir complicaciones a largo plazo
es necesario mantener o restaurar el TUI para proporcionar un drenaje urinario de baja
presión sin restricciones desde los riñones a este reservorio urinario y desde el reservorio
hacia fuera.
2. Independencia en el manejo diario de la función del TUI
La independencia en el manejo de TUI es importante para la autoestima del paciente, una
integración más simple en una actividad de trabajo y el alivio de los cuidadores
involucrados. Para este objetivo es importante usar tratamientos que se adapten a la
situación individual del paciente. Por lo tanto, a menudo es razonable y necesario
involucrar a especialistas en rehabilitación como terapeutas ocupacionales y kinesiólogos,
en la discusión de las opciones individuales de terapia neurourológica. Los tratamientos
urológicos que promueven el manejo independiente de la TUI incluyen, entre otros, la
autocateterización intermitente estéril (CISC), el estoma abdominal cateterizable con
181
continente, el estimulador de la raíz anterior sacra (SARS) y el conducto del íleon.
3. Mejorar de la calidad de vida
Mejorar la calidad de vida con respecto a la TUI es un proceso individual, pero
generalmente implica al menos uno de los siguientes aspectos: logro de la continencia, bajo
consumo de tiempo y alta practicabilidad de las terapias aplicadas, recuperación de la
micción espontánea autocontrolada, prevención de complicaciones recurrentes de la
disfunción del TUI, como las ITU y disminución de síntomas irritantes o dolorosos.
Todo tratamiento para el TUI de origen neurogénico requieren de un seguimiento regular y
meticuloso para evaluar el éxito y ajustarlo en caso de falla, eventos adversos o progresión
de la enfermedad neurológica.
Dentro de las medidas no farmacológicas se encuentran las intervenciones conductuales
que buscan la corrección de hábitos defectuosos, como la micción frecuente o el exceso de
ingesta de agua. Se recomienda una ingesta de líquidos de 1,5 a 2 litros por día. Además, se
ha demostrado que una reducción de la ingesta de cafeína por debajo de 100 mg al día
reduce los síntomas de la fase de almacenamiento (25). Las medidas no farmacológicas
requieren el apoyo de los cuidadores y profesionales de la salud para tener éxito e incluyen
la evacuación programada que implica separar las visitas al baño por intervalos de tiempo
fijos. Se re-entrenan hábitos, para lo cual se debe identificar el patrón de evacuación natural
de un paciente con incontinencia y el desarrollo de un programa de inodoro individualizado
que evita el vaciado involuntario de la vejiga. Las indicaciones verbales y el refuerzo
positivo pueden ayudar a mejorar el control de la vejiga. Sin embargo, la base de evidencia
que respalda estas técnicas es limitada (26,27).
Los ejercicios del piso pélvico con y sin biorretroalimentación pueden mejorar el efecto
inhibitorio de la contracción del piso pélvico en el detrusor, y un estudio prospectivo en
mujeres con esclerosis múltiple mostró que esta técnica produjo mejoras sustanciales en la
frecuencia urinaria y el número de episodios de incontinencia diaria, y aumentos en la
capacidad cistométrica media después de 1 mes (28). Se encontró que la combinación de
estimulación eléctrica intravaginal y entrenamiento del piso pélvico y biorretroalimentación
con EMG es un tratamiento seguro y eficaz en mujeres con esclerosis múltiple (29).
182
Tratamiento según tipo de disfunción
1. Hiperactividad de detrusor
Dentro de las medidas farmacológicas para el tratamiento de la vejiga hiperactiva los
antimuscarínicos son de primera línea (30) encontrándose disponibles por vía oral
(oxibutinina, cloruro de trospio, tolterodina, solifenacina, darifenacina, propiverina,
foterodina), transdérmica (oxibutinina) o intravesical (oxibutinina, propiverina). Su
mecanismo de acción es el bloqueo competitivo de receptores M2 y M3 que resulta en una
reducción de la contractilidad del detrusor (31). Sus efectos secundarios más frecuentes
incluyen boca seca, constipación, visión borrosa, somnolencia, mareos, retención urinaria y
deterioro cognitivo. El glaucoma de ángulo cerrado no tratado es una contraindicación para
los antimuscarínicos. Los parches antimuscarínicos pueden causar reacciones locales en la
piel (32).
La toxína botulínica A (BoNT/A) es una molécula de 150 kDa, que antagonisa las
moléculas de acoplamiento (SNAP-25) responsables de la liberación de las vesículas de
ACh de los terminales nerviosos parasimpáticos del nervio pélvico en la unión
neuromuscular (33), provocando una quimiodenervación del músculo detrusor con una
reducción significativa en el tono y la presión. La duración promedio de la eficacia es de 8
meses, por lo que debe indicarse de manera periódica (34). Sus eventos adversos son
autolimitados e que incluyen retención urinaria, hematuria, dolor en el lugar de la
inyección, infección del tracto urinario relacionada con el procedimiento y debilidad
muscular generalizada (35). La retención urinaria debe ser siempre considerada y explicada
al paciente. Por lo general, es necesario que el paciente aprenda cómo realizar la
autocateterización intermitente estéril antes de las inyecciones (34).
Existen nuevas proyecciones con las terapias de neuromodulación que buscan modular
señales aferentes e eferentes (35). Sin embargo, el mecanismo exacto de acción de la
neuromodulación para la disfunción del TUI sigue siendo desconocido. Se plantea la
hipótesis de que en el asta dorsal de la médula espinal, la actividad aferente de la vejiga se
puede inhibir a través de las interneuronas estimuladas por vías sensoriales somáticas que
se originan en los genitales externos, el periné, la extremidad inferior y los músculos del
suelo pélvico a través del nervio púdendo o el nervio tibial (36).
183
La neuromodulación a través del nervio genital dorsal y la estimulación percutánea del
nervio tibial son actualmente los métodos neuromoduladores externos temporales más
frecuentemente investigados. Ambos métodos proporcionaron resultados iniciales
prometedores en el tratamiento de la hiperactividad del músculo detrusor y también
demostraron mejoras en otros parámetros urodinámicos (37). Sin embargo, hay pocos
resultados a largo plazo y ensayos controlados aleatorios grandes, además requiere el
manejo de un dispositivo externo.
La neuromodulación sacra (SNM) alcanza los nervios S3 e interfiere con su actividad,
regulando las señales aferentes y eferentes del TUI.
Las medidas quirúrgicas para tratar la hiperactividad del detrusor son complejas y tienen
efectos adveros mayores asociados, incluyen: desaferentación sacral, cistoplastía de
aumento y cistectomía completa con la creación de un nuevo continente o desviación
urinaria incontinente.
2. Reducción de resistencia
Los diferentes tratamientos que buscan la reducción de la resistencia de salida de orina de
la vejiga tienen como objetivo mejorar el vaciado de la vejiga, reducir el residuo
postmiccional y reducir las presiones intravesicales.
Dentro de los farmácos utilizados están los antagonistas α-adrenérgicos utilizados en la
hiperplasia benigna de la próstata, los que provocan una relajación del músculo liso de la
próstata a través de una respuesta simpática. Sin embargo, estudios recientes han sugerido
que los receptores α en la vejiga, los receptores α1D en la médula espinal y la disfunción de
la vejiga en el cuello o la uretra podrían estar influenciados por la manipulación
farmacológica de los receptores α (30).
Es importante promover el vaciamiento autocontrolado y plantear en pacientes con elevada
resistencia la autocateterización intermitente estéril, que es el estándar de oro de hoy para
vaciar la vejiga de manera regular, eficiente y autónoma en caso de disfunción miccional.
Esta técnica es atraumática y permite una evacuación eficiente y oportuna de la orina,
aunque la preparación puede tomar un poco de tiempo en algunos casos y requiere la
capacidad cognitiva para autorealizarlo o la ayuda de otro individuo entrenado. Si la
autocateterización intermitente estéril a través de la uretra nativa no es posible, pero sería
184
posible si la vejiga pudiera cateterizarse a través de la piel abdominal, un estoma abdominal
cateterizable en el continente es una opción razonable.
Como metódo conservador uno puede usar el catéter urinario a permanencia, sin embargo,
al existir un drenaje permanente la capacidad de la vejiga podría disminuir con el tiempo, lo
que a menudo limita el uso posterior de otras terapias. Además, tiene complicaciones
frecuentes como traumatismo uretral, cicatrización y sangrado, uretritis, cálculos en la
vejiga, infecciones urinarias recurrentes o crónicas, epididimitis, incompetencia vesical del
cuello, erosión uretral, fístulas, molestias y dolor, además de estar asociado a una mayor
incidencia de cáncer de vejiga (38). Requieren un cambio regular cada 4 a 6 semanas o
antes si el catéter está obstruido o en caso de ITU sintomáticas recurrentes. Así, la sonda
Foley a permanencia se debe mantener el menor tiempo posible.
Las terapias quirúrgicas para la reducción de la resistencia al flujo de salida producen
incontinencia, lo que debe ser explicado y comprendido por el paciente. Equivalen a la
resección endoscópica, la transección y los Stents uretrales.
Existen trabajos que avalan la inyección del esfínter uretral con toxina botulínica BoNT / A
como una opción mínimamente invasiva en casos seleccionados para disminuir la
disginercia esfinter-detrusor mediante la quimiodenervación del esfínter uretral externo. Sin
embargo, la evidencia actual es aún baja y la eficacia parece ser muy variable (39). Otro
tratamiento es la estimulación eléctrica intravesical que potencialmente puede mejorar la
contractilidad y la sensibilidad del detrusor, siempre que el paciente no presente
alteraciones anatómicas. Sirve sólo en el compromiso neurogénico incompleto con al
menos algunas vías preservadas entre la vejiga y los centros supraespinales (40). Faltan de
ensayos controlados aleatorios, es así que la terapia eléctrica intravesical no se considera un
tratamiento de primera línea.
Otro método es la estimulación de la raíz sacra anterior (SARS), hoy en día, esta técnica es
una terapia aprobada por la FDA (“Food and Drug Administration”) que se ha aplicado a
pacientes con lesiones espinales agudas para la disfunción de TUI neurogénica en centros
especializados en todo el mundo (41).
El tratamiento quirúrgico tiene como objetivo apoyar o aumentar la función de cierre del
esfínter o del cuello de la vejiga. Se pueden distinguir tres tipos diferentes de
intervenciones quirúrgicas: (1) inyectables (por ejemplo, agentes de carga), (2)
185
suspensiones (por ejemplo, Burch, cintas y eslingas suburetrales), y (3) implantes (por
ejemplo, esfínter artificial). Para aplicar estas terapias, es absolutamente obligatorio que el
paciente tenga un músculo detrusor normotropónico o hipotónico. De lo contrario, estas
terapias serían contraproducentes para el principio terapéutico.
Conclusión
La mayoría de las enfermedades del sistema nervioso central y periférico pueden provocar
vejiga neurogénica, su búsqueda debe ser realizada con preguntas dirigidas. Las bases
anatómicas y fisiológicas del control de TUI son fundamentales para planear estrategias
terapéuticas individualizadas. Existe una gran variedad de terapias que deben ser ofrecidas
dependiendo de las caractarísticas del paciente y la enfermedad, para lo cual es
indispensable conocer el entorno familiar, el estado biopsicosocial del paciente así como la
historia natural de la enfermedad que provocó la vejiga neurogénica.
186
Figura 1
Correlación entre sitio anatómico de lesión y compromiso de detrusor y esfinter urinario
(Modificado de 12)
187
Tabla 1
Prevalencia de vejiga neurogénica en enfermedades neurológicas (11)
EM (19)
EP (42,43)
AMS (16,43,4)
34-90
27-71
78-96
Promedio años entre diagnóstico y síntomas
urológicos
5,9
5
2
Urgencia urinaria (%)
63,4
33-68
63
70
Frecuencia urinaria (%)
54,4
16-71
45
59
60-86
74
76
Prevalencia de vejiga neurogénica (%)
Nicturia (%)
ACV (45,46)
38-96
Urge-incontinencia (%)
56,3
27
63
29
Disuria (%)
34,8
30
69
6
Retención/ vaciamiento vesical incompleto
(PVRV>100 ml) (%)
35,6
52
48
35-56
36-82
Hiperactividad detrusor (%)
65
Disginersia esfinter detrusor (%)
35
47-98
2-10
31
Compliance reducida (%)
Hipocontractilidad detrusor (%)
25
45-93
53
52-67
Apertura de cuello vesical durante llenado
cistometría (%)
31
87
Electromiografía esfínter uretral externo
patológico (%)
5
93
33-40
EM: Esclerosis múltiple; EP: Enfermedad de Parkinson; AMS: Atrofia multisistémica,
ACV: Accidente cerebrovascular
188
Tabla 2
Síntomas asociados a almacenamiento y hallazgos clínicos característicos y correlación con
sitio de lesión (modificado de 12)
Síntomas
Hallazgos clínicos y urodinámicos
Sitio lesión
Urgencia urinaria
Hiperactividad detrusor 1,2
Baja compliance vesical 1,2
Hiperactividad detrusor 1,2
Baja compliance vesical 1,2
Vaciamiento vesical incompleto/
volumen residal post miccional
aumentado por detrusor hipocontráctil
3,4 u obstrucción de vejiga (disginersia
esfinter/detrusor 1,2)
Hiperactividad detrusor 1,2
Baja compliance vesical 1,2
Vaciamiento vesical incompleto/
volumen residal post miccional
aumentado por detrusor hipocontráctil
3,4 u obstrucción de vejiga (disginersia
esfinter/detrusor 1,2)
1 Suprasacral
2 Supraespinal
1 Suprasacral
2 Supraespinal
3 Subsacro/lumbosacro
4 Periférico
Urgencia
incontinencia
Hiperactividad detrusor 1,2
baja compliance vesical 1,2
1 Suprasacral
2 Supraespinal
Incontinencia
urinaria de
esfuerzo
Incontinencia
urinaria mixta
Insuficiencia de esfinter uretral 3,4
Incompetencia de cuello vesical 3,4
3 Subsacro/lumbosacro
4 Periférico
Hiperactividad detrusor 1,2
baja compliance vesical 1,2
Y
Insuficiencia de esfinter uretral 3,4
Incompetencia de cuello vesical 3,4
Cuello vesical abierto y esfinter uretral
flácido 3,4
1 Suprasacral
2 Supraespinal
3 Subsacro/lumbosacro
4 Periférico
Frecuencia
urinaria (aumento
de la frecuencia
miccional.
Poliaquiuria)
Nicturia
Incontinencia
urinaria continua
Disminución o
ausencia de
sensibilidad vesical
Aumento de
sensibilidad vesical
Incontinencia por rebalse debido a
obstrucción salida vesical (anatómico:
hiperplasia prostática, estenosis uretral,
Funcional: disginersia esfínter detrusor)
o /y hiposensibilidad, acontráctil vejiga
Distención vesical durante cistometría
no es persivido o solo frente a alto
volumen 1,2
Distención vesical durante cistometría
es persivido tempranamente o frente a
bajo volumen 1,2
1 Suprasacral
2 Supraespinal
3 Subsacro/lumbosacro
4 Periférico
1 Suprasacral
2 Supraespinal
3 Subsacro/lumbosacro
4 Periférico
1 Suprasacral
2 Supraespinal
1 Suprasacral
2 Supraespinal
189
Tabla 3
Síntomas asociados a vaciamiento vesical y hallazgos clínicos característicos y correlación
con sitio de lesión (modificado de 12)
Síntomas
Retención
urinaria
Vacilamiento
miccional
Intermitencia
urinaria
Chorro urinario
lento
Hallazgos clínicos y urodinámicos
característicos
Hipo o acontractilidad del detrusor 3,4
Obstrucción salida vesical (anatómico:
hiperplasia prostática, estenosis uretral,
Funcional: disginersia esfínter detrusor) 1,2
Hipo o acontractilidad del detrusor 3,4
Obstrucción salida vesical (anatómico:
hiperplasia prostática, estenosis uretral,
Funcional: disginersia esfínter detrusor) 1,2
Detrusor hipocontráctil 3,4
disginersia esfinter/detrusor 1,2
Sitio lesión
Hipo o acontractilidad del detrusor 3,4
Obstrucción salida vesical (anatómico:
hiperplasia prostática, estenosis uretral,
Funcional: disginersia esfínter detrusor) 1,2
1 Suprasacral
2 Supraespinal
3Subsacro/lumbosacro
4 Periférico
1 Suprasacral
2 Supraespinal
3Subsacro/lumbosacro
4 Periférico
1 Suprasacral
2 Supraespinal
3 Subsacro/lumbosacro
4 Periférico
1 Suprasacral
2 Supraespinal
3 Subsacro/lumbosacro
4 Periférico
190
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195
Muerte encefálica
Dr. Patricio Mellado Talesnik
Departamento de Neurología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Introducción
La muerte encefálica puede ser discutida de diferentes puntos de vista, en este trabajo sólo
lo abordaremos desde la mirada neurológica, haciendo énfasis en las definiciones y el
estricto protocolo que debe utilizarse para realizar este diagnóstico, cuando sea pertinente
se comentarán las bases fisiopatológicas de los hallazgos semiológicos.
Definiciones
Coloquialmente se habla de muerte cerebral, sin embargo, siendo estrictos y en este tema
debemos serlo, es más preciso referirnos a esta condición como muerte encefálica. Esto se
debe a que el encéfalo está compuesto por el cerebro, el troncoencéfalo y el cerebelo, y
como veremos más adelante, en esta condición se deben perder los reflejos integrados en el
cerebro pero también en el troncoencéfalo y el cerebelo. La confusión de referirnos en
español a la muerte encefálica como muerte cerebral probablemente provenga de la mala
traducción que se hace de la palabra “brain”, que si bien significa encéfalo, habitualmente
se traduce por cerebro. Así “brain death” es muerte encefálica y no muerte cerebral.
Otro grave error coloquial, frecuentemente comentado en la prensa, pero que también se
produce en el ambiente hospitalario, es utilizar expresiones que llevan a equívocos
haciendo pensar al interlocutor que un paciente en muerte encefálica aún sigue vivo, una de
estas frases es: “el paciente que estaba en muerte encefálica falleció”. Debemos ser
enfáticos, la muerte encefálica corresponde a la muerte del individuo lo que ha sido
ratificado legalmente en Chile por el tribunal constitucional en 1995 (1). Así, hoy existen
dos formas de hacer el diagnóstico de muerte, la tradicional con paro cardiorrespiratorio y
la neurológica con el diagnóstico de muerte encefálica. Esto ha sido ratificado por un
196
comité de expertos internacionales citados por la organización mundial de la salud el año
2014 (2).
Por último, debemos ser enfáticos en señalar que un paciente con inminente muerte
encefálica no es lo mismo que el paciente tenga el diagnóstico de muerte encefálica. El
límite es preciso y debe respetarse, el diagnóstico de muerte encefálica debe cumplir con
todos los requisitos clínicos y legales, si no los cumple el paciente sigue vivo.
Muerte encefálica
Muerte encefálica se define de variadas formas en diferentes países. En Chile, basado en la
ley de la República 19.451 del 10 de abril de 1996, se define como la abolición total e
irreversible de todas las funciones encefálicas, es decir, no debe existir ninguna respuesta
neurológica integrada en el encéfalo (cerebro, troncoencéfalo y cerebelo) (3). Se deben
excluir causas que imiten la muerte encefálica como veremos más adelante y como lo dice
la ley, se debe tener certeza que la condición es irreversible.
La muerte encefálica invariablemente es seguida de paro cardiorrespiratorio, el cual puede
ocurrir en horas a días, y rara vez, con un gran esfuerzo tecnológico, social, moral y
económico, en semanas a meses.
En el Reino Unido, así como en los países que pertencieron al imperio británico, en vez de
considerar como criterio neurológico de muerte a la muerte encefálica, es decir, la pérdida
irreversible de las funciones encefálicas integradas en el cerebro, troncoencéfalo y cerebelo,
utilizan el concepto de muerte de troncoencéfalo (Brainstem death) (4,5). Si bien
conceptualmente ambas visiones son muy diferentes, en la práctica se ha observado que no
más de un 15 a 20% de los pacientes con lesiones que dañan irreversiblemente el
troncoencéfalo presentan alguna función de los hemisferios cerebrales, medido como la
presencia de flujo sanguíneo o actividad electroencefalográfica respectivamente, en ambos
casos se pierden irreversiblemente antes de 1 semana (6).
Conceptos generales sobre el diagnóstico de muerte encefálica
1. Tiene importantes implicancias clínicas, éticas y legales.
2. Es aceptada en la mayoría de los países, aunque con criterios diferentes.
3. En la actualidad este diagnóstico se plantea con dos objetivos:
197
a. Procurar órganos para la donación.
b. Reconocer un diagnóstico que llevará en forma inminente e irreversible al paro
cardiorrespiratorio, en este caso, se desconecta al paciente del ventilador mecánico y
se permite el paro respiratorio y cardiaco.
4. El diagnóstico es clínico. Puede apoyarse en exámenes de laboratorio.
5. El diagnóstico requiere de un cumplimiento estricto de normas.
6. En Chile el diagnóstico debe ser realizado por 2 médicos, al menos uno de ellos
neurólogo o neurocirujano.
7. En Chile se requiere de dos evaluaciones, no se ha establecido cuánto tiempo debe
transcurrur entre dichas evaluaciones.
8. Los médicos que realizan el diagnóstico no deben estar vinculados al equipo de
trasplante y es inaceptable cualquier tipo de presión realizado por este equipo.
9. Los criterios diagnósticos difieren según la edad del paciente, siendo cada vez más
difícil de establecer e dianóstico mientras más joven sea el paciente (ver normas).
Etiología de la muerte encefálica
Las causas de muerte encefálica son múltiples, las más frecuentes son: traumatismo
encéfalo craneano (1/3 de los casos) y hemorragias encefálicas (1/3 de los casos), ya sea
intraparenquimatosa como hemorragia subaracnoídea aneurismática. La encefalopatía
hipóxico isquémica corresponde a un 10% de los casos de muerte encefálica (7). Otras
causas se enumeran en la tabla 1.
La fisiopatología para la mayoría de ellas es la aparición de hipertensión intracraneana
maligna con disminución de la presión de perfusión encefálica global y aparición de hernias
encefálicas que provocan más daño. La excepción es la encefalopatía hipóxico isquémica,
en la que por anoxia mueren las neuronas y todas las células intracraneanas antes de
producirse hipertensión intracraneana. En pocas horas a días se produce hipertensión
intracraneana.
Normas para el diagnóstico de muerte encefálica
El paciente debe presentar las siguientes 4 condiciones (8-10):
I.
Coma.
198
II. Descartar diagnóstico diferencial de muerte encefálica.
III. Ausencia de todos los reflejos de troncoencéfalo y prueba de apnea positiva.
IV. Idealmente tener una neuroimagen que muestre daño encefálico compatible con muerte
encefálica.
I. Coma
Coma se define como la ausencia de apertura de los párpados o de movimientos
propositivos frente a un estímulo doloroso (11).
El paciente en coma puede presentar reflejos integrados en troncoencéfalo y desencadenos
por dolor, por ejemplo, rigidez de descerebración y decorticación.
Maniobras que provocan dolor son: el reflejo de Foix, la compresión del lecho ungueal y
pellizcar el pezón. El primero consiste en comprimir con los índices en forma enérgica
detrás del ángulo de la mandíbula.
II. Diagnóstico diferencial de muerte encefálica
Se debe descartar situaciones que puedan imitar los hallazgos clínicos del paciente en
muerte encefálica como:
Hipotermia: Una temperatura corporal menor a 27°C produce la abolición de todos los
reflejos de troncoencéfalo. La academia americana de neurología estableció como
temperatura mínima para hacer el diagnóstico de muerte encefálica 32°C. La misma
academia solicita una temperatura mínima de 36,5°C para realizar la prueba de apnea, la
explicación fisiopatológica se basa en que a temperaturas menores el metabolismo celular
es bajo, disminuyendo la producción de dióxido de carbono y por lo tanto demora más
tiempo en subir este gas en apnea, ver más adelante.
La legislación chilena solicita que la temperatura mínima del paciente para establecer la
muerte encefálica sea de 35°C, no se explica por qué se decició esta temperatura. La tabla 2
resume las diferentes temperaturas corporales y su relevancia en el diagnóstico de muerte
encefálica.
199
Fármacos: Son de particular importancia en las unidades de cuidados intensivo debido a su
uso en pacientes críticos o por intento suicida. Los más frecuentes son: barbitúricos,
benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos y relajantes musculares. En su presencia no
puede formularse el diagnóstico de muerte encefálica. Si se han utilizado y el diagnóstico
de muerte encefálica es una alternativa, se deben esperar 5 a 7 vidas media del fármaco, en
la tabla 3 se muestra las vida media de los fármcos que habitualmente son confundentes.
En el caso del alcohol, se debe tener una alcoholémia de < de 0,08%. Los relajantes
musculares pueden evaluarse fácilmente en la unidad de pacientes críticos al estudiar el tren
de 4, el que consiste en estimular un nervio periférico con un equipo que se utiliza en los
pabellones quirúrgicos con el fin de valorar el grado de relajación de los pacientes en
quienes se han usado estos fármacos. Si el paciente presenta contracción muscular al
estímulo no está bajo la acción de estos fármacos.
Otros: Rara vez otras enfermedades pueden confundirse con el diagnóstico de muerte
encefálica, por ejemplo, el síndrome de Guillain - Barré, cuando afecta incluso los
músculos del iris puede semejar a un paciente en muerte encefálica, en estos casos la
historia clínica es fundamental para formular el diagnóstico correcto, además tendrán un
electroencefalograma normal.
Graves alteraciones endocrinológicas, metabólicas o hemodinánicas imposibilitan formular
el diagnóstico de muerte encefálica.
III. Ausencia de reflejos de troncoencéfalo, incluyendo la prueba de apnea
Se deben evaluar todos los reflejos de troncoencéfalo, todos deben estar ausentes. La
prueba de apnea es un reflejo del puente y del bulbo raquídeo.
1. Reflejo fotomotor: Con una luz potente se debe observar ausencia de contracción de las
pupilas.
2. Reflejo corneal: Con algodón se estimula enérgicamente la cornea de cada ojo, debe
existir ausencia de contracción de los músculos periorbiculares.
200
3. Reflejo óculo-cefálico: Se moviliza enérgicamente la cabeza en forma lateral (óculocefálicos horizontales, integrados en protuberancia) y en forma vertical (óculo-cefálicos
verticales, integrados en mesencéfalo). Normalmente al realizar estos movimientos los ojos
quedan, por fracciones de segundos, en el sentido contrario. En muerte encefálica los ojos
quedan fijos en línea media.
4. Reflejo óculo-vestibular: Antes de realizar este reflejo debe descartarse una rotura del
tímpano con una otoscopía. Se estimula con 50 ml de agua a 30ºC y 44°C por 1 minuto,
cada vez y en cada tímpano. El intervalo entre cada oído debe ser de 5 minutos. Se utiliza
una jeringa cónica.
En un paciente vigil, el estímulo con agua fría provoca desviación tónica de los ojos hacia
el oído del estímulo y movimientos sacádicos (conocidos como nistagmus) hacia el lado
contralateral. En pacientes en coma pero con troncoencéfalo indemne, se produce sólo el
movimiento tónico, es decir, los ojos se dirigen hacia el tímpano irrigado con agua fría. El
agua caliente provoca el movimiento contrario. En pacientes en coma y con troncoencéfalo
indemne, el estímulo bilateral con agua fría provoca movimiento conjugado de la mirada
hacia abajo, con agua caliente hacia arriba.
En muerte encefálica el estímulo de los tímpanos con agua fría o caliente no provoca
movimiento de los ojos.
5. Reflejo faríngeo: Se produce al estimular la faringe, lo que provoca tos o náuseas. En
pacientes intubados este es fácilmente evocado al movilizar enérgicamente el tubo
endotraqueal. Debe evitarse extubar al paciente !!
6. Reflejos anormales al dolor: Debe haber ausencia de reflejos integrados en
troncoencéfalo como el de descerebración (hiperextensión e inversión de extremidades
superiores e inferiores), de decorticación (flexión de codos, muñecas y dedos de
extremidades superiores y extensión de extremidades inferiores), de retirada y mueca facial.
7. Otros reflejos: Existen reflejos que son integrados en la médula espinal y su presencia
no excluye el diagnóstico de muerte encefálica. Ejemplos son los reflejos de triple flexión y
201
de Babinski. El primero se evoca al estimular la plata del pie y consiste en una flexión de la
cadera, rodilla y tobillo ipsilateral, el movimiento es rápido, no sostenido y reproducible,
aunque agotable.
El reflejo de Babinski se evoca al estimular la cara lateral de la planta del pie y se debe a
liberación de centros medulares de estructuras intracraneanas inhibitorias. Es frecuente que
pacientes que pasan a muerte encefálica pierdan el reflejo de Babinski, quedando el reflejo
plantar indiferente (12). Algunos desarrollan el signo del ortejo ondulante, en el cual el
ortejo mayor presenta un movimento de dorsiflexión periódico a una frecuencia cercana a 1
Hertz (13). Otro reflejo descrito es el signo de Lázaro, consiste en un movimiento complejo
que ocurre en el momento de la apnea o en los 4 a 8 minutos siguientes a ella. Se ha
descrito entre otros movimientos, una elevación de ambas extremidades superiores, las que
pueden juntarse delante del tórax simulando ¡¡rezar!! (14).
8. Ausencia del reflejo de la respiración con la prueba de apnea
Se realiza para determinar si un estímulo metabólico intenso, la hipercarbia, logra estimular
neuronas de los núcleos respiratorios del puente y del bulbo raquídeo. Se debe hacer una
vez se cumplan el resto de las condiciones para el diagnóstico de muerte encefálica.
En forma práctica se realiza de la siguiente manera:
1. Temperatura mínima de 36,5°C, temperaturas menores a esta impiden la producción
suficiente de CO2 debido a una disminución del metabolismo.
2. Preoxigenar con oxígeno al 100% por 10 minutos, para intentar evitar hipoxemia durante
el período de apnea.
3. Antes de realizar la apnea, se obtiene una presión parcial de CO2 de 40 mmHg
(disminuya la frecuencia respiratoria del ventilador mecánico).
4. Se instala un catéter por dentro del tubo endotraqueal y se localiza adyacente a la carina,
a través de este catéter se administra oxígeno al 100% (oxigenación apneica). Se
mantiene un oxímetro de pulso para detectar desaturaciones.
5. Se suspende la ventilación mecánica y se observa la aparición de:
a) Movimientos respiratorios.
b) Arritmias cardíacas o alteraciones hemodinámicas.
202
6. Se espera que la presión parcial de CO2 llegue a 60 mmHg. En apnea la presión de CO2
se eleva en 3 a 6 mmHg por cada minuto, así, en aproximadamente 8 minutos se logra
llevar de 40 a 60 mmHg la presión parcial de CO2.
7. Se toman gases en sangre arterial en forma seriada.
Posibilidades de la prueba de apnea
1. En pacientes con limitación crónica al flujo aéreo, obesos o con apnea obstructiva de
sueño no es posible interpretar los resultados de la prueba de apnea. Se desconoce el
umbral de las neuronas del puente y del bulbo raquídeo de estos pacientes para gatillar la
respiración, probablemente están "acostumbradas" a una presión parcial de CO2 más
elevada. Se deben utilizar exámenes complementarios para hacer el diagnóstico de
muerte encefálica (ver más adelante).
2. Se logra llegar a una presión parcial de CO2 de 60 mmHg y no se observan movimientos
respiratorios ni alteraciones hemodinámicas o arritmias. Se considera que hay ausencia
de actividad neuronal frente al estímulo. Prueba de apnea positiva.
3. Se observa movimiento respiratorio durante la prueba de apnea. Se considera que existen
neuronas "vivas" en el puente o el bulbo raquídeo. No se puede formular el diagnóstico
de muerte encefálica. Prueba de apnea negativa.
4. Se producen movimientos similares a los respiratorios pero de menor amplitud. Su
interpretación ha provocado controversia en la literatura médica. Se les debe considerar
como provocados por neuronas sensibles al estímulo de hipercarbia, probablemente
ubicadas en el puente o el bulbo raquídeo y por lo tanto se considera incompatible con el
diagnóstico de muerte encefálica.
5. Se producen alteraciones hemodinámicas, hipoxemia o arritmias cardíacas. Se da por
finalizada la prueba de apnea, su resultado no es interpretable. Se deben usar exámenes
de laboratorio complementarios.
IV.
Idealmente tener una neuroimagen que muestre daño encefálico compatible con
muerte encefálica
Si bien no es un criterio estricto, es tranquilizador para el clínico observar en una
neuroimagen una patología que sea incompatible con la vida, por ejemplo, en la tomografía
203
computada de encéfalo observar un hematoma intracerebral masivo, con gran
desplazamiento de línea media e invasión intraventricular (15).
En caso de no existir una lesión que explique la muerte encefálica del paciente, se debe
reconsiderar su diagnóstico diferencial y plantear como posible causa la encefalopatía
hipóxico isquémica, en este caso, y siguiendo la legislación chilena, se debe obtener 1
electroencefalograma isoeléctrico independiente de la edad del paciente (ver más adelante).
Exámenes complementarios
En la mayoría de los pacientes con muerte encefálica no son necesarios y el diagnóstico se
hace en base al examen clínico ya detallado. Sin embargo, en casos bien precisos, se
requiere de exámenes complementarios (16).
En Chile, la legislación ha aprobado dos de ellos, el electroencefalograma que debe
realizarse siempre en niños menores de 15 años y en adultos con el diagnóstico de
encefalopatía hipóxico isquémica (ver tabla 4) y el Doppler transcraneano en casos difíciles
de diagnosticar como trauma craneoencefálico con trauma facial severo donde los reflejos
de troncoencéfalo no pueden ser evaluados, en pacientes sometidos a coma barbitúrico o en
hipotermia.
Electroencefalograma (EEG): El registro electroencefalográfico en pacientes en muerte
encefálico se encuentra isoeléctrico o plano, es decir, no existe actividad eléctrica cerebral.
La técnica para realizar el examen debe ser rigurosa y se conoce como el decálogo del
registro electroencefalográfico de la muerte encefálica, haciendo alusión a 10 estrictas
reglas.
Se debe considerar que la hipotermia y el coma barbitúrico pueden provocar un EEG
isoeléctrico. Además, existen pacientes que se encuentran en estado vegetativo con EEG
isoeléctrico. El diagnóstico de muerte encefálico es clínico.
En la legislación chilena se considera indispensable tener un registro isoeléctrico en
algunos casos (ver tabla 4).
204
Doppler transcraneano: Permite observar la velocidad de flujo de las arterias
intracraneanas. En pacientes en muerte encefálica, debido a hipertensión intracraneana se
observa ausencia de flujo, pérdida de pico diastólico u ondas de reflujo.
En el 10% de la población no existe una ventana ósea adecuada para el Doppler, por lo que
son inevaluables con esta técnica.
La sensibilidad y especificidad del Doppler transcraneano para el diagnóstico de muerte
encefálica es de 86 y 98% respectivamente (16).
En Chile se acepta el Doppler transcraneano como prueba complementaria para el
diagnóstico de muerte encefálica desde el año 2000.
Angiografía de arterias intracranenas: Los pacientes en muerte encefálica tienen
ausencia de flujo sanguíneo encefálico debido a hipertensión intracraneana, lo que se
evidencia como un "stop" del flujo sanguíneo en las arterias carótidas y vertebrales al
penetrar la dura madre.
Es una técnica de alto costo y de riesgo por el transporte del paciente a la sala de
angiografía y el riesgo del uso del contraste, especialmente a nivel renal.
La presencia de flujo sanguíneo encefálico no es compatible con el diagnóstico de muerte
encefálica.
SPECT cerebral: En pacientes en muerte encefálica no existe captura de isótopos
radiactivos por el encéfalo. Se observa un cráneo "vacío".
Se describe el signo de la nariz caliente como un falso positivo, en este caso se observa en
el corte ántero-posterior la presencia del radioisótopo en la región del troncoencéfalo, pero
es un falso positivo pues el radioisótopo se encuentra en la mucosa del seno esfenoides, una
imagen lateral nos sacará del error.
AngioTAC y angioRM: La angiotomografía y la angiografía por resonancia magética
pueden evaluar las arterias intracraneanas y es intuitivo pensar que la ausencia de flujo
sanguíneo encefálico evaluado por estos métodos es compatible con el diagnóstico de
muerte encefálica y que su presencia niega dicho diagnóstico, sin embargo, los estudios no
han sido concluyentes. Se esperan nuevos estudios.
205
Tabla 1
Etiología de muerte encefálica
Frecuentes
Traumatismo encéfalocraneano
Hemorragia encefálica
Hemorragia subaracnoídea aneurismática
Encefalopatía hipóxica-isquémica
Infrecuentes
Infarto cerebral masivo
Hemorragia encefálica
Hematoma subdural y epidural
Trombosis de senos venosos
Neoplasias
Meningitis
Encefalitis
Encefalomielitis diseminada aguda
Tabla 2
Temperatura corporal y su relevancia en el diagnóstico de muerte encefálica
Temperatura corporal (ºC)
< 27
32
35
36,5
Trascendencia
Se pierden todos los reflejos de troncoencéfalo
Temperatura mínima solicitada por la AAN
Temperatura mínima solicitada por la ley chilena
Temperatura mínima para realizar la prueba de apnea
AAN: America Academy of Neurology de Estados Unidos de Norteamérica
206
Tabla 3
Vida media de fármacos que pueden confundir
el diagnóstico de muerte encefálica
Fármacos
Fenobarbital
Primidona
Diazepam
Lorazepam
Midazolam
Amitriptilina
Vida media en horas
100
20
40
15
3
24
Se deben esperar 5 a 7 vidas medias de estos fármacos para certificar el diagnóstico de muerte
encefálico
Tabla 4
Electroencefalograma isoeléctrico según la legislación chilena (Ley 19.451)
Menor de 2 meses
Entre 2 meses y 1 año
Entre 1 y 10 años
Entre 10 y 15 años
> de 15 años y encefalopatía hipóxico isquémica
EEG: Electroencefalograma
Dos EEG separados por 48 horas
Dos EEG separados por 24 horas
Dos EEG separados por 12 horas
Dos EEG separados por 6 horas
1 EEG isoeléctrico
207
Referencias:
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determination of death. Intensive Care Med. 2014; 40: 788-97.
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10. Wijdicks EFM. Brain Death. Third edition. Oxford University Press. 2017.
11. Posner JB, Saper CB, Schiff ND, Plum F. Plum and Posner´s Diagnosis of stupor and
coma. Fourth edition. Oxford University Press. 2007.
12. De Freitas GR, André G. Absence of the Babinski sign in brain death. A prospective
study of 144 cases. J Neurol. 2005; 252: 106-7.
13. Saposnik G, Maurino J, Saizar R, Bueri JA. Spontaneous and réflex movements in 107
patients with brain death. Am J Med. 2005; 118: 311-4.
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