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METABOLISMO DEL GLUCOGENO
Bioquímica (Universitat Internacional de Catalunya)
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Descargado por Leslie Ruiz (maryuri_leslitaruiz@hotmail.com)
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Bioquímica – metabolismo del glucógeno
1. INTRODUCCION
Glucosa en sangre es vital para la vida- Fuente preferida del cerebro
- Fuente de energía para células sin mitocondrias como los eritrocitos
- Fuente de energía para el musculo en ejercicio
Obtención glucosa: dieta, gliconeogenesis, glucógeno
Glucógeno: moléculas lineales de glucosa y algunas ramificaciones
-
Mecanismo que ha desarrollado el organismo para almacenar glucosa en una forma
rápidamente movilizable ya que la gluconeogénesis puede proporcionar una sítesis
mantenida de glucosa pero responde con cierta lentitud a un descenso de la glucemia
-
En ausencia de una fuente alimetaria de glucosa, este azuca ser libera rapidamente a partir
de glucógeno hepático y renal, también hay glucógeno muscular para proveerlo de E
cuando está haciendo ejercicio físico.
-
Cuando las reservas de glucógeno están agotadas, tejidos específicos sintetizan glucosa de
novo usando AA de las proteínas del cuerpo como fuente principal de C para la ruta
gluconeogénica.
Las fuentes principales de glucógeno son:
-
Provee de glucosa al resto de órganos
Mantiene niveles de glucemia (en particular primeras etapas del ayuno)
SI depende de la insulina
-
Hígado
-
Músculo esquelético (para consumo propio)
-
Aunque no son los únicos tejidos que pueden acumularla ya que otros también, pero muy
poquito, lo suficiente para satisfacer pequeñas necesidades puntuales.
-
Se almacenan como pequeños gránulos de glucógeno, estas se encuentran cerca de
enzimas de degradación del glucógeno (esto facilita la reacción)
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Bioquímica – metabolismo del glucógeno
2. METABOLISMO DEL GLUCOGENO
2.1. Glucógeno del músculo
Fluctuaciones de las reservas de glucógeno
La contracción muscular favorece la absorción de glucosa
del torrente sanguíneo.
Glucógeno muscular no varía demasiado en las primeras
horas de ayuno (si no hemos hecho ejercicio físico) el
glucógeno muscular se mantiene.
Disminuye moderadamente en el ayuno prolongado
(semanas)
-
-
Las fibras musculares rojas (bien vascularizadas y con
abundantes mitocondrias) la obtención de ATP será más elevada, y los Carbonos tendrán
dirección hacia la mitocondria
Fibras blancas (menos riego sanguíneo y menos mitocondrias) estos C servirán para formar
lactato.
2.2. Glucógeno en el hígado
En ayuno (estado postprandial), las reservas de
glucógeno hepático están casi agotadas, por lo
tanto cuando hacemos ejercicio se degrada
antes las grasas.
El hígado se sobrecarga porque le exigimos más
producción de glucosa de la que toca. El
aspecto del hígado puede variar mucho.
2.3. Síntesis de glucógeno (glicogénesis)
Se sintetiza a partir de moléculas α-D-glucosa, tiene lugar en el citosol y requiere ATP (para la
fosforilación de la glucosa cuando entra dentro de la célula) y UTP (trifosfato de uridina).
Glucogenina
1. Síntesis de UDP-glucosa: Una vez se fosforila la glucosa (Glucosa 1P) se une al UTP
mediante la acción de la UDP-glucosa pirofosforilasa
Para que las enzimas glucógeno sintasas la reconozcan y sinteticen el ADP, cuando la
glucosa1P va a pasar a UDP glucosa se liberan dos fosfato. Uno viene del UTP, el otro
de la glucosa. Esto da la energía necesaria para que se produzca la reacción sin
necesidad de consumir ATP.
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2. Síntesis de un cebador para iniciar la síntesis de glucógeno. La glucógeno sintasa
(responsable de hacer enlaces α1-4) no puede iniciar la síntesis usando glucosa libre
como aceptor de UDP-glucosa, sólo puede alargar cadenas de glucosa ya existentes
(necesita un pequeño cebador).
Cebadores
-
Un fragmento de glucógeno (si no están agotadas las reservas) puede servir de
cebador,
una tirosina que deja un extremo OH libre al cual se le agrega la UDP glucosa gracias a
la Glucogenina (tiene autoactividad catalítica, capaz de coger una UDP glucosa y
agregarla)
3. Elongación de las cadenas de glucógeno por acción de la glucógeno sintasa
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2.4. Degradación del Glucógeno (GLUCOGENÓLISIS)
NO es la ruta inversa de las reacciones sintéticas, precisa un conjunto distinto de enzimas
citosólicas.
-
Acortamiento de las cadenas: la enzima Glucógeno
Fosforilasa escinde enlaces glucosídicos (fosforilación
simple – utiliza fosfatos para llevar a cabo la reacción)
y produce Glucosa 1-fosfato.
-
Eliminación de las ramificaciones, actividad transferasa
de la enzima desramificante y posteriormente cuando
se llega al enlace 1-6 se utiliza la actividad glucosidasa
de la misma enzima desramificante
-
Conversión de la Glucosa 1P en glucosa 6P: Tiene lugar
en el citosol.
-
En el hígado la Glucosa 6P es translocada hacia
interior del REL por la Glucosa 6P Translocasa.
Ahí se convierte en glucosa libre por la Glucosa
6 Fosfatasa (misma enzima que en
gluconeogénesis). Ahora la glucosa vuelve al
citosol y los hepatocitos la liberan para
mantener los niveles de glucemia.
-
En el músculo, la Glucosa 6P no puede ser
desfosforilada por una carencia de Glucosa 6
Fosfatasa. En cambio, entra en la glucolisis y
proporciona energía para la contracción muscular.
Todo lo relacionado con el glucógeno se da en el citosol a excepción de la transformación
de Glucosa 6P a Glucosa libre, mediante la acción de la Glucosa 6 Fosfatasa
-
Degradación lisosómica del glucógeno: tan sólo una pequeña cantidad. Pero la carencia de
esta enzima provoca acumulación de glucógeno (glucogenosis tipo II, enfermedad de
Pompe)
2.5. ¿Qué pasa cuando hay problemas en el almacenamiento de glucógeno? Ejemplo:
- Enfermedad de Von-Gierke: déficit de glucosa 6-fosfatasa. tienen muy poca
glucosa pero tienen (debido a la desramificación del glucógeno) esto garantiza un
mínimo de glucosa en el torrente sanguíneo sin control sin ser desfosforilada.
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-
Enfermedad de POMPE, glucogénesis tipo II, disfunción de la encima maltasa ácida
alfa 1, 4-glucopsiasa
2.6. Regulación del glucógeno
 Activación de la DEGRADACIÓN del
glucógeno por la ruta dirigida por el
AMPc
El glucagón o la adrenalina se unen a
receptores de la membrana plasmática e
indican la necesidad de degradación del
glucógeno, ya sea para elevar la glucemia o
para proporcionar energía al músculo en
ejercicio.
La Insulina activa la Proteinfosfatasa -1 y
otras enzimas que degradan el AMPc, es decir
que se opone a los efectos del glucagón y
adrenalina.
 Regulación alostérica de la síntesis y la degradación del glucógeno
Además de las señales hormonales, la Glucógeno Sintasa y Glucógeno Fosforilasa responden a
los niveles de metabolitos y necesidades de engría de la célula.
-
Estimulación Glucogénesis: cuando hay disponibilidad de sustrato y niveles altos
de ATP
Estimulación Glucogenólisis: cuando niveles de glucosa y ATP son bajos
Activación de la degradación de glucógeno por el calcio:
-
Músculo: El calcio se libera en el citoplasma de los miocitos durante la contracción
muscular y activa la Glucógeno fosforilasa muscular.
Hígado: se libera Ca2+ en respuesta a llegada de adrenalina, estimula Glucógeno
fosforilasa hepática.
Activación de la degradación del glucógeno muscular por el AMP: El AMP es un indicador de
que se están agotando las reservas de ATP, por lo tanto se debe degradar el glucógeno para
seguir con la contracción muscular.
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3. SEGREGACIONDE GLUCOSA: GLUCONEOGÉNESIS
Exclusivo del hígado y riñones
-
Ayuno nocturno: 90% gluconeogénesis hepática, 10% renal
Ayuno prolongado: 60% gluconeogénesis hepática, 40% renal
Algunos tejidos (cerebro, eritrocitos, médula renal, cristalino, córnea, testículos, músclo en
ejercicio) necesitan glucosa constantemente. El glucógeno hepático (fuente post prandial) sólo
satisface estas necesidades unos 10-18h en ausencia de ingesta de carbohidratos.
Cuando se agotan las reservas de glucógeno debido a un ayuno prologado, se mpieza sintetizar
glucosa a partir de precursores como Lactato, piruvato, glicerol (procedente del esqueleto
carbonatado de los trigliceroles) y los α-cetoácidos (proceden del catabolismo de los AA
glucógenos)
La formación de glucosa no es una simple
inversión de la glucólisis sino que se sintetiza
mediante una ruta especial (gluconeogénesis anabolismo)
que
necesita
enzimas
mitocondriales y citosólicas.
Es un proceso en el que se invierte energía
(proviene de la degradación de loa AG). En un
estado de ayunas, los AG aparte de dar
energía a los tejidos, da energía al hígado para
que pueda llevar a cabo la gluconeogénesis. A
medida que pasan las horas de ayuno, las
reservas de glucógeno van disminuyendo.
Cuando se va consumiendo el glucógeno va
aumentando de forma progresiva la
gluconeogénesis. Por lo tanto cuando se
prolongan los días de ayuno, la única fuente de
glucosa que tenemos es la gluconeogénesis.
Fas
e
I
II
III
IV
V
Origen de
Glucosa
Sanguínea
Exógeno
Glucógeno
Gluconeogén
esis hepática
Gluconeogén
esis hepática
Glucógeno
Tejidos
que Principal
utilizan Glucosa Combustible
del Cerebro
Todos
Glucosa
Todos excepto
Glucosa
hígado
Músculo y Tj.
Adiposo en
pequeña
proporción
Todos excepto
hígado
Músculo y Tj.
Adiposo en
proporciones
intermedias
entre II y IV
Gluconeogén Cerebro,
esis hepática eritrocitos,
y renal
médula renal,
cristalino,
córnea,
testículos,
músculo en
pequeña
cantidad
Gluconeogén El cerebro en
esis hepática pequeña
y renal
cantidad,
eritrocitos,
médula renal
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Glucosa
Glucosa,
cuerpos
cetónicos
Cuerpos
cetónicos
Glucosa.
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-
I Fase cuando aún tenemos glucosa y AG se consume la glucosa exógena, y todos los
tejidos son capaces de utilizarla.
II Fase: musculo y tejido adiposo empiezan a consumir menos glucosa y las células con
mitocondrias empiezan a consumir AG. El hígado empieza la gluconeogénesis.
IV Fase: Las células sin mitocondrias consumen cueros cetónicos. La gluconeogénesis del
hígado
empieza a escasear, y los riñones también la empiezan a llevar acabo.
3.1. Fuentes de Gluconeogénesis
No es exactamente el proceso de la glucolisis al revés, los precursores glucogénicos abarcan
productos intermedios de la glucólisis y CK. En un estado de déficit de energía, empezamos a
romper todas aquellas moléculas que podamos y que en condiciones normales no tocaríamos.
 Glicerol: Obtenido de la hidrólisis de los triglicéridos en el tejido adiposo y pasa al
hígado por la sangre
Glicerol Cinasa
Glicerol
Fosforila
Dihidroxiacetona Fosfato
Glicerol 3-P
Glicerol Fosfato Deshidrogenasa
Oxida
(Intermediario de glucólisis)
Los adipocitos no pueden fosforilar el glicerol porque carecen de Glicerol Cinasa.
Excepciones de que las grasas no puedan convertirse en glúcidos: Concretamente el
glicerol de los AG sí que es un precursor gloconeogenico.
El Propionil CoA es un producto de AG cadena impar y AG raros (impares, cadenas de
metilo…) que entra en la gluconeogénesis a través de precursores del CK.
 Lactato: El músculo esquelético en ejercicio y células sin mitocondrias (eritrocitos)
convierten el esqueleto carbonado de la glucosa en lactato y lo liberan a la sangre,
llega al hígado donde vuelve a ser convertido en glucosa.
Fructosa y galactosa son hexosas que pueden entrar en la ruta gluconeogénica.
 Aminoácidos: Las proteínas también pueden ser fuente de glucosa. Cuando las
personas llevan muchos días de ayuno la fuente más importante de glucosa son los AA
de hidrolizar proteínas (que se encuentran en los músculos). Estos α- Cetoácidos
entran el CK y forman Oxalacetato (precursor del Fosfoenol Piruvato)
-
-
Compuestos que dan lugar a la Acetil-CoA no pueden producir una síntesis neta
de glucosa debido a la naturaleza irreversible de la reacción de la Piruvato
Deshidrogenasa que convierte el Piruvato en Acetil-Coa.
Estos compuestos dan lugar a cuerpos cetónicos (cetógenos) como Leucina o
Lisina.
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3.2. Ruta de la alanina:
Es casi más importante la Alanina en los músculos. Permite generar nuevas moléculas
de glucosa a partir de la Alanina y eliminar el exceso de nitrógeno del músculo.
Cuando el músculo hace proteólisis, se generan grandes cantidades de nitrógeno
(amoniaco y ion amonio) esto es toxico. Para enviar esta sustancia de la forma
menos toxica posible, lo hace a través de la Alanina. Envía el piruvato al hígado y ahí
se convierte a glucosa. No tenemos regeneración de NAD, pero eliminamos el N.
La alanina y ATP (inhiben la glucolisis) ya que si al hígado le llegan concentración alta
de alanina significa que el musculo se está quedando sin reservas de glucógeno (le
indica que forme glucógeno para otros órganos)
3.3. Reacciones Únicas para la Gluconeogénesis
7 reacciones glucolíticas son reversibles y se emplean en la síntesis de glucosa, pero 3 son
irreversibles y deben sortearse mediante 4 reacciones alternativas que favorecen
energéticamente la síntesis de glucosa.
1. Carboxilación del piruvato
La reacción irreversible de PEP- Fosfoenol Piruvato a Piruvato por la Piruvato Cinasa es el
primer obstáculo. Utilizan el Oxalacetato para favorecer la reacción
Posteriormente el PEP experimentará reacciones glucolíticas en dirección inversa hasta que se
convierta en fructosa 1,6 Bifosfato.
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2. Desfosforilación de la Fructosa 1,6-Bifosfato
Proporciona una ruta energéticamente favorable para la formación de Fructosa 6P. Otro paso
irreversible es el de la PFK1 (Fosfofructocinasa 1), para contrarrestar esto, interviene la enzima
Fructosa 1-6bifosfatasa.
Regulación por niveles de energía en el interior de la célula:
-
Niveles elevados de AMP (indica estado de poca energía) Ia Fructosa 1,6Bifosfatasa.
Niveles bajos de AMP (altos de ATP) estimulan la gluconeogénesis (vía que
requiere E)
Regulación por la fructosa 2,6 Bisfosfato (inhibe la Fructosa 1,6-Bifosfatasa)
3. Desfosforilación de la Glucosa 6-Fosfato
Otro paso irreversible es aquel catalizado por la hexocinasa. Pero conseguimos proporcionar
una ruta alternativa energéticamente favorable para la formación de glucosa libre.
El hígado y el riñón son los únicos órganos que liberan glucosa libre a partir de Glucosa 6Fosfato
3.4. Regulación de la Gluconeogénesis
Control hormonal principalmente mediante la insulina y glucagón, y por la disponibilidad de
sustratos glucogénicos.
Una alteración de la velocidad de síntesis o degradación enzimática provocan cambios
adaptativos lentos en la actividad enzimática.
 Insulina: activa la subunidad fosfatasa de la PFK
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 Glucagón: Se sintetiza en las células α-pancreáticas, estimula Gluconeogénesis
-
Reduce el nivel de fructosa 2,6-bifosfato , lo que provoca la
activación de la Fructosa 1,6-Bifosfatasa y la inhibición de la PFK1
-
Se une a un receptor (proteína G) y a través de una elevación de
AMPc estimula la activación = fosforilación de la Piruvato Cinasa
que desvía el PEP hacia la síntesis de glucosa (en vez de
convertirlo en piruvato. Cuando hay glucosa se desarrolla una
respuesta intracelular, la acción de glucagón sobre el receptor
amplificará la señal
-
Aumenta la transcripción del gen de la PEP-carboxicinada
(aumenta disponibilidad de enzima)
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 Disponibilidad de sustratos
-
Disponibilidad de precursores gluconeogénicos (particurarmente AA
glucógenos) influyen en velocidad de síntesis de glucosa hepática.
- Niveles reducidos de insulina favorecen la movilización de AA desde proteínas
musculares y proporcionan los esqueletos carbonados.
- Coenzimas-cosustratos, ATP y NADH necesarios son
proporcionados por catabolismo AG
 Activación alostérica por el Acetil-CoA
- La activación de la Piruvato Caorboxilasa por el Acetil CoA se
produce durante el ayuno
- Como consecuencia de una lipólisis aumentada en el T.Adiposo,
el hígado se carga de AG
- La velocidad de formación de Acetil CoA por β-oxidación de
estos AG supera capacidad oxidación del hígado
- Como resultado de acumula AcetilCoA e induce a una activación
de la Piruvato Carboxilasa
 Inhibición alostérica por el AMP
-
La enzima Fructosa 1,6-Bifosfatasa es inhibida por la AMP
La enzima PFK1 es activada por el AMP
Hay una regulación recíproca de glucólisis y
gluconeogénesis (igual que la Fructosa 2,6 bifosfato), permite que las
reacciones no se den a la vez
 La alanina y ATP (inhiben la glucolisis) ya que si al hígado le llegan concentración alta
de alanina significa que el musculo se está quedando sin reservas de glucógeno (le
indica que forme glucógeno para otros órganos)
Regulación fructosa 2-6 difosfato
Es un metabolismo que está en medio de la glucolisis y gluconeogénesis. Permite que las dos
reacciones no se den a la vez.
-
Activa la glicolisis mediante la PFK1
inhibe la gluconeogénesis por la FBP-1
Quien permite que haya fructosa 2-6 difosfato? La PFK2.  Cuando hay insulina, la PFK2
aumenta la cantidad fructosa 2-6 difosfato y esto permite que se dé la glucolisis, ya que estará
activando la PK1. Cuando hay glucagón, aumenta la cantidad de FBP-2 y disminuye la fructosa
2-6 difosfato, entonces no se da la glicolisis pero si la gluconeogénesis.
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Bioquímica – metabolismo del glucógeno
PFK1:
Tiene dos unidades:
-
Actividad Quinada = fosforila
Actividad Fosfatasa = desfosforila
Cuando acabamos de comer queremos favorecer la glucolisis. Insulina elevada y glucógeno
bajo con aumento de la insulina se favorece la fructosa 2,6 fosfato, la subunidad cinasa
fosforila cuando la PFK 2 esta fosforilada (inactiva) con grandes niveles de insulina, la PFK 2
esta desfosforilada. Entonces la fructosa será fosforilada y se formara fructosa 2.6P que a su
vez activara la PFK1.
El glucagón elevado activa a un receptor. La subunidad PFK esta inactiva, entonces la fosfatasa
esta activa y retira fosfatos de la fructosa 2.6 fosfato. Si dejamos de fosforilar cada vez hay
menos 2,6 difosfato
Si no hay fructosa 2,6 P no hay glicolisis y entonces se favorece la gluconeogénesis.
Glycolysis: phosphofructokinase-1 (PFK-1)
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Bioquímica – metabolismo del glucógeno
Glyconeogenesis: fructose1,6 biphosphatase (FBP-1)
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