Fisiopatología I Sistema Inmune La función actual del sistema inmune es regular, mediante reconocimiento de células a través de complejos proteicos (proteínas grandes de alto PM). Produce principalmente citoquinas, las cuales tienen receptores en diversas partes del organismo, y por ende tienen efecto en todos los órganos. Ejemplo: Asma En el organismo se generan señales específicas para cada cosa: IL-6: transforma monocito en macrófago, es una proteína de fase aguda y además es una señal de “stop” en otros tejidos o señal de inicio en algunos. Hay que recordar que el linfocito T manda, y la respuesta linfocitaria es una respuesta celular específica. Pero también hay una respuesta celular inespecífica. Enfermedad altamente prevalente en la población. Asmáticos: 75% tienen cuadro alérgico y un 25% no es alérgico. Acción del sistema inmune Característica Tiempo de respuesta Inmunidad innata (inespecífica) Inmediata Diversidad Limitada a clases o grupos de microbios. Patrones generales en microbios, inespecífica. Reconocimiento de microbios Reconocimiento de lo ajeno Respuesta a la infección repetida Sí Similar en cada exposición Defensa Epitelio (piel, membranas mucosas), fagocitos, inflamación, fiebre. Componentes celulares Facogitos (monocitos/macrófagos, neutrófilos), células NK, CDN. Citocinas, proteínas del complemento, proteínas de fase aguda, mediadores solubles. Componentes moleculares Inmunidad adquirida (específica) Depende de la exposición (primera: tardía; segunda: inmediata, con producción de anticuerpos). Muy amplia, específica para cada antígeno. Específica contra microbios y antígenos precisos (complejos antígeno-anticuerpo). Sí Memoria inmunitaria, más rápida y eficiente con la exposición subsecuente. Eliminación celular; marcado de antígenos por anticuerpos para su eliminación. Linfocitos T y B, macrófagos, CDN, células NK. Anticuerpos, citocinas, sistema del complemento. También dentro de cada tipo de inmunidad, encontramos la respuesta humoral (química) y celular. Respuesta inmune celular Este tipo de respuesta tiene capacidad de adaptación, es decir, se construye en el transcurso del desarrollo de la inmunidad. En la imagen hacia el centro se representa lo que es respuesta celular específica y hacia la periferia lo que es respuesta celular inespecífica. Esto quiere decir que la respuesta inmune no es paralela, sino que se complementan. Th0 Th nativo, gran controlador. Su capacidad de control depende de la exposición, de factores que pueden ser genéticos, epigenéticos, es decir la respuesta estará dada por el nivel de exposición y contacto con antígenos. Th1 Si Th0 secreta IL-12 e IL-18, se diferenciará en Th1, que producirá principalmente TNF-α e INF-γ (respuesta ante patógenos intracelulares), lo cual generará la activación de neutrófilos y por consiguiente la liberación de otras citoquinas, produciéndose una respuesta inflamatoria aguda. Th2 Th a través de IL-4 se diferenciará en Th2, lo que generará una respuesta inflamatoria comandada por eosinófilos (respuesta celular inespecífica, inducida por IL-3, IL-5 y el factor estimulante de colonia de granulocito macrófago; GM-CSF). Los eosinófilos liberan eotaxina 1 que tiene receptores en mucosas respiratoria, digestiva, en mastocitos y médula ósea. Además, Th2 vía IL-3 y GM-CSF activa la función de basófilos (inespecíficos) y a través de IL-4 e IL-13, actúa sobre células productoras de moco en epitelio respiratorio. Th9 Th0 se diferencia en Th9 por IL-4 y TGF-β. Entonces Th9 produce IL-9, la cual tiene receptores en células productoras de moco, aumentando su producción y a su vez actúa a nivel del mastocito junto con IL-13 uniéndose a receptores RTK (aumentan señal de Ca+2 independiente de Gq, por activación de PKC) induciendo la liberación de los gránulos del mastocito. Th17 Activación del fenotipo Th17 por IL-6 y TGF-β1. Libera IL-17 que actúa sobre eosinófilos y células musculares lisas, además favorece la actividad de 5-LO (vía de leucotrienos) produciendo broncoconstricción. A parte genera una señal mitogénica (que se ha visto involucrada en fenómenos autoinmunes). Linfocito T regulador (T reg) inhibe Respuesta celular inespecífica Neutrófilos, monocitos/macrófagos, NK. (regula/controla) la respuesta de células Respuesta celular específica Linfocitos T o B. T diferenciadas (no directo a Th). Respuesta humoral inespecífica sistema del complemento, sistema de las cininas, vía de aminas biógenas. Respuesta humoral específica Inmunoglobulinas y citoquinas. Línea celular linfoide Comienza con precursores linfoides que maduran en el timo (linfocitos T), a los cuales se les presentan antígenos de tejidos propios para generar tolerancia inmunitaria y evitar que ataquen a órganos o tejidos propios. Si esta autotolerancia falla y dañan algo propio, hay 3 mecanismos para detener esto: inactivación; por supresión de células periféricas (suprimen actividad por unión proteínaproteína) y la célula alterada cae en quiescencia, apoptosis o deleción clonal (eliminación de clones de célula alterada). Otra célula de la línea linfoide es el linfocito B, que madura en la médula ósea y pasa por mecanismos similares para generar tolerancia inmunitaria. Estas células son parte de la respuesta celular específica. Durante los primeros dos años de vida hay una gran actividad tímica, durante la cual es crucial la exposición para presentación de antígenos y así evitar la alteración inmunológica que se genera a largo plazo (ej. Alergias). Los linfocitos B producirán unos péptidos llamado inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgE, IgD e IgM), que constituyen la respuesta humoral específica, ya que la región ultra variable de estos péptidos se puede adaptar a una infinidad de proteínas. A estos linfocitos se les conoce como linfocitos B de memoria, los cuales son capaces de recordar cómo responder o cuál inmunoglobulina expresar frente a ciertos patógenos. En biología molecular a este reconocimiento se le llama; patrones moleculares asociados a patógenos, a daño y a microorganismos saprófitos de la flora propia (PAMPs, DAMPs y MAMPs). Estos son reconocidos por receptores especializados de reconocimiento de patrones (TLR, NOD, CLR Y RLR). Células presentadoras de antígenos Células mieloides dendríticas, monocito/macrófagos y neutrófilos (activados por IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, etc.). Su principal función es acelerar la respuesta inmune. El mecanismo habitual de reconocimiento celular es a través del complejo mayor de histocompatibilidad (o HLA; antígeno leucocitario humano), el cual es un complejo proteico que tienen todas las células y al exponerlo, es posible reconocer si la célula es compatible o no. Hay dos tipos de MHC, tipo1 y tipo 2, y se lleva a cabo a través del acoplamiento proteínaproteína, reconociendo su HLA. Pero para acelerar este proceso, las células específicas APC adhieren a su membrana restos celulares y proteínas de membranas de organismos patógenos que han sido destruidos por macrófagos, para poder activar a otras células y generar una respuesta inmune más rápida. Entonces el acoplamiento de estas CPA (con antígenos) y otras células inespecíficas la activarán la respuesta, y en conjunto con otras citoquinas (ej. IL-2: señal “GO”), aumentarán la proliferación de linfocitos T, TC, Th. 1. Respuesta humoral inespecífica Lisozimas Enzimas proteasas/proteolíticas de origen lisosomal que producen digestión celular. Si la célula se llega a dañar y se rompe el lisosoma, se liberarán enzimas proteolíticas críticas que destruirán la célula. Catexinas principales enzimas lisosomales. Enzimas dañan la membrana y rompen lipoproteínas. Interferón (INF) Activan mecanismos de respuesta contra patógenos intracelulares, participan principalmente en la respuesta viral. Activan a macrófagos, NK y linfos B y T. Se considera una respuesta inespecífica ya que activa a múltiples tipos celulares (tanto de respuesta celular inespecífica como específica). Déficit de INF-γ inmunosupresión contra patógenos de tipo viral. Activación del complemento C3b y C4b opsoninas que marcan (opsonizan) ciertas proteínas, restos celulares o células para que sean fagocitados. Señal de fagocitosis. A su vez C3a y C5a (además de función de ligar receptores) desencadenan la formación del MAC (complejo ataque membrana), el cual genera poros en la membrana celular y la hace permeable hacia el citosol, generando señales de muerte celular. Señales de muerte celular gran cantidad de ATP o Ca+2 en citosol, aumento de ATP en medio extracelular, etc. 2. Respuesta celular inespecífica Puede ser a partir de un leucocito (neutrófilo o monocito/macrófago), célula que tiene receptores de fracción cte. De inmunoglobulina y de C3b. Receptor sensible a complejos inmunes. Complejos inmunes: o Antígeno-anticuerpo (Fc). o Antígeno-complemento (C3b, o antígeno-opsonina). Esta estimulación activará la fagocitosis (linfocitos T también tienen actividad fagocítica). Por lo tanto, esta célula liberará moléculas oxidantes capaces de desnaturalizar y destruir cualquier macromolécula, por lo tanto, producirán daño a nivel de membrana. Este es un mecanismo no selectivo por lo que puede atacar a células propias, pero para que esto no se salga de control, las células T reg detienen este proceso para evitar un proceso inflamatorio crónico. También se liberan proteasas como perforinas, que perforan la membrana y pared celular, y moléculas proinflamatorias como citoquinas, COX, PLA, etc. 3. Citólisis C3-C5-C9 generan el complejo de ataque de membrana que forma un poro permitiendo la entrada de sodio, agua y oxidantes produciendo citólisis por sobrehidratación. Además, por acción de NK se liberan perforinas que permeabilizan la membrana de la célula matándola por gradiente osmótico. ADCC: es un patrón de muerte celular por citotoxicidad dependiente de anticuerpos, en el cual ocurres un acoplamiento célula-célula (sinapsis inmune), en la cual una célula expone una inmunoglobulina a la otra, liberándose las perforinas. 4. Inflamación C3a, C4a y C5a activan a mastocitos, basófilos y leucocitos, que a través de IgE activarán a eosinófilos, provocando degranulación y liberación de moléculas (principalmente eotaxina 1). Eosinófilos y basófilos liberan mediadores inflamatorios como histamina, 5HT y prostaglandinas. Respuesta inmune específica Activación de linfocitos T Principal participación de inmunoglobulinas (producto de linfocito B activo) Mecanismo inmune específico Proliferación de linfocitos T y diferenciación en T citotóxicas y T helper. Célula T nativa y CPA “conversan” a través unión de proteínas: o Proteínas de adhesión ICAM (molécula de adhesión celular inducible). o Moléculas específicas como CD28. o Y el HLA de la célula presentadora de antígeno. o B7: proteína que se une a CD28. La CPA presenta el antígeno siempre acompañada de un coactivador (puede activar o inhibir respuesta). Por ejemplo: PD es un coactivador inhibitorio que se une a PD ligando. HLA presenta antígeno coactivador activación. Entonces para la activación es necesaria una doble señalización. En este caso T reg puede regular esta señalización mediante la producción de citoquinas (ej. IL-10) que pueden bloquear a B7 por ejemplo y al no haber coactivación, apagar la señal. A su vez, IL-2 que se ha producido en otro contexto o por otra célula, se va a unir a un receptor y va a generar una señal de proliferación celular (expansión clonal), diferenciando linfocitos T en CD8 (citotóxicos) y CD4 (T helper). Mecanismo de acción de T citotóxica: matan a células infectadas por virus, por una señal de interferón, generándose la destrucción de la célula infectada por producción de perforinas, aumento de permeabilidad y consiguiente citólisis. Mecanismo de acción de T helper: tiene la función de regular la respuesta celular diferenciándose en Th1, Th2 u otros fenotipos de Th. Activación de linfocitos B En el caso de los linfocitos B nativos, se transforman en células plasmáticas o plasmocitos. Para esto se une un complejo antígeno anticuerpo que es presentado por el HLA2. Entonces un linfocito T presenta un antígeno al HLA del linfocito B, que producirá una Ig específica y se generará una señal de proliferación. Durante la primera exposición a un patógeno, no sabrá actuar y empezará a “probar” diferentes respuestas, por ende, tendrá una velocidad de respuesta menor. Ya en la segunda exposición la respuesta será exponencialmente mayor. Siempre habrá coactivación y se liberarán IL-4, Il-5 e IL-6 que activarán señales de proliferación mezcladas con la actividad HLA. Habrá proliferación de linfocitos B y producción de diferentes inmunoglobulinas. La más ubicua y que tendrá mayor probabilidad de unión es la IgM que se encuentra en el plasma, la IgA está presente en secreciones bronquiales, intestinales y saliva, y la IgE que se puede detectar en respuesta inflamatorias inmunes y en respuestas a algunos patógenos específicos (ej. Mycoplasma). Las células B de memoria corresponden a plasmocitos que se transforman, disminuyen su tamaño, condensan su núcleo, etc. Entonces son linfocitos B inactivos o plasmocitos con memoria. Estas células se encuentran en estado de quiescencia y su memoria puede durar un cierto tiempo, por esto se utilizan vacunas como refuerzo inmunitario (exposición para mantener memoria inmunitaria). Las inmunoglobulinas pueden provocar aglutinación de bacterias para facilitar la acción de los macrófagos, rodeando y “marcando” aquello que se debe destruir. Teoría de las vacunas En una primera exposición a un antígeno hay un aumento de IgM a los 10 días y luego a los 20 días hay un aumento de otra Ig (específicas para ciertos patógenos). Luego de un tiempo (meses/años) cuando ocurre una segunda exposición hay aumento de IgM, pero a su vez hay un aumento mucho mayor y más rápido de la inmunoglobulina específica para el antígeno, generándose una respuesta exponencialmente mayor. Esto ocurre producto de la efectividad de la memoria inmunológica, la cual reconoce el antígeno y genera las señales para una reacción selectiva mucho más rápida (observable en la diferencia de las pendientes entre IgM e IgG). Entonces, cuando haya memoria inmunitaria, la respuesta será mucho más efectiva y más rápida (pendiente). Una disminución en la respuesta puede ser por disminución de la memoria, en estos casos hay que revacunar, para volver a generar exposición y memoria. A veces ocurren reacciones muy raras a vacunas, que pueden generar alteraciones severas en ciertos pacientes, estas tienen una mínima probabilidad de aparecer, pero existe y a la población que le ocurre se le denomina población de sacrificio epidemiológico. En términos prácticos, el beneficio sigue siendo mayor que el prejuicio. La memoria inmunológica se obtiene cuando se produce una respuesta inmune adaptativa frente a cualquier antígeno. Esta comienza después de concluida la respuesta primaria quedan circulando linfocitos T y B de memoria con especificidad para los antígenos de ese patógeno. Ante un segundo o posterior contacto con el mismo antígeno, estos linfocitos de memoria responden con mayor celeridad y eficiencia, en un proceso llamado respuesta secundaria. Alteraciones del sistema inmune A. Autoinmunidad sistema inmune muy activo. B. Inmunodeficiencia sistema inmune inactivo. C. Reacciones de hipersensibilidad. Reacciones de hipersensibilidad Tipo I Anafilaxia Están mediadas por IgE y se desarrollan con rapidez cuando existe exposición al antígeno (hay exposición previa). Es una reacción alérgica provocada por reexposición a un tipo específico de antígeno referido como un alérgeno. Se presenta un antígeno soluble (alérgeno), que puede ser un fármaco, molécula alimentaria, polen, etc. Mecanismo efector a través de mastocitos. Dos formas de activar mastocitos: o CPA o linfocito T presenta antígeno a linfocito B y este se activa y libera IgE (degranulación dependiente de IgE selectivo). Respuesta celular. o Activación por complemento (C3a-C5a), respuesta humoral inespecífica. Ejemplos: rinitis alérgica, asma y anafilaxia sistémica (shock anafiláctico: PAM < 60mmHg, aumenta permeabilidad vascular por efecto de histamina y disminuye presión arterial por vasodilatación). Tipo II Citotóxico Mediada por IgG, con antígenos asociados a un tipo celular específico. Antígenos asociados a células o matriz celular, o a receptores de superficie celular. Hay receptores de Fc para NK o para algunos fagocitos (neutrófilos, macrófagos). Plaquetas pueden ser marcadas por Ig y ser fagocitadas PTI (Púrpura trombocitopénica autoinmune). Anticuerpos reaccionan con antígenos presentes en superficies celulares o en matriz extracelular, causando enfermedad al destruir estas células, desencadenando inflamación o interferencia con funciones normales. Opsonización y fagocitosis por proteínas del complemento. Ejemplos: alergias a fármacos o urticaria crónica. Tipo III De complejo inmune Complejos antígeno-anticuerpo producen daño tisular al desencadenar inflamación en zonas de depósito (inmunocomplejos depositados en paredes vasculares endotelio). Mediado por IgG, el antígeno soluble forma un complejo antígeno-anticuerpo el cual viaja por sangre y permea desde el plasma hacia la pared del vaso. Al haber presencia de un complejo inmune en la pared del vaso, se activará el sistema del complemento vía C1qr, activará C3a-C5a lo que provocará una reacción inflamatoria en el vaso por complejos inmunes. Ejemplo: Lupus. Debe haber un clearance de estos complejos inmunes (por acción de macrófagos), pero al haber tanta presencia de estos complejos en sangre, seguirán permeando a la pared del vaso, activando la vía clásica del sistema del complemento, rompiendo las paredes de los vasos generando una angiopatía (destrucción de vasos masiva Lupus, autoinmunidad contra los vasos). Puede derivar en destrucción del glomérulo, provocando necrosis tubular aguda por falta de oxigenación de túbulos del nefrón. Tipo IV Celular
