TEMA 17. Síntesis de amino, hemo y nucleótidos. Esquema de la p biosíntesis de los aminoácidos no esenciales. Aminoácidos como precursores de otras aminas biológicas. Síntesis y degradación del grupo hemo. Metabolismo del hierro. Porfirias. Síntesis de novo de los nucleótidos de purina. Glutamina-amido transferasas. Síntesis de AMP y GMP. Enzimas multifuncionales Ruta de recuperación de nucleótidos de purina y multifuncionales. patologías asociadas. Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidinas. Recuperación de pirimidinas. Ribonucleótido reductasa. Timidilato sintasa. g de p purinas y g gota. El metabolismo de nucleótidos como diana de Degradación fármacos antibióticos, antitumorales y antivirales. José C Rodríguez Rey Departamento de Biología Molecular 2009-2010 009 0 0 1 Aminoácidos esenciales Aromáticos: Fenilalanina, Triptófano Alifáticos ramificados: Valina, Leucina, Isoleucina Con azufre: Metionina Alcohol: Treonina Básicos: Histidina, Lisina “Esenciales condicionales”: Arginina, Glutamina, Cisteina, Glicina, Prolina, Tirosina 2 Biosíntesis de aminoácidos no esenciales Glucosa Asparragina p g Glicina 3-Fosfoglicerato Glu Cisteína Serina Metionina Piruvato Glut min Glutamina Aspartato HCO3- + NH4+ AcetilCoA OAA Alanina Citrato Ciclo Krebs Isocitrato Glutamina Alfa- cetoglutarato g Tirosina Fenilalanina Glutamato Glutamato semialdehido Prolina 3 Biosíntesis de aminoácidos no esenciales PRECURSOR P Piruvato α-Cetoglutarato Glu Glu OAA Asp Phe 3 f f li 3-fosfoglicerato Met + Ser Ser HCO3- + NH4+ (Asp + Orn) RUTA AMINOACIDO transaminasa transaminasa Gln sintetasa (4 pasos) transaminasa Asn sintetasa Phe hidroxilasa (3 pasos)) (3 pasos) Serhidroximetiltransferasa Gly sintasa Arg-succinato liasa Ala l Glu Gln Pro Asp Asn Tyr Ser S Cys Gly Gly Arg) 4 Síntesis de Gly y Ser COO| H2N— CH | CH2—OH Ser THF Serina hidroximetil transferasa PLP N5N10 metilenil tetrahidrofolato COO| CH2 | NH3+ Gly NAD+ THF N5,N10-metilén-tetrahidrofolato Glicina sintasa NADH + H N H+ N HCO3- + NH4+N5,N10-metilentetrahidrofolato hd f l CH2 H CH2 N H 5 El glutamato como precursor de prolina y ornitina COO- Ciclo urea CH2 CH2 H2N - CH - COO- P li i Poliaminas ATP NADH+ H+ Glutamato H3N+ CH2 Aminotransferasa CH2 COO + H3N CH CH2 CH2 H2N CH CH2 COO- C=O H Ornitina H2C HC CH2 N CH H2C COO- Reductasa 1Pirrolina-5- Carboxilato 6 Glutamato semialdehido (NADPH) H2C CH2 NH CH Pr lin Prolina COO- Síntesis de cisteína: Adomet como donadora de átomos de azufre: + H3N + H3N COO Metionina adenosil transferasa CH CH2 CH2 S CH3 COO CH CH2 CH2 +S CH2 OH COO + H3N CH H3N+ CH2 H2O OH CH2 β-Cistationina H2O NH4+ CH Serina (PLP) COOO C + H3N CH3 Adenosina d COO CH CH2 Cistationina βsintasa (PLP) CH2 SH Homocisteína + H3N COOCH Homocistinuria Metionina Sintasa (Metil-Cobalamina) CH2 CH2 Alfa cetobutirato H2O Adenosil homocisteína hidrolasa Cistationina liasa OH S-Adenosil homocisteína CH2OH CH S CH2 O OH COO H3N+ COO N N +S S-Adenosil metionina (AdoMet, SAM) CH2 N N O PP+Pi Metionina N H2 CH CH2 Metil transferasas N N COO CH2 N N CH3 ATP + H3N N H2 SH Metionina (No hay síntesis neta, se recicla) Cisteína 7 Enfermedades del metabolismo de aminoácidos Enfermedad Incidencia (por 105 nac.) Enzima defectiva Efectos Fenilcetonuria 8 Phe hidroxilasa Retraso mental Albi i Albinismo 3 Ti i Tirosinasa N pigmentación No i ió Alcaptonuria 0,4 Homogentísico oxigenasa Orina oscura Orina en jjarabe de arce 0.4 Complejo p j deshidrogenasa g de αcetoácidos ramificados Retraso mental,, convulsiones,, muerte temprana Homocistinuria 1 Cistationina sintasa Retraso mental Acidemia metilmalónica 0.5 Metilmalonil-CoA mutasa Retraso mental, convulsiones, muerte temprana Hartnup 7 Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr, Trp, Phe Fotosensibilidad, ataxia, seudo-pelagra Hiperamonemia tipo I 0.5 Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de la urea) Letargia, convulsiones, muerte prematura 8 Los aminoácidos son precursores de otras moléculas importantes en la fisología Glutamato GABA, poliaminas (putrescina, espermidina) Triptofano Niacina, serotonina Histidina Histamina Tirosina Dopamina, adrenalina, melanina, hormona tiroidea Li i Lisina Carnitina C iti Serina Etanolamina, colina Arginina Creatina, creatinina, oxido nítrico Glicina Porfirinas, Porfirinas creatina creatina, glutation 9 El Trp es precursor de serotonina y niacina Triptófano O2 COO- N H Cofactor de otra enzima importante que ya hemos visto + NH 3 COO - Trp hidroxilasa = Trp monooxigenasa (Tetrahidrobiopterina) N Niacina (Nicotinato) NH3+ HO COO N H NAD+ , NADP+ - 5-hidroxitriptófano DOPA Descarboxilasa = Decarboxilasa de AA aromáticos NH + (PLP) CO2 3 HO N 10 H 5- hidroxitriptamina 5 (Serotonina) La histidina es precursora de histamina COOHis CO2 CH2-CH-NH3+ N NH PLP CH2-CH CH2 -NH NH3+ N Histamina NH 11 La tirosina es precursora de catecolaminas H2 C H C Tirosina O O NH3+ HO 02 Tyr Hiroxilasa OH C H C H2 (Tetrahidrobiopterina) H2 C Melaninas O CH C H3 OH O Adrenalina NH3+ HO HN HO OH L-DOPA (L-3,4-dihidroxiFenilalanina)) Feniletanolamina N-metiltransferasa N metiltransferasa (S-Adenosil metionina) DOPA Descarboxilasa H2 C CH2 Dopamina Hidroxilasa OH NH3+ HO C H OH Dopamina CH2 N H3+ HO OH Nor adrenalina Nor-adrenalina 12 Terbutalina (“Terbasmin”) Salbutamol (“Ventolín”) Agonistas de receptores β2-adrenérgicos Adrenalina β2-adrenergic receptor agonist, 13 El glutamato como precursor de otras moléculas Dador de NH2 a otros cetoácidos en reaccines de transaminación Glutamina Alfa-cetoglutarato Glutamato GABA H3N+ Glutamato semialdehido CH2 CH2 CH2 CH2 HN Poliaminas Putrescina espermidina Putrescina, P li Prolina Ornitina CH2 CH2 CH2 H3N+ N Espermidina CO2 COOCH2 COOH CH2 CH2 H2N - CH - COO - Glutamato PLP CH2 H2N Gamma-aminobutirato (GABA) CH2 14 La lisina es precursora de carnitina Lys unida a proteína CH2-CH CH2-CH CH2-CH CH2-NH NH3+ Lys -CH Ascorbato + -OOC-CH -CH-CH -N 2 2 OH CH3 CH3 CH3 L-Carnitina 15 La arginina es precursora del oxido nítrico H3N + COO CH 2 NADPH 2 O2 2 NADP+ 2 H2O COO + H3N CH CH2 CH2 CH2 N C NH2+ Arginina 16 CH2 NO sintasa CH2 H2N + CH2 N 2HN C Citrulina O ·NO NO Biosíntesis del hemo (1) COO C CH2— NH2 | COO- + SCoA O CH3 CH3 CH=CH2 CH3 N NH CH2 CH2 C O CH2 | NH2 δ Ala δ-Ala δ-Ala dehidratasa= Porfobilinógeno sintasa (Zn) (CITOSOLICA) - Aminolevulinato ( δ-ALA) H2O COO 4 NH4+ CH=CH2 COO CH2 CH2 CH2 N 4 Porfobilinógenos Fe2+ CH3 O CH2 | NH2 5 pasos (4 en CITOSOL) N CH2 C • Inhibición alostérica • Represión de la expresión génica HN CH2 COO- + CH2 CO2 CoA-SH - CH2 CH2 PLP Succinil CoA Glicina CH2 COO- (MITOCONDRIA) -ALA Sintasa CH2 CH2 COO CH2 H | NH2 Porfobilinógeno COO- Protoporfirina IX Ferroquelatasa (MITOCONDRIA) CH3 CH3 CH=CH2 CH3 N Sitios de síntesis N H Fe2+ H N 1) Hemoglobina (40-50 mg/día) en eritroblastos de médula ósea ( 80% del hemo) CH2 N CH=CH2 CH2 2) Mioglobina en músculo COO- 3) Citocromos a, b, c en todos los tejidos CH2 CH2 4) P450 en hígado COO- 5) Peroxidasa y catalasa en casi todos los tejidos CH3 Hemo 17 Defectos en la ruta de biosíntesis de Porfirinas = Porfirias Gly + Succinil-CoA PLP δ-Ala δ-ALA sintasa (MITOCONDRIA) δ ALA δ-ALA δ-ALA dehidratasa Porfobilinógeno (CITOSOL) δδ-Ala Ala deaminasa 4NH4+ Pb Porfiria aguda intermitente Uroporfirinógeno I Uroporfirinógeno Cosintasa Porfiria congénita eritropoyética Uroporfirinógeno III 4CO2 Decarboxilasa Coproporfirinógeno III Oxidasa 2CO O2 Porfiria cutánea tardía Pb Coproprofiria hereditaria Protoporfirinogeno IX MITOCONDRIA Oxidasa Protoporfirina IX Fe++ Ferroquelatasa Hemo 18 Porfiria variegada Pb Protoporfiria eritropoyética La locura del rey Jorge III de Inglaterra (1738-1820) = Porfiria aguda intermitente? “El tratamiento de los médicos del Rey consistió cons st ó en la adm administración n strac ón de tártaro emético y digtal, aplicación de vesicantes en las piernas (con la aparición de pústulas se pretendía sacarle los malos humores) y aceite ac t de castor para el estreñimiento. str ñ m nto. E El estado de agitación era controlado colocándole camisa de fuerza o sujetándolo con correas en su cama o en una silla m metálica”. 19 Catabolismo del hemo Hb F Ferritin iti Fe3+ + CO + NADP+ Biliverdín Reductasa ERITROCITOS CH3 HO CH=CH2 CH3 N Biliverdina COO- COO- CH2 CH2 CH2 CH H2 N H NADPH + O2 H Hemo oxigenasa N H CH3 N CH=CH2 OH SANGRE Bilirrubina transportada con albúmina Transferasa 2 UDP-glucuronato 2 UDP Bilirrrubin-diglucurónido (B. conjugada) ICTERICIA Si no drena bien la vesícula CH3 CH=CH2 N CH3 N H Fe2+ H N CH2 N CH=CH2 CH2 COO- CH3 Bilirrubina HIGADO CH3 CH3 MACROFAGOS, Células del SRE, BAZO Si está en exceso se acumula en sangre = ICTERICIA (prehepática) Deficiencia transitoria de la transferasa en recién nacidos Expres ón baja congén Expresión congénita ta de la transferasa = síndrome de Gilbert BILIS Bilirrrubin-diglucurónido 20 PAPEL DE LOS NUCLEOTIDOS 1. 2. 3. 4. Constituyentes de los ácidos nucleicos Participan en el metabolismo energético Implicados p en señalización Forman parte de intermediarios activadas 21 Agentes antivirales análogos de bases o nucleótidos O O CH 3 HN O HOCH2 H HOCH2 O H OH H H Timidina N O N H CH3 HN H O H H N3 H H AZT (3’ azido 2’ desoxitimidina) 22 La DNA polimerasa ((transcriptasa p inversa)) del virus VIH es 100 veces más sensible al AZT-trifosfato que la DNA polimerasa celular Agentes g antivirales análogos g de bases o nucleótidos O N HN H2N N CH2OH N O Acicloguanosina = aciclovir (anti Herpes simplex) Vribudin (anti Varizela-Zoster) 23 Análogos de bases como antimetabolitos antitumorales SH NH2 N N N N N N N N H 6-Mercapto purina Adenina O O HN O HN N H O Uracilo 5- 24 F N H Fluorouracilo Estructura de los nucleótidos NH 2 1 N 5’ 7 6 8 2 H N 9 N H 3 H HOCH2 O N 11’ H OH H 3’ 2’ OH Ribosa OH BASE (Adenina) NH2 NH2 NucleóTido (Adenosina MonoDiTrifosfato) P P P OCH2 P P H H P N N O NucleóSido (Adenosina) N N HOCH2 O H H H OH OH H H OH N N N N OH Adenosina o Desoxiadenosina H H 25 N N N NH2 N H N HN N H N O O N N BASE : ANILLO DE LAS PURINAS N N HN N H H2N N H N ADENINA HIPOXANTINA GUANINA ADENOSINA INOSINA GUANOSINA Ribosa NUCLEÓSIDO : N ANILLO DE E LAS PIRIMIDINAS N N H2 N B E: BASE N H O N H CITOSINA URACILO TIMINA CITIDINA URIDINA TIMIDINA Ribosa NUCLEÓSIDO: O C H3 HN HN N H O O O 26 Biosíntesis de nucleótidos de purinas y pirimidinas 1) No hay reservas de nucleótidos (sólo 1% disponible) y la absorción intestinal de bases es mínima (un 5% de lo presente en la dieta) se han de sintetizar según se necesiten para sintetizar ADN y ARN 2) Hay rutas de biosíntesis de novo y de recuperación. Las de biosíntesis de novo son rutas idénticas en todos los seres vivos 3) Hay polipéptidos multienzimáticos en estas rutas en eucariotas 4) Las rutas de biosintesis son bastante diferentes para los nucleótidos de purina y primidinas, pero hay moléculas comunes en la biosíntesis : PRPP y Gln (como dador de N) 27 El PRPP es molécula clave en el metabolismo de nucleótidos P —OCH2 Ruta de las entosas fosfato Pentosas-fosfato H H O Ribosa 5-P H H OH OH OH Adenosina-P-P-P (ATP) PRPP sintetasa = R5P pirofosfoquinasa AMP P —OCH2 5-fosforribosil-1-pirofosfato 5 f f ib il 1 i f f t (PRPP) H H O H H OH OH NUCLEOSIDOS DE PURINAS (IMP) O— P P NUCLEOSIDOS DE PIRIMIDINAS (UMP) 28 Síntesis de novo de nucleótidos de purina: origen de los átomos del anillo CO3H- Amino del Aspartato N C Formil-THF C C C N Gli i Glicina N C Formil-THF N H Amida de la Glutamina • Los nucleósidos de purina NO se forman mediante la unión de la base (adenina o guanina) a la ribosa, sino que se sintetiza primero un mononucleótido (IMP) a partir de PRPP y otros precursores: Gly, formil-THF, Asp, Gln y CO2 • A partir de IMP se sintetizan AMP y GMP 29 Síntesis de nucleótidos de purina (1) P—OCH 2 H O H Glutamina H Glutamina PRPP amido Transferasa PRPP P—OCH 2 H H OH + Glicina ADP+Pi +ATP NH2 H2C O P—OCH GAR Sintetasa C N10Formil-THF THF NH O H OH OH H N H2C O P—OCH C—H O C NH O 2 GAR Transformilasa H H H OH OH (5-fosforibosil) H Formil Glicinamida Ribonucleótido (FGAR) Glutamina m + ATP Glu + ADP + Pi NH H2C P H H Glicinamida Ribonucleótido ((GAR)) HN H 5-fosfo-β-ribosilamina H OH NH2 O 2 O—P-P OH OH Glu + PPi H C C—H O NH FGAR amidotransferasa N FGAM Ciclasa ATP ADP+ Pi C N 2HN P O 5-Amino Imidazol Ribonucleótido (AIR) O 30 P O Síntesis de nucleótidos de purina (2) HCO3- N AIR Carboxilasa N 2HN 5-AminoImidazol Ribonucleótido (AIR) P Asp + ATP ADP+Pi DP Pi N SAICAR Liasa N R ¿Recuerda algo visto antes? N N R H2N 5-Aminoimidazol-4-Carboxamida Ribonucleótido (AICAR) AICAR Transformilasa O N HN N IMP Sintasa Si t s N P C H2N N10Formil-THF THF O= C— HN | H R O Fumarato N-Succinilo-5-Aminoimidazol 4Carboxamida Ribonucleótido(SAICAR) C N 4-Carboxi-5-aminoimidazoll Ribonucleótido (CAIR) SAICAR Sintetasa O N H2N R O COO| O CH2 C | HC—HN | COO H2N COO- H2N -OOC ATP P—OCH2 O N N H2O O H H H H OH OH N-Formilaminoimidazol 4-carboxamida Ribonucleótido (FAICAR) Inosina Monofosfato, Inosinato (IMP) 31 Síntesis de purinas: enzimas multifuncionales (1) P —OCH2 H Glutamina H O H H OH OH O—PP P—OCH2 H NH2 O H OH OH N10FormilTHF THF P—OCH2 GAR Transformilasa C—H C H C O NH O H H OH OH P H O Formil GlicinAmida Ribonucleótido (FGAR) Glutamina + ATP FGAR amidotransferasa N AIR ciclasa = FGAM Ciclasa O NH NH H2C H C—H H 5-fosfo-β-ribosilamina H NH H2C O OH O NH Glu + ADP P OH C H C H GAR Sintetasa Glicinamida Ribonucleótido (GAR) Formil-GlicinAMidina Ribonucleótido (FGAM) HN H NH2 O H + Glicina +ATP 2 O P —OCH2 Glutamina PRPP amido Transferasa PRPP Enzima multifuncional = Proteína H C multienzimática Glu + PPi ATP 32 ADP+ Pi N 2HN P O 5-AminoImidazol Ribonucleótido (AIR) Síntesis de purinas: enzimas multifuncionales (2) N 2HN CO2 + ATP -OOC N P H2N CAIR Sintetasa O 5-AminoImidazol 5 d l Ribonucleótido (AIR) COOO | CH2 C | HC —HN | COO- H2N COO P SAICAR Sintetasa SAICAR Liasa N N N R H2N 5 aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucleótido N10Formil-THF (AICAR) THF C C H2N Fumarato O O O Asp, ATP N P N O 4-Carboxi-5-aminoimidazol Ribonucleótido (CAIR) N-Succinilo-5-aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucleótido (SAICAR) H2N N AICAR Transformilasa N N IMP Sintasa O= C— HN O P | H N-Formilaminoimidazol 4-Carboxamida Ribonucleótido (FAICAR) O N HN N N P—OCH2 H O H H OH OH H Inosina Monofosfato, Inosinato (IMP) 33 Síntesis de AMP y GMP a partir de IMP O N HN P —OCH2 H O NADH + H+ N HN P H OH H OH NAD+ + H2O Aspartato + GTP GDP + Pi -OOC-CH -CH-COO2 Xantilato (XMP) O N HN P Glutamato+ AMP + PPi N P—OCH2 H OH O H H OH O NH 2 N N H N 2 AdeniloSuccinato Adenilosuccinato liasa Fumarato O HN N N Glutamina + ATP GMP Sintetasa = XMP-Gln amido transferasa H Adenosil succinato Sintasa NH N N H O H Inosina 5’ monofosfato (IMP) IMP DH O N N N N [GTP+GDP+GMP] <<[ATP+ADP+AMP] [ ] Guanosina monofosfato, GMP 34 N N P—OCH2 H O H H OH H OH Adenosina monofosfato, AMP Regulación de la síntesis de nucleótidos de purina: inhibición por producto = retroinhibición y activación por PRPP Ribosa-5-fosfato PRPP sintetasa - 5-Fosforribosil-1-pirofosfato Gln-PRPP amidotransferasa - + - 5-Fosforribosilamina - IMP IMP Dehidrogenasa XMP Amidotransferasa (inactiva) Adenill succinato. Sintetasa - Adenilosuccinato GMP AMP GDP ADP Amidotransferasa (activa) PRPP GMP, AMP 35 Interconversión de nucleótidos de purina O N HN Desaminación reductora P—OCH2 H + GMP reductasa NADPH O N AMP-desaminasa IMP Adenosilosuccinato GMP AMP GDP ADP GTP NH4+ H2O ATP NH 2 N N N P P Ribosa-5- + AdSucc sintasa GTP N HN H H OH OH XMP ATP NH4+ H2 N O H IMPDH NADP+ N N N P N P P Ribosa-5- P 36 Rutas de recuperación o salvamento de purinas O O N HN HN N H N N H2 N Hipoxantina N H N H2N N N N H N Adenina Guanina P—OCH2 H O Hipoxantina-Guanina p Fosforribosil Transferasa H (HGPRT) H H OH OH Adenosina fosforribosil Transferasa O P-P O— P P (APRT) 5-fosforribosil 1-pirofosfato p Síndrome de Lesch-Nyhan O N HN P—OCH2 H H OH OH H Inosina Monofosfato (IMP) N H2N O H N HN N N P—OCH2 N H2 O H P—OCH OCH2 H OH OH N N N O H N N H H Guanosina Monofosfato (GMP) O H H OH OH H Adenosina monofosfato (AMP) 37 Síndrome de Lesch-Nyhan • Descubierto por Lesch y Nyhan en 1964, gen aislado en 1985 • Diversas mutaciones en el gen HGPRT, en el cromosoma X • 1/350.000 nacidos • Retraso R mentall • Automutilación • Hiperuricemia disfunción renal grave No hay consumo de PRPP por el enzima inactivo acúmulo de PRPP sobreactivación de la Gln-PRPP amidotransferasa exceso síntesis de AMP y GMP exceso de urico disfunción renal por depósitos de urato cálcico 38 N H2 Degradación de nucleótidos de purina AMP O N HN N H2N NH4+ P Guanosina i Purin nucleosido Fosforilasa = Nucleosidasa OH N N N HO Xantina Oxidasa (Mo) O2 O N N H URATO OH Espontáneo a pH > 7 N N HO OH N Purin nucleosido Fosforilasa = Nucleosidasa N HN N H2O2 N H Hipoxantina (forma ceto) Xantina oxidasa (Mo) H2O2 O O- Inosina O2 N H Xantina (forma enol) N Adenosina deaminasa O Guanina N 5’ nucleotidasa Ribosa Ribosa Guanina d deaminasa i Ribosa5P Adenosina Ribosa 5P 5’ nucleotidasa N N Pi GMP N N N N H ACIDO URICO 39 DEFICIENCIA EN ADENOSINA DEAMINASA 40 La g gota responde p al tratamiento con alopurinol p O O N HN N HN N H N N H N Alopurinol Hipoxantina OH N N Xantina oxidasa HO N OH N H Acido d ú úrico 41 Ribosa-5-P PRPP RUTA DE SINTESIS DE NOVO DE PURINAS O N HN N IMP N Ribosa-5-P AMP GMP DNA, RNA ATP, etc RUTA DE RECUPERACIÓN DE PURINAS AMP GMP IMP Hipoxantina 42 Xantina Urico EXCRECION A Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina: origen de los átomos del anillo Aspartato Glutamina N C HCO3- C N 1 C C 6 • Se sintetiza primero una base (orotato) y luego se le une la ribosa para dar un nucleósido monofosfato (OMP) Glutamina + CO2 + 2ATP Carbamilfosfato Orotato OMP UMP CTP 43 Síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina: Trabajo Personal • Escribir las estructuras y enzimas de la ruta de biosíntesis de novo de nucleótidos de pirimidinas i i idi d d Carbamil-fosfato desde C b il f f t a CTP Gln + HCO3- + 2 ATP Carbamil-fosfato 1 2 3 OMP UMP 7 8 CTP • Indicar qué actividades enzimáticas residen en proteínas multienzimáticas en células humanas • Indicar la regulación alostérica más importantes de la ruta (dos enzimas reguladas) • Indicar qué enzima tiene el gen mutado en una enfermedad congénita de esta ruta, la aciduria orótica El trabajo es individual y voluntario Se dibuja en dos hojas DINA4 unidas con adhesivo Si es correcto y está bien presentado supondrá 0.2 puntos de la notal final. Si tiene algún error leve o está incompleto o mal presentado, valdrá 0.1 puntos Si titiene errores, no vale l nada d El plazo de entrega es hasta el viernes 22 de enero a las 13 h 44 Síntesis de timidilato (dTMP) a partir del dUMP O O UDP dUDP H P—OCH OCH2 O H H OH H N O N O P—OCH OCH2 CH3 HN HN H H O H H OH H H Desoxitimidina Monofosfato dTMP Timidilato Deoxiuridina Monofosfato dUMP Sintasa dUTP H N H N N H CH2 CH2 N H N DHF N5,N10-Metilen-THF N H (Dihidrofolato) NADPH + H+ Glicina S i hid Serina hidroximetil i til transferasa COO- HC CH2 PLP 5 N Serina NH3+ Dihidrofolato reductasa H N H H CH2 NADP+ 10 N CH2OH 45 THF H (Tetrahidrofolato) Dihidrofolato reductasa como diana antibacteriana y antitumoral NADPH + H+ H N H N H N N CH2 5 H 10 N N H NADP* H Dihidrofolato reductasa Dihidrofolato CH2 Tetrahidrofolato 10 COOH NH Acido p-aminobenzoico PABA SO2NH - 2 NH Metotrexato, Ametopterina 4-amino-10-metilfolato (ANTITUMORAL) N H2N HN O N H Pteridina COOH O H N Sulfanilamida (ANTIBIOTICO) NH COOH Trimetoprim (ANTIBIOTICO) NH Dihidropteroato sintetasa i t t 10 P- aminobenzoato Glutamato Tetrahidrofolato Folato 46 Rutas de recuperación o salvamento de pirimidinas Citosina Uracilo Pirimidina nucleosido fosoforilasa Timina Rib Ribosa-1-fosfato 1 f f t dRibosa-1-fosfato Pirimidina nucleosido f f il fosoforilasa Pi Citidina Pi Desoxi timidina Uridina ATP Uridinacitidina quinasa i ADP Deoxitimidina quinasa ATP dTMP ADP ADP CMP M UMP UM 47 Degradación de nucleótidos de pirimidina Citidina Desoxitimidina Uridina O O HN HN O O N H Uracilo N H Timina NADP+ NADP+ CO2 + NH4+ β-Alanina β lan na H3N+-CH2 CH3 CO2 + NH4+ β -Aminoisobutirato Aminoisobutirato H3N+-CH CH2 CH2-COO- CH3- CH2-COO- CO2 Acetil -CoA ORINA Metilmalonato 48 Síntesis de deoxiribonucleótidos NADPH ADP GDP CDP UDP P P OCH2 H H OH NADP+ dADP dGDP dCDP dUDP Ribonucleótido reductasa (Nucleósido-5’-difosfato.reductasa) BASE HOH O H OH 2 H H NDP ND SH R1 S Tiorredoxina H H OH H H dNDP S Tiorredoxina S O S R1 SH Ribonucleótido reductasa BASE P P OCH SH SH Tiorredoxina reductasa NADPH + H+ NADP+ 49 Interconversión entre nucleótidos monofosfato y difosfato Adenilato quinasa ATP + AMP ATP + NMP ADP+ ADP ADP + NDP Nucleósido monofosfato quinasas ( (AMP quinasa, GMP quinasa, etc)) (específicas para la base, inespecíficas para el azúcar) ADP + dNDP ATP + dNMP Nucleósido difosfato (NDP) quinasa NTPD + NDPA ATP UMP (inespecífica para base y azúcar) ATP ADP UMP Quinasa Q i s UDP ADP NDP Quinasa Q i s 50 NDPD + NTPA Gln ADP + Pi UTP CTP Glu
