Pancreatic cancer Introduction El cáncer de páncreas se asocia con un pronóstico muy pobre, resaltado por el estrecho paralelismo entre la incidencia de la enfermedad y la mortalidad.1 La supervivencia de 5 años en pacientes con cáncer de páncreas sigue siendo tan baja como el 6% en los EE.UU.2 La baja tasa de supervivencia se atribuye a varios factores, de los cuales quizás el más importante es la etapa tardía en la que se diagnostica a la mayoría de los pacientes. La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas son asintomáticos hasta que la enfermedad se desarrolla en una etapa avanzada. Hasta el 20% de los pacientes son elegibles para la resección inicial.2 Incluso después de una posible resección curativa, la mayoría de los pacientes eventualmente tendrán recurrencia, y la supervivencia de 5 años de pacientes completamente resecados es de hasta el 25%.1 La biología tumoral del cáncer de páncreas contribuye a la recurrencia temprana y metástasis, y la resistencia a la quimioterapia y la radioterapia. Las series de autopsias han demostrado que alrededor del 90% de los casos de cáncer de páncreas se complican por metástasis distante. Para mejorar el pronóstico, se necesita un programa de detección para el diagnóstico precoz del cáncer de páncreas. Se han identificado varios factores de riesgo para el cáncer de páncreas, como antecedentes familiares de cáncer de páncreas,4 así como antecedentes personales de tabaquismo, 5 pancreatitis crónica,6 y diabetes mellitus7,8, pero actualmente no existe un programa estándar para pacientes de detección en alto riesgo. Repasamos los acontecimientos recientes en la epidemiología, factor de riesgos, Familial breast and ovarian cancer El estudio de la variación geográfica en la incidencia del cáncer de páncreas se complica por la variación sustancial en los enfoques de diagnóstico clínico y el acceso a la atención. La incidencia es más baja entre las poblaciones de la India, Africa y el sudeste asiático, pero el subdiagnóstico en regiones con un acceso más pobre a la atención podría sesgar estas estimaciones.11 Los afroamericanos tienen una mayor incidencia que otros grupos raciales en los Estados Unidos; sin embargo, parte de la razón de esta mayor incidencia probablemente es el resultado de diferencias en factores de riesgo conocidos, como el tabaquismo y la diabetes.12,13 La incidencia de cáncer de páncreas también se diferencia entre los sexos: la incidencia es 50% mayor en los hombres que en las mujeres.11 El cáncer de páncreas es una enfermedad de adultos mayores, y la mayoría de los casos ocurren en pacientes de entre 60 y 80 años de edad11. Alrededor del 10% de los casos de cáncer de páncreas tienen una base familiar, y los antecedentes familiares de cáncer de páncreas aumentan sustancialmente el riesgo de que un individuo desarrolle la enfermedad.4,14 Sin embargo, la base genética para la mayoría del cáncer de páncreas familiar sigue siendo desconocida. El cáncer de páncreas es una característica de varios síndromes genéticos, pero estos representan algunos casos de cáncer de páncreas familiar (tabla 1),4,15,16 Las mutaciones germinales en BRCA2 causan un mayor riesgo de cáncer de mama, ovario y páncreas, mientras que el papel de BRCA1 mutaciones en el páncreas familiar Gene* Chromosome BRCA2 13 3·5–10 9 9–47 Familial atypical multiple mole melanoma syndrome CDKN2A (P16) Peutz-Jeghers syndrome STK11 (LKB1) 19 Hereditary pancreatitis PRSS1; SPINK1 Hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) Multiple Multiple PALB2 16 ATM 11 Familial pancreatic cancer Familial pancreatic cancer (monoallelic); ataxia-telangiectasia (biallelic) 7; 5 Risk ratio 132 50–80 9 6 Unknown *Gene synonyms are shown in parentheses. Table 1: Inherited disorders with increased risk of pancreatic ductal adenocarcinoma 4,15,16 73 Las mutaciones germinales en CDKN2A (también conocida como P16) causan síndrome de melanoma topo atípico familiar, en el que los pacientes tienen un mayor riesgo de padecer melanoma y cáncer de páncreas.18 Pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers, causado por la línea germinal alteraciones en STK11 (también conocida como LKB1), tienen un riesgo notablemente mayor de cáncer de páncreas, además de hamartomas gastrointestinales.19 Los pacientes con pancreatitis hereditaria, causada sin mutaciones germinales en PRSS1 y SPINK1, también tienen una mayor riesgo de cáncer de páncreas, posiblemente debido a ciclos repetidos de inflamación y reparación en el páncreas.20 Los pacientes portadores de mutaciones germinales en el gen CFTR tienen un riesgo modestamente mayor de cáncer de páncreas, posiblemente como resultado de un aumento riesgo de pancreatitis. También existe un mayor riesgo de cáncer de páncreas en pacientes con síndrome de Lynch, causado por genes que codifican proteínas de reparación de desajustes de ADN.22 Además de estos síndromes genéticos bien descritos, estudios recientes han identificado las alteraciones genéticas pequeños subconjuntos subyacentes de cáncer de páncreas familiar sin síndromes genéticos descritos previamente. Las mutaciones germinales en PALB2, cuyo producto proteico interactúa con BRCA2, representan un pequeño subconjunto de pacientes con cáncer de páncreas familiar.23 Además, un subconjunto separado del cáncer de páncreas familiar es causado por mutaciones germinales heterocigotas en ATM, que codifica una quinasa implicada en la reparación del ADN y causa telangiectasia de ataxia cuando se inactiva bialialmente en la línea germinal24. Aparte de los antecedentes familiares, el factor de riesgo más bien establecido para el cáncer de páncreas es el tabaquismo, lo que causa un 75% más de riesgo que persiste al menos 10 años después de dejar de fumar.5 Además, la pancreatitis crónica aumenta sustancialmente riesgo de cáncer de páncreas de por vida.6 Los pacientes con diabetes tienen un 30% de riesgo excesivo de cáncer de páncreas, que persiste durante más de 20 años después del diagnóstico inicial de la diabetes, lo que sugiere que la diabetes no es simplemente un marcador de disfunción pancreática como resultado de neoplasia.7 También existe una asociación positiva entre el cáncer de páncreas y la obesidad, el índice de masa corporal (IMC) y la distribución centralizada de grasas.25 Histopatología y patología molecular El adenocarcinoma ductal pancreático es, con mucho, la neoplasia pancreática más común. Es una neoplasia invasora que produce glándulas que producen mucina sin tener una reacción desmasía estromal intensa.11 Varias características histológicas pueden ayudar a diagnosticar el adenocarcinoma ductal pancreático: disposición azarosa de las glándulas, pleomorfismo nuclear, lumina glandular incompleta, necrosis luminal, glándulas neoplásicas inmediatamente adyacentes a los vasos musculares, invasión perineural e invasión linfovascular (fi gure 1). Los adenocarcinomas ductales pancreáticos se dividen en tres grados (bien, moderadamente y mal diferidos) sobre la base de su grado de diferenciación. Además de la morfología del adenocarcinoma ductal pancreático, varias variantes morfológicas tienen características únicas26. Al analizar una muestra de resección de un paciente con adenocarcinoma ductal pancreático, hay varias características clave que deben documentarse en el informe patológico. Al igual que muchos otros tipos de tumores, los adenocarcinomas ductales pancreáticos se escenifican utilizando el tumor, los ganglios y el sistema de estadificación de la metástasis (TNM). El tamaño del tumor y la invasión en las estructuras circundantes (como el duodeno y el conducto biliar) deben evaluarse para determinar con precisión la etapa T. Aunque sigue siendo controvertido, se ha sugerido que se requieren al menos 15 nodos para la escenificación precisa N.27 La presencia de carcinoma invasivo y displasia de alto grado o carcinoma in situ debe documentarse en todos los márgenes, incluyendo el proximal (gástrico o duodenal), distal (duodenal), uncinato, conducto biliar y márgenes de resección pancreática. El adenocarcinoma ductal pancreático surge de lesiones precursoras no invasivas. La mayoría de los carcinomas surgen de proliferaciones epiteliales microscópicas no invasivas dentro de los conductos pancreáticos, conocidas como neoplasias intraepiteliales pancreáticas.28 Estas lesiones se clasifican sobre la base de atipia arquitectónica y citológica (fi gure 2). Aunque la neoplasia intraepitelial pancreática se ha calificado previamente utilizando un sistema de tres niveles, las recomendaciones de consenso publicadas en 201529 sugieren que es preferible un sistema de dos niveles (de bajo grado y de alto grado). El grupo de consenso recomienda un sistema similar para los precursores del cáncer de páncreas quístico (ver más abajo). Algunos adenocarcinomas ductales pancreáticos surgen de precursores quísticos macroscópicos, a saber, neoplasias múcinosmicos mucocinosas papilares intraductales (IPMN) y neoplasias quísticas múcinas (MCN). Los IPMN son quistes mucinanos que involucran el sistema de conductos pancreáticos y son por defi nición de más de 1 cm de tamaño.30 IPMN se clasifican en displasia de grado bajo, de grado intermedio y de alto grado sobre la base del grado de displasia en el epitelio del revestimiento. También se reconocen múltiples subtipos histológicos, incluyendo el tipo foveolar gástrico, el tipo intestinal, el tipo pancreatobiliar y el tipo oncocítico.31 Sin embargo, la categorización por grado de displasia y subtipo histológico no son independientes, ya que alguno los subtipos se desafian ya que las MUN de displasia de bajo grado son mucho menos comunes que las IPMN. Ocurren (gástrica) o displasia de alto grado (pancreatobiliar). casi exclusivamente en las mujeres y son mucho más Aproximadamente un tercio de los IPMN tienen un frecuente invasivo asociado en el cuerpo y la cola del páncreas.32 A diferencia del adenocarcinoma en el momento de la resección. IPMN, las MCN no involucran el conducto pancreático 74 www.thelancet.com Vol 388 July 2, 2016 Presentación clínica, signos y síntomas. La mayoría de los cánceres de páncreas no tienen síntomas en la etapa inicial. Un gran estudio de casos y controles que comparó la incidencia de síntomas tempranos de cáncer de páncreas sugirió que el cáncer de páncreas se asocia con 12 síntomas de alarma: pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas y vómitos, hinchazón, dispepsia, diabetes de nueva aparición, cambios en el hábito intestinal, prurito. , letargo, dolor de espalda, dolor de hombro e ictericia. Dolor de espalda y la diabetes de nueva aparición se identificaron como características únicas de los cánceres pancreáticos. Se ha demostrado que cinco síntomas ocurren más de 6 meses antes del diagnóstico: volver dolor, dolor de hombro, disfagia, cambios en el hábito intestinal y letargo.43 Con respecto al letargo, una revisión sistemática describió los síntomas depresivos como los primeros síntomas en aproximadamente el 38-45% de los pacientes con cáncer de páncreas.44 Una revisión sistemática reciente informó nueve presentando síntomas de cáncer de páncreas avanzado.45 De estos síntomas, diabetes (97%) y dolor abdominal (78 82%), que es causada por la interacción entre el cáncer y el nervio, se informa con frecuencia en el cáncer de páncreas avanzado.46 Aunque varios investigadores han informado que el 25% de los pacientes tienen molestias en la parte superior del abdomen hasta 6 meses antes de su diagnóstico, 47 todavía parece detectarse temprano el cáncer de páncreas difícil incluso si los síntomas aumentan la sospecha de los médicos. Investigaciones diagnósticas Marcadores tumorales séricos Se ha informado que la combinación de antígeno de carbohidrato sérico (CA) 19-9 y antígeno carcinoembrionario (CEA) 48-50 disminuye la sensibilidad al 37%, pero aumenta la especificidad al 84% en comparación con CA19-9 solo, para el diagnóstico de cáncer de páncreas .51 Un estudio reciente ha demostrado que un panel de biomarcadores de proteínas séricas que consiste en CA125, CA19-9 y laminina γC (LAMC2) puede mejorar significativamente el rendimiento en la detección del cáncer de páncreas en comparación con CA19-9 solo en varias condiciones (es decir, todos pancreáticos cáncer y afecciones benignas, p <0 · 005; cáncer pancreático en etapa temprana y afecciones benignas, p <0 · 05; y cáncer pancreático en etapa temprana y pancreatitis crónica, p <0 · 05) .52 CA19-9 y CA125 tienen sensibilidades alentadoras para detectar el cáncer de páncreas preclínico porque en un 95% de la ciudad, CA19-9 tiene una sensibilidad del 68% durante hasta 1 año y del 53% hasta 2 años antes del diagnóstico. La combinación de CA19-9 y CA125 mejoró la sensibilidad porque la concentración de CA125 se planteó en aproximadamente el 20% de los casos CA19-9 negativos.53 Ultrasonografía transabdominal La capacidad diagnóstica de la ecografía depende en gran medida de la experiencia del operador y la condición del paciente en términos de obesidad y gases intestinales. Por lo tanto, la sensibilidad y la especificidad de la ecografía para el cáncer de páncreas varían del 75% al 89% y del 90% al 99%, respectivamente (figura 3) .54 Los estudios han informado que la sensibilidad de la ecografía o la ecografía con contraste en el diagnóstico El cáncer de páncreas no es estadísticamente diferente del de la TC multidetector-hilera (TCMD) .55 Sin embargo, la ecografía con contraste tiene una mayor sensibilidad que la TCMD para lesiones pequeñas o medianas. Connecticut La TCMD con medio de contraste ahora se realiza rutinariamente para el diagnóstico de lesiones pancreáticas sospechosas, la evaluación de resecabilidad, la evaluación de la invasión vascular, 56 y el diagnóstico de lesiones metastásicas (figura 3). Los siguientes hallazgos de CT ayudan en el diagnóstico de cáncer de páncreas: hipoatenuación (sensibilidad 75% y especificidad ciudad 84%); dilatación ductal (50% y 78%); interrupción ductal (45% y 82%); atrofia pancreática distal (45% y 96%); anomalías del contorno pancreático (15% y www.thelancet.com Vol 388 July 2, 2016 75 D Figura 3: Los problemas de imagen en el cáncer de páncreas (A) El ultrasonido transabdominal muestra una lesión de masa hipoecoica (flechas) en la cabeza del páncreas (sin contraste ni mejora). (B) La TC multidetector-fila muestra masa de baja densidad, invadiendo la arteria celíaca y el estómago. (C) El PET-CT muestra 1"F-fl uorodeoxyglucose uptake PET en la cola del páncreas. (D) La RMN mejorada por gadolinio muestra una masa de hipointensidad (flechas) en la cola del páncreas. (E) La colangiopancreatografía por resonancia magnética muestra estenosis del conducto pancreático del principal 92%); y dilatación del conducto biliar común (5% y 92%). 57 La precisión general de la TCMD para el diagnóstico de cáncer de páncreas es de aproximadamente el 90% .57 La TCMD tiene una precisión del 85-95% para determinar la resecabilidad58,59. Dos metaanálisis mostraron que PETF-fluorodesoxiglucosa PET más TC no tiene una ventaja obvia para diagnosticar el cáncer de páncreas en comparación con los métodos de diagnóstico actuales (figura 3) 60,61. Sin embargo, un metanálisis concluyó que la combinación de PET y TC más La ecografía endoscópica es útil para la sospecha de cáncer de páncreas debido a la alta sensibilidad de la PET más la TC y la alta especificidad de la ecografía endoscópica.62 Existen varias limitaciones de la PET en el diagnóstico del cáncer de páncreas, incluidos los posibles resultados falsos negativos en hiperglucemia y posibles falsos resultados positivos en masas inflamatorias inflamatorias causadas por pancreatitis. 76 www.thelancet.com Vol 388 July 2, 2016 Figura 4: La ecografía endoscópica en el cáncer de páncreas (A) La ecografía endoscópica muestra masa hipoecológica en el cuerpo del páncreas (sin contraste ni mejora). (B) La ecografía endoscópica mejorada por contraste (CE-EUS) muestra el área hipovascular (derecha, CE-EUS) en la lesión de masa hipoecoica (izquierda, sin contraste ni mejora). (C) Aspiración guiada por fi neneedle guiada por ultrasonografía endoscópica. Una aguja de 22 calibres se perfora en la lesión de masa hipoecoica. Resonancia magnética Varios investigadores han demostrado que la sensibilidad (83-85%) y la especificidad (63%) de la resonancia magnética mejorada con gadolinio son similares a la sensibilidad (83%) y especificidad (63-75%) de la TCMD (figura 3) .63 La imagen con ponderación diferencial (DWI) es una técnica de MRI basada en el movimiento browniano de las moléculas de agua en los tejidos.64 Dos estudios han demostrado la utilidad de DWI para diferenciar la pancreatitis focal formadora de masa y el cáncer de páncreas, 65,66 mientras que otro estudio ha sugerido que la adición de DWI a la MRI convencional no facilita la diferenciación del cáncer de páncreas de la pancreatitis crónica.67 La MRI-DWI podría ser preferible a la TC porque permite la representación precisa de lesiones pancreáticas sin exposición a la radiación. La colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP) permite la delineación no invasiva del conducto pancreático y el tracto biliar. Esta técnica probablemente reemplazará a la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica invasiva (CPRE) para el diagnóstico de pequeñas masas pancreáticas (figura 3), aunque su desventaja es que no permite el muestreo de tejidos.68 CPRE La CPRE permite la citopatología en el stent biliar transpapilar, aunque su capacidad de diagnóstico parece ser limitada en casos de estenosis biliar extrínseca, como el cáncer de páncreas. Varios investigadores han informado que la citología de cepillado y la citología por aspiración usando un catéter nasopancreático endoscópico colocado durante la CPRE mejora la precisión diagnóstica en los cánceres pancreáticos.69,70 Además, la endomicroscopía láser confocal basada en sonda ha demostrado una alta sensibilidad para la detección de malignidad en las estenosis pancreáticas. .71 Ecografía endoscópica a superioridad de la ecografía endoscópica sobre la TCMD en el diagnóstico del cáncer de páncreas ha sido reportado (figura 4, video) .72,73 Un estudio retrospectivo registró una sensibilidad del 100% para la ecografía endoscópica en el diagnóstico de cáncer de páncreas en comparación con el 86% para la TCMD, 72 mientras que otro estudio prospectivo informó una sensibilidad del 98% para la endoscopia ecografía en comparación con el 86% para MDCT.73 Un metaanálisis de ecografía endoscópica con contraste (figura 4) informó una sensibilidad del 94% y una ciudad específica del 89% para el diagnóstico de cáncer de páncreas.74 La aspiración con aguja fina de aguja guiada por ecografía endoscópica tiene una alta precisión diagnóstica de más del 85-90% para el cáncer de páncreas (figura 4). Técnicas novedosas, como la técnica de abanico, 75 técnica de extracción lenta, 76 con o sin citología basada en líquido, 77 están intentando mejorar aún más la precisión de la aspiración con aguja fina guiada por ultrasonografía endoscópica. Dos desarrollos recientes de esta técnica son la "preparación del bloqueo celular" 78 y el "muestreo de tejido central", que podrían ser útiles no solo para proporcionar más material para el diagnóstico histológico, sino también para las técnicas de diagnóstico complementarias desarrolladas recientemente, como la detección de la mutación KRAS, perfil de microARN y pruebas de quimiosensibilidad79–81 www.thelancet.com Vol 388 July 2, 2016 77 Diagnóstico diferencial de pancreatitis autoinmune La pancreatitis formadora de masa y otras neoplasias malignas pancreáticas, como el linfoma maligno, deben diferenciarse del cáncer pancreático. La mayoría de los casos de pancreatitis formadora de masa son pancreatitis autoinmunes, que se divide en dos subtipos. La pancreatitis autoinmune tipo 1, la forma más común, se caracteriza por la característica histológica de la pancreatitis esclerótica linfoplasmacítica y se considera una lesión pancreática de la enfermedad relacionada con IgG4. El tipo 2 muestra la característica histológica de la infiltación neutrófila en el epitelio del conducto pancreático y no tiene relación con IgG4. 82 La pancreatitis autoinmunitaria y el cáncer de páncreas tienen muchas características clínicas en común, como la tendencia a ocurrir en personas mayores (de 60 años de edad) ictericia indolora, desarrollo de diabetes mellitus de nueva aparición y niveles elevados de marcadores tumorales séricos. La pancreatitis autoinmunitaria se diagnostica mediante una combinación de findings clínicos, serológicos, imágenes y patológicos.84 Las concentraciones de IgG4 sérica se incrementan con frecuencia en pacientes con pancreatitis autoinmunitaria, pero también se detecta en el suero elevado IgG4 4–7% de los pacientes con cáncer de páncreas. Los colores ct del agrandamiento del uso de diff con mejora retardada y borde similar a una cápsula son bastante específicos para la pancreatitis autoinmunitaria. En el PCRE, el estrechamiento irregular largo del conducto pancreático principal es altamente sugestivo de la enfermedad. En un tipo segmental o focal de pancreatitis autoinmunitaria, se recomienda un enfoque histopatológico mediante la aspiración guiada por fi ne-needle guiada por electrosongrafía endoscópica. Mejora rápida después de la administración de esteroides exc ... Cirugía Indicación de resección quirúrgica. La resección quirúrgica se considera el único tratamiento para la cura y puede dar lugar a una supervivencia significativamente más larga en comparación con otras opciones de tratamiento. El cáncer de páncreas sin metástasis a distancia puede dividirse en tres categorías; resecable, limítrofe resecable y localmente avanzado, de acuerdo con la extensión de la extensión local. Sin embargo, las definiciones de estas tres categorías no son uniformes porque la resecabilidad depende de las técnicas quirúrgicas. Por ejemplo, una de las definiciones más comúnmente usadas de cáncer pancreático resecable limítrofe no incluye metástasis a distancia, afectación venosa de la vena mesentérica superior o vena porta, revestimiento de la arteria gastroduodenal hasta la arteria hepática y pilar tumoral de la arteria mesentérica superior menor o igual a 180 ° .86 En centros especializados, la resección en bloque de la vena porta o la vena mesentérica superior, o ambas, se practica de manera común y segura en el contexto de tumores resecables límite que involucran estas venas.87 Sin embargo, cuando hay pilar tumoral de la arteria principal, como la arteria mesentérica superior, la resección quirúrgica a menudo resulta en un margen quirúrgico positivo. Papel de la terapia neoadyuvante Para obtener un mejor control local y, en última instancia, para mejorar la supervivencia de los pacientes, el papel de la quimioterapia neoadyuvante (radio) se ha investigado en muchos ensayos clínicos en EE. UU., Europa y Japón. Debido a que los pacientes con recurrencia temprana probablemente no se beneficien de las resecciones quirúrgicas, otra razón importante para la terapia neoadyuvante es una mejor selección de pacientes que no tienen complicaciones de enfermedad agresiva o metástasis latentes. Además, la posibilidad de administrar quimioterapia de dosis completa es mejor si se administra antes de la cirugía, y la terapia preoperatoria puede ser más efectiva que la terapia postoperatoria porque el lecho tumoral resecado se asocia con un suministro deficiente del fármaco y una baja sensibilidad a la radiación debido a la disminución de la oxigenación.88 78 www.thelancet.com Vol 388 July 2, 2016 En pacientes con cáncer de páncreas resecable límite después de terapias neoadyuvantes efectivas, la posibilidad de una resección R0 es mayor, y la supervivencia de los pacientes que se sometieron a resección quirúrgica es mejor que la de aquellos que no lo hicieron. Hasta ahora, sin embargo, no hay evidencia de ensayos controlados aleatorios o metaanálisis para recomendar terapias neoadyuvantes en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o resecable. El papel de las terapias neoadyuvantes en pacientes con cáncer de páncreas resecable es otra pregunta sin respuesta: la mayoría de los ensayos clínicos en el pasado no han logrado reclutar el número necesario de pacientes, probablemente por temor a perder la oportunidad de una resección quirúrgica. Surgical écnicas y otras consideraciones Las técnicas quirúrgicas para el cáncer de páncreas incluyen pancreaticoduodenectomía, pancreatectomía distal con esplenectomía y pancreatectomía total. No hay evidencia que respalde la ventaja de supervivencia de la resección extendida, incluidas las resecciones amplias de los ganglios linfáticos paraaórticos y el plexo nervioso90–92. Esta resección extendida se asocia con una calidad de vida comprometida debido a la diarrea intratable y, por lo tanto, casi se ha abandonado. El enfoque laparoscópico en cirugía para el cáncer de páncreas se está utilizando en algunos centros especializados. Los estudios de cohorte retrospectivos han demostrado que la pancreatectomía distal laparoscópica para el cáncer no es inferior a la cirugía abierta en términos de supervivencia y puede beneficiar a los pacientes con un retorno más temprano a la dieta y una hospitalización más corta.93 Por el contrario, la pancreaticoduodenectomía laparoscópica requiere habilidades quirúrgicas altamente capacitadas, y las aplicaciones generales de esta técnica a pacientes con cáncer de páncreas siguen sin justificación.94 Se ha informado que la mortalidad, las complicaciones, la duración de la estadía en el hospital, el estado del margen, la supervivencia y el costo general después de la pancreaticoduodenectomía están relacionados con el volumen hospitalario95,96. Por lo tanto, se recomienda que la pancreaticoduodenectomía se realice en centros especializados que realizan un gran número (> 15-20) de resecciones pancreáticas anualmente. Quimioterapia adyuvante para el cáncer de páncreas resecado El ensayo ESPAC-01 mostró que la quimioterapia adyuvante con ácido folínico (leucovorina) y fluorouracilo mejoró significativamente la supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas resecado, en comparación con la quimioterapia sola.97 Otro ensayo aleatorizado, CONKO001, mostró una mayor supervivencia libre de enfermedad y supervivencia general con el uso de gemcitabina adyuvante durante seis ciclos en comparación con ningún tratamiento adyuvante después de la cirugía.98 En la práctica general, la quimioterapia adyuvante con gemcitabina se administra después de la cirugía para el cáncer de páncreas resecable cuando el paciente puede tolerar la quimioterapia. En Japón (JASPAC01) se realizó un ensayo aleatorizado de fase 3 de quimioterapia adyuvante para evaluar la no inferioridad de S-1 oral, un derivado de fluoropirimidina, a gemcitabina .99 La supervivencia global a 2 años fue del 70% en el S -1 grupo en comparación con el 53% en el grupo de gemcitabina, y se ha informado que S-1 no es inferior, pero superior a, gemcitabina (cociente de riesgos 0 · 56 [IC 95% 0 · 42–0 · 78]; p <0 · 0001) .100 Sobre la base de estos resultados, el régimen de terapia adyuvante ya ha cambiado en Japón. Los resultados tienen que ser validados en otros países para su uso en todo el mundo. Varios estudios aleatorizados que comparan varias terapias de quimio (radio) neoadyuvantes contra la cirugía inicial están en curso en todo el mundo. Se espera que un ensayo de fase 3 (Prep-02 / JSAP-05) que compara la quimioterapia neoadyuvante con gemcitabina más S-1 seguida de cirugía versus cirugía inicial en pacientes con cáncer de páncreas resecable proporcione resultados definitivos en términos de supervivencia. www.thelancet.com Vol 388 July 2, 2016 79 Number 0·82 (0·69–0·99) Conroy et al (ACCORD11) 430 Quimioterapia de primera línea para el cáncer de páncreas metastásico La quimioterapia es la base del tratamiento para el cáncer de páncreas metastásico. En un ensayo clínico histórico para comparar gemcitabina y fluorouracilo publicado en 1997, la supervivencia media fue de solo 4,41 meses en el grupo de control de fluorouracilo en comparación con 5,65 meses en el grupo de quimioterapia con gemcitabina.101 Desde entonces, la gemcitabina ha sido un estándar de quimioterapia, y varios ensayos clínicos han comparado nuevos regímenes contra la monoterapia con gemcitabina. En un ensayo de fase 3, la adición de erlotinib a gemcitabina mejoró la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en comparación con la gemcitabina sola, aunque esta mejora fue pequeña (tabla 2) .102 Un análisis de subgrupos mostró que los pacientes que desarrollaron una erupción cutánea de grado 2 o superior después del uso de erlotinib podría tener un beneficio de supervivencia más significativo. Por lo tanto, la quimioterapia continua con gemcitabina más erlotinib se recomienda solo en aquellos pacientes que desarrollan erupción cutánea después de la administración. 80 www.thelancet.com Vol 388 July 2, 2016 ausado por colestasis. Aunque el beneficio de supervivencia es atractivo, debe tenerse en cuenta que FOLFIRINOX se asoció con un mayor riesgo de neutropenia febril, neuropatía sensorial y toxicidades gastrointestinales. Por lo tanto, este régimen se recomienda solo para pacientes de 75 años o menos con un buen estado funcional y sin riesgo significativo de colestasis o colangitis. Otro ensayo de fase 3, el ensayo MPACT, mostró que gemcitabina más paclitaxel unido a albúmina en nanopartículas (nab-paclitaxel) es superior a la gemcitabina sola en términos de respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia general en pacientes con cáncer pancreático metastásico (tabla 2 ) .104 En este ensayo, el 10% de los pacientes eran mayores de 75 años y el 8% de los pacientes tenían el estado de rendimiento 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); estos pacientes no serían elegibles para el ensayo ACCORD-11 de FOLFIRINOX. Los efectos adversos de gemcitabina más nab-paclitaxel parecen ser más manejables y este régimen puede usarse en una gama más amplia de pacientes en comparación con FOLFIRINOX. En resumen, sobre la base de la evidencia actual, tanto FOLFIRINOX como gemcitabina más nab-paclitaxel son los tratamientos de elección para pacientes que pueden tolerar estos regímenes. La gemcitabina más erlotinib puede ser otra opción para los pacientes que desarrollan erupción cutánea. La monoterapia con gemcitabina puede estar indicada en pacientes con un estado de rendimiento comprometido. Quimioterapia de segunda línea para el cáncer de páncreas metastásico Después de la progresión durante la quimioterapia de primera línea, la quimioterapia de segunda línea podría beneficiar a los pacientes con un buen estado funcional y debe considerarse, 105 aunque no hay evidencia establecida con respecto al régimen de quimioterapia de segunda línea. Terapia de radiación Terapia de quimiorradiación definitiva para el cáncer de páncreas localmente avanzado Los méritos potenciales de la quimiorradiación se han estudiado intensamente en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado. Sin embargo, ha habido debates duraderos sobre los beneficios de supervivencia de la quimiorradiación.106 El ensayo ECOG 4201 comparó la quimiorradioterapia con quimioterapia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado y la supervivencia media fue de 9 · 2 meses para la quimioterapia con gemcitabina y 11 · 1 meses para quimiorradioterapia. Sin embargo, el número de pacientes reclutados fue demasiado pequeño para sacar conclusiones definitivas.107,108 Los resultados de un estudio aleatorizado que comparó la quimiorradiación y la quimioterapia después de 4 meses de gemcitabina con o sin erlotinib (LAP 07) mostraron que la administración de quimiorradiación no era superior a quimioterapia continua en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.109 Se necesitan más investigaciones para validar las posibles ventajas de supervivencia de la quimiorradiación. Cuidados paliativos Los cuidados paliativos son tan importantes como otras terapias, porque los pacientes con cáncer de páncreas requieren paliación en algún momento. La ictericia obstructiva y la obstrucción del duodeno en pacientes con cáncer de páncreas requieren intervenciones quirúrgicas, endoscópicas o radiológicas. Con los avances técnicos en la intervención endoscópica durante la última década, el drenaje biliar percutáneo ha sido reemplazado por endoprótesis endoscópica en la mayoría de los casos. Se prefiere el uso de un stent de metal de gran diámetro al de un stent de plástico de pequeño calibre debido al mayor tiempo de permeabilidad y la menor incidencia de colangitis.110 Para la obstrucción de la salida gástrica, se utilizan endoprótesis de gastroyejunostomía quirúrgica y duodenal endoscópica. Los stents duodenales endoscópicos se prefieren en pacientes con una esperanza de vida corta, un estado de bajo rendimiento o ambos. Perspectivas futuras Se espera que los programas de detección en individuos de alto riesgo, incluidos los familiares del cáncer de páncreas familiar, produzcan más pacientes con cáncer de páncreas en una etapa temprana.111 Hay varias direcciones para futuros estudios sobre el cáncer de páncreas. Primero, la correlación de las alteraciones genéticas con características clínicamente importantes, como el patrón de recurrencia y la respuesta a la quimioterapia, facilitará la traducción de estos hallazgos en ensayos clínicamente útiles. El ensayo de terapia de cáncer de páncreas molecular individualizado (IMPaCT, por sus siglas en inglés) ha demostrado que un subconjunto de pacientes con aberraciones en sus genomas tumorales puede ser dirigido con terapias específicas.112 Una mejor comprensión del panorama mutacional ampliará aún más el uso de quimioterapia dirigida y otras opciones terapéuticas .37 Segundo, la investigación de otros tipos de alteraciones, incluidas las alteraciones epigenéticas, transcripcionales y proteómicas, podría identificar objetivos adicionales para enfoques novedosos para el diagnóstico y la terapia. Finalmente, las terapias dirigidas a genes o vías alterados específicos traerán medicina personalizada para cada individuo. En pacientes con mutaciones BRCA1 o BRCA2, las terapias dirigidas molecularmente que inhiben la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) pueden ser más efectivas, y un ensayo clínico mundial de olaparib, un inhibidor de PARP de molécula pequeña, está en marcha.113 La inmunoterapia es una de las opciones terapéuticas emergentes. Aunque no se ha demostrado ningún beneficio en la supervivencia general en ensayos clínicos anteriores, 114 nuevos enfoques para la inmunoterapia podrían tener papeles importantes en el tratamiento del cáncer de páncreas en el futuro.115 Otros enfoques novedosos y prometedores para el tratamiento del cáncer de páncreas incluyen terapias dirigidas al estroma desmoplásico como así como aquellos dirigidos a la hipoxia y otros aspectos del metabolismo del cáncer de páncreas www.thelancet.com Vol 388 July 2, 2016 81
