CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico Maria Dall’Era • David Wofsy PUNTOS CLAVE El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica que se caracteriza por un curso de remisiones y reagudizaciones y un pronóstico muy variable. El LES se caracteriza por la producción de una serie amplia de autoanticuerpos. Los anticuerpos antinucleares muestran la mayor sensibilidad para el diagnóstico, y los anticuerpos anti-ADN bicatenario y anti-Smith, la mayor especificidad. Las mujeres en edad fértil y las poblaciones afroamericana, asiática e hispana tienen la mayor incidencia y prevalencia de la enfermedad. Los síntomas generales, el exantema, las úlceras mucosas, la poliartritis inflamatoria, la fotosensibilidad y la serositis son las manifestaciones clínicas más frecuentes de la enfermedad. La nefritis lúpica se encuentra entre las más frecuentes de las manifestaciones que ponen en peligro la vida. La ateroesclerosis, una complicación del LES de larga duración, requiere una modificación importante de los factores de riesgo. El lupus eritematoso sistémico (LES) es la enfermedad autoinmune sistémica prototípica, caracterizada por una afectación multisistémica diversa y por la producción de una serie de autoanticuerpos. Las manifestaciones clínicas en pacientes individuales pueden ser muy variables, y van desde una afectación articular y cutánea leve a una enfermedad de los órganos internos grave y peligrosa para la vida. Los criterios para la clasificación del LES los elaboró por primera vez el American College of Rheumatology (ACR) en 1971, los revisó en 1982 y los revisó por segunda vez en 19971,2 (tabla 80-1). Una persona debe cumplir 4 de los 11 criterios para ser clasificada como enfermo de LES, tras haber excluido otros diagnósticos razonables. El paciente no tiene que tener los 4 criterios simultáneamente; de los 11 criterios los 4 requeridos pueden cumplirse durante un período de semanas o años. Los criterios del ACR se elaboraron como una forma de clasificar a los pacientes con LES con el objetivo de incluirlos en estudios clínicos y epidemiológicos. Estos criterios se citan a menudo en la clínica en apoyo de un diagnóstico de LES. Sin embargo, debe subrayarse que el cumplimiento de estos criterios de clasificación no es un requisito absoluto para el diagnóstico. En cambio, el diagnóstico suele apoyarse en el juicio de un médico con experiencia que reconozca una constelación característica de síntomas y signos en el marco de unos estudios serológicos que lo apoyen, tras excluir posibilidades diagnósticas diferenciales alternativas. A pesar de la aceptación amplia de los criterios del ACR, varias limitaciones afectan a su utilidad. Los criterios del ACR incluyen solo un subgrupo de las diversas manifestaciones que podrían estar presentes en un paciente con LES. Por ejemplo, a pesar de la variedad de síndromes neurológicos que se han descrito en el LES, solo se incluyen las convulsiones y la psicosis en los criterios del ACR. La proteinuria y los cilindros celulares urinarios son los únicos dos criterios renales. Es notable que no se haya incluido la biopsia renal positiva entre los criterios. Sobre este trasfondo, las Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) realizaron un esfuerzo para revisar los criterios del ACR.3 Mediante una revisión de más de 700 escenarios de pacientes con LES y controles, y de la validación en una muestra distinta, se identificaron 17 elementos que debían incluirse en los criterios revisados (11 clínicos y 6 inmunológicos). A un paciente se le clasificaba como afectado por LES si: 1) tenía una nefritis lúpica demostrada con biopsia con un anticuerpo antinuclear (ANA) o anti-ADN bicatenario (bc) positivo, o 2) cumplía cuatro de los criterios, incluidos al menos un criterio clínico y uno inmunológico. Al contrario de los criterios del ACR, los criterios de SLICC no permitían clasificar a un paciente con LES solo en función de las manifestaciones clínicas. Los criterios revisados comprenden más manifestaciones dermatológicas y neurológicas, así como concentraciones bajas del complemento y una prueba de Coombs directa positiva sin anemia hemolítica. Aunque la revisión de SLICC proporciona criterios alternativos para estudios de investigación, queda por ver si finalmente sustituirán a los criterios del ACR. EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia y la incidencia del LES varían ampliamente en la literatura médica. La prevalencia publicada va de 20 a 240 por 100.000 personas, y la incidencia publicada de 1 a 10 por 100.000 personas-año.4 Esta variación se debe en parte a diferencias metodológicas entre los estudios (p. ej., diferentes definiciones de caso del LES y métodos de confirmación de los casos) y a la diferente composición racial/étnica de las poblaciones de estudio. Para determinar estimaciones epidemiológicas más precisas y actuales del LES en EE. UU., los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) fundaron cinco registros poblacionales de lupus a gran escala para realizar una vigilancia extensa de la enfermedad. Los registros cumplimentados de Georgia y Michigan, compuestos sobre todo de pacientes de raza blanca y de raza negra, revelaron incidencias de 5,6 por 100.000 personas-año y prevalencias de 72,1 a 74,4 por 100.000 personas. Las mujeres estadounidenses de raza negra tuvieron las cifras más altas. La incidencia máxima de la enfermedad tuvo lugar durante los años reproductivos; la mediana de edad de comienzo de la enfermedad fue menor en los sujetos de raza negra que en los de raza blanca.5,6 Los registros de California, Nueva York y el Indian Health Service están próximos a completarse y proporcionarán estimaciones sólidas de la incidencia y la prevalencia en las poblaciones asiática, hispana y nativa © 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1345 1346 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados Tabla 80-1 Actualización de 1997 de los criterios de clasificación del lupus eritematoso sistémico del American College of Rheumatology revisados de 1982* Criterio Definición Exantema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre las eminencias malares, con respecto de los pliegues nasolabiales Exantema discoide Placas eritematosas elevadas con escamas queratósicas adherentes y tapones foliculares; puede aparecer una cicatriz atrófica en las lesiones antiguas Fotosensibilidad Exantema cutáneo como resultado de una reacción inusual a la luz solar, determinada por lo referido por el paciente o la observación del médico Úlceras orales Úlcera oral o nasofaríngea, habitualmente indolora, observada por un médico Artritis Artritis no erosiva que afecta a dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por dolor, tumefacción o derrame Serositis Antecedente de dolor torácico pleurítico o roce compatible con pleuritis escuchado por un médico o signo de derrames pleurales o pericarditis demostrada con electrocardiograma o roce o signo de derrame pericárdico Trastorno renal Proteinuria persistente > 0,5 g/día, > 3+ si no se realiza una cuantificación o cilindros celulares: pueden ser de eritrocitos, de hemoglobina, tubulares granulares o mixtos Trastorno neurológico Convulsiones: sin fármacos causales ni alteraciones metabólicas conocidas (p. ej., uremia, acidosis, desequilibrio electrolítico) o Psicosis: sin fármacos causales ni alteraciones metabólicas conocidas (p. ej., uremia, acidosis, desequilibrio electrolítico) Trastorno hematológico Anemia hemolítica con reticulocitosis o Leucopenia < 4.000/mm3 o Linfopenia < 1.500/mm3 o Trombocitopenia < 100.000/mm3 sin fármacos causales Trastorno inmunitario Anti-ADN: anticuerpos frente a ADN natural en título anómalo o anti-Smith: presencia de anticuerpos frente a antígeno nuclear Sm o Hallazgo positivo de anticuerpos antifosfolipídicos en función de: 1) concentración alterada en el suero de anticuerpos anticardiolipínicos de tipo inmunoglobulina (Ig) G o IgM; 2) resultado positivo de prueba de detección de anticoagulante lúpico usando un método estándar, o 3) falsa prueba serológica positiva de sífilis que se sabe que es positiva durante al menos 6 meses y confirmada con la prueba de inmovilización de Treponema pallidum y la prueba de absorción de anticuerpos antitreponémicos fluorescentes Anticuerpos antinucleares positivos Título anómalo de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o análisis equivalente en algún momento y sin fármacos que se sabe que se asocian a síndromes lúpicos inducidos por fármacos *Es necesaria la presencia de cuatro o más criterios para la clasificación como lupus eritematoso sistémico. Excluya todos los demás diagnósticos razonables. americana. Los estudios anteriores sugieren una mayor prevalencia de LES en las poblaciones asiáticas e hispanas. La mayoría de los pacientes con LES manifiestan la enfermedad cuando tienen entre 15 y 64 años de edad.7 Los pacientes con LES de inicio pediátrico (< 16 años de edad) tienen más probabilidades de ser estadounidenses de raza negra que los pacientes con LES de inicio tardío.7 El LES tiende a ser más grave en los hombres y en los pacientes pediátricos. El LES de inicio tardío (> 50 años de edad) se caracteriza por un comienzo más insidioso, con una mayor aparición de serositis y afectación pulmonar, y una menor incidencia de exantema malar, fotosensibilidad, alopecia, fenómeno de Raynaud, enfermedad neuropsiquiátrica y nefritis.7 de peso), las manifestaciones cutáneas (p. ej., exantema malar) y las manifestaciones articulares (artritis o artralgias). Cada una de estas manifestaciones parece presente al menos en el 50% de los pacientes con lupus en el momento del diagnóstico. Las otras manifestaciones clínicas del LES son mucho menos probables como manifestaciones iniciales, aunque casi cualquiera podría ser el primer indicio para un correcto diagnóstico. Es más frecuente que estas manifestaciones aparezcan mientras la enfermedad evoluciona. Tomados en su conjunto, varios estudios descriptivos de la literatura médica1,8-12 apoyan la frecuencia acumulada de síntomas y signos que se resume en la tabla 80-2. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La afectación mucocutánea es muy frecuente en el LES. Gilliam et al. han clasificado las lesiones cutáneas del lupus eritematoso (LE) como «específicas del lupus» o «no específicas del lupus» en función del hallazgo histopatológico de la dermatitis de la interfase13,14 (tabla 80-3). En un paciente con lupus, la presencia de lesiones específicas del lupus confirma el diagnóstico de LE cutáneo; las lesiones no específicas del lupus pueden aparecer en otras enfermedades diferentes al lupus. Las lesiones específicas del lupus se subdividen a su vez en lesiones de lupus eritematoso cutáneo agudo (LECA), lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS) y lupus eritematoso cutáneo crónico (LECC) en función de información clínica e histopatológica adicional. El lupus discoide es el subtipo más frecuente de LECC. El LECS y el LECC pueden aparecer como entidades aisladas distintas o como una de las diversas manifestaciones del LES. El riesgo de El LES tiene manifestaciones clínicas diversas que pueden diferir de forma importante de un paciente a otro. Igual que pueden variar ampliamente los signos y síntomas del LES entre los pacientes, puede hacerlo la gravedad de la enfermedad. Algunos pacientes tendrán una enfermedad relativamente leve, que no supone amenaza para ningún órgano vital; la enfermedad de otros pacientes progresará rápidamente a una situación de riesgo vital. La gran variabilidad en la expresión y gravedad del LES constituye un problema importante para hacer un diagnóstico preciso. Aunque es difícil puntualizar sus frecuencias exactas, está claro que la mayoría de las manifestaciones de presentación frecuentes son los síntomas generales (fiebre, astenia o pérdida Afectación mucocutánea Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico Tabla 80-2 Frecuencias de varias manifestaciones del lupus eritematoso sistémico* Manifestación Frecuencia (%) Síntomas generales (astenia, fiebre, pérdida de peso) 90-95 Afectación mucocutánea (exantema malar, alopecia, úlceras mucosas, lesiones discordes, etc.) 80-90 Afectación osteomuscular (artritis/artralgias, necrosis avascular, miositis, etc.) 80-90 Serositis (pleuritis, pericarditis, peritonitis) 50-70 Glomerulonefritis 40-60 Afectación neuropsiquiátrica (deterioro cognitivo, depresión, psicosis, convulsiones, accidente cerebrovascular, síndromes desmielinizantes, neuropatía periférica, etc.) 40-60 Citopenia autoinmune (anemia, trombocitopenia) 20-30 *El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad heterogénea que puede afectar a casi cualquier sistema orgánico de forma variable. 1347 Tabla 80-3 Clasificación de Gilliam de las lesiones cutáneas asociadas al lupus A. Lesiones cutáneas específicas del lupus eritematoso (LE) 1. LE cutáneo agudo (LECA) LECA localizado LECA generalizado 2. LE cutáneo subagudo (LECS) LECS anular LECS papuloescamoso 3. LE cutáneo crónico (LECC) LE discoide (LED) clásico: a) localizado; b) generalizado LED hipertrófico/verrugoso Lupus de tipo paniculitis/profundo LED mucoso LE tumidus LE pernio LED liquenoide (solapamiento LED-liquen plano) B. Lesiones cutáneas inespecíficas del LE 1.Enfermedad vascular cutánea Vasculitis Vasculitis leucocitoclásica De tipo panarteritis nudosa Vasculopatía Similar a enfermedad de Degos Similar a atrofia blanca Telangiectasia periungueal Lividez reticular Tromboflebitis Fenómeno de Raynaud Eritromelalgia 2. Alopecia no cicatricial «Pelo del lupus» Efluvio telógeno Alopecia pelada 3.Esclerodactilia 4.Nódulos reumatoides 5. Calcinosis cutánea 6. Lesiones ampollosas inespecíficas del LE 7. Urticaria 8.Mucinosis papulonodular 9. Piel laxa/anetodermia Figura 80-1 Lupus eritematoso cutáneo agudo localizado (exantema malar, exantema en mariposa). Esta lesión se caracteriza por un eritema macular o papular en una distribución malar que respeta los pliegues nasolabiales. 10. Acantosis pigmentaria (resistencia a insulina de tipo B) 11.Eritema multiforme (síndrome de Rowell) 12. Úlceras en las piernas © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. 13. Liquen plano LES varía con cada subgrupo cutáneo. Un estudio de 161 pacientes con lesiones específicas del lupus mostró que estaban presentes los criterios de clasificación del LES en el 72% de los pacientes con LECA, el 58% con LECS, el 28% con cualquier forma de lupus discoide y el 6% con lupus discoide localizado limitado a la cabeza y el cuello. Muchos pacientes mostraron más de un tipo de lesión cutánea.15 Lupus eritematoso cutáneo agudo El LECA puede ser localizado o generalizado. La manifestación característica de la lesión del LECA se localiza en la región malar («exantema en mariposa») y se caracteriza por un eritema confluente, macular o papular que dura días a semanas y aparece de forma simétrica en las mejillas y el puente de la nariz. No aparece en los pliegues nasolabiales, que son zonas protegidas del sol (fig. 80-1). Puede haber induración y descamación. El eritema es también frecuente en la frente, los párpados, el mentón y el cuello. El exantema malar del LES puede simular varios exantemas faciales, como el acné, la rosácea, la dermatitis seborreica, la dermatitis perioral, la dermatitis atópica y la erisipela. Si el diagnóstico sigue sin estar claro tras una evaluación clínica y serológica extensa, la biopsia del exantema puede ayudar a distinguir el lupus cutáneo de otros trastornos dermatológicos. Es importante recordar que otras formas de lesiones cutáneas específicas del lupus, como el lupus discoide, pueden tener también una distribución malar. La forma generalizada de LECA se refiere al eritema macular o maculopapular generalizado que se produce en una distribución fotosensible en una zona del cuerpo. Se afectan con frecuencia las superficies palmares, el dorso de las manos y las superficies extensoras de los dedos de las manos. Al contrario Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1348 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados Figura 80-2 Lupus cutáneo subagudo (variante papuloescamosa). Las lesiones aparecen de forma característica en la espalda, el cuello, los hombros y las superficies extensoras de los brazos, y suelen respetar la zona central de la cara. Las lesiones curan sin cicatriz. que las pápulas de Gottron de la dermatomiositis, el eritema del LECA respeta las articulaciones metacarpofalángicas y suele localizarse entre las articulaciones interfalángicas. En las formas graves de LECA puede darse una erupción ampollosa generalizada similar a la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Las lesiones de LECA curan sin cicatriz, aunque puede observarse una hiperpigmentación postinflamatoria temporal. Lupus eritematoso cutáneo subagudo El lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS) se caracteriza por la presencia de lesiones fotosensibles no cicatriciales que pueden adoptar dos formas distintas: 1) lesiones papuloescamosas que recuerdan a la psoriasis, o 2) lesiones anulares policíclicas con escamas periféricas y aclaramiento central (fig. 80-2). Ambas formas pueden aparecer a la vez en el mismo paciente. El LECS muestra predilección por la espalda, el cuello, los hombros y las superficies extensoras de los brazos, y suele respetar la zona central de la cara. Las lesiones suelen durar semanas a meses y curan sin dejar cicatriz. De forma muy inusual puede producirse una erupción similar a la NET a partir de las lesiones de LECS tras la exposición al sol.16 El LECS, en particular el subtipo anular, se asocia estrechamente a la presencia de anticuerpos anti-SS-A/Ro.17 Se sabe que varios fármacos inducen el LECS: los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, la terbinafina, la hidroclorotiacida y los antagonistas del calcio son culpables frecuentes. Finalmente, se ha considerado que el LECS puede ser un síndrome paraneoplásico.18 Lupus eritematoso cutáneo crónico El LECC se refiere a una variedad de subtipos de lesiones fotosensibles que pueden llevar a la atrofia cutánea y a la cicatriz, y que pueden persistir varios meses o años. El lupus discoide (LED) es el subtipo más frecuente de LECC. El LED se sub­ divide en el lupus discoide localizado (limitado a la cabeza y al cuello) y el discoide generalizado (que se produce por encima y por debajo del cuello) (figs. 80-3 y 80-4). El término «discoide» se refiere a la aparición en forma de disco muy bien delimitada de las lesiones, que son placas elevadas eritematosas Figura 80-3 Lupus eritematoso discoide en la cara y el cuello cabelludo. Las lesiones discoides son una forma de lupus cutáneo crónico y se encuentran con frecuencia en el cuero cabelludo, la cara y los pabellones auriculares. Si no se tratan, estas lesiones pueden conducir a una alopecia y desfiguración permanentes. Figura 80-4 Lupus eritematoso discoide en el dorso de las manos. Las lesiones respetan las articulaciones interfalángicas proximales, una manifestación característica de los exantemas específicos del lupus. con escamas adherentes que con frecuencia aparecen en el cuero cabelludo, la cara y el cuello del paciente. Las mejillas, la nariz, los pabellones auriculares y el labio superior son localizaciones clásicas de las lesiones. El borde eritematoso elevado denota el componente en expansión activo. El taponamiento folicular es un hallazgo característico. Si no se trata, el LED puede dar lugar a una alopecia y desfiguramiento permanentes. Se ha descrito el carcinoma epidermoide como secuela del LED de larga duración; por ello, son cruciales la vigilancia activa de Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico las lesiones conocidas y la evaluación de cualquier lesión que cambie.19 Otros subtipos de LED son el LED mucoso (descrito en un apartado posterior) y el LE hipertrófico. El LE hipertrófico consiste en lesiones crónicas e induradas que se cubren de escamas hiperqueratósicas en múltiples capas. Estas lesiones pueden ser origen de confusión diagnóstica, porque pueden parecerse, a simple vista y en el estudio histológico, a un carcinoma epidermoide.20 Otras formas de LECC son el lupus de tipo paniculitis/ profundo, el lupus pernio y el lupus tumidus (hinchado). El lupus de tipo paniculitis es una paniculitis lobular que muestra predilección por el cuero cabelludo, la cara, los brazos, las nalgas y los muslos. Las lesiones pueden dar lugar a zonas deprimidas y contraídas. Cuando una lesión discoide cutánea se sitúa sobre la paniculitis, la entidad se llama lupus profundo.21 A menudo es necesaria la biopsia para asegurar el diagnóstico, porque se han descrito casos de linfomas T que simulan una paniculitis. Sin embargo, la biopsia debe hacerse con cuidado, porque las lesiones tienden a romperse. El lupus de tipo paniculitis es una de las pocas paniculitis que pueden aparecer por encima de la cintura. La paniculitis del lupus se asocia a un bajo riesgo de LES concomitante. El lupus pernio se manifiesta como pápulas o placas dolorosas, eritematosas o violáceas que aparecen en las zonas acras, especialmente en los dedos de las manos, los dedos de los pies, los talones, la nariz y los pabellones auriculares. Las lesiones se producen por el aire frío y húmedo. El lupus pernio es más probable que los sabañones idiopáticos, incluso en los climas cálidos. Las lesiones del lupus tumidus se caracterizan por placas edematosas y eritematosas con una superficie lisa. Estas lesiones son muy fotosensibles y muestran predilección por la región cigomática de la cara. La epidermis no se ve afectada; por ello no hay escamas por encima ni tapones foliculares. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Otras lesiones cutáneas del lupus eritematoso sistémico En los pacientes con LES pueden aparecer lesiones cutáneas no específicas del lupus, como la vasculitis leucocitoclásica cutánea, las lesiones ampollosas, el eritema periungueal y la lividez reticular. La vasculitis leucocitoclásica cutánea se presenta con mayor frecuencia como una púrpura palpable en las extremidades inferiores. El lupus eritematoso ampolloso es una manifestación cutánea inusual caracterizada por cambios cutáneos vesiculoampollosos subepidérmicos que se manifiestan en forma de una erupción ampollosa no cicatricial22 (fig. 80-5). El LES puede asociarse a otros trastornos ampollosos, como el penfigoide ampolloso y la dermatitis herpetiforme. El hallazgo en la exploración física del eritema periungueal representa una dilatación de los capilares en la base de la uña. El médico puede visualizar estos capilares en la cabecera del paciente con un dermatoscopio o un oftalmoscopio. Otros trastornos asociados al eritema periungueal son la esclerodermia y la enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC). Al contrario que la esclerodermia y la EMTC, el LES no se asocia a la fuga capilar. La lividez reticular se caracteriza por un patrón reticular de eritematoso a violáceo de la piel. Se asocia mucho al síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos. Fotosensibilidad La fotosensibilidad aparece con frecuencia en el LES. En un estudio, las pruebas de fotoprovocación revelaron una reacción anómala de la piel a la luz ultravioleta A, ultravioleta B o visible 1349 Figura 80-5 Lupus eritematoso ampolloso. Estas lesiones son una manifestación inusual del lupus y se caracterizan por lesiones ampollosas no cicatriciales. en más del 90% de los pacientes con lupus.23 La mayor parte de las reacciones cutáneas anómalas se produjeron 1-2 semanas después de la exposición a la luz, y persistieron durante semanas a meses. Los pacientes fotosensibles pueden referir un empeoramiento de sus síntomas sistémicos, como la astenia y el dolor articular, tras la exposición al sol. Durante la evaluación de un paciente fotosensible, la erupción solar polimorfa (ESPM) y los medicamentos fototóxicos son consideraciones diagnósticas importantes.24 La diferenciación aguda entre la ESPM y el lupus es esencial, porque la ESPM se trata con fototerapia a base de radiación ultravioleta, pero este tratamiento empeoraría el lupus. La ESPM puede aparecer también en pacientes con un LES conocido. Alopecia La alopecia cicatricial es una complicación frecuente del lupus discoide. Las lesiones discoides del cuero cabelludo suelen aparecer en el vértice y las zonas parietales.25 La alopecia no cicatricial en los pacientes con LES puede tomar varias formas. El «pelo del lupus» se caracteriza por un cabello corto y de forma irregular en la línea frontal del pelo, y se asocia a enfermedad sistémica activa.26 El efluvio telógeno se manifiesta como un adelgazamiento difuso del pelo. Finalmente, se cree que la incidencia de alopecia areata (zonas delimitadas desprovistas de pelo) está aumentada en los casos de LES.27 Úlceras mucosas Las lesiones nasales u orales que representan los correlatos mucosos del lupus cutáneo son frecuentes en los pacientes con LES.28 Las lesiones lúpicas orales agudas debutan como máculas rojas, eritema palatino o petequias, erosiones o úlceras. Estas lesiones suelen ser indoloras. Las lesiones orales subagudas son inusuales, y se caracterizan por placas rojas, redondas y bien delimitadas. Las lesiones discoides orales se presentan como lesiones dolorosas, bien demarcadas, redondas y rojas con estrías hiperqueratósicas radiantes blancas. La mucosa yugal es la zona más frecuentemente afectada. Cuando las lesiones evolucionan, pueden tomar un aspecto en panal de miel. El lupus discoide oral afecta con frecuencia al labio y se propaga al borde libre de los labios. Las lesiones discoides mucosas Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1350 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados también pueden darse en la conjuntiva y las zonas genitales. En general, las úlceras orales lúpicas tienen un comienzo gradual y pueden aparecer en cualquier lugar de la mucosa oral, aunque las localizaciones más frecuentes son el paladar duro, la mucosa yugal y el borde libre del labio.29 Estas lesiones suelen ser unilaterales o asimétricas. La relación entre la presencia de lesiones orales y la actividad sistémica de la enfermedad sigue sin estar clara. Observe que la candidiasis oral y el liquen plano oral pueden adquirir un aspecto similar a las úlceras orales del LES. El aspecto histopatológico y la inmunopatología de las lesiones mucosas son similares a las alteraciones observadas en la piel. No hay vasculitis. Anatomía patológica de la piel e inmunopatología Una biopsia cutánea es útil en el diagnóstico del lupus cutáneo en el marco de una presentación clínica atípica. Siempre hay que hacer un estudio de inmunofluorescencia, junto con un estudio histológico tradicional. Las lesiones «específicas del lupus» se caracterizan por una dermatitis de interfase que consiste en un infiltrado celular mononuclear en la unión dermoepidérmica. Otras observaciones anatomopatológicas presentes en las lesiones cutáneas del lupus son la degeneración vasculopática de la capa basal de queratinocitos, la inflamación perivascular y perianexial, los tapones foliculares, el depósito de mucina y la hiperqueratosis. Estas observaciones se producen en diferentes grados en varias lesiones cutáneas específicas del lupus; las lesiones discoides muestran cambios más profundos.30 Por el contrario, las lesiones tempranas del LECA pueden tener mínimos signos histopatológicos y solo un infiltrado linfocítico escaso. El estudio de inmunofluorescencia muestra un depósito granular de inmunoglobulinas y componentes del complemento a lo largo de la unión dermoepidérmica. La inmunoglobulina (Ig) G y la IgM son los subtipos de inmunoglobulina que con más frecuencia se depositan. También se han identificado varios componentes del complemento, incluidos C3, C1q y el complejo de ataque a la membrana. La inmunofluorescencia directa (IFD) de la piel sin lesiones expuesta al sol se denomina «prueba de la banda lúpica». Aunque a menudo se ve una prueba de la banda lúpica en los pacientes con LES, esta también puede verse en los pacientes con otras enfermedades reumáticas, así como en personas sanas. En un estudio, el 20% de los adultos jóvenes sanos tenían una IFD positiva en la piel expuesta al sol.31 Es importante señalar que las pruebas serológicas con ANA, anti-ADNdc y anti-Smith (anti-Sm) han sustituido en gran medida al uso de la prueba de la banda lúpica para confirmar el diagnóstico de LES. Se cree que la IFD de la piel sin lesiones protegida del sol es más específica del LES. Afectación osteomuscular Artritis La artritis y las artralgias son manifestaciones muy frecuentes del LES, presentes hasta en el 90% de los pacientes en algún momento durante el curso de su enfermedad.32 La gravedad de la afectación puede ir desde un dolor articular leve hasta una artritis deformante. Aunque puede afectarse cualquier articulación, la artritis lúpica se caracteriza por una artritis inflamatoria simétrica que afecta predominantemente a las rodillas, las muñecas y las pequeñas articulaciones de las manos. 33 Los derrames sinoviales suelen ser pequeños y no tan inflamatorios como los presentes en la artritis reumatoide (AR). Pueden producirse Figura 80-6 Artropatía de tipo Jaccoud. Estas deformidades en las manos se parecen a las de los pacientes con antecedentes de fiebre reumática y se deben a una laxitud ligamentosa, articular o de ambos tipos. Las deformida­ des en las manos, como la desviación cubital en las articulaciones metacarpo­ falángicas, las deformidades en cuello de cisne y en ojal, y la hiperextensión en la articulación interfalángica del pulgar se parecen mucho a las deformidades que se ven en la artritis reumatoide. La falta de erosiones en las radiografías y su carácter reducible distinguen este trastorno de la artritis deformante de la artritis reumatoide. (Por cortesía del Dr. D. Vassilopoulos.) deformidades en las manos debido a una laxitud ligamentosa o de la cápsula articular y a una subluxación articular. Esta manifestación se denomina artropatía similar a la de Jaccoud, porque se parece a la artropatía que aparece en los pacientes con fiebre reumática (fig. 80-6). Estas deformidades suelen ser reducibles, aunque en ocasiones pueden ser fijas y asociarse a incapacidad. La artropatía similar a la de Jaccoud aparece a veces también en el pie.34 Aunque la artritis lúpica no se asocia de forma clásica a erosiones en la radiografía simple, se ha descrito una afectación erosiva en un pequeño subgrupo de pacientes.35 Además, los estudios de RM han demostrado erosiones ocasionales en algunos pacientes con artritis lúpica.36 Un subgrupo de los pacientes con LES que también cumplen criterios de la AR se ha denominado históricamente rhupus. Un estudio demostró la presencia de erosiones articulares marginales en la radiografía simple en el 60% de tales pacientes.37 La artritis erosiva suele ser una característica de la EMTC. Algunos estudios han demostrado una asociación entre la artritis lúpica erosiva y la presencia de anticuerpos antiproteína citrulinada (ACPA).35 Además de la artritis, con frecuencia se observa la tendinitis o la tenosinovitis en los pacientes con LES.38 La ruptura tendinosa es muy frecuente. Las biopsias sinoviales de los pacientes con artritis lúpica han mostrado varias anomalías, como depósito de material similar a la fibrina, proliferación focal o difusa del recubrimiento celular sinovial, congestión vascular, infiltrado perivascular de células mononucleares, vasculitis y obliteración de la luz de los vasos.39 Los estudios radiográficos de los pacientes con LES han revelado cambios como lesiones óseas quísticas, tumefacción de tejidos blandos periarticulares, desmineralización, esclerosis acras, subluxaciones articulares y erosiones.40,41 Necrosis avascular La necrosis avascular (NAV), también llamada necrosis aséptica y necrosis isquémica, es un trastorno doloroso e incapacitante que se produce en algunos pacientes con LES.42 La NAV es el resultado final de una interrupción del aporte sanguíneo al hueso, lo que conduce a una hiperemia reactiva del hueso adyacente, a la desmineralización y después al colapso. Los luga- Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico res afectados con mayor frecuencia son las cabezas femorales, las mesetas tibiales y los cóndilos femorales, pero también pueden afectarse las articulaciones pequeñas. La NAV es a menudo bilateral, y puede haber derrames articulares. La NAV de la cabeza femoral debe sospecharse en un paciente con LES que tenga dolor inguinal que empeore con el apoyo del peso y el movimiento de la cadera. El dolor puede irradiarse hacia abajo por la cara lateral del muslo, y puede ser evidente la cojera. Aunque las radiografías simples y la RM pueden ser útiles para hacer el diagnóstico de la NAV, la RM es la prueba más sensible. Un estudio prospectivo con RM de 45 pacientes con LES en tratamiento con glucocorticoides demostró que aparecía una osteonecrosis silente de la cabeza femoral en el 34% de los pacientes.43 Sin embargo, los estudios de RM pueden ser demasiado sensibles como indicador, en el sentido de que algunos pacientes con lupus y signos indicativos en la RM nunca progresan hasta los síntomas clínicos de NAV. Por lo tanto, los hallazgos de la RM siempre deben interpretarse en el contexto del marco clínico. El uso de dosis altas de glucocorticoides es un factor de riesgo bien conocido de NAV, pero esta también se ha descrito en pacientes con LES que nunca tomaron glucocorticoides. Un estudio de RM de 72 pacientes recién diagnosticados de LES demostró que la NAV suele aparecer en los primeros 3 meses que siguen al inicio de dosis altas de glucocorticoides. 44 Los estudios epidemiológicos han mostrado que la actividad elevada de la enfermedad, medida con el Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), y el uso de los medicamentos citotóxicos se asocian también a la NAV.45,46 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Miositis Aunque las mialgias son frecuentes en el LES, la verdadera miositis es relativamente infrecuente. Un estudio de pacientes con LES en los National Institutes of Health (NIH) encontró una prevalencia de miositis del 8%.47 En la mayoría de estos pacientes, la miositis fue una manifestación inicial del LES. La miositis suele afectar a la zona proximal de las extremidades superiores e inferiores. Los hallazgos histológicos en la miositis del LES son a menudo menos pronunciados que los observados en la polimiositis. Un estudio con biopsias de 55 pacientes no seleccionados con LES demostró que varias alteraciones anatomopatológicas, como la atrofia de las fibras de tipo II, la vasculitis linfocítica y la miositis, estaban aumentadas en los pacientes con LES comparados con los pacientes control.48 Es importante distinguir la miositis secundaria al LES de las miopatías inducidas por fármacos causadas por glucocorticoides, fármacos antipalúdicos, colchicina o estatinas, porque el tratamiento es muy diferente. Las enzimas musculares, como la creatina fosfocinasa (CPK) y la aldolasa, suelen ser normales en los pacientes con miopatía inducida por glucocorticoides e hidroxicloroquina. Las muestras de biopsia suelen revelar datos característicos, como cambios vacuolares en la miopatía por hidroxicloroquina y atrofia de las fibras de tipo II en la miopatía por glucocorticoides sin signos de inflamación. La colchicina puede dar lugar a una miopatía o a una neuromiopatía con elevación de las concentraciones séricas de CPK. El estudio histológico del músculo revela una miopatía vacuolar. Finalmente, es importante pensar en términos generales sobre las posibles causas de la miopatía y la miositis en los pacientes con LES, incluidas la enfermedad tiroidea, las anomalías de los electrólitos y la miositis infecciosa. También debemos considerar la posibilidad de una EMTC, porque la miositis puede ser una manifestación destacada de este trastorno. 1351 Afectación renal Consideraciones generales La afectación renal es frecuente en el LES y es una causa significativa de morbilidad y mortalidad.49,50 Se calcula que hasta el 90% de los pacientes con LES tendrán signos anatomopatológicos de afectación renal en la biopsia, pero solo aparecerá una nefritis con relevancia clínica en el 50%. La presentación clínica de la nefritis lúpica es muy variable, desde una hematuria asintomática con o sin proteinuria hasta un síndrome nefrótico claro o una glomerulonefritis rápidamente progresiva con pérdida de la función renal. La nefritis lúpica suele aparecer en los primeros 36 meses de enfermedad, aunque hay excepciones. De este modo, el cribado periódico en busca de la presencia de la nefritis es un componente crucial de la evaluación activa y del tratamiento de los pacientes con LES. Las técnicas de cribado habituales comprenden el inicio de una poliuria, la nicturia o la orina espumosa, y la exploración del paciente en busca de hipertensión o edema en las extremidades inferiores. Es importante buscar a intervalos regulares la presencia de proteinuria o hematuria y un cambio en la creatinina sérica. En los pacientes con LES activo es prudente realizar un estudio de cribado cada 3 meses. Tipos de afectación renal en el lupus eritematoso sistémico Se han descrito varias formas de afectación renal en el LES, como la glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos (la forma más frecuente), la enfermedad tubulointersticial y la enfermedad vascular. La glomerulonefritis se caracteriza por el depósito de inmunocomplejos y la infiltración de células inflamatorias en el glomérulo. El patrón de lesión glomerular se relaciona sobre todo con el lugar de depósito de los inmunocomplejos. La enfermedad tubulointersticial y vascular puede producirse con o sin la glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos. La enfermedad tubulointersticial se ha observado hasta en el 66% de las muestras de biopsia renal en el LES,51 y se caracteriza por infiltrados celulares inflamatorios, daño tubular y fibrosis intersticial. La presencia de enfermedad tubulointersticial es un factor predictivo fuerte de mal pronóstico renal a largo plazo.52 Las lesiones vasculares renales en el LES comprenden la «vasculopatía del lupus», la microangiopatía trombótica (MAT), la vasculitis y la esclerosis vascular inespecífica.53,54 La vasculopatía del lupus se define como la presencia de trombos que contienen inmunoglobulinas y complemento dentro de los capilares glomerulares o de la luz arteriolar. No hay cambios inflamatorios en la pared vascular. La MAT se caracteriza por la presencia de trombos de fibrina dentro del capilar glomerular o la luz arteriolar, y puede asociarse a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos. El hallazgo de la MAT debe hacer considerar la nefropatía del síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos (NSAF). La frecuencia de MAT fue del 24% en un estudio de 148 pacientes con nefritis lúpica demostrada con biopsia.55 En la mayoría de los pacientes con MAT demostrada se pensó que tenían una MAT limitada al riñón, dado que no había ningún proceso morboso identificable alternativo que explicara la MAT, como un síndrome urémico hemolítico con púrpura trombocitopénica trombótica (SUH-PTT), hipertensión maligna ni anticuerpos antifosfolipídicos. Los pacientes con nefritis lúpica demostrada con biopsia y MAT tenían mayores grados de proteinuria, mayores concentraciones séricas de creatinina y un peor pronóstico renal. Aunque sumamente inusual, puede Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1352 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados producirse una verdadera vasculitis caracterizada por infiltración leucocítica y necrosis fibrinoide de las paredes arteriales. Se observan con frecuencia lesiones vasculares escleróticas inespecíficas caracterizadas por un engrosamiento fibroso de la íntima. La presencia de tales lesiones vasculares se asocia a un descenso de la supervivencia renal.56 En un estudio de 341 pacientes con nefritis lúpica se identificaron lesiones vasculares renales en el 82% de los pacientes. Los depósitos inmunitarios vasculares fueron la lesión más frecuente observada (el 74% de los pacientes).57 Además de las lesiones renales relacionadas con el lupus descritas antes, pueden surgir anomalías renales no relacionadas en los pacientes con LES. Tales lesiones anatomopatológicas comprenden la glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF), la nefroesclerosis hipertensiva, la nefropatía diabética y la enfermedad de la membrana basal fina.58 En un paciente con LES en que se sospeche una enfermedad renal, la biopsia renal es crucial para distinguir entre estas posibles causas y guiar las decisiones terapéuticas apropiadas. Evaluación analítica Análisis de orina Un análisis de orina con estudio microscópico es esencial en el cribado y vigilancia de la nefritis lúpica.59 Puede haber hematuria, piuria, eritrocitos dismórficos, cilindros de eritrocitos y cilindros de leucocitos. Los cilindros de eritrocitos son muy específicos, pero no sensibles, del diagnóstico de glomerulonefritis. Las primeras muestras de orina de la mañana, que tienden a estar concentradas y a ser ácidas, son ideales para detectar cilindros de eritrocitos. Los leucocitos, los eritrocitos y los cilindros de leucocitos pueden indicar la presencia de afectación tubulointersticial. La hematuria sin proteinuria podría ser el resultado de una urolitiasis, de una contaminación menstrual o de alteraciones vesicales, en particular del carcinoma de células transicionales en un paciente expuesto antes a la ciclofosfamida. La medición precisa de la proteinuria es crucial, porque la proteinuria es un indicador muy sensible del daño glomerular. Además, los estudios de enfermedad renal crónica han demostrado que la magnitud de la proteinuria es un potente factor predictivo de reducción del filtrado glomerular.60 La excreción normal diaria de proteínas es menor de 150 mg. Aunque la herramienta de referencia es la proteína en la orina de 24 h recogida de forma precisa, esta prueba puede ser engorrosa para los pacientes y tiende a los errores, en el sentido de que se recoja demasiada orina o una cantidad insuficiente. Por ello, muchos médicos están usando en la actualidad la relación proteína:creatinina en una muestra de orina recogida al azar, dada su comodidad. El uso de la relación en una muestra es polémico, porque los datos sugieren que no es representativa de los hallazgos obtenidos en la muestra de 24 h, especialmente en el intervalo de 0,5 a 3 (el intervalo de la mayoría de las reactivaciones de la nefritis lúpica).61 Sin embargo, la relación en una muestra puede ser una prueba de cribado útil para detectar la presencia de proteinuria, y es útil para diferenciar la proteinuria nefrótica de la que no lo es.62 No debe usarse una tira de orina para cuantificar la proteinuria, porque refleja las concentraciones de proteínas y varía dependiendo del volumen de la muestra. Muchos expertos recomiendan actualmente calcular la relación proteína:creatinina de una muestra de orina de 12 o 24 h como medida de referencia para evaluar la proteinuria.63 Medida de la función renal Aunque fácil de medir, la creatinina sérica es un indicador bastante insensible de la reducción temprana de la velocidad de filtración glomerular (VFG). La creatinina se filtra libremente a través del glomérulo y también se secreta en el túbulo proximal. Cuando la VFG disminuye, el aumento de la creatinina sérica es contrarrestado mediante un aumento de la secreción tubular de creatinina. Además, los cambios hemodinámicos, como los causados por el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o los antiinflamatorios no esteroideos, son una causa frecuente de cambios en las concentraciones séricas de creatinina sin que la enfermedad renal subyacente progrese. Sin embargo, la tendencia de la creatinina sérica durante un tiempo es un método razonable con el que seguir la función renal de un paciente. Muchos médicos prefieren utilizar ecuaciones que estimen la VFG, como las ecuaciones de los estudios Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). La ecuación del CKD-EPI es más precisa que la del MDRD en los pacientes con VFG más altas. Cualquiera que sea el método elegido, la detección de cambios en la función renal durante un período es más importante que el valor absoluto cuando se sigue a pacientes con nefritis lúpica en la práctica clínica. Biopsia renal Cuando un paciente con LES tiene manifestaciones clínicas o analíticas que sugieren la presencia de una nefritis, hay que realizar una biopsia renal para confirmar el diagnóstico, evaluar el grado de actividad de la enfermedad y determinar un curso apropiado de tratamiento. La importancia de la biopsia renal se subrayó en el documento del ACR para la identificación del caso, el tratamiento y la vigilancia de la nefritis lúpica.64 De acuerdo con este documento, la biopsia se recomienda mucho en pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios: 1) incremento de la creatinina sérica sin causas alternativas convincentes; 2) proteinuria confirmada mayor o igual de 1 g/24 h; 3) proteinuria mayor de 0,5 g/24 h más hematuria, o 4) proteinuria mayor de 0,5 g/24 h más cilindros celulares. La proteinuria puede medirse en una muestra de 24 h o en una relación proteína:creatinina en una sola muestra. Antes de la biopsia renal se recomienda hacer una ecografía para evaluar el tamaño y la estructura renal, y excluir la trombosis de la vena renal. Un riñón de tamaño inferior al 75% de lo normal es una contraindicación relativa para la biopsia.65 La International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) clasifica la glomerulonefritis del LES en seis categorías en función de las observaciones obtenidas en el microscopio óptico, el estudio de inmunofluorescencia y el microscopio electrónico66 (tabla 80-4 y fig. 80-7). Una sola biopsia podría mostrar solo una de las clases anatomopatológicas de la ISN/RPS o una combinación de clases. La clase I se caracteriza por glomérulos de aspecto normal al microscopio óptico y depósitos inmunitarios mesangiales en el estudio de inmunofluorescencia. La clase II se caracteriza por una proliferación mesangial al microscopio óptico y depósitos mesangiales en el estudio de inmunofluorescencia. Las lesiones de nefritis lúpica de clases III y IV son muy inflamatorias, y se caracterizan por el depósito de inmunocomplejos en el espacio subendotelial. Se las ha descrito tradicionalmente como «proliferativas», debido a la presencia de células endocapilares en proliferación dentro de los glomérulos. Se cree que son lesiones Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico Tabla 80-4 Clasificación de la nefritis lúpica de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society Tipo de la OMS Clase I Nefritis lúpica mesangial mínima Glomérulos normales en microscopia óptica, pero depósitos inmunitarios mesangiales por inmunofluorescencia Clase II Nefritis proliferativa mesangial Hipercelularidad puramente mesangial de cualquier grado o expansión de la matriz mesangial por microscopia óptica, con depósitos inmunitarios mesangiales Pueden ser visibles pocos depósitos subepiteliales o subendoteliales aislados por inmunofluorescencia o microscopia electrónica, pero no por microscopia óptica Clase III Nefritis lúpica focal Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar focal, segmentaria o global activa o inactiva que afecta a < 50% de todos los glomérulos, habitualmente con depósitos inmunitarios subendoteliales focales, con o sin alteraciones mesangiales Clase IV Nefritis lúpica difusa Glomerulonefritis endocapilar o extracapilar focal, segmentaria o global activa o inactiva que afecta a ≥ 50% de todos los glomérulos, habitualmente con depósitos inmunitarios subendoteliales focales, con o sin alteraciones mesangiales. Esta clase se subdivide en la nefritis lúpica segmentaria difusa (IV-S) cuando ≥ 50% de los glomérulos afectados tienen lesiones segmentarias y en nefritis lúpica global difusa (IV-G) cuando ≥ 50% de los glomérulos afectados tienen lesiones globales. Segmentario se define como una lesión glomerular que afecta a menos de la mitad del copete glomerular. Esta clase incluye casos con depósitos difusos en asa de alambre, pero con poca o ninguna proliferación glomerular Clase V Nefritis lúpica membranosa Depósitos inmunitarios subepiteliales globales o segmentarios o sus secuelas morfológicas por microscopia óptica e inmunofluorescencia o microscopia electrónica, con o sin alteraciones mesangiales La nefritis de clase V puede darse combinada con las clases III o IV, en cuyo caso se diagnostican ambas La nefritis de clase V puede mostrar lesiones escleróticas avanzadas Clase VI Nefritis lúpica avanzada esclerótica ≥ 90% de los glomérulos esclerosados de forma global sin actividad residual © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. OMS, Organización Mundial de la Salud. Modificado de Weening JJ, et al: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 15:241, 2004. interrelacionadas que difieren en su distribución del depósito endocapilar de inmunocomplejos. La clase III denota que menos del 50% de los glomérulos están afectados, y la clase IV, que lo están el 50% o más de los glomérulos. Las lesiones de clase IV se subclasifican en función de si la mayoría de los glomérulos muestran afectación focal (< 50% de los copetes glomerulares) o global (≥ 50% de los copetes glomerulares). Estas lesiones se describen además como activas (A), crónicas (C) o una combinación de ambas (A/C). Las lesiones activas y crónicas se toman en consideración cuando se determina si la designación de la clase III o IV es más apropiada. Los depósitos inmunitarios subendoteliales gruesos forman las clásicas lesiones en «asa de alambre». A veces hay lesiones en asa de alambre sin proliferación celular. La nefritis lúpica de clase V se caracteriza por el depósito de inmunocomplejos en el espacio subepitelial, lo que da lugar a un 1353 engrosamiento generalizado de las asas capilares. Estas observaciones son similares a las observadas en la nefritis membranosa idiopática. Sin embargo, la presencia de depósitos mesangiales concomitantes, el depósito de C1q en la inmunofluorescencia o los cuerpos de inclusión tubulorreticulares favorecerían el diagnóstico de lupus. Esta lesión suele manifestarse en forma de proteinuria en el intervalo nefrótico. La nefritis de clase V puede darse en una forma histopatológica pura o combinada con características de la nefritis de clases III o IV. La nefritis de clase VI se define por la presencia de más del 90% de glomérulos escleróticos de forma global. Además del tipo de trastorno glomerular, el sistema de clasificación del ISN/RPS dicta que debe anotarse en la línea diagnóstica la enfermedad tubulointersticial o la enfermedad vascular. Sin embargo, es importante señalar que la clase de nefritis lúpica se basa completamente en el estudio anatomopatológico glomerular. Los estudios de inmunofluorescencia son un complemento importante de las observaciones de la microscopia óptica. La inmunofluorescencia revela el tipo y patrón de depósito de inmunocomplejos. La nefritis lúpica se caracteriza por un patrón granular de inmunofluorescencia a lo largo de la membrana basal glomerular, el mesangio y/o las membranas basales tubulares. Los hallazgos característicos de la nefritis lúpica se denominan a veces patrón «completo», porque en los depósitos se encuentran IgG, IgM, IgA, C3 y C1q. La microscopia electrónica es útil para localizar de forma más precisa los lugares de depósito de inmunocomplejos. La observación de cuerpos de inclusión tubulorreticulares dentro de las células endoteliales es muy indicativa del diagnóstico de nefritis lúpica. Sin embargo, como los cuerpos de inclusión tubulorreticulares se asocian a mayores concentraciones de interferón (IFN) α, hay que excluir infecciones víricas crónicas, como la hepatitis B/C y el VIH. La biopsia renal es especialmente importante, porque parámetros urinarios como la hematuria y el grado de proteinuria predicen de forma imperfecta el trastorno renal subyacente.67,68 Por ejemplo, la hematuria podría faltar en los pacientes con una nefritis grave de clase IV, y la proteinuria puede ser modesta en los pacientes con nefritis de clase V. Puede estar indicado repetir la biopsia renal en ciertas situaciones clínicas (p. ej., si un paciente no está respondiendo apropiadamente al tratamiento, si un paciente empeora de forma inesperada tras haber alcanzado una buena respuesta al tratamiento o para determinar si la proteinuria residual tras un ciclo de tratamiento es el resultado de una nefritis lúpica activa o de una glomeruloesclerosis). La biopsia renal repetida puede ser útil para detectar la transformación de clase que se produce en el 15-50% de los pacientes con nefritis lúpica durante el curso de su enfermedad. La transformación de clase puede producirse espontáneamente o como resultado del tratamiento. Evolución Todas las clases histopatológicas del ISN/RPS conllevan un pronóstico renal distinto. Los pacientes con nefritis de clases I y II tienen un excelente pronóstico renal y no precisan ningún tratamiento específico. Por el contrario, el pronóstico renal a largo plazo de la nefritis de clases III o IV es malo sin un tratamiento inmunodepresor. Aunque el pronóstico renal a largo plazo de la nefritis de clase V es más favorable que el de la nefritis de clases III o IV, los pacientes de clase V tienen más probabilidades de sufrir las complicaciones mórbidas del síndrome nefrótico, incluidas la enfermedad cardiovascular, la enfermedad tromboembólica y la hiperlipidemia. Varios Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1354 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados Figura 80-7 A a D. Tipos de lupus de la Organización Mundial de la Salud. (Véase una descripción detallada de las observaciones histológicas en la tabla 80-4.) A. Glomérulo normal (tipo I). B. Mesangial proliferativa (tipo II). C. Nefritis proliferativa. Un incremento llamativo de la celularidad mesangial y endocapilar produce un aspecto lobular del copete glomerular y afecta a la permeabilidad de la mayoría de las asas capilares. Cuando se afectan menos del 50% de los glomérulos, la nefritis se denomina focal (tipo III). Cuando se afectan más del 50% de los glomérulos, la nefritis se denomina difusa (tipo IV). D. Nefropatía membranosa (tipo V). En la nefropatía lúpica membranosa, las paredes capilares del copete glomerular son prominentes y ampliamente permeables, y recuerdan a estructuras «rígidas» con menor distensibilidad. E a H. Características histológicas de riesgo alto que sugieren nefritis grave. E. Necrosis fibrinoide con cariorrexis en un paciente con glomerulonefritis proliferativa focal. F y G. Medias lunas celulares con capas de células endoteliales proliferativas y recubrimiento de monocitos en la cápsula de Bowman junto con un infiltrado intersticial de predominio mononuclear. H. Fibrosis intersticial grave y atrofia tubular. Obsérvense el engrosamiento de las membranas basales tubulares y la degeneración epitelial tubular con separación de los túbulos residuales causada por el depósito de tejido conjuntivo colagenoso entre los túbulos. Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico estudios epidemiológicos han definido los factores demográficos, clínicos e histopatológicos asociados al resultado renal en los pacientes con nefritis lúpica. Algunos estudios han mostrado que los estadounidenses de raza negra y los hispanos o latinos experimentan generalmente un peor pronóstico renal que las poblaciones blanca y china. Las razones de esta disparidad tienen que ver probablemente con una combinación de factores génicos y socioeconómicos. Afectación pleuropulmonar Las manifestaciones pleuropulmonares del LES son diversas y pueden afectar a cualquier aspecto del pulmón (tabla 80-5). 1355 pueden ser asintomáticos y detectarse en una radiografía de tórax hecha por otro motivo. Los derrames pleurales masivos que exigen pleurocentesis o pleurodesis son infrecuentes, pero se han descrito.70 La presencia de pleuritis suele corresponder con un LES activo en otros sistemas orgánicos.71 La evaluación toracoscópica ha demostrado nódulos en la pleura visceral con depósitos de inmunoglobulinas detectados en la inmunofluorescencia. El diagnóstico diferencial de los derrames pleurales en un paciente con LES incluye la infección, las neoplasias malignas y la insuficiencia cardíaca. Además, los derrames pleurales son una manifestación frecuente del lupus inducido por fármacos. Sin infección, se ha visto que las concentraciones séricas elevadas de proteína C reactiva (CRP) se correlacionan bien con la presencia de pleuritis y otras formas de serositis en el LES.71,72 Pleuritis Se producirá una pleuritis hasta en el 50% de los pacientes con LES. Los derrames pleurales con repercusión clínica suelen ser pequeños, bilaterales y exudativos.69 La pleuritis suele manifestarse con dolor pleurítico, pero los derrames pleurales Tabla 80-5 Manifestaciones pleuropulmonares del lupus eritematoso sistémico Manifestación Características clave Pleuritis Puede producirse con o sin derrame Puede correlacionarse con elevación de proteína C reactiva en el suero © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Derrame pleural Puede ser asintomático Suele ser pequeño, bilateral y exudativo Manifestación frecuente del lupus inducido por fármacos Deben excluirse infección, neoplasia maligna e insuficiencia cardíaca Neumonitis aguda Enfermedad respiratoria grave con fiebre, tos, infiltrados pulmonares, hipoxemia Puede haber derrame pleural Elevada mortalidad Puede ser necesaria la broncoscopia con lavado broncoalveolar para excluir la infección Enfermedad pulmonar intersticial crónica Puede producirse tras una neumonitis aguda o de forma más lenta Se presenta como disnea con el esfuerzo, dolor torácico pleurítico, tos seca La tomografía computarizada de alta resolución es más sensible que la radiografía para detectar la enfermedad Deben excluirse la infección, el edema pulmonar y las neoplasias malignas Hemorragia alveolar difusa Se presenta con disnea y tos, infiltrados alveolares, reducción de la concentración sanguínea de hemoglobina Puede haber o no hemoptisis La capacidad de difusión del monóxido de carbono suele estar aumentada La broncoscopia con lavado broncoalveolar confirma el diagnóstico y excluye la infección Elevada mortalidad Hipertensión arterial pulmonar Se presenta con disnea con el esfuerzo, astenia, dolor torácico, tos seca El diagnóstico debe confirmarse con un cateterismo cardíaco derecho Excluya causas secundarias de hipertensión pulmonar, como la enfermedad tromboembólica Síndrome del pulmón contraído Disnea, volúmenes pulmonares bajos, elevación de los hemidiafragmas sin afectación del parénquima pulmonar Neumonitis lúpica La neumonitis lúpica aguda es una manifestación inusual del LES que se presenta como una enfermedad respiratoria aguda grave con fiebre, tos, infiltrados pulmonares e hipoxemia. La radiografía de tórax suele revelar infiltrados acinares bilaterales en los lóbulos inferiores que aparecen a menudo junto con un derrame pleural. Las observaciones histopatológicas son inespecíficas y comprenden el daño alveolar difuso, los infiltrados celulares inflamatorios, las membranas hialinas y la hemorragia alveolar.73 Los estudios de inmunofluorescencia han demostrado depósitos granulares de IgG y C3 dentro de los tabiques alveolares.74 Como las características clínicas y anatomopatológicas de la neumonitis lúpica aguda son inespecíficas, es crucial hacer una evaluación cuidadosa para excluir otros posibles procesos pulmonares, como la infección. Si los cultivos de sangre y esputo habituales no son diagnósticos, la broncoscopia con lavado broncoalveolar puede ser útil para detectar microorganismos patógenos pulmonares. Un patrón de «árbol y brotes» en la TC de alta resolución (TCAR) puede sugerir la presencia de una neu­ monía atípica. La neumonitis lúpica aguda se asocia a una morbilidad y mortalidad significativas. Una serie de 12 pacientes publicó una mortalidad del 50%, y las muertes se debieron a insuficiencia respiratoria, infecciones oportunistas y complicaciones tromboembólicas. Tres de los pacientes supervivientes progresaron a una neumonitis intersticial crónica.75 Enfermedad pulmonar intersticial crónica La enfermedad pulmonar intersticial crónica es una manifestación inusual del LES. Se produce con más frecuencia en otras enfermedades del tejido conjuntivo, como la esclerosis sistémica, la AR y la polimiositis/dermatomiositis. La enfermedad pulmonar intersticial en el marco del LES puede aparecer tras uno o más episodios de neumonitis aguda, pero puede hacerlo de forma lenta.75 Los síntomas son similares a los vistos en los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial idiopática, y son la disnea con el esfuerzo, el dolor torácico pleurítico y la tos seca crónica. El diagnóstico de la enfermedad pulmonar intersticial se hace a menudo en función de las observaciones clínicas y radiográficas; no se realiza la biopsia pulmonar de forma habitual. Los resultados de la radiografía de tórax podrían ser normales al principio de la enfermedad, pero pueden mostrar opacidades reticulares. Los estudios de la función pulmonar muestran un patrón restrictivo con reducción de la capacidad pulmonar total y de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). La TCAR es más sensible que la radiografía de tórax para detectar la enfermedad pulmonar intersticial y Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1356 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados distinguir las lesiones reversibles (opacidades en vidrio deslustrado) de la lesiones fibróticas irreversibles. La neumonía intersticial inespecífica y la neumonía intersticial habitual son los patrones más frecuentes detectados en el estudio histo­ patológico y la TCAR. Antes de hacer el diagnóstico de en­ fermedad pulmonar intersticial, es importante excluir la in­ fección, el edema pulmonar y las neoplasias malignas. Hemorragia alveolar difusa La hemorragia alveolar difusa (HAD) es una manifestación del LES peligrosa para la vida que se produce en menos del 2% de los pacientes. Se caracteriza por el comienzo agudo o subagudo de disnea y tos en el marco de nuevos infiltrados alveolares en la radiografía de tórax, y por una reducción de la concentración sanguínea de hemoglobina. Como en otras causas de HAD, no siempre hay hemoptisis. Aunque la mayoría de los pacientes están demasiado afectados para realizar pruebas formales de función pulmonar, la DLCO está aumentada de forma característica en el marco de la HAD debido a la presencia de hemoglobina extravascular dentro de los alvéolos. La broncoscopia con lavado broncoalveolar (BAL) es importante para excluir la infección y confirmar el diagnóstico. Los hallazgos característicos son la visualización de sangre en las vías respiratorias y un líquido del BAL serosanguinolento que no se aclara con el lavado continuado. Puede haber macrófagos cargados de hemosiderina en el líquido del BAL. Se han descrito varios patrones histopatológicos en la HAD del lupus, como la hemorragia pulmonar blanda, la capilaritis, el daño alveolar difuso y la vasculitis de las arteriolas pequeñas y de las arterias pulmonares musculares pequeñas. La HAD suele producirse en el marco del LES con actividad clínica y serológica, y la nefritis lúpica es la manifestación concurrente del LES más frecuente. Sin embargo, la HAD puede ser en ocasiones la primera manifestación del LES. A menudo es necesaria la ventilación mecánica,76 y son frecuentes las complicaciones infecciosas. A pesar de un tratamiento intensivo, la mortalidad por HAD continúa siendo del 50%. Hipertensión pulmonar La hipertensión pulmonar (HP) es una complicación inusual y devastadora del LES que se define mediante una presión arterial pulmonar media superior a 25 mmHg en reposo en el cateterismo del lado derecho del corazón. La HP puede ser secundaria a varios trastornos, como la enfermedad pulmonar, que lleven a la hipoxemia, la enfermedad tromboembólica crónica, la enfermedad venooclusiva pulmonar o la cardiopatía izquierda. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un subtipo de HP que se define por una presión de enclavamiento capilar pulmonar normal y una resistencia capilar pulmonar elevada en el cateterismo del lado derecho del corazón. Los síntomas de HP son la disnea de esfuerzo, la astenia, el dolor torácico y la tos seca. Las observaciones de la exploración física pueden incluir un segundo tono cardíaco pulmonar pronunciado, una elevación paraesternal izquierda y signos de un estado de sobrecarga de volumen. La radiografía de tórax y la TCAR son importantes para excluir la neumonitis lúpica. La radiografía de tórax puede mostrar una cardiomegalia y un segmento arterial pulmonar prominente. El electrocardiograma muestra a menudo una desviación del eje a la derecha. Los estudios de función pulmonar muestran una reducción de la DLCO. Aunque la ecocardiografía Doppler transtorácica es una prueba de cribado adecuada para la HP, el diagnóstico debe confirmarse mediante un cateterismo del lado derecho del corazón. Como en la enfermedad pulmonar intersticial, la HAP es más frecuente en la esclerodermia y en la EMTC. En un paciente con LES que ha sido diagnosticado de HP debe realizarse una evaluación en busca de causas secundarias. La gammagrafía de ventilación y perfusión (V/Q), la TC helicoidal o ambas son útiles para excluir la enfermedad tromboembólica crónica. La ecocardiografía puede excluir la insuficiencia cardíaca izquierda y el cortocircuito intracardíaco. Puede ser útil un estudio del sueño para excluir la apnea del sueño obstructiva. Es necesaria una evaluación en busca de una enfermedad pulmonar intersticial. Algunos estudios sugieren que la HAP es más frecuente en los pacientes con fenómeno de Raynaud. Los hallazgos de la necropsia sugieren que la patogenia de la HAP en el marco del LES es probablemente multifactorial, y que incluye mecanismos vasculares primarios e inflamatorios/ inmunitarios. Hay macrófagos y linfocitos dentro de las lesiones plexiformes vasculares. Además, la IgG y el complemento se depositan dentro de las paredes arteriales pulmonares. Otros El síndrome del pulmón contraído aparece en un pequeño subgrupo de pacientes con LES y debe considerarse cuando se evalúa a un paciente con LES que tiene disnea y dolor torácico pleurítico inexplicados.77,78 El síndrome se caracteriza por una reducción de los volúmenes pulmonares en el marco de un parénquima pulmonar normal. La causa del trastorno sigue siendo discutida. Se han señalado como posibles factores la miopatía diafragmática, la expansión anómala de la pared torácica, la neuropatía frénica y la inflamación/fibrosis pleural. El pronóstico de este síndrome parece bueno, y es infrecuente la insuficiencia respiratoria progresiva. Aunque la enfermedad bronquiolar sintomática es infrecuente en el LES, se han descrito anomalías en los estudios de la función pulmonar hasta en dos terceras partes de los pacientes con LES.79 Un estudio de pacientes no fumadores con LES encontró que el 24% de ellos tenían estudios de función pulmonar compatibles con una enfermedad de la vía respiratoria pequeña. Se han descrito casos clínicos inusuales de bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa en el marco del LES.80 Finalmente, se ha observado un síndrome conocido como «hipoxemia reversible aguda» en pacientes con LES activo. Este síndrome se caracteriza por hipoxemia y un gradiente alveolararterial de pO2 alterado sin ninguna enfermedad pulmonar parenquimatosa. Se cree que podría deberse a la lesión de la célula endotelial vascular pulmonar y la leucoaglutinación secundaria a la activación del complemento. Afectación cardiovascular La enfermedad cardiovascular es una complicación frecuente del LES y puede afectar al pericardio, el miocardio, las válvulas y las arterias coronarias. Pericarditis La pericarditis, con o sin derrame, es la manifestación cardíaca más frecuente del LES, y se produce en más del 50% de los pacientes con LES en algún momento durante el curso de su enfermedad.81 Los derrames pericárdicos suelen ser pequeños y asintomáticos, y suelen detectarse en una ecocardiografía Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico realizada por otro motivo. Compatible con esta observación, los estudios de necropsia han mostrado que los signos histopatológicos de pericarditis son mucho más frecuentes que la enfermedad clínica sintomática durante la vida.82 La pericarditis sintomática se presenta de forma clásica con un dolor torácico precordial agudo que mejora cuando el paciente está en posición erguida. Pueden detectarse un roce pericárdico y una taquicardia en la auscultación cardíaca. El electrocardiograma demuestra una elevación difusa del segmento ST. De forma análoga a la pleuritis, la pericarditis suele aparecer en el marco del LES activo en otros sistemas orgánicos. Aunque infrecuente, se ha descrito la pericarditis del LES complicada con derrames grandes y la fisiología del taponamiento. Se han comunicado derrames purulentos que necesitan pericardiocentesis, pero son inusuales. El diagnóstico diferencial del dolor precordial en un paciente con LES incluye la costocondritis, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la embolia pulmonar, la isquemia miocárdica, la pleuritis, la neumonitis y la hipertensión pulmonar. Miocarditis La miocarditis, una manifestación infrecuente del LES, debe sospecharse en un paciente que acude con varias combinaciones de las siguientes manifestaciones clínicas: insuficiencia cardíaca o cardiomegalia inexplicadas, taquicardia inexplicada y alteraciones electrocardiográficas inexplicadas. La ecocardiografía puede confirmar la presencia de una disfunción sistólica o diastólica o una hipocinesia global. Si se sospecha una miocarditis, puede ser útil una biopsia endomiocárdica para confirmar el diagnóstico y excluir otras causas de miocardiopatía, como la toxicidad por hidroxicloroquina. La observación anatomopatológica discriminadora de la toxicidad por hidroxicloroquina es la vacuolización del miocito sin una miocarditis activa. Las observaciones histopatológicas de la miocarditis por LES incluyen el infiltrado mononuclear perivascular e intersticial, y en ocasiones la fibrosis y la cicatriz. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Anomalías valvulares Se han descrito varias anomalías valvulares en los pacientes con LES, como la endocarditis de Libman-Sacks (también conocida como «endocarditis verrugosa atípica»), el engrosamiento valvular, la insuficiencia valvular y la estenosis valvular. Un estudio con ecocardiografía transesofágica (ETE) demostró una prevalencia de anomalías valvulares del 61% en los pacientes con LES comparada con el 9% en los controles, y hubo vegetaciones en el 43% de los pacientes con LES comparados con ninguno de los controles.83 El engrosamiento valvular con predilección por las válvulas mitral y aórtica fue la anomalía más frecuente, que ocurrió en el 50% de los pacientes con LES. La insuficiencia y estenosis valvulares se detectaron en el 25 y el 4% de los pacientes, respectivamente.83 En este estudio, la presencia y progresión de la enfermedad valvular no se asoció a la actividad del LES ni a su tratamiento. Durante un período de seguimiento de hasta 5 años, algunas anomalías valvulares se resolvieron, y se produjeron algunas lesiones nuevas. La incidencia combinada de accidente cerebrovascular, embolia periférica, insuficiencia cardíaca congestiva, endocarditis infecciosa, necesidad de sustitución valvular y muerte fue del 22% entre los pacientes con enfermedad valvular, comparada con el 15% en los pacientes sin enfermedad valvular.83 La endocarditis de Libman-Sacks se ha reconocido en múltiples estudios anatomopatológicos como una anomalía valvular característica en el LES. Las verrugas del Libman-Sacks suelen 1357 mostrarse como lesiones granulares en forma de pera, planas o elevadas, que aparecen con más frecuencia en las caras ventriculares de la valva posterior de la válvula mitral.84 Las verrugas se extienden a menudo hasta el endocardio parietal ventricular izquierdo adyacente y pueden llevar a la adherencia de la valva y las cuerdas tendinosas al endocardio parietal ventricular, lo que provoca una insuficiencia valvular. Pueden afectarse las cuatro válvulas, pero estudios recientes sugieren un predominio de las lesiones en el lado izquierdo. Las lesiones no producen con frecuencia ningún síntoma, porque suelen encontrarse en la superficie inferior de las valvas, rodeadas de tejido fibroso. Desde el punto de vista histológico se han descrito dos tipos de verrugas: 1) lesiones activas que consisten en aglomeraciones de fibrina con linfocitos y células plasmáticas infiltrantes, y 2) lesiones cicatrizadas que consisten en un tejido fibroso vas­ cularizado denso con o sin calcificación. También hay combinaciones de lesiones activas y cicatrizadas. Las verrugas no suelen contener de forma característica células polimorfonucleares; por ello, la presencia de tales células debe llevarnos a considerar una endocarditis infecciosa. Los estudios inmunopatológicos han demostrado un depósito de inmunoglobulinas y complemento en un patrón granular en la base de la válvula, a lo largo de la valva, y dentro de la propia verruga. Con frecuencia se escuchan soplos cardíacos en los pacientes con LES. Pueden deberse simplemente a estados de flujo elevado como la fiebre y la anemia, o reflejar trastornos cardíacos como el prolapso de la válvula mitral o la endocarditis infecciosa. Cuando se evalúa un soplo nuevo, la primera prueba adecuada es un ecocardiograma transtorácico (ETT). Sin embargo, debe usarse una ETE en el caso de que la ETT no sea diagnóstica o en un paciente con sospecha de complicación tromboembólica. La ETE ha resultado superior al ETT para detectar la endocarditis de Libman-Sacks.85 Aunque se cree que las complicaciones tromboembólicas son inusuales en la endocarditis de Libman-Sacks, un estudio mostró que la cardiopatía valvular detectada con ETT se asoció a la presencia de infartos cerebrales en la RM.86 Revisiones sistemáticas han sugerido que la presencia de anomalías valvulares en el LES se asocian a los anticuerpos antifosfolipídicos87,88 Un estudio de 1.656 pacientes con LES determinó que la probabilidad de sufrir una cardiopatía valvular de los pacientes con LES y anticuerpos antifosfolipídicos era tres veces mayor que en los pacientes con LES y sin anticuerpos antifosfolipídicos. El riesgo de cardiopatía valvular fue mayor en los pacientes con anticoagulante lúpico o anticuerpos IgG contra la cardiolipina.88 Enfermedad arterial coronaria La enfermedad arterial coronaria intraparietal y extraparietal es más frecuente en los pacientes con LES. Los estudios de necropsia han demostrado una proliferación fibrosa de la íntima en las arterias coronarias intraparietales pequeñas y una obstrucción de estas arterias por material hialino.89 Estas lesiones son análogas a las observadas en estudios anatomopatológicos de tejido renal y del sistema nervioso central en pacientes con LES. Las grandes arterias coronarias epicárdicas pueden estar obstruidas debido a los émbolos arteriales, la trombosis in situ, la vasculitis o la enfermedad ateroesclerótica. La verdadera vasculitis arterial coronaria es sumamente inusual. Por el contrario, la enfermedad ateroesclerótica es una complicación bien reconocida de la LES prolongada.90 Los estudios de necropsia han demostrado atero­ esclerosis en el 25-40% de los pacientes con LES. Un estudio epidemiológico demostró que las mujeres jóvenes con LES tienen Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1358 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados un riesgo 50 veces superior de infarto de miocardio que controles de la misma edad.91 Una cohorte multicéntrica seguida desde el nacimiento determinó que el sexo masculino y la edad superior en el momento del diagnóstico de LES se asociaban de forma significativa a la presencia de una enfermedad ateroesclerótica.92 Aunque los pacientes con LES tienen más probabilidades de tener los factores de riesgo clásicos de ateroesclerosis, como la hipertensión y la exposición a los glucocorticoides, estos factores de riesgo no son por sí solos responsables del mayor riesgo de ateroesclerosis observado en los pacientes con LES.93 Aunque no se conocen del todo los mecanismos precisos de la ateroesclerosis acelerada del LES, es probable que sea importante una interrelación entre los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales y los factores relacionados con la autoinmunidad. Un ejemplo de un factor no tradicional relacionado con la autoinmunidad es el colesterol lipoproteína de alta densidad proinflamatoria (piHDL). En el marco de la inflamación, la HDL puede hacerse proinflamatoria en lugar de antiinflamatoria. Un estudio demostró una prevalencia de piHDL del 45% en mujeres con LES comparada con el 20% en pacientes femeninas con AR y el 4% de las mujeres control.94 En otro estudio, piHDL se asoció de forma positiva a medidas de ateroesclerosis subclínica.95 Se ha realizado un estudio prospectivo reciente de 210 mujeres con LES para intentar elaborar una puntuación de riesgo que podría utilizarse para predecir la presencia y progresión de la placa carotídea.96 Como resultado se creó el grupo Predictors of Risk for Elevated Flares, Damage Progression, and Increased Cardiovascular Disease in Patients with SLE (PREDICTS). Este grupo comprende cuatro nuevos biomarcadores (función de piHDL, concentraciones de leptina, concentraciones de inductor soluble débil de la apoptosis similar a TNF [TWEAK], concentraciones de homocisteína) y dos factores de riesgo cardiovasculares tradicionales (edad ≥ 48 años, antecedente de diabetes). Una puntuación alta que usó el grupo PREDICTS se asoció a un aumento de 28 veces del riesgo de placa carotídea basal y progresión de la placa en mujeres con LES. Queda por determinar cómo pueden usarse perfiles de riesgo como este en la práctica clínica para ayudar a seleccionar tratamientos preventivos para los pacientes con LES con riesgo alto de ateroesclerosis. La posibilidad de enfermedad arterial coronaria debe considerarse en cualquier paciente con LES al que se vea con dolor torácico o disnea, y debemos estar dispuestos a realizar con facilidad una evaluación funcional con una prueba de sobrecarga cardíaca. El cateterismo cardíaco también podría ser necesario para el diagnóstico y la intervención terapéutica. Es importante evaluar en estos pacientes la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, porque la trombosis arterial coronaria puede ser una manifestación del síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos. La evaluación y el tratamiento de los factores de riesgo modificables, como la obesidad, el tabaco, la hipertensión y la hiperlipidemia, son importantes para mitigar el desarrollo y la progresión de la enfermedad ateroesclerótica. Afectación neuropsiquiátrica Consideraciones generales El lupus neuropsiquiátrico (LESNP) consiste en un amplio abanico de manifestaciones neurológicas y psiquiátricas que pueden afectar a cualquier aspecto de los sistemas nerviosos central o periférico. Con la intención de mejorar la terminología y la clasificación del LESNP, un subcomité del ACR clasificó el LESNP en 19 síndromes distintos que afectaban a los sistemas Tabla 80-6 Clasificación de los síndromes neuropsiquiátricos en el lupus eritematoso sistémico del American College of Rheumatology Sistema nervioso central Sistema nervioso periférico Meningitis aséptica Síndrome de Guillain-Barré Enfermedad cerebrovascular Trastorno autónomo Síndrome desmielinizante Mononeuropatía, simple/múltiple Cefalea Miastenia grave Trastorno del movimiento Neuropatía craneal Mielopatía Plexopatía Convulsiones Polineuropatía Estado confusional agudo Trastorno de ansiedad Disfunción cognitiva Trastorno del estado de ánimo Psicosis Véase referencia 97. nerviosos central y periférico (SNC y SNP)97 (tabla 80-6). La extensión de este sistema de clasificación subraya la complejidad del LESNP. Los trastornos del SNC van desde procesos difusos, como un estado confusional agudo, una cefalea, una psicosis y trastornos del estado de ánimo, a procesos más focales, como las convulsiones, la mielopatía y la corea. Es notable que el sistema de clasificación del ACR haya eliminado de la jerga el críptico término «cerebritis lúpica». Aunque las definiciones de caso del ACR son muy útiles como plataforma sobre la que estudiar el LESNP, sigue siendo difícil la atribución precisa de las manifestaciones neuropsiquiátricas. A menudo es difícil distinguir si los síntomas neuropsiquiátricos son el resultado de un LES activo o de otros factores como la infección, las anomalías metabólicas, la hipertensión acentuada, los efectos adversos de los medicamentos, o problemas neurológicos o psiquiátricos independientes. Ninguna prueba analítica ni de imagen es suficientemente sensible ni específica para confirmar el diagnóstico de LES neuropsiquiátrico. En cambio, el diagnóstico se hace caso a caso y se basa en una evaluación clínica exhaustiva que se corrobora con las observaciones (o la falta de ellas) obtenidas en las pruebas de imagen encefálicas, las pruebas serológicas, la punción lumbar y la evaluación neuropsiquiátrica. La atribución correcta al LES o a causas alternativas es esencial para asegurar la administración de un tratamiento adecuado. Patogenia Múltiples mecanismos patógenos están implicados sin duda en los diversos síndromes del LESNP, pero en la mayoría de los casos se desconoce la patogenia precisa. Además, es probable que los mecanismos varíen dependiendo de si la manifestación afecta al SNC o al SNP. Los mecanismos subyacentes de las manifestaciones del SNC pueden agruparse en dos categorías amplias: lesión primaria de los vasos y lesión primaria del parénquima encefálico. Puede darse también una combinación de las dos categorías. La lesión vascular puede tomar varias formas, como: 1) daño de vasos pequeños y grandes debido a complicaciones tromboembólicas, a menudo a consecuencia de los anticuerpos antifosfolipídicos; 2) una vasculopatía blanda de los vasos pequeños caracterizada por hialinización vascular, Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico inflamación perivascular y proliferación endotelial, y 3) lesiones ateroescleróticas. Por el contrario, la verdadera vasculitis de los vasos sanguíneos cerebrales con un infiltrado inflamatorio dentro de las paredes vasculares es sumamente inusual. La lesión primaria del parénquima encefálico puede producirse por la acción de los autoanticuerpos, las citocinas, las quimiocinas y las células infiltrantes, a menudo en el marco de una barrera hematoencefálica rota. Se cree que varios subtipos de autoanti­ cuerpos intervienen en algunas de las manifestaciones en el SNC del LES. Además de su papel bien establecido en las complicaciones trombóticas, que llevan a la isquemia cerebral, los anticuerpos antifosfolipídicos podrían unirse directamente a las células neuronales y provocar su lesión. Los anticuerpos antifosfolipídicos se han asociado a un deterioro cognitivo difuso, incluso sin un acontecimiento isquémico. Los anticuerpos antirribosómicos P se han asociado a las manifestaciones del SNC de la psicosis, la depresión y los trastornos del estado de ánimo en algunos estudios. Aunque los anticuerpos antirribosómicos P solo se detectan aproximadamente en el 14% de los pacientes con LES, se cree que la especificidad de estos anticuerpos respecto al LES es mayor del 90%.98 Finalmente, un subgrupo de anticuerpos anti-ADN que reacciona de forma cruzada con el receptor para N-metil-d-aspartato (NMDAR) podría participar en la disfunción cognitiva del LES. La unión de estos anticuerpos a las células neuronales lleva a la muerte celular apoptósica no inflamatoria. Los estudios histopatológicos realizados en tejido encefálico humano después de la muerte han mostrado múltiples anomalías en el SNC, incluidos grandes y pequeños infartos multifocales, hemorragias, vasculopatías blandas de pequeños vasos, atrofia cortical, edema encefálico y desmielinización. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Abordaje diagnóstico La evaluación diagnóstica de un paciente con un posible LESNP se ajusta a la manifestación neuropsiquiátrica de presentación. Dependiendo de la manifestación se aconseja consultar con un neurólogo o un psiquiatra. El primer paso más importante es la exclusión de una explicación alternativa de los síntomas o signos neuropsiquiátricos. La punción lumbar con el estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) es útil para excluir un origen infeccioso. A veces se observan una pleocitosis linfocítica leve y una elevación de las proteínas en el LCR en el lupus del SNC, pero no están siempre presentes. Las observaciones en el LCR no son lo suficientemente sensibles ni específicas para confirmar un diagnóstico de LES neuropsiquiátrico. Es importante reconocer que la infección es una causa frecuente de síntomas del SNC en los pacientes con LES hospitalizados con una alteración del estado mental,99 y debe excluirse rigorosamente. La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una infección infrecuente que también debe considerarse en un paciente con LES al que se ve con síntomas de disfunción del SNC. La LMP es más frecuente en los pacientes con LES que en los pacientes con otras enfermedades reumáticas, incluso sin tratamiento inmunodepresor significativo.100,101 De este modo, en un paciente con LES y síntomas neurológicos inexplicados hay que hacer una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del LCR en busca de la presencia del virus JC. En situaciones en las que la PCR es negativa, es necesaria una biopsia encefálica para confirmar el diagnóstico. La electromiografía y los estudios de conducción nerviosa son importantes en el marco de la sospecha de una neuropatía periférica. El electroencefalograma (EEG) es necesario en la evaluación de las convulsiones. Las pruebas neuropsicológicas pueden ser útiles en la sospecha de una disfunción cognitiva. 1359 La RM es la prueba de imagen de elección en los pacientes con sospecha de LESNP. Las anomalías más frecuentes son las lesiones focales en la sustancia blanca pequeñas, hiperintensas y ponderadas en T2 localizadas en la sustancia blanca periventricular y subcortical de las regiones frontoparietales del encéfalo. Sin embargo, estas observaciones son inespecíficas y pueden observarse en otros procesos morbosos, como la enfermedad vascular ateroesclerótica y la esclerosis múltiple. Otras observaciones frecuentes en la RM son la atrofia cortical, la dilatación ventricular, el edema cerebral, las alteraciones difusas de la sustancia blanca, las anomalías de la sustancia gris, el infarto, la leucoencefalopatía y la hemorragia.102 La RM es especialmente útil para detectar la presencia de infartos, hemorragia y mielopatía, y a veces puede ayudar a excluir trastornos infecciosos como el absceso cerebral.102 Es más probable que la RM muestre anomalías en el marco de defectos neurológicos focales, convulsiones, disfunción cognitiva crónica y enfermedad mediada por anticuerpos antifosfolipídicos, y menos probable que muestre anomalías en el marco de la cefalea, el estado confusional agudo y los síndromes psiquiátricos. Un estudio de 74 pacientes con lupus neuropsiquiátrico de comienzo reciente encontró resultados anómalos en la RM en el 42% de los pacientes.103 Dada la amplia variedad de posibles observaciones en la RM, es crucial que las observaciones de la RM (o su ausencia) se interpreten en el contexto de cada caso individual. Las estimaciones sobre la prevalencia de LESNP han variado ampliamente en la literatura médica, en gran medida dependiendo de la extensión con la que se hayan incluido en el análisis la cefalea y las anomalías cognitivas leves. Sin embargo, la mayoría de estos estudios sugieren que predominan las manifestaciones del SNC frente a las del SNP. En los siguientes párrafos se describen los síndromes y diagnósticos diferenciales asociados más frecuentes. Algunos síndromes neuropsiquiátricos lúpicos Las cefaleas se describen en más del 50% de los pacientes con LES, pero es sumamente difícil atribuir la cefalea al LES. Se han descrito cefaleas de tipo migrañoso y tensional. Un meta­ análisis104 determinó que la prevalencia de síndromes primarios con cefalea no era distinta en el LES y en los pacientes control, y que la cefalea no se relacionaba con la actividad de la enfermedad. La evaluación de la cefalea en un paciente con LES debe parecerse a la de un paciente sin LES, y debe estar dirigida por la presencia o ausencia de manifestaciones preocupantes, como la fiebre, los signos meníngeos, la alteración del estado mental y signos neurológicos focales. Cada vez se reconoce más en los pacientes con LES la disfunción cognitiva, manifestada sobre todo por déficits en el razonamiento, la memoria y la concentración. Algunos han estimado una prevalencia hasta del 80%, aunque el deterioro cognitivo grave es mucho menos frecuente. Algunos estudios sugieren que la disfunción cognitiva puede asociarse a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, pero no se ha establecido de forma definitiva ninguna relación causal. El registro de la presencia y extensión de la disfunción cognitiva a través de pruebas neuropsiquiátricas puede ser útil para establecer una situación basal en un paciente en particular que puede seguirse durante un tiempo, en concreto cuando se está considerando una intervención terapéutica. En el LES pueden producirse trastornos psiquiátricos, como la psicosis, la depresión y la ansiedad, y se recomienda vivamente consultar con un psiquiatra en la evaluación de los pacientes con Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1360 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados estos síntomas. Un paciente con LES al que se ve con psicosis constituye un desafío diagnóstico y terapéutico distinto. El diagnóstico diferencial comprende la infección del SNC, la esquizofrenia primaria, las anomalías metabólicas sistémicas y la psicosis que aparece con efecto adverso del tratamiento con glucocorticoides o drogas. La psicosis inducida por esteroides depende de la dosis y suele aparecer en las primeras 2 semanas de tratamiento. Aunque inusual, pueden aparecer síndromes desmielinizantes como la neuritis óptica y la mielitis como parte del espectro del LESNP. La neuritis óptica se caracteriza por dolor con el movimiento ocular, pérdida del campo visual central y un curso oscilante.105 La neuritis óptica debe diferenciarse de la neuropatía óptica isquémica, que suele debutar con una pérdida indolora y aguda de la visión y una falta de mejoría significativa de la visión con el tiempo.106 La mielitis se caracteriza por parestesias, entumecimiento y debilidad en las dos extremidades inferiores, que pueden progresar rápidamente hasta afectar a las extremidades superiores y los músculos de la respiración. Suele notarse un nivel sensitivo, y es frecuente la afectación autónoma del intestino y de la vejiga. El dolor o molestia en banda alrededor del abdomen es un síntoma característico. Es importante diferenciar la mielitis de otras causas de mielopatía, como la infección, las anomalías estructurales de la médula espinal y la lesión vascular de la médula espinal. La primera prueba es la RM de la médula espinal. Es importante analizar el LCR para excluir la infección. La combinación de neuritis óptica y mielitis constituye un especial desafío clínico, porque esta combinación de manifestaciones puede darse en el marco del LES, la esclerosis múltiple (EM) o la neuromielitis óptica (NMO).107 Para complicar el asunto, la presentación clínica del síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos puede parecerse a la de una enfermedad desmielinizante. Una anamnesis clínica exhaustiva, una RM, el análisis del LCR y las pruebas serológicas son útiles para distinguir estas entidades. El LESNP y la EM pueden tener lesiones en la sustancia blanca idénticas en la RM encefálica. Las lesiones de la médula espinal pueden diferir en que las lesiones medulares de la EM suelen abarcar una zona que mide menos de dos segmentos vertebrales, pero las lesiones del LES son a menudo extensas en sentido longitudinal con la afectación de más de tres segmentos de médula espinal. Aunque puede haber bandas oligoclonales en el LCR de los pacientes con LES y EM, la falta de ellas y la presencia de una pleocitosis reducen significativamente la probabilidad de EM. Aunque se han descrito ANA positivos hasta en el 27% de los pacientes con EM,108 estudios subserológicos más específicos, como los anti-ADNdc y anti-Sm, favorecen el diagnóstico de LES. La NMO es una enfermedad autoinmune del SNC caracterizada por episodios de neuritis óptica, mielitis o ambas. En la mayoría de los pacientes, la NMO es una enfermedad recidivante que ocurre de forma impredecible.109 El diagnóstico de la NMO incluye la presencia de neuritis óptica y mielitis junto con dos de los siguientes tres criterios de apoyo: presencia de anticuerpos IgG de NMO (anticuerpo frente a la acuaporina 4), ausencia de lesiones encefálicas diagnósticas de EM y mielitis extensa en sentido longitudinal en la RM.109 A los pacientes con el anticuerpo de la NMO y algunas de las manifestaciones de la enfermedad que no cumplen todos estos criterios diagnósticos se les considera en ocasiones poseedores de un «trastorno del espectro de la NMO». El anticuerpo de la NMO está presente hasta en el 80% de los pacientes con NMO y tiene una especificidad mayor del 90% de diagnóstico de NMO. El LES y la NMO pueden aparecer de forma concurrente en un paciente dado. Los pacientes con LES tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular; el accidente cerebrovascular isquémico es más frecuente que la hemorragia intracerebral.110 Los estudios han demostrado una asociación entre la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (aPL) y/o la cardiopatía valvular y el riesgo de accidente cerebrovascular.81 La RM encefálica es una prueba crucial en el diagnóstico del accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, y la angiografía por resonancia magnética (ARM) puede detectar aneurismas vasculares. La ecocardiografía, la ecografía carotídea y la electrocardiografía son pruebas diagnósticas importantes en el marco de una sospecha de enfermedad cerebrovascular tromboembólica. Un posible simulador del lupus del SNC es el síndrome de la encefalopatía reversible posterior (SERP). Este síndrome se describió por primera vez en 1996 en una serie de casos de 15 pacientes.111 Dos de los 15 pacientes originales padecían LES. El SERP es un síndrome clínico radiológico caracterizado por cefalea, disminución de la conciencia, cambios visuales y convulsiones en el contexto de un edema en la sustancia blanca cerebral posterior. Se ha asociado a varios trastornos, como la hipertensión, la eclampsia, la enfermedad renal, los tratamientos inmunodepresores, el trasplante de órganos sólidos y la enfermedad autoinmune. Cuando el PRES aparece en el marco de un LES activo, no está claro si el SERP es una manifestación del lupus del SNC o si es una complicación de un trastorno concomitante, como el tratamiento inmunodepresor, la enfermedad renal o la hipertensión. El LES también se asocia a una neuropatía periférica. Un estudio extenso de más de 2.000 pacientes con LES demostró una prevalencia del 6% de neuropatía periférica, y un 67% de las neuropatías eran atribuibles al LES.112 El tipo más frecuente de neuropatía era una polineuropatía axónica sensitiva o sensitivomotora. De los pacientes, el 17% tenían una neuropatía de fibra pequeña demostrada por biopsia. Este es un subtipo cada vez más reconocido de neuropatía periférica que no se incluyó en las definiciones del caso de LESNP de 1999 del ACR. Las neuropatías de fibra pequeña afectan a las fibras C sin mielinizar, con síntomas de quemazón y parestesias. Los estudios de conducción nerviosa son normales. El diagnóstico se confirma mediante una biopsia cutánea que demuestra una menor densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas. En los pacientes con LES puede aparecer también una neuropatía vasculítica de fibra grande devastadora que lleva a una mononeuritis múltiple. También se han descrito neuropatías autónomas, neuropatías craneales, polineuropatías desmielinizantes inflamatorias y anomalías de la unión neuromuscular que se parecen a las de la miastenia grave. Cuando nos encontramos con un paciente con LES y una neuropatía periférica, es esencial que el médico considere y excluya causas diferentes al LES, como infecciones (p. ej., VIH, sífilis, enfermedad de Lyme, lepra), neoplasias malignas, trastornos endocrinos (p. ej., diabetes mellitus, hipotiroidismo), toxinas (p. ej., alcohol, metales pesados), deficiencias de vitaminas (p. ej., vitaminas B12, B6) y fármacos (p. ej., hidroxicloroquina, colchicina, exceso de vitamina B6). Afectación digestiva El LES puede afectar a cualquier parte del aparato digestivo. Se aprecia disfagia hasta en el 13% de los pacientes, y los estudios manométricos han detectado alteraciones de la motilidad esofágica.113 Es más frecuente observar una disminución del peristaltismo en el tercio superior del esófago. Al contrario que la esclerodermia, la afectación del esfínter esofágico inferior es Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico inusual en el LES.114 Se han descrito varios posibles mecanismos patógenos, como la atrofia muscular, la inflamación del músculo esofágico y el daño isquémico o vasculítico del plexo de Auerbach. Se ha descrito dolor abdominal, en ocasiones acompañado de náuseas y vómitos, hasta en el 40% de los pacientes con LES, y puede ser el resultado de causas relacionadas con el LES, efectos adversos de medicamentos y causas no relacionadas con el LES, como la infección.115 Cuando se evalúa a un paciente con LES y dolor abdominal, es crucial que el médico excluya trastornos que no se relacionan con el LES. Es importante seña­ lar que, cuando a los pacientes se les trata con glucocorticoides, otros inmunodepresores o ambos, pueden quedar enmascarados los signos clínicos de un trastorno agudo en el abdomen, como el dolor de rebote. Por ello es frecuente que el diagnóstico se retrase. Las causas de dolor abdominal relacionadas con el LES son la peritonitis, la pancreatitis, la vasculitis mesentérica y la seudoobstrucción intestinal. Aunque los estudios de necropsia han revelado signos de inflamación peritoneal hasta en el 72% de los pacientes con LES,115 la presencia de ascitis es inusual. Si se ve a un paciente con LES que tiene dolor abdominal y ascitis, se aconseja realizar una paracentesis para excluir la infección. La peritonitis también puede darse en el marco de la isquemia mesentérica, el infarto intestinal y la pancreatitis. De este modo, las pruebas de imagen abdominales son una parte importante de la evaluación inicial. La pancreatitis causada por el LES es infrecuente y suele asociarse a un LES activo en los órganos. Cuando se considera el posible diagnóstico de pancreatitis, es importante señalar que la elevación de la amilasa sérica puede crear confusión: se ha observado en pacientes con LES sin pancreatitis.116 Aunque los glucocorticoides y la azatioprina se han asociado al desarrollo de la pancreatitis en los pacientes sin LES, estos medicamentos no parecen desempeñar ningún papel en el desarrollo de la pancreatitis en los pacientes con LES.117 Es importante excluir causas de pancreatitis diferentes al LES, como la enfermedad biliar, el consumo de alcohol y la hipertrigliceridemia. La vasculitis mesentérica es una manifestación muy inusual del LES. A los pacientes con este trastorno se les puede ver con una gran diversidad de síntomas, desde dolor cólico, hinchazón y anorexia, hasta un trastorno agudo en el abdomen con diarrea y hemorragia digestiva. Son esenciales un diagnóstico preciso y un tratamiento rápido para evitar posibles complicaciones catastróficas de la necrosis intestinal, la perforación y la septicemia. La radiografía abdominal puede mostrar distensión de las asas intestinales, engrosamiento de la pared intestinal con signo de la huella del dedo, y/o aire libre en el abdomen. La ecografía puede ser útil para demostrar el edema y el engrosamiento de la pared intestinal. Se cree que la TC abdominal es la modalidad de prueba de imagen más útil para el diagnóstico temprano de la isquemia mesentérica y puede mostrar una prominencia de los vasos mesentéricos con un patrón en empalizada que irrigan las asas intestinales dilatadas, ascitis y engrosamiento de la pared intestinal con un signo de halo doble.118 La gastroscopia y la colonoscopia pueden revelar a veces signos de isquemia y úlceras. Como la vasculitis mesentérica lúpica afecta a los vasos pequeños (arteriolas y vénulas) de la submucosa intestinal, la angiografía mesentérica no suele ser diagnóstica. Sin embargo, la angiografía puede ser útil para excluir causas de isquemia mesentérica radicadas en vasos más grandes, como la panarteritis nudosa, la enfermedad ateroesclerótica o la trombosis debida a una enfermedad de anticuerpos antifosfolipídicos. 1361 Se han descrito anomalías en las pruebas hepáticas hasta en el 60% de los pacientes con LES en algún momento durante el curso de su enfermedad, pero la hepatopatía con relevancia clínica es pocas veces una manifestación directa del LES.119 Por esta razón, la presencia de hepatopatía debe llevarnos pronto a buscar causas diferentes al LES, como los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, el metotrexato y la azatioprina. Las enzimas hepáticas alteradas pueden deberse a una esteatosis hepática como resultado de la obesidad, una diabetes mellitus concomitante o un tratamiento con corticoesteroides. También hay que excluir infecciones como las producidas por el virus de la hepatitis, el citomegalovirus (CMV) y el virus de EpsteinBarr (VEB). Una vez que los medicamentos y las infecciones se han excluido como posibles culpables, las anomalías persistentes de las pruebas hepáticas deben llevar a estudiar al paciente con ecografía abdominal y posiblemente una biopsia hepática. Se cree que la hepatitis lúpica es una entidad distinta de la hepatitis autoinmune.120 La hepatitis lúpica suele caracterizarse por la presencia de inflamación lobular con escasez de infiltrados linfocíticos. Estas observaciones contrastan con las de la hepatitis autoinmune, en la que predomina la inflamación periportal (interfase) y los infiltrados linfocíticos densos. Aunque se ven con poca frecuencia ANA en ambos trastornos, los anticuerpos frente al músculo liso y anti-LKM son más frecuentes en la hepatitis autoinmune que en la hepatitis lúpica. Pocas veces una hiperplasia regenerativa nodular complica el LES. Este trastorno produce una nodularidad difusa en el hígado con escasa fibrosis y puede dar lugar a una hipertensión portal. La hiperplasia nodular regenerativa también se asocia a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos en algunos pacientes.121 Se han descrito trastornos vasculares del hígado, como el síndrome de Budd-Chiari, la enfermedad hepática venooclusiva y el infarto hepático, especialmente en el marco de los anticuerpos antifosfolipídicos. Otras manifestaciones digestivas inusuales del LES son la seudoobstrucción intestinal y la enteropatía perdedora de proteínas. La seudoobstrucción intestinal se caracteriza por una disminución de la motilidad intestinal causada por una disfunción del músculo liso visceral o del sistema nervioso entérico.122 El intestino delgado se ve afectado con mayor frecuencia que el intestino grueso. Entre los síntomas de presentación se encuentran el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y la distensión abdominal. Los pacientes con una enteropatía perdedora de proteínas experimentan dolor abdominal, edema con fóvea profunda y diarrea en el contexto de una hipoalbuminemia. Hay que excluir otras causas de hipoalbuminemia, como el síndrome nefrótico debido a una enfermedad renal. Afectación ocular El LES puede afectar al ojo de diversas formas. La manifestación ocular más frecuente es la queratoconjuntivitis seca (QCS), que puede producirse con o sin un síndrome de Sjögren secundario.123 Pueden detectarse anomalías retinianas en la exploración oftalmoscópica en forma de hemorragias retinianas, lesiones de aspecto vasculítico, manchas algodonosas y exudados duros. Se cree que la retinopatía del LES es una vasculopatía mediada por inmunocomplejos, el resultado de acontecimientos microtrombóticos o ambos. Se ha demostrado que la presencia de alteraciones retinianas se correlaciona con la nefritis lúpica, el lupus del SNC y la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.124 En el LES pueden producirse una epiescleritis y una escleritis. La uveítis es sumamente inusual. El lupus discoide puede afectar Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1362 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados al párpado inferior y a la conjuntiva. Los glucocorticoides y los fármacos antipalúdicos, dos medicamentos que se usan con frecuencia en el tratamiento del LES, pueden afectar al ojo. Las cataratas subcapsulares posteriores, la presión intraocular elevada y la maculopatía serosa central son complicaciones bien descritas del tratamiento glucocorticoide, y la maculopatía es una complicación inusual, pero grave, del uso de la hidroxicloro­ quina y la cloroquina. El riesgo de toxicidad retiniana es bajo si la dosis diaria de cloroquina se mantiene por debajo de los 3 mg/kg del peso corporal ideal y la dosis diaria de hidroxicloroquina en o por debajo de los 6,5 mg/kg del peso corporal ideal. Afectación hematológica La afectación hematológica es frecuente en el LES; pueden afectarse las tres líneas sanguíneas celulares. Cuando se evalúa a un paciente con alteraciones hematológicas como las que se describirán más adelante, siempre es necesario considerar la posible mielodepresión debida a medicamentos como el metotrexato, la azatioprina, el micofenolato de mofetilo y la ciclofosfamida. Además, los glucocorticoides son una causa frecuente de linfopenia y leucocitosis secundaria a la neutrofilia. Anemia La anemia de la enfermedad crónica (AEC) es la anemia más frecuente en el LES. Es una anemia normocrómica normocítica caracterizada por hierro sérico bajo, transferrina baja y ferritina sérica de normal a aumentada. La AEC puede coexistir con anemias debidas a otros procesos. La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) debe sospecharse en el marco de las siguientes alteraciones de laboratorio: aumento de la bilirrubina sérica desconjugada, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH), aumento del recuento de reticulocitos y reducción de la haptoglobina sérica. La prueba de Coombs directa suele ser positiva y suele estar mediada por anticuerpos IgG antieritrocíticos de reacción caliente. El frotis de sangre periférica muestra esferocitosis. Algunos artículos han sugerido una asociación entre la AHAI y la presencia de anticuerpos anticardiolipínicos.125,126 Puede darse una prueba de Coombs directa positiva sin hemólisis. La AHAI puede ser la manifestación de presentación del LES, o puede anteceder a un LES florido en muchos años. La anemia hemolítica microangiopática (AHMA), caracterizada por la presencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica, debe llevar a considerar el síndrome urémico hemolítico y la púrpura trombocitopénica trombótica (SUH-PTT). La PTT es un síndrome que consiste en AHMA, trombocitopenia, fiebre, síntomas neurológicos y afectación renal, y puede asociarse al LES. Como la AHMA, la trombocitopenia, los síntomas neurológicos y la afectación renal pueden darse también en un síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos catastrófico (SAFC), siempre deben medirse los anticuerpos antifosfolipídicos como parte de la evaluación. La pérdida de sangre, la insuficiencia renal, la aplasia pura de eritrocitos y la toxicidad medular inducida por medicamentos son otras posibles causas de anemia en los pacientes con LES. Leucopenia La leucopenia se produce aproximadamente en el 50% de los pacientes con LES y puede ser secundaria a la linfopenia o la neutropenia. Un estudio de 158 pacientes recién diagnosticados con síntomas activos de LES demostró que el 75% de los pacientes tenían recuentos de linfocitos inferiores a 1.500 células/µl, y que la linfopenia aparecía finalmente en el 93% de los pacientes.127 La presencia de anticuerpos linfotóxicos en algunos pacientes con LES se correlaciona con la linfopenia y el agravamiento de la enfermedad.128 La linfopenia puede ser un efecto adverso del tratamiento con glucocorticoides u otros fármacos inmunodepresores. La neutropenia debida al LES puede deberse a una destrucción inmunitaria o a una supresión medular. Trombocitopenia Se observa una trombocitopenia leve hasta en el 50% de los pacientes con LES, pero también puede darse una trombocitopenia acentuada. La trombocitopenia puede ser el resultado de una destrucción inmunitaria de las plaquetas similar a la púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI). La principal diana es el antígeno plaquetario IIb/IIIa. La trombocitopenia también puede deberse a un proceso de consumo como la PTT o la esplenomegalia. Se han encontrado anticuerpos contra la trombopoyetina en los sueros de algunos pacientes con LES, y se ha correlacionado con los recuentos bajos de plaquetas.129 La trombocitopenia crónica de baja intensidad es una manifestación característica del síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos. Como la AHAI, la PTI aislada puede preceder al desarrollo de un LES completo en varios años.130 Linfoadenopatía y esplenomegalia La linfoadenopatía aparece con frecuencia asociada al LES activo y se caracteriza por la presencia de ganglios linfáticos aumentados de tamaño, blandos e indoloros. La linfoadenopatía puede ser focal o generalizada; típicamente se ven afectadas las regiones cervical, axilar e inguinal. El estudio histopatológico del ganglio linfático demuestra una hiperplasia reactiva y varios grados de necrosis coagulativa. La presencia de cuerpos de hematoxilina es específica del LES. Se han descrito las características histológicas de la enfermedad de Castleman. 131 El diagnóstico diferencial de la linfoadenopatía en un paciente con LES comprende la infección, un proceso linfoproliferativo o ambos; a veces es necesaria la biopsia del ganglio linfático para el diagnóstico. Puede observarse una esplenomegalia en pacientes con LES que puede asociarse a una hepatomegalia. Los estudios histopatológicos demuestran una fibrosis periarterial (lesiones en piel de cebolla). También se han descrito la atrofia esplénica y la asplenia funcional.132 DIAGNÓSTICO Establecer el diagnóstico de LES puede ser difícil debido a sus manifestaciones heterogéneas y a su curso clínico ondulante. Ninguna manifestación clínica ni prueba analítica puede servir de prueba diagnóstica definitiva. En cambio, el LES se diagnostica basándose en una constelación de síntomas, signos y hallazgos analíticos característicos en el contexto clínico apropiado. Aunque no siempre podemos apoyarnos en los criterios de clasificación del ACR (v. tabla 80-1) para llegar al diagnóstico en pacientes individuales, sirven de recordatorios útiles de la amplia variedad de manifestaciones clínicas que pueden verse en el LES. Pruebas serológicas Las pruebas serológicas desempeñan un papel importante en el diagnóstico del LES. El LES es la enfermedad autoinmune Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico 1363 Tabla 80-7 Autoanticuerpos y significado clínico en el lupus eritematoso sistémico Prevalencia en el LES Autoanticuerpo (%) Anticuerpo antinuclear Anti-ADNdc 60 Asociaciones clínicas Un 95% de especificidad en el LES; fluctúa con la actividad de la enfermedad; asociado a la glomerulonefritis Anti-Smith 20-30 Un 99% de especificidad en el LES; asociado a anticuerpos anti-U1RNP Anti-U1RNP 30 Anticuerpo asociado a enfermedad mixta del tejido conjuntivo y a menor frecuencia de glomerulonefritis Anti-Ro/SS-A 30 Asociado a síndrome de Sjögren, fotosensibilidad, LECS, lupus neonatal, bloqueo cardíaco congénito Anti-La/SS-B 20 Asociado a síndrome de Sjögren, LECS, lupus neonatal, bloqueo cardíaco congénito, anti-Ro/SS-A Antihistona 70 Además, asociado a lupus desencadenado por fármacos Antifosfolipídicos 30 Asociado a trombosis arterial y venosa, morbilidad en embarazo © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. LECS, lupus eritematoso cutáneo subagudo; LES, lupus eritematoso sistémico. humoral sistémica prototípica. Como tal, se caracteriza por la producción de una amplia variedad de autoanticuerpos, que proporcionan a menudo importante información diagnóstica133 (tabla 80-7). Estudios que usan tecnologías de matrices han demostrado la presencia de unos 100 autoanticuerpos diferentes en los pacientes con LES. La característica serológica principal es la presencia de ANA, lo que se refleja por una prueba de ANA positiva. El método de referencia para detectar los ANA es la prueba de inmunofluorescencia indirecta usando una línea tumoral celular epitelial humana (línea celular HEp2). Con este método, la prueba de ANA es muy sensible; es positiva en más del 95% de las personas con LES. Debido al deseo de automatización y de ahorro de costes, algunos laboratorios están utilizando un análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) o análisis múltiple como método de estudio de los ANA. Sin embargo, los métodos ELISA y múltiple son menos precisos que el método de inmunofluorescencia, lo que da lugar a una mayor frecuencia de falsos negativos. También se producen pruebas de ANA positivas en muchas otras enfermedades autoinmunes, como la AR, la esclerodermia, la polimiositis y la tiroiditis autoinmune, entre otras. Los ANA también son detectables en bajo título (< 1:80) en muchas personas sin enfermedades autoinmunes, en especial en los ancianos.134 Por lo tanto, una prueba positiva no es suficiente para establecer el diagnóstico de LES. Por otra parte, una prueba negativa puede ser útil para excluir el LES. Aunque se ha descrito el LES ANA−, es muy inusual con el método de estudio de la inmunofluorescencia. En esos casos inusuales, otras pruebas (p. ej., anti-Ro/SS-A) suelen confirmar la presencia de autoanticuerpos asociados al lupus.135 Una vez que se ha establecido que hay ANA, es importante determinar qué antígenos nucleares particulares pueden ser el objetivo de los autoanticuerpos, porque algunas de estas respuestas específicas frente al antígeno proporcionan una gran especificidad diagnóstica. La prueba más importante entre ellas es la que detecta anticuerpos anti-ADNdc. Los anticuerpos anti-ADNdc están presentes en no más del 50 al 60% de los pacientes con LES, de forma que su ausencia no excluye la posibilidad del LES. Sin embargo, la presencia de estos anticuerpos es muy específica del LES y, por tanto, puede ser muy útil para establecer un diagnóstico definitivo. De forma análoga, los anticuerpos frente al antígeno Sm tienen una gran especificidad respecto al LES, pero estos anticuerpos están incluso en menos pacientes con LES (∼30%). El antígeno Sm es un componente de los antígenos nucleares extraíbles (ENA), un término que se refiere a una mezcla heterogénea de antígenos nucleares diferentes al ADN que pueden «extraerse» de las células en el laboratorio. Estos antígenos son sobre todo ribonucleopro- teínas que pueden dividirse en dos subgrupos principales en función de su sensibilidad a la digestión por una ribonucleasa. Los antígenos sensibles a la ribonucleasa se denominan RNP. Los antígenos resistentes a la ribonucleasa se denominan Sm (porque estos anticuerpos se detectaron por primera vez en un paciente llamado Smith). Al contrario que los anti-Sm, los anti-RNP no son específicos del LES. Sin embargo, los títulos altos de anticuerpos anti-RNP pueden ser útiles para apoyar el diagnóstico de EMTC.136 Pueden encontrarse otros numerosos autoanticuerpos en los pacientes con LES. Pueden encontrarse anticuerpos frente a antígenos citoplásmicos, como Ro y La (SS-A y SS-B), en algunos pacientes con LES. Aunque estos autoanticuerpos carecen de sensibilidad y especificidad respecto al LES, en ocasiones se asocian a síndromes clínicos particulares. El mejor ejemplo de tal relación está en la presencia de anticuerpos anti-Ro en más del 90% de los casos de lupus neonatal.137,138 Los anticuerpos anti-Ro también se ven con mayor frecuencia en los pacientes con LECS.139 Otros autoanticuerpos pueden dirigirse contra moléculas de la superficie celular o proteínas circulantes. Por ejemplo, los anticuerpos frente a componentes sanguíneos pueden ser responsables de anemia hemolítica, neutropenia o trombocitopenia, y pueden detectarse anticuerpos frente a fosfolípidos y proteínas ligadoras de fosfolípidos en algunos pacientes con LES con o sin síndrome antifosfolipídico (v. capítulo 82). Debe señalarse que puede encontrarse factor reumatoide (anti-IgG) en el 15-20% de las personas con LES, haya o no artropatía.140 También puede haber ACPA. El consumo de complemento debido a la enfermedad por inmunocomplejos puede conducir a la hipocomplementemia en los pacientes con LES.141,142 Como la hipocomplemente­ mia es inusual en otras enfermedades, su presencia en un paciente con LES puede proporcionar pruebas valiosas en apoyo del diagnóstico. Además, como la hipocomplementemia suele reflejar una activación del complemento por inmunocomplejos, su presencia es a menudo un signo de enfermedad activa. Sin embargo, pueden encontrarse deficiencias hereditarias del complemento en pacientes con LES (C1q, C2, C4), de modo que la ausencia de un componente particular del complemento no siempre refleja el consumo.143-145 Por esta razón, a menudo es necesario medir más de un componente del complemento (p. ej., C3 y C4) antes de concluir que la hipocomplementemia es el resultado de la actividad de la enfermedad. La utilidad de las pruebas serológicas en la evaluación de la actividad de la enfermedad y en la predicción de sus reactivaciones sigue siendo un tema discutido. Sin una deficiencia hereditaria del complemento, la hipocomplementemia es un Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. 1364 PARTE 11 Lupus eritematoso sistémico y síndromes relacionados indicador fiable de que la enfermedad está activa, pero las concentraciones normales del complemento no excluyen la actividad de la enfermedad. Los títulos de anticuerpos antiADNdc se correlacionan con la actividad de la enfermedad en algunos pacientes, pero no en otros. Un estudio reciente intentó resolver el largo debate sobre el valor pronóstico de los cambios en la serología del lupus.146 En este estudio, a los pacientes con un lupus clínico inactivo se les realizó una vigilancia de las concentraciones de anti-ADNdc, C3a, C3, C4 y CH50 con el fin de identificar a los pacientes con una enfermedad activa, pero sin expresión clínica. A estos pacientes se les asignó después de forma aleatoria al tratamiento con corticoesteroides o placebo para determinar si el tratamiento de la enfermedad con actividad serológica podía impedir las reagudizaciones clínicas. Los resultados fueron dudosos. Algunos pacientes con actividad serológica se reagudizaron, y aparentemente se evitaron algunas reagudizaciones. Sin embargo, en la mayoría de los sujetos control, el deterioro serológico no se siguió de ninguna reagudización clínica, y la mayoría de las reagudizaciones que se produjeron en la población original de pacientes que habían sido vigilados no se vieron precedidas de un deterioro serológico. De este modo, no hay ningún sustituto del conocimiento del patrón de enfermedad de un paciente particular ni hay ninguna asociación entre las manifestaciones clínicas y serológicas en tal paciente. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Debido a la afectación de múltiples sistemas orgánicos y a la falta de especificidad de los síntomas y/o los signos, muchas enfermedades sistémicas pueden simular un LES. Por ello, antes de hacer un diagnóstico de LES debe realizarse un estudio exhaustivo en busca de enfermedades infecciosas, malignas y autoinmunes de otro tipo. Varias infecciones víricas pueden producir síntomas y signos que están presentes en el LES. Además, muchas enfermedades víricas se asocian a la producción de autoanticuerpos. Una anamnesis cuidadosa del paciente y las pruebas serológicas en busca de posibles microorganismos patógenos deberían ayudar a asegurar un diagnóstico correcto. Los pacientes con el parvovirus B19 clásico presentan exantema, fiebre, poliartritis inflamatoria simétrica y citopenias. Además, se ha observado la presencia de ANA, anti-ADNdc e hipocomplementemia en algunos casos. El citomegalovirus y el VEB pueden parecerse al LES en que los pacientes tienen a menudo astenia, citopenias, dolor abdominal y alteraciones en las pruebas hepáticas. A los pacientes con una infección aguda por el VIH se les ve de forma característica con fiebre, linfoadenopatía difusa y úlceras orales. Pueden surgir una artritis inflamatoria y autoanticuerpos positivos en los pacientes con hepatitis B y C. Las neoplasias malignas, en particular el linfoma de Hodgkin, puede manifestarse con síntomas inespecíficos, dolor articular, citopenias (incluida la anemia hemolítica autoinmune), linfoadenopatía, exantema y unos ANA positivos. Los médicos deben estar particularmente alerta ante la posibilidad de una neoplasia maligna en pacientes ancianos con síndromes nuevos que recuerden al lupus. Es importante asegurarse de que los pacientes se sometan a las pruebas de cribado de neoplasias malignas adecuadas. Otras enfermedades autoinmunes como la AR, la dermatomiositis y la enfermedad de Still comparten a menudo manifestaciones clínicas parecidas a las del LES. Podría ser difícil diferenciar estos trastornos en sus primeras fases. Los pacientes con AR y LES pueden presentar una artritis inflamatoria simétrica con predilección por las muñecas y las pequeñas articulaciones de las manos. Los ANA y el factor reumatoide (RF) pueden estar elevados en ambos trastornos, aunque la ACPA indica una AR y los anti-ADNdc o los anti-Sm indican un LES. Los exantemas eritematosos y fotosensibles de la dermatomiositis y el LES pueden tener un aspecto clínico e histopatológico idéntico. Una anamnesis cuidadosa del paciente y las pruebas serológicas de apoyo ayudarán a hacer el diagnóstico correcto. Los médicos deben considerar además la EMTC cuando evalúen a un paciente con un posible LES. La EMTC es un síndrome caracterizado por un título alto de anticuerpos anti-RNP junto con manifestaciones clínicas que a menudo están presentes en el LES, la esclerodermia y la polimiositis. A los pacientes se les ve con frecuencia con unas manos edematosas e hinchadas y fenómeno de Raynaud. Al contrario que el LES, puede aparecer una artritis erosiva que parece muy similar a la AR en los pacientes con EMTC. Debe realizarse una evaluación cuidadosa del lupus inducido por fármacos en todo paciente nuevo en que se sospeche el diagnóstico de LES. Esto es especialmente importante en una persona mayor que presente un síndrome similar al lupus. Son manifestaciones frecuentes las artralgias, las mialgias, la fiebre y la serositis. Se ha implicado a una amplia variedad de fármacos en el desarrollo del lupus inducido por fármacos; son causas bien conocidas la minociclina, la procainamida, la hidralacina, la isoniacida, el IFN-α y los inhibidores del TNF. La hidroclorotiacida se asocia al LECS. Todos estos fármacos pueden dar lugar a una prueba de ANA positiva. La minociclina se asocia en ocasiones a los anticuerpos anti-ADNdc y a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos de tinción perinuclear (P-ANCA), y los inhibidores del TNF pueden dar lugar a una positividad en la prueba de anticuerpos anti-ADNdc. Hay anticuerpos contra la histona en más del 95% de los casos de lupus inducido por fármacos, con la excepción de los casos causados por la minociclina. Sin embargo, los anticuerpos contra la histona no pueden usarse para confirmar un diagnóstico de lupus inducido por fármacos porque hasta el 80% de los pacientes con LES idiopático producirán este tipo de anticuerpos. LUPUS NEONATAL El lupus neonatal es una enfermedad autoinmune de los recién nacidos adquirida de forma pasiva que se debe al paso transplacentario de anticuerpos anti-SS-A o anti-SS-B maternos.132 Puede darse en madres con LES, en las que tienen síndrome de Sjögren o en pacientes en las que no se ha diagnosticado ninguna enfermedad autoinmune. El lupus neonatal puede afectar a múltiples sistemas orgánicos, como el corazón, la piel, el hígado y el sistema hematológico; las complicaciones más graves son el bloqueo cardíaco congénito completo y la miocardiopatía.147,148 El término lupus neonatal procede de las primeras lesiones cutáneas observadas en los recién nacidos afectados que eran similares a las lesiones del LECS. El bloqueo cardíaco completo congénito se asocia a una mortalidad neonatal hasta del 20%, y la mayoría de los pacientes acabarán necesitando un marcapasos permanente. Esta complicación se produce hasta en el 2% de los niños nacidos de madres con un resultado positivo en la prueba de detección de anticuerpos anti-Ro/SS-A o anti-LA/SS-B. Por ello, los anticuerpos maternos son esenciales, pero no suficientes, para producir la enfermedad. Una vez que una mujer ha dado a luz a un niño Descargado para Lorena Matta (lmatta@javerianacali.edu.co) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 17, 2020. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2020. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. CAPÍTULO 80 Manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico con un bloqueo cardíaco completo, el riesgo de recidiva en otro embarazo es aproximadamente del 17%. Una vez que una mujer ha dado a luz a un niño con manifestaciones cutáneas de lupus neonatal (sin bloqueo cardíaco), el riesgo de bloqueo cardíaco en un embarazo posterior es del 18%.149 Las pruebas procedentes de estudios de laboratorio sugieren que durante el desarrollo fetal, los cardiocitos fetales sufren una apoptosis que da lugar a la expresión de Ro/SS-A y La/SS-B en la superficie celular. La unión de anti-Ro/SS-A o anti-La/SS-B a los cardiocitos fetales lleva a una lesión inflamatoria y a la consiguiente fibrosis del nódulo auriculoventricular (AV) y del tejido que lo rodea. El nódulo sinoauricular (SA) también puede verse afectado. Estudios prospectivos han demostrado que el período vulnerable para el corazón fetal se sitúa entre las 16 y 24 semanas de gestación. Por ello se recomienda que las madres con anticuerpos anti-Ro/SS-A o anti-La/SS-B se sometan a una monitorización con ecocardiografía fetal desde las 16 semanas de gestación. Se ha puesto esperanza en que la detección de las primeras fases del bloqueo cardíaco (de primer y segundo grados) pueda permitir un tratamiento que evite la progresión a un bloqueo cardíaco de tercer grado. En la actualidad, el tratamiento de elección es la administración materna de un glucocorticoide fluorado como la dexametasona. Los glucocorticoides fluorados se prefieren por su capacidad de atravesar la placenta y entrar en la circulación fetal. Sin embargo, el tratamiento del bloqueo cardíaco incompleto sigue siendo polémico debido a que no se han definido con claridad sus beneficios y a que los glucocorticoides se han asociado a varios efectos adversos fetales graves, como el retraso del crecimiento intrauterino, el oligohidramnios y la supresión suprarrenal. El bloqueo cardíaco completo es irreversible incluso con tratamiento, y el bloqueo de primero o segundo grados puede o no revertir con tratamiento. Complicando la situación, el bloqueo cardíaco completo puede darse sin un bloqueo precedente de primer o segundo grado. Además de los bloqueos de conducción, se han observados anomalías cardíacas estructurales en el marco del lupus neonatal, incluidos, entre otros, el conducto arterioso permeable, el defecto del tabique ventricular, el defecto del tabique auricular y el agujero oval permeable. También se han descrito miocarditis y pericarditis. El exantema, una manifestación frecuente del lupus neonatal, consiste en lesiones anulares eritematosas que se parecen al subtipo anular de LECS. El exantema aparece de forma característica en el cuero cabelludo, la cara, el tronco y las extremidades, con predilección por la zona periorbitaria; a menudo aparece después de exponer al recién nacido a la luz ultravioleta. Las lesiones suelen aparecer en las primeras 4-6 semanas de vida, pero pueden estar presentes en el momento del nacimiento. El exantema es autolimitado y no exige tratamiento. Las lesiones tienden a resolverse a los 6 meses de edad, momento en que los anticuerpos anti-Ro/ SS-A y anti-La/SS-B maternos ya no están en la circulación del niño. Las lesiones aparecen aproximadamente en un 25% de los niños nacidos de madres con anti-SS-A/SS-B positivos. Otras manifestaciones menos frecuentes del lupus neonatal son la afectación hepática, hematológica y neurológica. 150 Entre las manifestaciones hepáticas están la elevación asintomática de las pruebas de función hepática, la hepatitis, la hepatomegalia, la colestasis y la cirrosis. Entre las manifestaciones hematológicas se encuentran la trombocitopenia, la anemia hemolítica autoinmune y la leucopenia. Se han descrito complicaciones neurológicas, como la mielopatía, las convulsiones y la meningitis aséptica. 1365 La bibliografía completa de este capítulo puede consultarse en ExpertConsult.com. BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA 1. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, et al. The 1982 revised classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;11:1271-7. 2. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725. 3. Petri M, Orbai AM, Alarcon GS, et al. 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