ppt de osteosarcoma

Actualización en el Tratamiento
Osteosarcoma
Dr Antonio López Pousa.
Dr.
Pousa
alopezp@santpau cat
alopezp@santpau.cat
1
Sarcomas óseos
• Tumores poco frecuentes: 0.2% del cáncer
• 50-70%
50 70% son pacientes
i t < 20 años
ñ
• ♂ 18 y /♀ 16 y
• Son consideradas enfermedades sistémicas:
tendencia a rápida diseminación
• Quimiosensibles:
– Sin quimioterapia, SG < 20%
2
OSTEOSARCOMA
•
Telangiectatic
Central (medullary) tumors •
– Conventional OS (87%)
• Osteoblastic – 50%
• Chondroblastic – 25%
• Fibroblastic – 25%
– Telangiectatic (3%)
– Small cell
– Intraosseous
I
well‐
ll
differentiated (1%)
– Multifocal
Surface tumors
– Parosteal (<5%)
– Periosteal
– High‐grade surface
OS
Small Cell
Osteoblastic
Chondroblastic
Fibroblastic 3
Bone sarcoma age-specific incidence rates by histology (SEER 1976-94 combined)
(SEER Pediatric Monograph, NIH Pub. No.99-4649, 1999)
4
OSTEOSARCOMA
Most common p
primary
y sites:
■ distal femur (55%)
■ proximal tibia (27%)
■ proximal
i lh
humerus (11%)
■ other sites
Patterns of Spread
■ Skip
p lesions:
in up
p to 20% of cases
■ Hematogenous: 15-20% at diagnosis
•lung 68-93%
•bone
b
15 29%
15-29%
Meyers et al., J Clin Oncol 2005; 23:2004
Goorin et al., J Clin Oncol 2002; 20:426
Meyers et al., J Clin Oncol 1993; 11:449
5
6
OSTEOSARCOMA
7
OSTEOSARCOMA
Staging Workup (localized vs metastatic)
1.
2.
3.
4.
5
5.
6.
History and physical examination
Plain films of involved bone
MRI of involved bone
Bone scan
CT of chest
Blood tests: including renal and liver function,
Ca, LDH, Alk Phos
7. Audiogram
8. Echo
9. CrCl/GFR
10. Fertility studies
8
OSTEOSARCOMA
Classification
STAGE
GRADE
T
M
IA
G1
T1
M0
IB
G1
T2
M0
IIA
G2
T1
M0
IIB
G2
T2
M0
IIIA
G1-2
T1-2
M1
IIIB
G1-2
T1-2
M1
T1: Intracompartimental
Intra oseous
Intraarticular
Superficial
p
Parostal
T2: Extracompartimental
Enneking al., Clin Orthop 1980; 153
Soft Tissue
Deep fascia
Extrafascial
9
OSTEOSARCOMA
UICC-Classification
STAGE
GRADE
T
N
M
IA
G1-2
T1
N0
M0
IB
G1-2
T2
N0
M0
IIA
G3-4
T1
N0
M0
IIB
G3-4
T2
N0
M0
III
G1-4
T3
N0
M0
IVA
G1-4
T1-2
N0
M1a
IVB
G1-4
T1-3
N0/1
M1b
T1: < 8 cm
T2: > 8 cm
T3: discontinuous
tumors in the primary
bone site
M1a: lung only
M1b: other distant site
UICC TNM Classification 2002
10
OSTEOSARCOMA
Prognostic factors
‰
‰
‰
‰
‰
Extent of disease/stage: metastatic disease unfavorable
Primary Tumor size/site: axial skeletal primaries unfavorable
Histology: parosteal favorable; teleangectasic unfavorable
Age: < 10 y. unfavourable
Bulky disease: considered somewhat chemotherapy resistant
Predictive factors
‰ Response
p
of the primary
p
y tumor to pre-surgical
p
g
chemotherapy: favorable > 90% necrosis, powerful welldocumented predictor of outcome
Rosen et al., Cancer 1982; 6:329
11
Fig 2. Sites of primary metastatic involvement in 211 affected patients
Bielack, S. S. et al. J Clin Oncol; 20:776-790 2002
12
OSTEOSARCOMA
Metastatic vs non metastatic
Osteosarcoma Outcome
100
Probability (%)
80
M t t ti Osteosarcoma
Metastatic
O t
Outcome
O t
60
40
Survival
20
0
Event-free survival
0
1
2
4
3
Years followed
5
6
13
7
OSTEOSARCOMA
Metastatic Osteosarcoma Outcome
P
Probab
bility (%
%)
100
80
60
40
20
0
Survival
Event-free survival
0
1
2
3
4
5
6
7
Years followed
14
Osteosarcoma: supervivencia histórica
100
% Surv
viving
80
<15 years of age
15-29 years of age
60
40
20
0
Cirugía
solo
(Historico)
19751980
19811986
19871992
19932000
(SEER)
15
Osteosarcoma: supervivencia histórica
% Surv
viving
100
80
<15 years of age
15-29
15
29 years of age
60
40
20
0
Cirugía
solo
(Historico)
19751980
19811986
19871992
19932000
(SEER)
16
Osteosarcoma: fármacos activos clásicos
o Cisplatino
o Doxorrubicina
o HD
HD-MTX
MTX
o Ifosfamida
o Bleomicina
o Ciclofosfamida
o Actinomicina D
o Vincristina
o ……
17
Osteosarcoma: QT neo/adyuvante
AÑOS 60
70,s
o Cirugía:
g < 20% curaciones
o Inicio del tratamiento con QT adyuvante
o Protocolos de cirugía de conservación de miembro: retraso de
varios meses para fabricación de prótesis
o QT neoadyuvante en espera de cirugía definitiva
AÑOS > 80
o Estudios randomizados: Link NEJM 1986 y Eilber JCO 1987
o PoliQT:
• HDMTX,
HDMTX adriamicina,
adriamicina CDDP
• ciclofosfamida, bleomicina,
actinomicina-D
o Mejoría de SLE 2 a :
o 66% (QT) vs 17% (cirugía)
18
Osteosarcoma: Ensayos años 80s
19
Osteosarcoma: necrosis y supervivencia
T10-T12 (MSKCC) p < .01
Chemotherapy induced necrosis:: Response of the primary tumor to pre-surgical
chemotherapy > 90% necrosis, powerful well-documented predictor of outcome
20
OSTEOSARCOMA
Necrosis assessment
„
IOR (1983(1983-2002): 1000 pat
„
„
„
COSS (1980
(1980--1998):
1998) 1700 patt
„
„
„
59 % good responders
5-y survival:
i l 76 vs 56%
55.6 % good responders
5-y survival: 77
77.8
8 vs 55.5%
55 5%
EOI ((1983(1983-1991):
) 570 p
pat
„
„
28 % good responders
5-y survival: 75 vs 45.5%
21
Osteosarcoma: esquema terapéutico clásico
2018.01
Quimioterapia
Neoadyuvante
eoadyu a te
10 semanas
Cirugía
Medición de la
Respuesta
Histologica
Quimioterapia
adyuvante
34 semanas
22
Osteosarcoma:
es superior la QT neoadyuvante?
Estudio
Fase III
POG
Cirugía
QT adyuvante (44 sem)
QT (10 sem)
Cirugía
QT adyuvante (34 sem)
– Esquema alternante: HDMTX, CDDP+Adria y BCD
(bleomicina ciclofosfamida y actinomicina-D)
(bleomicina,
actinomicina D)
– Resultados similares:
• SLR 65% vs 61% (p = n.s.)
• Tasa cirugía conservadora: 55% vs 51% (p = n.s.)
POG
OG 1986-1993;
986 993; Goo
Goorin et al.
a J Clin
C O
Oncol
co 2003
003
23
Osteosarcoma: Necrosis y SLE
INT-0133: EFS From Start of Maintenance By
y Necrosis Grading
g
24
Osteosarcoma localizado:
buscando el esquema óptimo de QT
Fármacos y esquemas más activos
Cisplatino +/- adriamicina
HDMTX
Ifosfamida +/- Etoposido
¿2,, 3 ó 4 fármacos?
¿
á acos
Bleomicina, ciclofosfamida, actinomicina-D
Mifamurtida (MTP)
Preguntas
g
sin resolver….
CDDP-Adria vs MAP. Papel del HDMTX
¿Modificar el esquema
¿
q
adyuvante
y
en no-respondedores?
p
¿Ifosfamida en adyuvancia?
Papel
p de la mifamurtida ((MTP))
25
Osteosarcoma: papel del MTX en la inducción
ENSAYOS CLINICOS
• HDMTX vs MDMTX:
‰CCG 1987: Estudio randomizado sin diferencias
‰Rizzoli 1990: mejoría de la SLR con HDMTX
• Cis-adria +/- HDMTX:
– Fase III -EOI 1992-: mejoría de la SLE (57% vs 41%)
en el brazo sin HDMTX
– Fase III –EOI 1997: resultados similares a 5 a: SLE
44%, SG 55%
26
Osteosarcoma: papel del MTX en la inducción
• Relación entre concentración sérica de MTX y
respuesta: dosis activa (niños) > 12 g/m2
• Opinión de expertos: HDMTX tratamiento estándar
• Ensayos clínicos actuales (INT 0133, Euramos-1 y
E
Euramos-2):
2) HDMTX,
HDMTX adriamicina
d i i i y cisplatino
i l ti
tratamiento estándar en menores de 30 años
• Indicación más controvertida en > 30 años
MAP tratamiento estándar en los pacientes jóvenes
27
Osteosarcoma: individualización del
tratamiento post-cirugía?
p
g
Necrosis post QT neoadyuvante:
factor pronóstico más establecido
Debe utilizarse para modificar el
esquema de
d QT post-cirugía?
t i í ?
A favor:
- Esquema T-10
T 10
- G. italiano: IE
En contra:
-T
T-10
10 largo plazo
- CCG
- SSG (2)
- EOI
28
Osteosarcoma: individualización del
tratamiento p
post-cirugía?
g
EURAMOS 1
Ensayo fase III
Euramos-1
Biopsy-proven diagnosis of
resectable osteosarcoma
REGISTER
Euramos
Induction Therapy
MAP
20
010
2001
Plataforma
Pl
t f
multigrupo
lti
iinternacional
t
i
l
para la investigación del osteosarcoma
Surgery
Childrens Oncology
gy Group
p ((COG))
Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS)
European Osteosarcoma Intergroup (EOI)
Scandinavian Sarcoma Group ((SSG))
Australasian Sarcoma Study Group (ASSG)
Italian Sarcoma Group (ISG)
Grupo Español de Investigación en Sarcomas (GEIS)
Sarcoma Alliance Research Collaboration (SARC)
Societe Francaise des Cancers de l’Enfant (SFCE)
Histological
Hi
l i l assessment
of response
Good
Poor
RANDOMISE
RANDOMISE
MAP
MAPifn
MAP
MAPIE
29
Porccentaje de su
upervivencia libre de proggresión a loss 5 años
Osteosarcoma: QT neo/adyuvante
100
Datos históricos:
sólo cirugía
Introducción de
la quimioterapia
Intentos para mejorar la
quimioterapia
80
60
40
20
0
1960‐4
1965‐9
1970‐4
1975‐9
1980‐4
1985‐9
1990‐4
1995‐9
2000‐4
Lewis, I et al. J Natl Cancer Inst 2007
30
Osteosarcoma: fármacos activos “2000”
•
•
•
•
•
Cisplatino
D
Doxorrubicina
bi i
HD-MTX
Ifosfamida +/- Etoposido
nuevos fármacos: MTP
31
Osteosarcoma: añadir Ifosfamida?
32
Osteosarcoma: preguntas abiertas en la
década de los 90-2000
• Hay diferencia entre la quimioterapia con Cisplatino,
Adriamicina y Methotrexate (MAP) versus Cisplatino,
Ad i i i
Adriamicina,
M
Methotrexate
th t
t e Ifosfamida?
If f id ?
• Puede la asociación de MTP mejorar los resultados?
Liposomal MTP-PE
Cumulative Proportio
on in
Remission (%)
R
100
Placebo liposomes
80
60
40
20
0
0
100
200 300 400 500 600 700 800
900 1000
D
Days
P t Surgery
Post
S
33
Osteosarcoma: Mifamurtida
• Mifamurtida (MTP): formulación liposomal de muramil
tripéptido fosfatidil etanolamina (L-MTP-PE), análogo
sintético del muramil dipéptido (componente de la pared
celular de Mycobacterium)
• E
En modelos
d l preclínicos:
lí i
MTP es un inmunoestimulante
i
ti l t
con efectos antitumorales mediados por macrófagos:
– Directos:
Di t
actividad tumoricida de los macrófagos activados
– Indirectos: mediado por las citokinas, activación de las células
i
inmunitarias
it i
34
Mifamurtida: ensayos fase I y II
• Maximal Tolerated Dose is 4-6 mg/m2
•
•
•
•
•
•
•
•
Murray et al. (1989) J.Clin.Oncol., 7, 1915-1925
Kleinerman et al. (1989) Cancer Res., 49, 4665-4670
Frost et al. ((1990)) J.Biol.Response
p
Mod.,, 9,, 160-166
Kleinerman et al. (1991) J.Clin.Oncol., 9, 259-267
Kleinerman et al. (1992) J.Clin.Oncol., 10, 1310-1316
Kleinerman et al
al. (1992) Cancer Immunol
Immunol.Immunother.,
Immunother 34,
34 211-220
Verweij et al. (1994) Eur.J.Cancer, 30A, 842-843
Kleinerman et al. (1995) Am.J.Clin.Oncol., 18, 93-99
• Biological dose established at 0.5 - 2 mg/m2 based on
monocyte activation and cytokine release
•
•
•
•
Kleinerman et al. (1989) Cancer Res., 49, 4665-4670
Creaven et al. (1990) J Biol Resp Mod, 9:492-498
Frost et al. (1990) J Biol Resp Mod, 9:160-166.
Kleinerman et al. (1992) Cancer Immunol. ImmunotherI. 34, 211-220
35
Surviva
al
Fase II Mifamurtida en osteosarcoma en recaída, tras
cirugía
g de metástasis
p=0.005 v control (n=16)
MEPACT 24 weeks
p=0.01 v control (n=12)
MEPACT 12 weeks
Control
Time in Months
36
Kleinerman et al. Am J Oncol 1995
Fase III INT 0133 (COG):MAP +/- ifosfamida +/- mifamurtida
INDUCTION
A
Ci l ti
Cisplatin
Doxorubicin
HDMTX
B
Ifosfamide
Doxorubicin
HDMTX
D
E
F
I
N
I
T
I
V
E
S
U
R
G
E
R
Y
MAINTENANCE
Cisplatin, Doxorubicin, HDMTX
A
Cisplatin, Doxorubicin, HDMTX, MTP
A+
Cisplatin Ifosfamide
Cisplatin,
Ifosfamide, Doxorubicin
Doxorubicin, HDMTX
B
Cisplatin, Ifosfamide, Doxorubicin, HDMTX, MTP
20
27
B+
36
Weeks
MTP 2 mg/m² could be escalated twice until biologic activity x 36 w.
37
Meyers et al. J Clin Oncol 2008
Fase III INT 0133: inclusión de pacientes (2x2)
Chemotherapy Regimens
A
B
Ifosfamide
A: Cisplatin
B:
Cisplatin
Doxorubicin
Doxorubicin
Total
CDDP+Dox+MTX
CDDP+Dox+MT
HDMTX
Patients
(no IFS)
XHDMTX
+IFS
Totals
No No MTP
MTP
MTPMTP
Totals
Total patients
2096.02
174
168
163
166
331
340
167
341
163
171
168
337
338
331
678
331
331
IDM
ITT
662
38
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia global
1.00
Outcome
Es
stimated Prroportion
0.25
0.50
0
0.7
75
64% SLE
74% SG
Outcome
0.00
Survival
EFS
0
5
Year
10
15
39
Regimen
AA
A+
BB+
B
0.00
Estimated Proportion Event-F
E
Free
0.25
0.50
0.75
1.0
1
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia libre de eventos
40
Meyers et al. J Clin Oncol 2008
EFS by Chemotherapy Assignment
EFS by MTP Assignment
1.00
Esttimated Proporrtion Event Free
e
0.25
0
0.50
0.75
Estimated Proportion Event Free
0.25
0.50
0.75
0.00
Chemotherapy Regimen
0
5
Year
10
A
B
Assigned MTP
Yes
No
p = 0,08,
0 08 HR 0,8
0 8 (IC: 0,62
0 62-1
1,00)
00)
15
0.00
1.00
0
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia libre de eventos
0
5
Year
10
15
Análisis de interacción “regresión de riesgos proporcionales”: descartó la
existencia de interacción entre QT y MTP
Se pudieron realizar los análisis definidos prospectivamente para evaluar
41
el efecto de cada fármaco por separado
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia Global
Survival by MTP Assignment
1.00
Estimated Prop
portion Surviving
0.25
0.50
0
0.75
1.00
Survival by Chemotherapy Assignment
Chemotherapy Regimen
5
Year
10
15
Estimated Proporrtion Surviving
0.25
0
0.50
0
0.75
0
Assigned
g
MTP
Yes
No
p = 0,03, HR 0,71 (IC: 0,52-0,96)
0.00
0.00
A
B
0
5
Year
10
15
42
Meyers et al. J Clin Oncol 2008
Analysis
y
of interaction
• Interaction between assigned chemotherapy
and MTP was assessed using the
proportional hazards regression.
• A pp-value of 0.10 level or less was
considered evidence of a significant
interaction.
43
Analysis
y
of Interaction
• Event
E
t free
f
survival:
i l Test
T t off the
th hypothesis
h
th i
of no interaction (p = 0.102)
•
MTP Hazard ratio [95%
CI]
•
Regimen A
0 99 [0
0.99
[0.69,
69
1.4]
•
Regimen B
0 65 [0
0.65
[0.45,
45
0.93]
•
All patients
0 80 [0
0.80
[0.62,
62
1.0]
44
Fase III INT 0133 (COG): Supervivencia SEER vs COG
100%
80%
60%
MTP
No MTP
SEER 1987-1992
SEER 1993
1993-2002
2002
SEER 1981-1986
SEER 1975-1980
40%
20%
0%
0
2
4
6
Years
8
10
12
45
Mifamurtida: Toxicidad
• Frecuentes:
– Escalofríos: inicio 15-60 minutos postinfusión
– Fiebre: 1
1-3
3 horas post
post-infusión
infusión
– Cefalea: 1-2 horas post-infusión
• Leve a moderada, principalmente tras la
primera infusión
• Control con paracetamol
• No aumenta la toxicidad de la quimioterapia
Kleinerman ES et al, J Clin Oncol 10:1310-1316,
46 1992
Anderson P, Future Oncol 2:333-343, 2006
47
48
Fase III INT 0133 (COG): Analisis de subgrupos
2007 Overall Survival: Mepact vs. No Mepact
Favors MEPACT
Subgroups
Females
Males
Age 1-12
Age 13-15
Age 16+
White
Hispanic
Black
Other
CCG
POG
NE
NW
SW
SE
LDH Below ULN
LDH at or Above ULN
AlkPhos Below ULN
AlkPhos at or Above ULN
Tum. Size 0.2-6.9 cm
Tum. Size 7.0-8.9 cm
Tum. Size 9.0-10.9 cm
Tum. Size 11.0+ cm
IFOS+
IFOS-
Overall
Hazard Ratios
(95% CI)
0.59
0.82
0.71
0.39
1.18
0 79
0.79
0.85
0.41
0.27
0.64
0.80
0 69
0.69
1.00
0.74
0.40
0.69
0.75
0 70
0.70
0.69
0.90
0.89
0.92
0.52
0 70
0.70
0.74
0.72
( 0.37,
( 0.55,
( 0.44,
( 0.21,
( 0.70,
( 0.55,
0 55
( 0.40,
( 0.16,
( 0.07,
( 0.41,
( 0.52,
( 0.36,
0 36
( 0.52,
( 0.44,
( 0.19,
( 0.45,
( 0.49,
( 0.44,
0 44
( 0.46,
( 0.44,
( 0.41,
( 0.42,
( 0.32,
( 0.45,
0 45
( 0.48,
( 0.53,
0.95 )
1.22 )
1.15 )
0.72 )
1.99 )
1 14 )
1.14
1.81 )
1.06 )
1.10 )
0.97 )
1.23 )
1 31 )
1.31
1.92 )
1.23 )
0.82 )
1.06 )
1.16 )
1 10 )
1.10
1.03 )
1.84 )
1.95 )
2.00 )
0.84 )
1 07 )
1.07
1.13 )
0.97 )
Sample
Size
307
371
297
199
182
451
84
97
46
357
321
171
148
191
168
435
243
387
281
150
128
102
214
337
341
678
.2
.5
1
2
5
Hazard Ratio: Mepact vs. No Mepact
49
Osteosarcoma: conclusiones
™ Tratamiento estándar: QT neoadyuvante
™ Cirugía + QT adyuvante: considerar si de entrada
puede realizarse cirugía conservadora
™ QT neo/adyuvante
/ d
t debe
d b incluir
i l i all menos Cisplatino
Ci l ti y
Adriamicina.
50
Osteosarcoma: conclusiones
™ MAP neoadyuvante:
y
esquema
q
de elección en p
pacientes
jóvenes
™ Ifosfamida no mejora los resultados al añadirse a MAP
™ La modificación del esquema de QT tras la cirugía no
mejora la supervivencia en enfermos con pobre
respuesta a QT neoadyuvante (pendiente resultados del
ensayo Euramos-1)
E
1)
™ Mifamurtida aumenta la SG al añadirse al esquema MAP
51
OSTEOSARCOMA
$ 1- +$$ 1. ) 2 $ / . 3
496<8 9B
9B<3
- 496
XcWPA!H!Xc` PAS
R !. ??!<4=6?A!L 949!A=B@?9!648 G!B: B46B>: 8 =K9>!
496<8 9B
9B<A!: F!6
!6>e7C6B<
e7C6B !I J 98 : 3!!+C94E!<
C94E! 44=6?!
<496
49D: 4<9>!6!( 01!A7D94=: 4!<: !<J 9!J =A<: 4=I 6?!
49I : 4>3
R #B!!Xc` _!<J 9!/ 6E: !I ?=B=I !49D: 4<9>!<J 9!F=4A<!
46B>: 8 =K9>!<4=6?!: F!6>e7C6B<!I J 98 : !L =<J !B: !
>=FF949BI 9A!=B!( 01G!; : <J !6<!_PV !gh
!
!
52
OSTEOSARCOMA
$ 11 +$ 1.
1 ) 2$ / . 3
- 496<8 9B<3
Xc` Q
/ #$ 1!A<7>E!49D: 4<9>!=B!<J 9!, +5/ !<J 6<!
D6<=9B<A!L J : !>=>!B: <!49I 9=C9!I J 98 : !6F<94!
A74@94E!J 6>!6!( 01!: F!XXV !L J 9496A!D6<=9B<A!
9 99=C9
C9>!I
! J 98 : !J 66>!6!(
!6!( 001!:
!: F!QQV 3
L J : !!49I
R - J =A!A<7>E!Y7A=B@!2 - \!6?A: !47?9>!: 7<!<J 9!F6I <!
<J 6<!=8 D4: C9>!=8 6@=B@!<9I J B=i 79A!L : 7?>!
J 6C9!6!A9?9I <=: B!; =6A!=B!<J 9!B6<746?!J =A<: 4E3
!
!
53
OSTEOSARCOMA
$ 1- +$ 1. ) 2 $ / . 3
- 496<8 9B<3
Xcc` OS
- J 9!I : BI 9D<!: F!B9: 6>e7C6B<!YD49: D946<=C9!: 4!
=B>7I
B 7I <=: B\!I J 98 : !L 6A!=
! B<
B 4:
4 >7I
7I 9>!;
9 ! E!) : A9B!
9<!6?3Y/ 1j 2 2 \3
R #B!<J : A9!>6EA!9B>: D4: <J 9A=A!L 949!I 7A<: 8 H
8 6>9!A: !<=8 9!L 6A!B99>9>!F: 4!D?6BB=B@3
54
OSTEOSARCOMA
$ 1- +$ 1. ) 2 $ / . 3
- 496<8 9B<3
R - 78 : 4!AJ 4=
4 BM6@9!=
9! B!49AD: BA9!<: !I J 98 : !
6DD9649>!<: !F6I =?=<6<9!?=8 ; !A6?C6@93
R ) : A9B!9<!6?3!Y/ 1j 2 2 \!<: : M!6>C6B<6@9!: F!
D49: D946
946<=C9!I J 98 : !!<: !9T68 =B9!49A9I <=: B!
AD9I =8 9BA!F: 4!<J 9!9T<9B<!: F!B9I 4: A=A!=B!<J 9!
D4=8 64E!<78 : 43
55
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona 1917.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona 2010.
56