GINECOMASTIA PREPUBERAL Y PUBERAL Marco A. Rivarola y Alicia Belgorosky Servicio de Endocrinología - Hospital de Pediatria Garrahan Buenos Aires – Argentina Fisiología y mecanismos moleculares La ginecomastia se define como el crecimiento de la glándula mamaria, que se vuelve visible y palpable, en el varón. Durante la embriogénesis la diferenciación del tejido glandular mamario y su estroma circundante, así como la areola y el pezón, son similares en ambos sexos. Las acciones tróficas de los estrógenos sobre la mama están bien establecidas. La producción de estrógenos durante el embarazo es extremadamente elevada. Por esta razón en gran número de recién nacidos de ambos sexos, se observa desarrollo mamario visible. Además, de varios factores de crecimiento (EGF, TGFα, IGF-1), la progesterona, la prolactina y la GH también han sido involucrados. Sin embargo, se sabe muy poco sobre los mecanismos moduladores de la diferenciación y desarrollo de la mama en la vida fetal [1]. Por otra parte, la actividad hormonal gonadal del embrión y del feto masculinos, con la marcada secreción de testosterona por parte del testículo fetal, no correspondida por el ovario en el feto femenino, no genera diferencias sexuales aparentes en el desarrollo mamario en el momento del recién nacido. Sin embargo, se ha sostenido la hipótesis de que los andrógenos, actuando a través del receptor de andrógenos, ejercerían un efecto antagónico sobre el tejido mamario condicionando su sensibilidad a los estrógenos. Esta sugerencia está avalada en el desarrollo de las mamas que se observa en los sujetos 46,XY con insensibilidad completa a los andrógenos [2]. Se acepta generalmente de que el balance estrógenos/andrógenos es un factor importante en el mecanismo de la ginecomastia [3, 4]. Hay evidencias experimentales de que la testosterona inhibe la proliferación de células epiteliales mamarias inducidas por estrógenos, y de que suprime la expresión del receptor de estrógenos [5]. Finalmente, y a pesar de los interrogantes existentes, el papel central de los estrógenos y sus receptores en el desarrollo mamario está avalado por el hecho de que son estas hormonas las que definen las diferencias de sexo en el desarrollo de las mamas en adolescentes y adultos. Los estrógenos son sintetizados a partir de los andrógenos por células que contienen la enzima citocromo P450 aromatasa, tipicamente las células de la granulosa del ovario y las células del sinciciotrofoblasto de la placenta. Sin embargo, muchas otras células del organismo expresan la aromatasa, tales como las células mesenquimáticas del tejido adiposo, incluido el perimamario, las células del tejido nervioso central, las células de Leydig del testículo, etc. [6]. El gen que codifica la aromatasa (CYP19) está ubicado en el cromosoma 15q21, tiene 10 exones y promotores variables, según el tejido [6]. La secuencia codificante ocupa los exones 2 a 9, y en todos los tejidos se transcribe la misma proteína. La mayor fuente de estrógenos (estradiol y estrona) en los varones y en las mujeres post-menopáusicas es extra gonadal, a partir de precursores androgénicos gonadales y suprarrenales. Si bien la producción de estrógenos extragonadal contribuye a elevar las concentraciones séricas de estradiol y estrona, y por ende puede actuar a distancia, la importancia de la síntesis de estrógenos a nivel local es la posibilidad de actuar en forma paracrina en blancos locales, selectivamente. En los varones prepuberales, luego de la activación post natal de los testículos del primer trimestre de la vida, los niveles de estrógenos circulantes en la sangre son muy bajos, difícilmente detectables por los métodos habituales. Además, las hormonas sexuales (principalmente testosterona y estradiol) circulan en la sangre asociadas a una globulina de unión específica, la SHBG. La SHBG tiene más afinidad para la testoterona que para el estradiol, y por lo tanto impide en mayor medida el acceso de la testosterona (disminuye la concentración de testosterna libre del suero) que el de estradiol, a las células blanco. La concentración en suero de SHBG aumenta en el primer trimestre de la vida, y luego desciende lentamente durante la prepubertad [7]. A partir de la pubertad, el gran aumento de la secreción de testosterona testicular genera un aumento moderado de la concentración de estradiol del suero (habitualmente menos de 25 picogramos/ml en la pubertad avanzada y en el adulto) [8]. Además, se produce un descenso marcado de la SHBG favoreciendo el ingreso relativo de la testosterona sobre el de estradiol a las células blanco. Estos niveles de estrógenos, en presencia de niveles elevados de andrógenos, habitualmente no producen desarrollo mamario, visible y palpable, en sujetos normales. Sin embargo, puede haber un desequilibrio transitorio durante la pubertad (ver más abajo). Los estrógenos actúan en las células blanco, principalmente uniéndose a receptores intracelulares específicos, con características de factores de transcripción, que modulan la expresión de genes. Han sido descriptos dos receptores diferentes, identificados como alpha y beta (ERα y ERβ), que tienen una distribución tisular variable. Hay indicios de que los dos receptores median efectos diferentes. En los últimos años se ha descripto la existencia de receptores de membrana para varias hormonas esteroideas [9], incluidos los estrógenos [10]. En estos casos, el mecanismo de acción no es genómico. Si no que el receptor ubicado en la membrana transmite el mensaje al interior de la célula a través de intermediarios (transducción de señales) y genera una rápida respuesta de la célula. Clasificación de la ginecomastia en niños y adolescentes Cuando los mecanismos descriptos de control del desarrollo mamario en el varón se alteran, puede haber un crecimiento exagerado de la mama, y se genera la ginecomastia. Para el análisis de esta condición en niños y adolescentes, es conveniente tomar en cuenta la edad de aparición de la ginecomastia: 1) en el período del recién nacido (primer mes de vida), 2) en la edad prepuberal (del 2º mes a los 10 años de edad), y 3) en la adolescencia (de los 11 a los 20 años de edad). 1. Ginecomastia del recién nacido. Como se ha comentado la aparición de ginecomastia en el recién nacido es relativamente frecuente. Algunas estimaciones la ubican en el 60 % [11]. Se trata de una condición benigna que en la mayoría de los casos desaparece espontáneamente en pocas semanas, aunque puede durar meses. Puede observarse líquido secretorio en el pezón. Seguramente, es la consecuencia de la acción de las hormonas generadas por la unidad feto-placentaria durante el embarazo [12]. En el examen físico se palpan ambas mamas en posición retroareolar, habitualmente simétricas. Siempre existe la posibilidad de que lo que se palpe no sea el tejido mamario sino un nódulo de otras características, sobre todo en caso de asimetrías o consistencia diferente de la del tejido mamario. La observación durante el seguimiento de que los nódulos retroceden confirmará el diagnóstico de ginecomastia del recién nacido. 2. Ginecomastia prepuberal La aparición de ginecomastia durante la edad prepuberal, en ausencia de otros signos de desarrollo sexual, es poco frecuente, pero constituye un signo de alarrma. A veces constituye un signo acompañante de la pubertad precoz del varón. Los pacientes deberán ser sometidos a un interrogatorio cuidadoso y a un examen clínico completo. En el interrogatorio importan los antecedentes familiares de ginecomastia u otros transtornos endocrinos. Si la ginecomastia es de corta evolución, es importante descartar la posibilidad de ingestión de preparados hormonales, comprimidos (por ejemplo, anticonceptivos) o cremas de belleza conteniendo hormonas sexuales, que podrían haber sido ingeridos inadvertidamente por el niño. En algunas áreas puede haber alimentos contaminados con estrógenos, como por ejemplo pollos u otros animales engordados artificialmente. Debido a que la ginecomastia puede ser un signo que acompañe a una patología sistémica, el examen físico debe ser completo. Se deberá registrar el estadio del desarrollo sexual, que debería ser prepuberal si no hay pubertad precoz asociada, y el tamaño y consistencia de los testículos. La sensibilidad excesiva o el dolor pueden ser muy molestos. El grado de desarrollo mamario (uni o bilateral) puede ser clasificado utilizando la clasificación de Tanner descripta para el desarrollo sexual femenino normal. Conviene además registrar los diámetros transversal y longitudinal de los bordes del tejido mamario para comparaciones con exámenes futuros. La consistencia y características palpatorias deben ser apreciadas por un observador experimentado, sobre todo en niños obesos. Es posible que lo que se palpe no sea tejido mamario, sobre todo si es unilateral. En efecto algunos tumores, tales como lipomas o tumores vasculares, pueden crecer en la zona perimamaria. En caso de duda se debe recurrir a un estudio de imágenes por ultrasonografía [13]. Tabla 1. Causas de ginecomastia prepuberal _____________________________________________________________________ Administración de estrógenos o compuestos estrogénicos (andrógenos aromatizables, clomifeno, fitoestrógenos, xenoestrógenos ambientales) Administración de drogas no estrogénicas (digoxina, hrGH) Tumores secretores de hormonas esteroideas: testiculares, adrenales, Tumores secretores de hCG Exceso de aromatasa e hiperestrogenismo familiar Pubertad precoz central o periférica Tumores mamarios o extra-mamarios benignos (unilateral) Ginecomastia idiopática. En la tabla 1 se muestran las causas más frecuentes de ginecomastia prepuberal que han sido descriptas. La ginecomastia por ingestión de estrógenos es más frecuente en la prepubertad temprana, y debe ser investigada con un interrogatorio bien dirigido. Algunas veces la fuente de estrógenos puede ser detectada pero muchas veces esto no es posible. Una característica clínica de la ginecomastia por estrógenos sintéticos es que se acompaña de pigmentación intensa de la areola y el pezón. En nuestra experiencia la ginecomastia por tumores testiculares (tumores de células de Sertoli o de células de Leydig) se ha asociado con palpación de nódulos tumorales que orientan el diagnóstico. En el caso de tumores de células de Sertoli la ginecomastia predomina sobre los signos androgénicos, mientras que en los tumores de células de Leydig sucede lo inverso o no hay ginecomastia. Los tumores de células de Sertoli pueden formar parte de cuadros de alteraciones congénitas múltiples, como el sindrome de Peutz-Jeghers (mutación con pérdida de función del gen de la serinatreonina quinasa LKB1) [14], o el sindrome de Carney (mutación del gen de la subunidad reguladora de la proteina quinasa A) [15]. En los germinomas secretores de hCG también predominan los signos androgénicos, aunque puede haber ginecomastia. Estor tumores pueden tener una localización variable (intracraneana, torácica, intraabdominal, gonadal), pero existe una sobre estimulación de las células de Leydig por la hCG tumoral [16]. Los tumores suprarrenales feminizantes en niños son extremadamente raros. Aunque se ha postulado que pueden ser secundarios a una excesiva aromatización de androstenodiona [17], también se ha encontrado que pueden resultar de una expresión aberrante de los promotores PII y I.3 del gen de la aromatasa en el tumor suprarrenal [18]. La ginecomastia prepuberal se ve en el hiperestrogenismo familiar [19] o síndrome de exceso de aromatasa [20] secunfaria a mutaciones con ganancia de función del gen de la aromatasa [21]. Hasta el momento, hay muy pocas publicaciones sobre estos pacientes. Sin embargo, estas alteraciones podrían explicar algunos casos de ginecomastia prepuberal idiopática. El tratamiento de la ginecomastia prepuberal dependerá de su etiología. La posibilidad de retroceso espontáneo depende, además de remover la causa cuando esto es posible, del grado de crecimiento y del tiempo de evolución de la misma. Cuando la ginecomastia es visible y se constituye en un daño psicológico para el niño debe ser extirpada quirurgicamente. Es importante que la cirugía sea estética y que sea hecha por un cirujano experimentado. Ginecomastia puberal A diferencia de la ginecomastia prepuberal, la ginecomastia puberal es un fenómeno de aparición frecuente. Es habitualmente transitoria y moderada, sin requerir intervención médica o quirúrgica. Los estudios de prevalencia de la ginecomastia puberal son muy variables, pero en general se estima que 30 a 60 % de los adolescentes la presentan [22]. Durante la maduración sexual de los testículos hay cambios progresivos en la secreción de las hormonas sexuales, los que en un contexto metabólico y de sensibilidad hormonal determinado, pueden generar un crecimiento visible y palpable de las mamas, uni o bilateral. Cuando estos cambios son moderados (habitualmente hasta un máximo de estadío 3 de Tanner) y de corta duración (menos de 3-4 meses de duración) suelen retroceder espontáneamente. Frecuentemente, generan preocupación en los pacientes y en sus padres. El interrogatorio y el examen físico del adolescente que consulta por ginecomastia debe ser similar a la del niño prepuberal. Deberá agregarse una evaluación del grado de desarrollo sexual y registrarse el tamaño testicular. Antes de rotular a la ginecomastia como variación normal del proceso de desarrollo sexual se deberán descartar otras causas de ginecomastia. Además de las etiologías que pueden producir ginecomastia prepuberal listadas en la Tabla 1, se deben agregar otras que se asocian al hipogonadismo primario y secundario, y a los estados intersexuales (Tabla 2). En un trabajo publicado por Sher, Migeon y Bercovitz en 1998 [23], se estudiaron 60 varones entre 10 y 20 años de edad con desarrollo mamario mayor de 4 cm de diámetro, en la pubertad. En 7 de ellos se encontraron anormalidades endocrinas: síndrome de Klinefelter, varón 46, XX, falla testicular primaria y hepatocarcinoma. En otros 8 pacientes hubo procesos patológicos diversos, y los 45 restantes fueron catalogados como idiopáticos. . Tabla 2. Causas de ginecomastia puberal Ginecomastia fisiológica del adolescente Causas listadas en la Tabla 1(tumores feminizantes, drogas, familiar) Disfuncion gonadal primaria hipergonadotrófica Síndrome de Klinefelter (47,XXY y variantes) Varón XX Síndrome de insensibilidad a los andrógenos (con genitales externos ambiguos) Alteraciones de la biosíntesis de testosterona (con genitales externos ambiguos) Hermafroditismo vero (con genitales externos ambiguos) Otras causas de hipogonadismo hipergonadotrófico (infecciones, radiaciones) Disfunción gonadal secundaria hipogonadotrófica Hipertiroidismo Daño hepático Idiopática El síndrome de Klinefelter es un transtorno cromosómico relativamente frecuente, afectando 1 de cada 500 varones. Asocia hipogonadismo hipergonadotrófico con ginecomastia, testículos pequeños con azoospermia y déficit intelectual. Es frecuente que haya transtornos de conducta y dificultades escolares. La alteración gonadal evidente se instala en la pubertad, por lo que muchos de estos niños pasan inadvertidos antes de la adolescencia. Además, algunos signos y síntomas pueden no estar presentes en algunos pacientes que pueden pasar inadvertidos durante décadas. El criptorquidismo, uni o bilateral, es frecuente en la población de pacientes con síndrome de Klinefelter (1/80). La pubertad se inicia con los cambios esperados a nivel del vello pubiano y el desarrollo genital pero los testículos son pequeños y de consistencia aumentada. A veces hay hipogenitalismo o micropene. Aunque los niveles de testosterona pueden alcanzar cifras normales bajas, esto se logra a expensas de un aumento de LH y FSH, indicando la insuficiente función testicular. Los niveles de estradiol suelen estar elevados. Se asume que la anormal relación testosterona/estradiol favorece el desarrollo mamario. El deterioro de la función testicular suele ser progresivo llevando a la hialinización de los tubos seminiferos y a una disminución de los niveles de testosterona. En estas condiciones, los pacientes mejoran el hipoandrogenismo, pero no la infertilidad, con un tratamiento sustitutivo con testosterona. Cuando la ginecomastia afecta al paciente, el tratamiento es quirúrgico. El varón XX es una variante poco frecuente de disgenesia testicular, en la que existe una traslocación del gen SRY del cromosoma Y a un cromosoma X o a un autosoma [24]. También puede haber un mosaico oculto con el gen SRY en las gónadas pero no en sangre [25]. El cuadro clínico es similar al del síndrome de Klinefelter, frecuentemente con ginecomastia, pero con algunas diferencias, tales como ausencia de déficit intelectual y presencia de talla baja. El tratamiento es similar al del síndrome de Klinefelter. Algunos pacientes con estados intersexuales, cariotipo 46,XY, y genitales externos ambiguos pueden presentar ginecomastia puberal (sindrome de insensibilidad parcial a los andrógenos, hermafroditimo vero o deficiencia de la 17βhidroxiesteroide deshidrogenasa). Cuando hay suficiente virilización pueden presentarse a la consulta como varones que desarrollan ginecomastia y que han tenido o tienen hipospadias perineal. Los mecanismos fisiopatogénicos de la ginecomastia son diferentes en cada caso. En el sindrome de insensibilidad a los andrógenos [26] la falta de acción androgénica y el sobreestímulo de las celulas de Leydig por exceso de gonadotrofinas, genera un aumento de la secreción y de la acción biológica de los estrógenos sobre la mama. En el hermafroditismo vero hay tejido testicular y ovárico que se activan en la pubertad [27]. El cariotipo más frecuente es 46,XX, pero un 7 % de los pacientes tienen cariotipo 46,XY. En la deficiencia de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo III [28], se sintetiza más androstenodiona que testosterona en el testículo, y la primera se acumula en grandes cantidades. Debido a que androstenodiona se metaboliza a estrona en los tejidos periféricos por acción de la aromatasa, circulan cantidades anormalmente altas de estrogenos y anormalmente bajas de testoterona, generando la aparición de ginecomastia. La ginecomastia puede aparecer en algunos pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico [29]. En nuestra experiencia, ésta es habitualmente moderada y poco frecuente. En teoría se debería a un cambio en la relación andrógenos/estrógenos que impacta sobre la mama. La ginecomastia forma parte de las alteraciones del eje hipotálamo-hipófisogonadal descripto en el hipertiroidismo [30]. Estos pacientes tienen concentraciones elevadas de testoterona, SHBG y estradiol [31]. Es probable que la elevación de la SHBG neutralice la acción biológica de la testosterona resultando en una disminución de la relación testosterona libre/estradiol libre y en un estímulo mamario. La corrección del estado hipertiroideo revierte la situación. La insuficiencia hepática crónica del adulto se asocia frecuentemente con ginecomastia. En los niños prepuberales, sin embargo, no se ha descripto este signo [32]. No hay información sobre la incidencia de ginecomastia en la enfermedad hepática crónica del adolescente. Descartando la ginecomastia puberal fisiológica, definida como moderada y reversible durante los estadio mamas 2 y 3 de Tanner, en la mayoría de los demás casos la ginecomastia puberal es idiopática [19]. Como se dijo previamente, cuando por su tamaño o duración superan cierto límite, no retrocederá. Se plantea entonces el tratamiento. El tratamiento de la ginecomastia es principalmente estético, buscando eliminar la perturbación psicológica y social que produce. Menos frecuentemente, la hipersensibilidad o el dolor, son una molestia adicional. El tratamiento dependerá de la causa, en algunos casos. El tratamiento clásico es la mastectomía bilateral con un objetivo plástico. Por lo tanto es de extrema importancia que la cirugía sea hecha por un equipo experimentado en cirugía plástica o cirugía de mama. Hemos visto con frecuencia las consecuencias de una cirugía inapropiada y complicaciones que pueden llegar a la necrosis de las areolas, secundaria a una incisión periareolar inadecuada. En la mayoría de los casos el resultado es bueno. Los antiestrógenos y los inhibidores de la aromatasa también han sido utilizados [33], pero sus efectos son temporarios. Probablemente, los inhibidores de la aromatasa de tercera generación (anastrazole) puedan ser útiles en algunos casos [19]. Conclusiones En resumen, en la evaluación de la ginecomastia en la edad pediatrica, es importante el momento del desarrollo sexual en que se presente. Cuando aparece en un niño en edad prepuberal debe ser señal de alarma, ya que seguramente no se trata de una variación de la normalidad. En la edad puberal, y dependiendo de su grado de desarrollo y duración, se podrá adoptar una conducta expectante si no existen otros signos anormales. Si persiste deberá descartarse una causa orgánica. Referencias Bibliograficas 1. Pepe GJ, Albrecht ED. Actions of placental and fetal adrenal steroid hormones in primate pregnancy. Endocr Rev 16:608-648, 1995. 2. Melo KF, Mendonca BB, Billerbeck AE, Costa EM, Inacio M, Silva FA, Leal AM, Latronico AC, Arnhold IJ Clinical, hormonal, behavioral, and genetic characteristics of androgen insensitivity syndrome in a Brazilian cohort: five novel mutations in the androgen receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 88:3241-3250, 2003. 3. Ismail AA, Barth JH 2001 Endocrinology of gynecomastia. Ann Clin Biochem 38:596-607). 4. 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