Inmunología Veterinaria MVZ.MC. David Domínguez Díaz david.diaz@ceu.edu.mx Calificación • 70% Tareas • 10% Participación clase • 20% Parciales Introducción 1.El organismo animal como maquinaria biológica. 2.Invasores 2.1 Tipos de invasores 2.2 Concepto de Patógeno 2.3 Concepto de enfermedad 2.4 Antígenos 2.5 Antígenos bacterianos 2.6 Antígenos virales 2.7 Antígenos parasitarios 2.8 Otros antígenos 2.9 Autoantígenos 3.Barreras físicas 3.1 Ubicación 4.Inmunidad innata 4.1 Concepto 4.2 Componentes y funciones 5.Inmunidad adquirida 5.1 Concepto 5.2 Componentes y funciones Maquinaria Biológica • • • • • • • • • Catabolismo Anabolismo Metabolitos múltiples Nivel de producción Confort animal Nutrición Edad Condición fisiológica Condición genética Invasores biológicos Parásitos Virus Bacterias Hongos Protozoarios Procariota Eucariota Invasores Químicos Esporas hongos Polen Alimentos Medicamentos Venenos Componentes celulares Patógeno • Virulencia • Cepa • Genética • Adaptación • Mutación • MVZ • Características químicas Enfermedad Salud Enfermedad Antígeno o Inmunógeno • Antígeno (Ag): Sustancia extraña reconocida por el sistema inmunitario de un organismo, en concreto, por los receptores de los linfocitos a los que se unen. • Antigenicidad: es la capacidad del antígeno de reaccionar específicamente con los productos finales de la respuesta inmunitaria: anticuerpos y/o TCR. • Inmunogenicidad: es la capacidad de un antígeno para inducir la respuesta inmunitaria específica humoral y/o celular. • Inmunógeno: es el antígeno que por sí solo es capaz de inducir una respuesta inmunitaria específica. Antígeno o Inmunógeno Antigenicidad Inmunogenicidad Antígeno Completo Antígeno o Inmunógeno • Alergeno: un antígeno capaz de inducir una respuesta alérgica. • Tolerógeno: antígeno que induce tolerancia inmunológica. • Hapteno: Sustancia de bajo peso molecular que no es capaz de inducir una respuesta inmunitaria por sí misma. • Vacuna: Preparado antigénico que, al ser administrado a un organismo, es capaz de inducir una respuesta inmunitaria específica (humoral y/o celular), de tal forma que en un segundo contacto con el antígeno el organismo posea memoria inmunológica frente a él. • Toxoide: Toxina tratada de forma que pierde su carácter tóxico, pero conserva su carácter antigénico e inmunogénico. • Epítopo o determinante antigénico: es la unidad más pequeña de un antígeno que puede unirse a un BCR o TCR específico, o a los anticuerpos específicos secretados. Epítopo Hapteno Antígeno Inmunogenicidad antigénica • Procedencia 1. Heterólogo 2. Homólogo 3. Autólogo • Tamaño 1. 100.000 Da • Composición química 1. Proteínas más inmunógenos 2. Polisacáridos también inmunógenos 3. Lípidos y ácidos nucleicos menos inmunógenos Antígenos bacterianos Antígenos K Antígenos O Antígenos H Antígenos F Antígenos bacterianos Endotoxinas Exotoxinas Antígenos virales Antígenos parasitarios Antígenos parasitarios Defensas del Cuerpo: Barreras • Barreras Físicas • Piel • Moco • Cilios • Tos, estornudos, peristaltismo intestinal Defensa del cuerpo: Barreras • Barreras químicas • pH ácido (estómago, lágrimas, orina, vagina) • Sales biliares • Lisozima (lágrimas, saliva, moco) • Espermina (semen) • Lactoperoxidasa (Leche y saliva) Defensa del cuerpo: Barreras • Barreras biológicas: Microbiota • Piel • Boca • Intestino • Vagina Inmunidad Innata: Concepto • Mecanismos inespecíficos de defensa frente a microorganismos. • Se genera una respuesta inmunitaria que no se incrementan tras exposiciones repetidas al mismo agente. • La misma célula o molécula del sistema inmunológico del organismo actúa frente a diferentes agentes extraños. • Primer línea de defensa • INMUNIDAD INESPECÍFICA Inmunidad Innata: Conceptos • Se nace con las células y moléculas que componen a esta inmunidad • Los receptores que reconocen a muchas moléculas están sobre la misma célula • Las células y las moléculas están preparadas desde antes de encontrarse con el agente patógeno. • La inmunidad más universal Inmunidad Innata Células del Sistema Inmune Innato Célula madre pluripotencial Médula ósea Hígado fetal Saco vitelino Eritrocitos Macrófagos Eosinófilos Monocitos Célula mieloide Plaquetas Célula Madre Pluripotencial Neutrófilos Basófilos Célula Dendrítica Mieloide Leucocitos Mononucleares Polimorfonucleares O Granulocitos Reconocimiento • Receptores de patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP) • Reconocen Lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas, peptidoglicanos de grampositvas, ARN de doble cadena de virus. • Los receptores están presentes en células de la piel, mucosas, células fagocíticas (macrófagos, células dendríticas y neutrófilos). • Los receptores pueden dividirse en extracelulares e intracelulares. Antígenos K Antígenos O Antígenos H Antígenos F Activación Fagocitosis • Los fagocitos profesionales incluyen a los neutrófilos, monocitos, macrófagos y en menor medida células dendríticas. • Quimiotaxis: Proceso por el cual los fagocitos son atraídos por sustancias quimioatrayentes (metabolitos microbianos o sustancias activadoras de células) llegan al foco infeccioso. • Adherencia: Representa el momento del reconocimiento del patógeno. 1. Reconocimiento directo: Detección de estructuras propias del invasor y extrañas de la célula animal. 2. Reconocimiento indirecto (opsonización): Las células fagocíticas reconocen patógenos marcados con proteínas de fase aguda, fracciones del complemento o anticuerpos unidos a patógenos. Fagocitosis. • Endocitosis: Internalización del patógeno al interior de la célula con la conformación del endosoma. • Digestión: Endosoma Lisosoma Fagolisosoma • peróxido de hidrógeno, anión hipoclorito, enzimas degradativas y péptidos con actividad microbiostática o biocida. • Excreción: Los productos de la digestión son liberados hacia fuera de la célula. Células fagocíticas del sistema inmune innato Neutrófilos Leucocito, granulocito polimorfonuclear Funciones • Eliminación de microorganismos invasores 1.Fagocitocis 2.Degranulación 3.Nutrophil Extracelular Traps (NET) Macrófago Células de Kupffer: Hígado Macrófago Alveolar, Macrófago intravascular pulmonar: Pulmón Microgliocitos o células de microglia: SNC Histiocito: Tejido conectivo Monocito: Sangre Macrófago: Serosa, Médula ósea, Bazo, Ganglio linfático Funciones • Célula presentadora y procesadora de antígenos • Potenciar activación de Linfocitos T • Produce citocinas y quimiocinas. • Reconoce microorganismos opsonizados y cuerpos apoptóticos. • Modulador de la inmunidad innata y adaptativa. Tipos de Macrófagos • M1 Estimulados por TLR4, TLR9 Sintetiza citocinas proinflamatorias (IL1,IL6, IL12, IL18, IL23, FNT-α Proinflamatorio • M2 Estimulados por IL10, IL13, IL4, Glucocorticoides, cuerpos apoptóticos, infecciones parasitarias Sintetiza citocinas (IL10, TGF-β) Supresión de inflación y reparación tisular Células dendríticas Células centinelas de la piel y de órganos linfoides secundarios Funciones • Reconocimiento de receptores PMAP: sensores de patógenos o de daño. • Iniciar respuesta inmune adaptativa con la activación de Linfocitos T vírgenes. • Modular la respuesta inmune mediante la producción de citocinas y quimocinas. Tipos de Células dendríticas • Inmaduras • Centinelas, alta capacidad de endocitosis, procesamiento del antígeno, baja capacidad de presentación del antígeno, no poseen receptores de quimiocionas procedentes de órganos linfáticos secundarios. Tipos de Células dendríticas • Maduras • Una vez que están en el foco de la infección con el apoyo de citocinas y quimiocinas maduran y adquieren otras capacidades. • Activar Linfocitos T vírgenes • Presentación de antígenos • Responsable de la activación del sistema inmune adquirido. Subpoblaciones de Células dendríticas • Células de Langerhans • Ubicadas en la epidermis • Célula inmadura • Capta antígenos de la piel Subpoblaciones de células dendríticas (CD) • CD1 • Célula madura encargada de presentar antígenos a Th 1(Linfocitos Cooperadores tipo1) • Microorganismos intracelulares. • CD2 • Células madura encargada de presentar antígenos a Th 2 • Microorganismos extracelulares. Subpoblaciones de células dendríticas (CD) • CD Tímicas • Inducen tolerancia a linfocitos T autorreactivos • Anergia en linfocitos T inmaduros • Selección negativa de linfocitos T • Estimulan apoptosis en linfocitos T Subpoblaciones de Células dendríticas • CD Foliculares • Presentar antígenos a Linfocitos B • Activan Linfocitos B • Capturan complejos antígeno-anticuerpo (inmunocomplejo) Mastocito Funciones • Son células de vida media larga • Reconocimiento de patógenos por receptores PMAP • Responden a infecciones bacterianas y parasitarias • Fagocitosis • La degranulación induce vasodilatación • Quimiotáxis de neutrófilos • Activación de células dendríticas Eosinófilos Funciones • Destrucción extracelular de parásitos • Infiltración en inflamación alérgica • Presentes en alergias (Hipersensibilidad tipo I) • Degranulación extracelular • Secreción de moléculas proinflamatorias • Tienen vida media en sangre de 12 h • Habitan regularmente en la médula ósea Basófilos Funciones • Es el leucocito menos frecuente en circulación • Son reclutados a la dermis y epidermis cuando hay infestaciones por garrapatas. • Interfieren con la propagación de algunos patógenos transmitidos por garrapatas. • Se activan en presencias de algunos parásitos • Están involucrados en la inflamación alérgica y autoinmune. Células citolíticas del sistema inmune innato Células NK (“Natural Killer”) Funciones • Citotoxicidad y producción de citocinas. • Destruyen células infectadas con virus, bacterias intracelulares, células tumorales, células transformadas, células en proceso de estrés. • Abundan en hígado, médula ósea, bazo, ganglios linfáticos, útero gestante, timo y pulmones. • Reconocen receptores expresados por células propias. • Induce muerte programada a las células blanco. Factores solubles o humorales del sistema inmune innato Inmunidad Innata: Componentes • Componente Humoral o Factores Solubles • Complemento • Citocinas o Citoquinas: • Proteínas de Fase Aguda Complemento • Es un sistema compuesto por 30 proteínas del suero inactivas en circulación, producidas por el hígado, que interaccionan entre sí formando una cascada enzimática que culminan con lisis del cuerpo extraño. • La activación de este sistema ocurre cuando una proteína se une con el siguiente elemento formando un complejo; esto ocurre de tres formas: 1. Vía clásica: Funciona con el apoyo de la inmunidad adquirida, reacciona a uniones antígeno-anticuerpo (complejos inmunes). 2. Vía alterna: Funciona con el apoyo de la inmunidad innata, interacciona con la superficie de microorganismos. 3. Vía de lectinas: Es una variante de la vía clásica, pero funciona sin anticuerpos por lo tanto, pertenece también a la inmunidad innata. Complemento. • Complejo de ataque de membrana (MAC): Es la finalidad del complemento producir un desequilibrio osmótico en el microorganismo que culmine con su lisis. Vía lectinas Vía alterna Vía clásica Proteínas de unión a manosa Receptores MAP sobre la superficie del patógeno Unión antígenoanticuerpo sobre la superficie del patógeno Activación del Complemento Proteína C3 común a las tres vías Funciones Quimiotaxis Opsonización Muerte del Patógeno Lisis celular Funciones Componentes del Complemento • Vía Clásica • Proenzimas (zimógenos) que requieren acción proteolíticas para activarse. • C1(q,r,s), C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8,C9 • Vía alterna • Compuestos C más factores (B,D,H,P) • Vía lectinas • Compuestos C, más lectina de unión a manosa (MBP, MBL), más proteasas (MASP) Consecuencias de activación del complemento • Lisis de microorganismos • Neutralización de algunos virus • Opsonización de inmunocomplejos • Quimiotaxis de células fagocitarias • Producción de anafilotoxinas (C3a, C4a, C5a) • Activación de linfocitos Proteínas de fase aguda • Grupo de proteínas presentes en el plasma sanguíneo producidas por el hígado. • Modulan su concentración en un estado agudo de inflamación de tipo infeccioso o no. • Restauración de la homeostasis. • Limitan el crecimiento bacteriano. • IL-1, IL-6 y TNFα inducen la producción de este tipo de proteínas. PRR: Receptor de Reconocimiento de Patrones Citocinas, Citoquinas • Grupo de glicoproteínas de bajo peso molecular • Existen muchos tipos de células productoras de citocinas • En la inmunidad innata la célula que más sintetiza citocinas es el macrófago • En la inmunidad adquirida la célula productora de citocinas es el Linfocito T colaborador (Th). Citocinas, Citoquinas.. • Medio de comunicación entre las células del sistema inmune innato y adquirido durante una invasión de patógenos. • Funciones en el desarrollo celular, diferenciación, inmunidad, inflamación y reparación de tejidos. • Inician, modulan la inflamación y la respuesta inmunitaria. Cualidades de las citocinas • Pleiotropía: Actúa sobre diferentes células • Redundancia: Provocar el mismo fin • Sinergismo: Potenciar efectos • Antagonismo: Bloqueo de efectos Clasificación de las citocinas Citocinas componentes Interleucinas Quimiocinas Interferón Factores estimuladores de colonias Factores de crecimiento Factor de necrosis tumoral Interleucinas • Conjunto heterogéneo de proteínas con múltiples funciones. • Efectos sistémicos: Fiebre, inducción de producción de proteínas de fase aguda. • Efectos estimulatorios: Quimiotáxis, Mastocitos, Eosinófilos, Células NK, Linfocitos T, Linfocitos B. • Interleucinas Proinflamatorias Quimiocinas, Quimioquinas • Conjunto de 40 proteínas aproximadamente de pajo peso molecular • Funciones quimiotácticas • Iniciadoras y promotoras de reacciones inflamatorias. • Regulan el tráfico y afluencia al sitio inflamatorio de diferentes leucocitos. • Existen cuatro grupos: C, CC, CXC, CX3C Interferón • El nombre hace referencia a “factor celular inducible que interfiere con la capacidad de una amplia gama de virus para infectar células” • Propiedades antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas. • Existen Interferón alfa(α), beta (β), gama (γ), omega (Ω) y tau (ϯ) • Inductores: RNA viral, bacterias intracelulares, protozoarios, otras citocinas. El DNA viral tiene menores efectos inductores. Interferón • Toda célula nucleada animal puede producir Interferón α y β. • INF α: Macrófagos, Linfocitos B y células NK. • INF β: Macrófagos, fibroblastos y células epiteliales. • INF γ: Macrófagos, Linfocitos T y células NK Factores estimuladores de colonias • Glicoproteínas que estimulan la diferenciación de células pluripotenciales. • Aceleran la maduración de líneas celulares. • • • • • Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) Factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF) Factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) Eritropoyetina Trombopoyetina Factores de crecimiento • Promueven mitogénesis celular • Inducen migración celular • Crecimiento celular • • • • • Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) Factor de crecimiento transformante α y β (TGF) Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) Factor de crecimiento epidermal (EGF) Factores de crecimiento similares a la insulina (ILGF 1 y 2) Factores de necrosis tumoral • TNF-α • Mediador de inflamación local • Activación del endotelio vascular local • Vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular • Reclutamiento de células inflamatorias, inmunoglobulinas y complemento. • Activación de linfocitos T y B Mecanismos efectores de la Inmunidad innata • Fagocitosis • Inflamación Inflamación • Este mecanismo es la respuesta inicial e inespecífica del organismo ante estímulos mecánicos, químicos e infecciosos. • Proceso tisular que involucra eventos moleculares, celulares y vasculares de carácter defensivo frente a agresiones físicas, químicas o biológicas. • Debido a la gravedad y duración puede clasificarse como: Inflamación aguda o Inflamación crónica Definiciones • Vasodilatación: Ensanchamiento de las paredes endoteliales de vasos sanguíneos. • Exudación: Escape de líquidos, proteínas y células sanguíneas desde el sistema vascular hacia tejido intersticial o cavidades corporales. • Exudado: Líquido extravascular con alta densidad de origen inflamatorio con alto contenido de proteínas y desechos celulares. Definiciones. • Trasudado: Líquido extravascular con baja densidad de origen plasmático, originado por un desequilibrio hidrostático en el endotelio vascular. • Edema: Presencia anormal de líquido (exudado o trasudado) en el espacio intersticial o en cavidades serosas. • Pus: Exudado inflamatorio rico en leucocitos, patógenos y células parenquimatosas. Definiciones.. Características Aspecto Coagulación Proteínas (g/dL) Células Bacterias Trasudado Exudado Claro, seroso, amarillo claro Turbio No Coagulación espontánea < 3.0 > 3.0 Escasas células mesoteliales y eritrocitos Neutrófilos, linfocitos, eritrocitos Ausentes Presentes Estímulos de la inflamación aguda • Traumatismo (penetrante o romo) • Agentes físicos o químicos (congelación, irradiación, lesión térmica, químicos) • Patógenos • Cuerpos extraños (astillas, suturas, suciedad) • Reacciones inmunitarias Mediadores químicos de la inflamación aguda • Aminas vasoactivas • Proteasas plasmáticas • Metabolitos del ácido araquidónico • Neuropéptido • Citocinas Signos cardinales de la inflamación aguda Calor • Alteraciones vasculares Rubor • Vasodilatación Tumor • Edema Dolor • Mediadores químicos del dolor Pérdida de función • Alteración temporal de las funciones del epitelio Mediadores químicos de la inflamación aguda: Aminas vasoactivas • Función: Vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. • Producción: Mastocitos, basófilos, plaquetas, células endoteliales y metabolitos del ácido araquidónico. • Tipos: • Histamina • Serotonina • Prostaglnadinas • Óxido nítrico Mediadores químicos de la inflamación aguda: Proteasas plasmáticas • Función: Aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxis y destrucción de patógenos. • Producción: Hígado, presentes en el plasma sanguíneo. • Tipos: • Complemento • Cininógenos: Bradicinina: Dolor • Factores de coagulación: Factor XIIa: trombina, activador del fibrinógeno Mediadores químicos de la inflamación aguda: Metabolitos del ácido araquidónico • Función: Hormonas de corto alcance que influyen en inflamación y homeostasis. • Producción: Provienen de los fosfolípidos de membranas celulares, específicamente del ácido linoleico. • Tipos: • Prostaglandina I2: Vasodilatación • Prostaglandina E2: Vasodilatación y dolor • Tromboxano A2: Vasoconstricción • Leucotrieno C4, D4 y E4: Aumento de la permeabilidad vascular y vasoconstricción. • Leucotrieno B4: Quimiotáxis • Lipoxinas: Reguladores de leucotrienos. Fosfolípidos de memebranas Ácido Araquidónico Eicosanoide Leucotrienos Lipoxinas Tromboxanos Prostaglandinas Factor activador plaquetario Mediadores químicos de la inflamación aguda: Neuropéptido • Función: Proteínas pequeñas intervienen en dolor, aumento de permeabilidad vascular, regulación de presión arterial y estímulo secretorio en células inmunitarias. • Producción: Fibras nerviosas en aparato respiratorio y digestivo. • Tipos: • Sustancia P Fases de la inflamación aguda 1. Vasodilatación 2. Aumento de la permeabilidad vascular 2.1 Marginación y rodamiento 2.2 Adhesión y transmigración (diapédesis) 2.3 Migración en tejidos intersticiales 3. Quimiotaxis, activación leucocitaria Fases de la inflamación aguda.. 4. Acción leucocitaria 4.1 Fagocitosis 4.2 Fiebre 4.3 Dolor 4.4 Lesión hística 5. Regulación del proceso inflamatorio 6. Reparación Patrones morfológicos de la inflamación aguda • Inflamación serosa: Presencia de exudado inflamatorio en cavidad peritoneal, pleural o pericárdica y ampollas cutáneas por quemaduras. • Inflamación fibrinosa: Exudado inflamatorio con presencia de fibrinógeno, convertido a fibrina por coagulación. • • • • • • Inflamación supurativa o purulenta: Empiema, Absceso, Flemón. SEPTICEMIA SEPSIS ASEPCIA DEBRIDACIÓN VIREMIA Evolución de la inflamación aguda 1. Resolución completa 2. Formación de absceso 3. Fibrosis y cicatrización 4. Evolución hacia inflamación crónica Capacidad de reacción del animal ante la inflamación aguda • Edad • Nutrición • Trastornos hematológicos • Alteraciones de la inmunidad • Enfermedades subyacentes • Riego sanguíneo Efectos sistémicos de la inflamación aguda • Endócrinas-metabólicas (Proteínas de fase aguda) • Conductuales (escalofríos, somnolencia, anorexia, malestar) • Fiebre • Leucocitosis: Neutrofilia, Eosinofilia, Basofilia, Linfocitosis, desviación a la izquierda. Presiones en la microcirculación • Presión hidrostática capilar. Cuando la sangre llega al extremo arterial del capilar la presión hidrostática o arterial • Presión hidrostática intersticial. Es la presión que ejerce el líquido intersticial. • Presión osmótica, coloidosmótica, u oncótica capilar. Es la presión desarrollada por las proteínas plasmáticas. El efecto osmótico de estos solutos empuja al agua hacia el interior del vaso. • Presión osmótica o coloidosmótica intersticial. Es la presión que ejercen las proteínas del líquido intersticial. Eritrocitos Macrófagos Eosinófilos Monocitos Célula mieloide Plaquetas Neutrófilos Linfocitos B Células NK Linfocitos T Célula Dendrítica Linfoide Célula Madre Pluripotencial Célula linfoide Basófilos Célula Dendrítica Mieloide Órganos Linfoides Primarios Producción y diferenciación celular Timo • Mamíferos y Aves Linfocitos T • Diferenciación y Maduración Linfocitos B Médula Ósea Placas de Peyer Primates Rumiantes Roedores Cerdos Carnívoros Bolsa Fabricio Aves NK
