4XLQLQD 3HQLFLOLQD Química Heterocíclica Concepción Barthélemy González M.ª Pilar Cornago Ramírez Soledad Esteban Santos &ORUSURPD]LQD 2PHSUD]RO Química Heterocíclica CoNCEPCIÓN BarTHÉLEMY goNZÁLEZ Mª dEL PILar CorNago raMÍrEZ SoLEdad ESTEBaN SaNToS UNIVErSIdad NaCIoNaL dE EdUCaCIÓN a dISTaNCIa química heterocíclica quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titulares del copyright, bajo las sanciones establecidas en las leyes, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento, comprendidos la reprografía y el tratamiento informático, y la distribución de ejemplares de ella mediante alquiler o préstamos públicos. © universidad Nacional de educación a Distancia madrid 2015 www.uned.es/publicaciones © concepción Barthélemy González, m.ª del Pilar cornago ramírez, Soledad esteban Santos rosa m.ª claramunt Vallespí (coordinación y revisión) iSBN electrónico: 978-84-362-6912-3 Edición digital: julio 2015 aUToraS Concepción Barthélemy González es licenciada y doctora en Ciencias Químicas por la UCM y la UNEd, respectivamente. Profesora Titular desde 1991 en la Facultad de Ciencias de la UNEd, su labor docente se ha desarrollado en Química general y en varios cursos de Formación Permanente. Ha desempeñado su labor investigadora en colaboración con el Instituto de Catálisis y Petroleoquímica del CSIC desde 1988, originando numerosas publicaciones en revistas cientíicas y congresos especializados, siendo coautora de diferentes materiales didácticos con la metodología de la enseñanza a distancia. M.ª del Pilar Cornago Ramírez es licenciada en Ciencias Químicas y en Farmacia por la UCM y doctora en Ciencias Químicas por la UNEd. Profesora Titular del área de Química orgánica en la UNEd, ejerce su labor docente en varias asignaturas del grado en Química, en el Máster Universitario de Ciencia y Tecnología Química y en cursos de Formación de Profesorado. Es autora de diversos textos educativos y materiales didácticos y su labor investigadora desarrollada en el CSIC y en la UNEd, se traduce en publicaciones en revistas de alto índice de impacto. Soledad Esteban Santos doctora en Ciencias Químicas y licenciada en Sociología por la UCM. Profesora Titular de Química general ejerce también su docencia en los Másteres Universitarios de Ciencia y Tecnología Química y de Formación del Profesorado de Educación Secundaria. asimismo es directora de cursos del Programa de Formación de Profesorado de la UNEd. autora de textos y otros materiales didácticos de enseñanza a distancia, así como de artículos en investigación experimental y en didáctica de la química, educación a distancia y divulgación cientíica. ÍNdICE Presentación UNIdad dIdÁCTICa I Tema 1. HETEROCICLOS AROMÁTICOS objetivos 1.1. Introducción 1.2. orientaciones generales sobre la nomenclatura de los compuestos heterocíclicos 1.3. Clasificación de los heterociclos 1.4. Heterociclos aromáticos 1.5. Criterios de aromaticidad 1.6. Tautomería en compuestos heteroaromáticos Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación Tema 2. HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS objetivos 2.1. Introducción 2.2. Tensión de ángulo de enlace en carbociclos 2.3. Tensión de ángulo de enlace en heterociclos 2.4. Torsión de enlace 2.5. Conformaciones preferentes en heterociclos flexibles 2.6. Interacciones de tipo atractivo a través del espacio Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación 9 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Tema 3. HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES objetivos 3.1. Introducción 3.2. aziridinas 3.3. 2h-azirinas 3.4. oxiranos 3.5. Tiiranos 3.6. diaziridinas y 3h-diazirinas 3.7. oxaziridinas 3.8. aplicaciones de los compuestos con anillos de tres eslabones y dos heteroátomos 3.9. azetidinas 8 3.10. oxetanos 3.11. Tietanos Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación Tema 4. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) objetivos 4.1. Introducción 4.2. Pirrol, furano y tiofeno: características generales 4.3. Pirroles 4.4. Furanos 4.5. Tiofenos 4.6. Indoles 4.7. Benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos 4.8. Heterociclos benzo[c] condensados Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación Tema 5. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) objetivos 5.1. Introducción 10 ÍNDICE 5.2. 5.3. 5.4. 5.5. 5.6. Características generales de los azoles Imidazoles Pirazoles Triazoles y tetrazoles Benzodiazoles y benzotriazoles . Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación Tema 6. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) objetivos 6.1. Introducción 6.2. oxazoles, tiazoles y benzoderivados 6.3. Isoxazoles, isotiazoles y benzoderivados 6.4. oxadiazoles y tiadiazoles 6.5. Betaínas y compuestos mesoiónicos Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación UNIdad dIdÁCTICa II Tema 7. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS objetivos 7.1. Introducción 7.2. Piridinas 7.3. deshidropiridinas 7.4. reacciones de sustitución por radicales 7.5. reducción de piridinas y sales de piridinio: dihidropiridinas 7.6. N-óxidos, N-imidas y N-iluros de piridina 7.7. Hidroxi- y aminopiridinas 7.8. alquil y alquenilpiridinas 7.9. Ácidos piridincarboxílicos Lista de heterociclos nombrados 11 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación Tema 8. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (II). QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS. OTRAS PIRIDINAS FUSIONADAS. SALES DE PIRILIO objetivos 8.1. Quinolinas e isoquinolinas 8.2. otras piridinas fusionadas 8.3. Sistemas con oxígeno 8.4. Benzopiranos Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación Tema 9. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS objetivos 9.1. Introducción 9.2. reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas 9.3. Pirimidinas y purinas 9.4. otras diazinas, triazinas y tetrazinas 9.5. Sistemas fusionados 9.6. oxazinas y tiazinas Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación Tema 10. HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS objetivos 10.1. Introducción 10.2. Métodos de obtención 10.3. Propiedades 10.4. diazepinas y benzodiazepinas Lista de heterociclos nombrados 12 .. ÍNDICE Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación Tema 11. NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS 11.1. 11.2. 11.3. 11.4. Monociclos Policiclos Formas de nombrar derivados de heterociclos representación del estado de hidrogenación en determinados heterociclos 11.5. resumen Bibliografía 13 PRESENTACIÓN El texto química heterocíclica constituye el material básico para el estudio de la asignatura optativa de la materia química orgánica del título de grado en Química, denominada química heterocíclica y aplicaciones a la química Farmacéutica de 5 créditos ECTS. Su objetivo general consiste en el estudio de la estructura, comportamiento químico y aplicaciones de los heterociclos, o moléculas orgánicas con estructuras cíclicas o anillos que contienen, además de átomos de carbono e hidrógeno, heteroátomos entre los que destacan nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo, entre otros. La importancia de los heterociclos no deriva sólo de su abundancia, son un 80% de los compuestos orgánicos, sino por formar parte de las estructuras de moléculas de gran relevancia en la vida y en la sociedad: bases púricas o pirimidínicas de los ácidos nucleicos, vitaminas, hormonas, antibióticos, alcaloides, fármacos, herbicidas, colorantes y otros agentes de importancia industrial como colorantes, inhibidores de la corrosión o agentes estabilizadores. El programa se ha desarrollado en 11 temas, organizándolo en dos Unidades didácticas. La primera Unidad didáctica consta de seis temas. En los temas 1 y 2 se presentan las características generales de los heterociclos aromáticos y no aromáticos. En el tema 3 se tratan los de tres y cuatro eslabones con uno o más heteroátomos y en los temas 4, 5 y 6 los heterociclos de cinco eslabones aromáticos, pirrol, furano, tiofeno con un heteroátomo, y la familia de los azoles con varios heteroátomos, para terminar examinando las betaínas y los compuestos mesoiónicos de carácter más complejo. En la segunda Unidad didáctica de cinco temas, se estudian los heterociclos de seis eslabones con uno o más heteroátomos (piridinas, piridazinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas y tetrazinas) y sus benzoderivados en los temas 7, 8 y 9. a continuación se procede a examinar los de siete eslabones en el tema 10 y por último se analizan las diferentes reglas de nomenclatura en el tema 11. 15 QUÍMICA HETEROCÍCLICA En cuanto a la estructura de cada tema, se han incluido bien sea al principio o al inal diferentes epígrafes comunes a todos ellos: objetivos, lista de heterociclos nombrados, ejercicios de autocomprobación y solución a los ejercicios de autocomprobación, cuyo propósito es el de facilitar la comprensión de los contenidos y su aprendizaje. agradecemos a la profesora rosa Mª Claramunt Vallespí por la lectura y revisión del manuscrito, así como por sus comentarios y sugerencias. las autoras 16 UNIdad dIdÁCTICa I Tema 1 Heterociclos aromáticos Soledad esteban Santos objetivos 1.1. Introducción 1.2. orientaciones generales sobre la nomenclatura de los compuestos heterocíclicos 1.3. Clasiicación de los heterociclos 1.4. Heterociclos aromáticos 1.5. Criterios de aromaticidad 1.6. Tautomería en compuestos heteroaromáticos Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: En este tema se estudian la estructura de los compuestos heterocíclicos aromáticos y los criterios físico-químicos más importantes que permiten determinar la heteroaromaticidad. Objetivos especíicos: 1. deinir el concepto de compuesto heterocíclico 2. distinguir los compuestos heterocíclicos aromáticos de los no aromáticos. 3. deinir el concepto general de aromaticidad. 4. Establecer las condiciones para que un compuesto sea aromático, no aromático o antiaromático. 5. dentro de los heterociclos aromáticos, distinguir los π-excedentes de los π-deicientes. 6. Justiicar la aromaticidad de un heterociclo a través de los valores de sus longitudes de enlace y de sus momentos dipolares. 7. Explicar en qué consiste la corriente diamagnética de anillo y sus consecuencias. 8. relacionar la aromaticidad de un heterociclo con los datos aportados por técnicas espectroscópicas de rMN, ultravioleta, fotoelectrónica y de transmisión electrónica. 9. Justiicar la aromaticidad de un heterociclo a través de la energía de resonancia calculada empíricamente por técnicas termoquímicas. 10. Explicar los términos de energia de deslocalización, de energía de resonancia de dewar y de energía de resonancia por electrón, así como su relación con el carácter aromático. 11. razonar cuáles serán las formas tautómeras predominantes en los heterociclos aromáticos más importantes de cinco y de seis eslabones. 1.1. INTRODUCCIÓN Primeramente daremos una deinición muy general de lo que en Química orgánica se entiende por compuestos heterocíclicos: son aquéllos que contienen anillos o ciclos cuyos eslabones están constituidos, además de por átomos de carbono, por otro u otros elementos distintos a éste (heteroátomo). En esto se diferencian, pues de los llamados carbociclos, en los que todos los elementos que forman el esqueleto del anillo son carbonos. El número de este tipo de compuestos es enorme, encontrándose en gran cantidad en la naturaleza. En este sentido, hay que considerar que los tres hechos clave en la historia de la Química de Heterociclos están relacionados precisamente con productos naturales. Estos hechos son: a) el aislamiento de diversos derivados de furano a partir de plantas, en el año 1780; b) el descubrimiento del pirrol por destilación seca de pezuñas y cuernos de animales en 1834, y c) la separación de la picolina del alquitrán de hulla, en 1846. Muchos de los compuestos naturales constituidos por heterociclos son de una importancia fundamental para los sistemas vivos. Por ejemplo, las bases púricas y pirimidínicas de los ácidos nucleicos (dichas bases son derivados de los heterociclos purina y pirimidina, respectivamente) o la cloroila, la hemoblobina, los pigmentos biliares, que contienen el heterociclo pirrol. También en numerosas vitaminas encontramos heterociclos (vitaminas B1, B2, B3, C, etc...). Por otra parte, también poseen estructura heterocíclica la mayoría de los alcaloides. Entre ellos se encuentra un gran número de sustancias utilizadas como drogas (morina, cocaína, nicotina, codeína...). Estas últimas a menudo pueden ser manipuladas en el laboratorio con objeto de modiicar su estructura, dando lugar así a productos semisintéticos, como por ejemplo la heroína. 21 QUÍMICA HETEROCÍCLICA otras veces es necesario realizar su síntesis o la de otros compuestos de estructura relacionada, generalmente con ines farmacéuticos, ya que aunque se encuentren en la naturaleza frecuentemente lo hacen en muy bajas concentraciones. a este grupo hay que añadir otros heterociclos empleados con ines industriales, tales como pesticidas, tintes, tejidos poliméricos (como la caprolactama, con la que se fabrica el nylon) y tantos otros. 1.2. ORIENTACIONES GENERALES SOBRE LA NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS Como acabamos de decir, existe una gran cantidad y diversidad de heterociclos. además, su estructura suele ser bastante compleja. Todo ello da lugar a que la forma de nombrarlos no resulte fácil. Por esta razón, exponer en este momento unas normas completas de nomenclatura heterocíclica resultaría tedioso y lleno de diicultad para el estudiantado, que aún no está familiarizado con estos compuestos. Sin embargo, es necesario señalar al menos algunas normas básicas con las que se pueda abordar el estudio de esta asignatura sin que se presenten problemas en la comprensión del lenguaje heterocíclico. de esta manera, cada vez que se nombre un heterociclo se podrá entender cuál es su estructura y así identiicarlo. Por ello, daremos ahora solamente unas orientaciones mínimas sobre la forma de nombrar los heterociclos. En este momento no es necesario aprender estas normas de memoria. Lo más conveniente es que las lea dos o tres veces y que después, cuando se nombre un heterociclo, vuelva atrás a este apartado, y compruebe de cuál se trata. asi irá tomando contacto de un modo paulatino con la relación nombre/estructura de los heterociclos. al inal del programa se expondrá en el Tema 11 la nomenclatura de heterociclos de una forma más completa y extensa. 1.2.1. Normas básicas El objetivo ideal de un sistema de nomenclatura es encontrar una forma tal de nombrar los compuestos que se pueda deducir sin ambigüedad su estructura a partir de su nombre, y viceversa. Esta es la característica de 22 HETEROCICLOS AROMÁTICOS la nomenclatura sistemática. cuyas normas están formuladas y recogidas por la IUPaC (Internacional Union of Pure and applied Chemistry). Por otra parte, desde un punto de vista histórico hay que tener en cuenta que en los primeros tiempos de la Química orgánica se fueron aislando y caracterizando numerosos heterociclos, de los que en un principio no se conocía la estructura y que, sin embargo, era necesario nombrar. Para esto se utilizaron nombres relacionados, bien con sus fuentes naturales o bien con alguna de sus propiedades. Estos son los llamados nombres vulgares. Este tipo de nomenclatura no proporciona una relación nombre/estructura, por lo que se ha intentado erradicarla. Sin embargo, esto solo se ha conseguido en parte, debido a su profundo arraigo. actualmente se conservan solo los nombres vulgares de los heterociclos más importantes (unos sesenta), que están permitidos por la IUPaC y que se utilizan como base para construir los nombres de otros heterociclos estructuralmente relacionados con ellos. Para esto se necesitan unas normas de numeración que permitan indicar la posición de los sustituyentes. En el caso de heterociclos monocíclicos la numeración comienza por el heteroátomo y en los heterociclos policíclicos, por un átomo inmediatamente próximo a la unión de los anillos. Ejemplos: Nombres vulgares: piridina (1) pirimidina (2) isoquinolina (3) En este texto, cuando utilicemos nombres vulgares, serán solamente aquéllos reconocidos por la IUPaC, y se usarán siempre junto con la representación de la estructura del heterociclo correspondiente. además de este tipo de nomenclatura basada en los nombres vulgares, se utiliza la nomenclatura sistemática, sobre todo para los nuevos sistemas heterocíclicos y para los antiguos menos corrientes. dentro de esta nomenclatura sistemática existen a su vez distintos métodos. El sistema más utili- 23 QUÍMICA HETEROCÍCLICA zado —sobre todo para heterociclos monocíclicos— consiste en construir el nombre del heterociclo por medio de preijos y de suijos. El preijo indica el heteroátomo o heteroátomos presentes, y el suijo, el tamaño del anillo y si es saturado o no saturado (en este último caso, solo para anillos que contengan el máximo número posible de dobles enlaces no acumulados). Ejemplos de preijos: — oxa (oxígeno) — tia (azufre) — selena (selenio) — telura (teluro) — aza (nitrógeno), etc... Ejemplos de suijos irina Anillo de tres eslabones ireno iridina irano eto Anillo de cuatro eslabones etidina etano ol Anillo de cinco eslabones olidina olano ina Anillo de seis eslabones ino inano 24 insaturado saturado insaturado saturado insaturado saturado insaturado saturado sólo cuando el heteroátomo es N para los demás heteroátomos sólo cuando el heteroátomo es N para los demás heteroátomos para todos los heteroátomos solo cuando el heteroátomo es N para los demás heteroátomos para todos los heteroátomos solo cuando el heteroátomo es N para los demás heteroátomos solo cuando el heteroátomo es N para los demás heteroátomos para todos los heteroátomos HETEROCICLOS AROMÁTICOS Ejemplos de Nomenclatura: aziridina (4) tiirano (5) oxireno (6) az−heterociclo con N; −iridina: ciclo saturado de tres eslabones con N ti−heterociclo con S; −irano: ciclo saturado de tres eslabones ox−heterociclo con o; −ireno: ciclo insaturado de tres eslabones Cuando en un mismo heterociclo hay dos (o más) heteroátomos iguales se emplea el preijo di (o tri−, etc.) y además se numeran estos heteroátomos. Cuando los heteroátomos son diferentes se nombran teniendo en cuenta un orden de prioridad, que es el orden en que aparecen los preijos correspondientes en la Tabla 11.1 y el mismo en el que han aparecido en este apartado. El ciclo en este caso se numera comenzando por el heteroátomo preferente, siguiendo en un sentido tal que los otros heteroátomos lleven los números más bajos posibles. Tenga en cuenta que para los heteroátomos más corrientes (N, o y S) el orden de prelación es: oxígeno > azufre > nitrógeno. Ejemplos: 1,3-diazeto (7) 1,2-oxazetidina (8) 5-hidroxioxazol (9) Oxazol: en este heterociclo no es necesario indicar con números la posición del O y del N. En el caso de que en un heterociclo, a pesar de existir el máximo número de dobles enlaces posibles, haya aun átomos saturados, la nomenclatura se complica. Lo mismo ocurre con los heterociclos policíclicos, en los que cabe además más de un sistema para nombrarlos. Por ello, no los trataremos ahora, sino que según vayan apareciendo heterociclos de nomenclatura más compleja, explicaremos en ese momento la forma en que ésta se ha realizado. Si siguiera teniendo dudas al respecto, avance en este texto hasta el Tema 11. 25 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 1.3. CLASIFICACION DE LOS HETEROCICLOS Se clasiican en dos grandes grupos: a) Heterociclos alifáticos: en realidad pueden considerarse desde un punto de vista estructural como los análogos cíclicos de éteres, aminas, amidas, enaminas, etc. Poseen muchas propiedades comunes a las de sus análogos acíclicos. Sin embargo, el hecho de que haya un heteroátomo formando parte de un ciclo da lugar a características especíicas, ya que las propiedades peculiares del grupo funcional quedan por ello más o menos modiicadas. También se les conoce como heterociclos no aromáticos. b) Heterociclos aromáticos: poseen algunas de las propiedades típicas de los compuestos aromáticos. de estos dos grupos es la Química Heteroaromática la que presenta mayor interés, razón por la que comenzaremos por el estudio de este tipo de heterociclos. 1.4. HETEROCICLOS AROMÁTICOS Una forma bastante tradicional de comenzar su tratamiento consiste en partir de dos tipos de sistemas de anillos aromáticos: Grupo I: compuestos heteroaromáticos derivados de reemplazar en el benceno o en hidrocarburos policíclicos bencenoides, uno o más grupos CH por uno o más heteroátomos (como son o, S, Se, Te, N, P. etc...). Tales son los casos de: piridina (1) pirimidina (2) quinolina (10) Grupo II: compuestos heteroaromáticos derivados de reemplazar en el carbanión ciclopentadienilo uno o más grupos CH por uno o más heteroátomos. Tales son, por ejemplo: 26 HETEROCICLOS AROMÁTICOS furano (11) tiofeno (12) pirrol (13) Nota: consideraremos a estos dos grupos de heterociclos como «derivados» del benceno o del ciclopentadienilo sólo de una forma teórica. en la práctica ello no signiica que se sinteticen así. Pero, ¿por qué podemos considerar como aromáticos a todos estos tipos de heterociclos? Para comprenderlo mejor antes de seguir adelante haremos una revisión del concepto general de aromaticidad. 1.4.1. Concepto de aromaticidad El término «aromático» nace como consecuencia del olor agradable de ciertos compuestos que se habían aislado de los aceites esenciales de algunas plantas. Posteriormente se comprobó experimentalmente que en esos compuestos la proporción H/C era relativamente baja, y se llegó a la conclusión de que el benceno era el compuesto aromático por excelencia. recordaremos ahora a grandes rasgos la asignación de la estructura dada al benceno (de todas formas, puede revisarlo con mayor profundidad en cualquier texto de Química orgánica general). Las teorías con las que se justiicó su estructura fueron, en primer lugar, la teoría de la resonancia y, posteriormente, la teoría de orbitales moleculares. Según la teoría de la resonancia el benceno sería un híbrido entre una serie de formas canónicas, de las que las de mayor peso son las dos formas de Kekulé: Experimentalmente se comprobó que, en efecto, los enlaces C/C del benceno eran intermedios entre doble y sencillo, ya que las longitudes de los enlaces C/C del benceno eran todas iguales y de un valor comprendido entre las de los 27 QUÍMICA HETEROCÍCLICA enlaces C/C sencillo y doble. Por otra parte, se supuso que con esta estructura resonante la molécula adquiría estabilidad, denominándose energía de resonancia a la diferencia de la energía de la molécula real del benceno y la que tendría la molécula teórica del ciclohexatrieno (es decir, una de las formas de Kekulé). Su cálculo se realizó experimentalmente por procesos termoquímicos, mediante calores de combustión o de hidrogenación. La teoría de orbitales moleculares nos brinda una interpretación que resulta bastante gráica: los seis orbitales atómicos p procedentes de cada uno de los seis átomos de carbono del ciclo —que tienen hibridación sp2— y que se encuentran en posición perpendicular respecto al hexágono plano que constituye la molécula, se solapan dando lugar a seis orbitales moleculares (tres enlazantes y tres antienlazantes). Lo seis electrones π, pertenecientes cada uno a cada uno de esos orbitales p, se situan ahora en esos tres orbitales moleculares enlazantes, asociados a todos los átomos de carbono del benceno. Constituyen así seis electrones π deslocalizados por toda la molécula, con lo cual ya no están localizados en ningún enlace olefínico. Mediante un tratamiento matemático se deduce que esta deslocalización supone una estabilización de la molécula, obteniendose con ello una energía de deslocalización. Hückel estableció una regla —regla de Hückel— para determinar si un sistema cíclico plano y totalmente conjugado es o no aromático, es decir, si está estabilizado por deslocalización. Esta regla está basada en sencillos cálculos de orbitales moleculares y hace referencia a moléculas en las que existen orbitales p situados en todos los eslabones de un ciclo plano. La condición de aromaticidad para tales moléculas es que en ese sistema cíclico plano debe haber 4n +2 electrones π deslocalizados (siendo n cero o un número entero). En el caso de sistemas de estructura análoga, pero que contienen 4n electrones π se ha comprobado que no ya sólo no presentan las características aromáticas, sino que son mucho menos estables que los compuestos similares que no son aromáticos. Por eso se les denomina antiaromáticos y de ellos se dice que están desestabilizados por resonancia. Según lo anterior se han sintetizado numerosos sistemas cíclicos conjugados con (4n + 2) electrones π y que pudieran ser planos, muchos de los cuales, efectivamente, resultaron tener propiedades parecidas a las del benceno. También se han sintetizado compuestos con 4n electrones π. En la Tabla 1.1 aparecen los compuestos más importantes de estas características, referidas solo a carbociclos. 28 HETEROCICLOS AROMÁTICOS Tabla 1.1. Algunos carbociclos aromáticos y antiaromáticos Sistemas aromáticos n 4n + 2 n.º electrones π Sistemas antiaromáticos ciclos n 4n n.º electrones π 0 2 0 0 1 6 1 4 2 10 2 8 3 4 ciclos 1.4.2. Heterociclos aromáticos π−deficientes Pensemos en los heterociclos aromáticos del Grupo I, que poseen una estructura directamente relacionada con la del benceno u otros hidrocarburos aromáticos bencénicos, al sustituir en ellos uno o más grupos CH por heteroátomos. Son ejemplos, como hemos visto ya, la piridina, pirimidina o quinolina, entre otros. En todos ellos existen (4n + 2) electrones π deslocalizados sobre (4n + 2) átomos, en ciclos planos, por lo que según la regla de Hückel serán aromáticos. Para comprenderlo mejor analizaremos en primer lugar la piridina, que dentro de los heterociclos aromáticos más importantes —de seis eslabones, conteniendo nitrógeno— es el más sencillo. Su estructura geométrica consiste en un anillo hexagonal y plano, aunque algo distorsionado debido a que la longitud de los enlaces C/N es algo menor que la de los enlaces C/C. análogamente al benceno, se puede representar por una estructura cíclica, con cinco átomos de carbono y uno de nitrógeno, todos ellos con hibridación sp2 y con un orbital p perpendicular al plano de la molécula, habiendo un electrón en cada uno de ellos. 29 QUÍMICA HETEROCÍCLICA En este caso es fácil comprobar que la piridina cumple con la condición de aromaticidad según la regla de Hückel, haciendo n=1. Es decir, como en el benceno existirán seis electrones π deslocalizados entre los tres orbitales moleculares (oM) enlazantes (Fig. 1.1). Todo esto es cualitativamente similar al caso del benceno, teniendo en ambas moléculas los orbitales moleculares la misma simetría (Fig. 1.1). Sin embargo, existen también algunas diferencias: a) Las energías de los orbitales moleculares π de la piridina son más bajas que las energías de los orbitales moleculares correspondientes del benceno, debido a la mayor electronegatividad del átomo de nitrógeno. Esto se traduce en diferencias en la reactividad, ya que al ser de menor energía los oM π, serán menos nucleóilos que los del benceno. b) En el benceno los oM π 2 y π 3 son degenerados (es decir, de igual energía), mientras que en la piridina no. Fig. 1.1. orbitales moleculares π del benceno (a) y de la piridina (b) (el tamaño de los círculos es indicativo del valor relativo de los coeicientes de orbital; y fases opuestas de las funciones de onda). 30 HETEROCICLOS AROMÁTICOS La presencia del átomo de nitrógeno en el ciclo aromático impone, pues, ciertas diferencias. Tambien altera sensiblemente la distribución de la densidad electrónica π sobre los átomos del anillo. En el benceno esta distribución en el estado fundamental es tal que a cada átomo de carbono le corresponde un electrón π. En la piridina esta distribución se distorsiona (Fig. 1.2.a) porque al ser el nitrógeno más electronegativo que el carbono tiende a «tirar» de la densidad electrónica π de los restantes carbonos del anillo. Fig. 1.2. distribución de la densidad electrónica π: a) en la piridina; b) en la pirimidina Como puede observarse el resultado es que los carbonos en a y g al nitrógeno piridínico tienen en el estado fundamental una densidad electrónica π menor que la unidad. Por el contrario, habrá una localización de densidad electrónica sobre el heteroátomo. Se llega a la misma conclusión si se aplica la teoría de la resonancia. así, tendríamos para la piridina las formas resonantes siguientes: a b c d e La existencia de las formas canónicas polares c, d y e justiica la densidad electrónica π de la piridina, indicada en la igura 1.2.a. Continuando con los heterociclos de seis eslabones que contienen nitrógeno, puede haber también otros resultantes de sustituir en el benceno no ya un solo grupo CH por un átomo de nitrógeno —como era la piridina— sino por sustitución de dos —como la pirimidina— e, incluso, tres o cuatro. 31 QUÍMICA HETEROCÍCLICA En estos casos los resultados en cuanto a la distribución de la densidad electrónica π son parecidos a la piridina, aunque aún más acusados, debido a la presencia de varios heteroátomos (que son más electronegativos que el carbono). Tal es el caso de la pirimidina (Fig. 1.2.b). En deinitiva, en este tipo de heterociclos aromáticos, al sustituirse en el benceno un carbono por un átomo más electronegativo, tendremos que: esta diferencia de electronegatividad da lugar a un incremento de densidad electrónica π sobre el heteroátomo, con la consiguiente pérdida de densidad electrónica en los átomos de carbono del anillo. Por este motivo, los heterociclos aromáticos de esta característica fueron denominados como π−deicientes (debido a esa deiciencia electrónica sobre los átomos de carbono del anillo). asimismo los grupos CH bencénicos pueden ser reemplazados por otros heteroátomos (elementos de los grupos III, IV y VI, como boro, silicio, fósforo, arsénico, oxígeno, azufre, etc...) Hay que tener en cuenta la valencia de estos heteroátomos. Por ejemplo, el oxígeno y el azufre, al ser divalentes, podrán participar en este tipo de ciclos formando una especie iónica cargada positivamente; o el silicio, que como es tetravalente saturará su cuarta valencia con un hidrógeno: (14) (15) (16) (17) 1.4.3. Heterociclos aromáticos π−excedentes El Grupo II de los heterociclos aromáticos está constituido, como ya dijimos, por los que derivarían de la sustitución de grupos CH del anión ciclopentadienilo por un heteroátomo. Consistirán en un ciclo plano de 32 HETEROCICLOS AROMÁTICOS cinco eslabones en el que hay seis electrones π (cuatro de los dos dobles enlaces más un par de electrones sin compartir del heteroátomo). Se trata pues de un sistema que también cumple la regla de Hückel para la aromaticidad, ya que hay 4n + 2 electrones π (con n=1) deslocalizados sobre cinco átomos. Estudiemos el caso del heterociclo con un nitrógeno, el pirrol, (nombre vulgar). El análisis de la geometría de esta molécula nos muestra que es plana, lo cual a su vez indica que el nitrógeno ha de tener hibridación sp2. El nitrógeno forma tres enlaces σ —dos con dos carbonos y uno con un hidrógeno— que se situan en el plano de la molécula, mientras que su par de electrones sin compartir se encuentra en un orbital p, perpendicular a ese plano. Este orbital p interaccionará así con los otros cuatro orbitales p que provienen de cada átomo de carbono del ciclo (Fig. 1.3). Fig.1.3. Estructura del pirrol Sobre los orbitales moleculares del pirrol y del anión ciclopentadienilo pueden hacerse consideraciones análogas al caso de la piridina y el benceno (Fig. 1.4). 33 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (a) (b) Fig. 1.4. orbitales moleculares π del anión ciclopentadienilo (a) y del pirrol (b) Hay dos hechos muy importantes que hay que tener en cuenta y que derivan de la distribución de electrones π en el pirrol (Fig. 1.5.a): a) el anillo es rico en electrones, ya que se distribuyen seis electrones π sobre cinco átomos. b) los cuatro átomos de carbono tienen una densidad electrónica mayor que los carbonos del benceno (aunque la densidad electrónica sea aún mayor en el átomo de nitrógeno). En otros heterociclos de este tipo ocurre algo similar (furano en la igura 1.5.b). Es como si el heteroátomo hubiera perdido parte de su par de elec- 34 HETEROCICLOS AROMÁTICOS trones y lo hubiera repartido entre los carbonos. recordar que en la piridina ocurría lo contrario, la densidad electrónica de los cinco carbonos disminuía en relación a la de los carbonos del benceno. (a) (b) Fig. 1.5. densidades de electrones π: (a) en el pirrol; (b) en el furano. Según la teoría de la resonancia, se llegaría al mismo resultado. así, en general, tendríamos: a b c d e Por este motivo, a estos heterociclos aromáticos de anillos de cinco eslabones se les clasiica como heterociclos aromáticos π−excedentes. Los más importantes son el pirrol (13), furano (11) y tiofeno (12). En estos dos últimos heterociclos los heteroátomos son divalentes, por lo que ya no estarán unidos a ningún hidrógeno. Este grupo de heterociclos de cinco eslabones es aún más numeroso que el de seis. así, pueden participar en ellos otros elementos de los grupos V y VI del Sistema Periódico, o pueden ser sustituidos más grupos CH del ciclo por otros heroátomos, principalmente nitrógeno. 35 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (imidazol y pirazol: nombres vulgares; oxazol e isotiazol: nombres semivulgares; isotiazol, para diferenciarlo de su isómetro, tiazol ). Nota: cuando un anillo posee el máximo número de dobles enlaces, pero contiene aún un átomo saturado, para evitar ambigüedad en su nomenclatura se ha de indicar ese átomo: se utiliza un preijo constituido por un número que indica su posición y h−. en el caso que nos ocupa resulta 1h−pirazol. Para que sean aromáticos, uno de los heteroátomos —precisamente el que soporta los dos enlaces sencillos— deberá poder deslocalizar uno de sus pares de electrones sin compartir en el ciclo y que se forme así el sextete electrónico π deslocalizado. Por ello, no podrá haber carbonos en ese ciclo con hibridación sp3, sino sp2. 1.4.4. Otros heterociclos con carácter aromático 1.4.4.1. Sistemas monocíclicos además de los dos tipos de heterociclos aromáticos que acabamos de ver, se ha sintetizado gran número de otros diferentes, que normalmente cumplen la regla de Hückel de aromaticidad; es decir, sistemas cíclicos planos insaturados que contienen (4n + 2) electrones π. Los más sencillos son los monocíclicos y, entre ellos, los más corrientes son los que contienen nitrógeno como heteroátomo. Este, bien puede contribuir con un par de electrones al sistema deslocalizado π (como en el pirrol), o bien puede formar parte de un doble enlace (como en la piridina). Los heterociclos de este tipo más simples son de tres y cuatro eslabones, respondiendo a los tipos: (X, Y, Z: heteroátomos) 36 HETEROCICLOS AROMÁTICOS Sin embargo, en realidad se trata generalmente de compuestos muy inestables, ya que revierten rápidamente a estructuras de cadena abierta. Ejemplos de estos heterociclos son ciertos derivados de triaziridina (23), el ditieto (24) o el anión del tieto (25): triaziridina (23) ditieto (24) anión del tieto (25) En estos casos el número de electrones π es de seis (es decir, cumplen la ley de Hückel siendo n = 1). Tambien es de seis en los cationes heterocíclicos de cinco eslabones (26) y (27) que son bastante estables y poseen características aromáticas según muestran sus longitudes de enlace intermedias y sus espectros rMN, criterios de aromaticidad que después estudiaremos. catión 1,2−ditiolio (26) catión 1,3−ditiolio (27) Existen asimismo ejemplos de heterociclos mayores con propiedades aromáticas. Los más importantes poseen diez electrones π (n=2). así encontramos heterociclos de ocho y nueve eslabones con nitrógeno (de tipo «pirrólico») como heteroátomo, (28) (29) (28) derivado de 1,4−dihidro−1,4−diazocina (diaz−: dos nitrógenos; −ocina: heterociclo insaturado de ocho eslabones). (29) derivado de azonina (az−: heteroátomo nitrógeno; −onina: heterociclo insaturado de nueve eslabones). 37 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Se ha comprobado que cuando los grupos r no son aceptores de electrones esos ciclos tienen la planaridad suiciente para que se produzca una importante deslocalización electrónica. Sin embargo, cuando los sustituyentes r tienen un fuerte carácter electrón-aceptor esas estructuras tienden a ser no planas, con lo que hay una gran localización de los pares electrónicos sin compartir sobre los heteroátomos. Hasta ahora, todas estas estructuras poseían sistemas de dobles enlaces cis. Sin embargo, también se han sintetizado estructuras que contien dos dobles enlaces trans unidos por un puente metileno, y que poseen características aromáticas. Tal es el caso del compuesto (30): (nitrógeno de tipo «piridínico») (30) Por otra parte, existen también ejemplos —aunque escasos— de heterociclos con propiedades aromáticas que poseen catorce e, incluso, dieciocho electrones π. así, el aza[18]anuleno (31): (nitrógeno de tipo «piridínico») 18 electrones π (n = 3) (31) Nota: el término anuleno se utiliza para nombrar compuestos carbocíclicos con dobles enlaces conjugados. el número 18 indica los eslabones del ciclo y el preijo aza− que hay un nitrógeno. 1.4.4.2. Sistemas de heterociclos fusionados Pueden estar fusionados al benceno o a otros sistemas cíclicos. así, por ejemplo, con diez electrones π (n=2) tenemos: 38 HETEROCICLOS AROMÁTICOS quinolina (10) indol (34) indolizina pirrolo[1,2-a]piridina (32) ciclo[3,2,2]azina (35) ciclopenta[b]piridina (33) (X = NH, O, S) Derivado heterocíclico del dianión pentaleno (36) 1.4.5. Heterociclos antiaromáticos Se han sintetizado sistemas heterocíclicos antiaromáticos con cuatro u ocho electrones π (es decir, n = 1 o n = 2 según la regla de Hückel para compuestos antiaromáticos). Muchos de ellos son muy poco estables, pudiéndose aislar tan solo a bajas temperaturas. (X = O, S) (37) 4 electrones π azetes benzo−fusionados (38) 8 electrones π 1H−azepina (39) 8 electrones π (38) az−: nitrógeno; ete: heterociclo insaturado de cuatro eslabones. (39) az−: nitrógeno, −epina: heterociclo insaturado de siete eslabones. 39 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Para que sean considerados como antiaromáticos —lo cual queda veriicado por la determinación de ciertas propiedades isicoquímicas, como veremos seguidamente— deben, además, ser planos. En caso de no tener planaridad sus características corresponden simplemente a las de los polienos. 1.5. CRITERIOS DE AROMATICIDAD Existen una serie de propiedades físicas con las que se puede determinar claramente si un heterociclo posee o no naturaleza aromática. Tales son las longitudes de enlace, los momentos dipolares, la energía de resonancia y los espectros rMN, como más importantes. a continuación examinaremos uno a uno estos criterios que nos permitirán determinar si un heterociclo es o no aromático. 1.5.1. Longitudes de enlace En un principio se puede hacer la generalización de que en los compuestos aromáticos las longitudes de los enlaces del anillo tienen un valor intermedio entre el correspondiente al enlace simple y al doble. así, en un polieno conjugado acíclico las longitudes de enlace no son iguales, sino que van alternándose sus valores, mientras que por ejemplo en el benceno, las longitudes sí lo son. Veamos lo que ocurre en algunos de los compuestos heterocíclicos aromáticos que ya hemos tratado anteriormente. Para ello, habremos de examinar las longitudes de enlaces sencillos y dobles entre los correspondientes átomos (referidos a compuestos acíclicos y a átomos con hibridación sp2). Tabla 1.2. Valores de las longitudes de enlace entre átomos con hibridación sp2 Enlaces sencillos C−C C−N C−o C−S 40 (Å) 1,48 1,45 1,36 1,75 Enlaces dobles C=C C=N C=o C=S (Å) Enlace (Å) 1,34 1,27 1,22 1,64 Cbenc −Cbenc 1,39 HETEROCICLOS AROMÁTICOS Comenzaremos por los que tienen nitrógeno. así, en la piridina los datos experimentales indican que las longitudes de enlace son las indicadas en este esquema: (1) Es decir, las de los enlaces C/N son intermedias entre las correspondientes a enlaces carbono−nitrógeno sencillo y doble, mientras que las de los enlaces carbono−carbono son prácticamente iguales a la del benceno. algo análogo puede decirse de otros heterociclos de seis miembros que poseen átomos de nitrógeno. Esto es indicativo de que existe en ellos una gran deslocalización de electrones. Sin embargo, en los heterociclos de cinco miembros hay ya una alternancia considerable en cuanto al valor de las longitudes de los enlaces carbono−carbono. Veamos el pirrol: Fíjese en los valores de 1,417 y los 1,382 Å para esos enlaces carbono− carbono y compárelos con los de la Tabla 1.2. Esta alternancia denota en este caso cierto grado de localización electrónica. Este hecho es aún más acusado en los heterociclos de cinco eslabones que contienen azufre y, sobre todo, oxígeno. así: (11) (40) (12) 41 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Es decir, puede extraerse la conclusión de que: heterociclos de seis miembros... mayor deslocalización electrónica que en los heterociclos de cinco miembros. Este efecto de localización de electrones se acentua aún más en los sistemas bicíclicos resultantes de la fusión de un heterociclo de cinco eslabones con un ciclo de seis, tales como: indol (41) indolizina (32) El valor de las longitudes de los enlaces nos da una medida del orden de los mismos. Las constantes de acoplamiento vecinales en los espectros rMN 1H pueden proporcionar en muchas ocasiones una medida de la longitud de los enlaces y, por tanto, también del orden de los mismos. Supongamos en un ciclo tres átomos de hidrógeno —a, b y c— adyacentes entre sí, las constantes de acoplamientos Jab y Jbc serán iguales si los enlaces Ca−Cb y Cb−Cc tienen la misma longitud. Es decir, en este caso Jab / Jbc será 1. Sin embargo, en el caso de que uno de esos enlaces fuera sencillo y el otro doble, esa relación sería 0,5. Jab / Jbc = 1 42 Jab / Jbc = 0,5 HETEROCICLOS AROMÁTICOS Es decir, según el valor de la relación Jab / Jbc y reiriéndonos a los heterociclos tendremos: Jab / Jbc 0,5... alternancia completa C−C y C=C... no aromaticidad 1... no alternancia C−C y C=C... aromaticidad Por tanto, cuanto más próxima a 1 sea Jab / Jbc, más aromático será el heterociclo. 1.5.2. Medida de momentos dipolares También se ha propuesto como prueba de aromaticidad el valor de los momentos dipolares. así, se ha comprobado en el furano y en el tiofeno que sus momentos dipolares son menores que los de los correspondientes heterociclos tetrahidrogenados, e incluso, que en el pirrol tiene sentido opuesto. Esto demuestra la participación de formas canónicas con separación de carga (formas b, c, d y e de la sección 1.4.3), que contrarrestan en parte el efecto inductivo del heteroátomo. Entre los heterociclos aromáticos de seis eslabones, analizaremos el caso de la piridina; en ella el valor del momento dipolar es, por el contrario, superior a lo que cabría esperar. Esto también es indicativo de la participación de formas canónicas con separación de cargas (c, d y e, sección 1.4.2), en las que el átomo de nitrógeno soporta una carga negativa. 1.5.3. Efectos de corriente de anillo En el anillo bencénico existe el llamado efecto de corriente diamagnética de anillo, que es en parte responsable de que los desplazamientos químicos en los espectros rMN 1H de compuestos bencénicos sean superiores a los de polienos acíclicos análogos. Explicaremos este fenómeno algo más detenidamente: La presencia de los electrones π deslocalizados induce una corriente diamagnética de anillo cuando el compuesto bencénico en solución se sitúa 43 QUÍMICA HETEROCÍCLICA en un campo magnético, alineándose las moléculas perpendicularmente a ese campo exterior. Esta corriente diamagnética de anillo da lugar a su vez a un campo magnético secundario, como puede verse en la igura 1.6. campo aplicado campo inducido Fig.1.6. Corriente diamagnética de anillo y campo magnético inducido por ella Este campo secundario tiene la particularidad siguiente: — Dentro del anillo, se opone al campo externo. Por tanto, los núcleos de hidrógeno situados hacia el interior del anillo, resultarían apantallados, su desplazamiento químico δ será menor que el esperado. — Fuera del anillo, refuerza el campo externo. Por tanto, los núcleos de hidrógeno situados en la periferia del anillo estarán desapantallados, su desplazamiento químico δ será mayor al esperado. de todo lo anterior se deduce fácilmente que la existencia en un ciclo de esta corriente de anillo dará prueba de su aromaticidad. Esto es observable en sus espectros rMN 1H, a través de cambios en el valor del desplazamiento químico de los protones de dicho ciclo. Un interesente ejemplo, lo constituye el polieno cíclico conjugado llamado aza[18]anuleno, del que ya hemos hablado en la sección 1.4.4 que cumple la regla de Hückel para n=2 y es prácticamente plano. Su espectro rMN 1H muestra un multiplete alrededor de un d de 9 ppm que correspondería a los cinco protones internos, que se encuentran apantallados, y un doblete a campo más bajo (aproximadamente a 10 ppm), perteneciente a los Ha, que al ser externos al ciclo estarían desapantallados. 44 HETEROCICLOS AROMÁTICOS Hay que considerar que para comprobar si hay o no desapantallamiento es necesario emplear un término de comparación como referencia, que será un compuesto no aromático que se corresponda con el estudiado. así en los casos del tiofeno y furano tendríamos: Heterociclos a estudiar: (12) (13) (42) (43) Heterociclos de referencia: al comparar los desplazamientos químicos del tiofeno y del furano con los de los dihidroheterociclos correspondientes, observamos que en los primeros ha habido un desplazamiento hacia campo más bajo, es decir, presentan valores mayores de los desplazamientos químicos de los protones análogos. Esto sería, pues, una prueba de su aromaticidad. Sin embargo, este método de medida de la posible aromaticidad, aunque es uno de los criterios más modernos tiene varias limitaciones: — En ocasiones, el compuesto no aromático de referencia es difícil de conseguir. — Hay otros factores a considerar que pueden inluir también en el valor de los desplazamientos químicos. Tales son los efectos del disolvente, e incluso la misma presencia del heteroátomo, que distorsiona la distribución de los electrones π. 45 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — También ha de tenerse presente el tamaño del anillo, ya que si es grande incrementa la corriente diamagnética, como ocurre en los anulenos y heteroanulenos. Por todo ello debe concluirse que el efecto de corriente de anillo ha de considerarse más bien desde un punto de vista cualitativo que cuantitativo. 1.5.4. Otras pruebas espectroscópicas Existen otros datos espectroscópicos que, si bien no pueden considerarse estrictamente como criterios de aromaticidad, son válidos para comprobar los cálculos por orbitales moleculares en las estructuras heterocíclicas. I. espectroscopía de absorción ultravioleta: los espectros UV de los compuestos carbocíclicos aromáticos tienen una absorción característica π − π*. Pues bien, en muchos compuestos heteroaromáticos se obseva que las bandas asignadas a absorciones π − π* son muy similares a las del correspondiente compuesto carbocíclico aromático (si bien en los heterociclos existen más bandas, debidas con gran seguridad a absorciones n − π*). así tenemos: π − π* λmax (nm) Benceno Piridina 256 251 n − π* log ε λmax (nm) log ε 2,40 3,30 _ 270 _ 2,65 II. espectroscopía fotoelectrónica: cuando la luz ultravioleta de alta energía interacciona con moléculas en fase gaseosa, produce un impacto por el que los electrones son lanzados fuera de los orbitales moleculares que ocupaban. La energía de estos electrones está directamente relacionada con los valores de los potenciales de ionización, por lo cual este tipo de espectros proporciona en deinitiva la energía de los orbitales moleculares llenos. Las bandas se asignan a estados electrónicos de los iones moleculares y así se puede reconocer de que orbitales han sido expulsados los electrones. 46 HETEROCICLOS AROMÁTICOS Esta espectroscopia ofrece así una evidencia experimental de la similitud de los enlaces π entre los compuestos heterocíclicos y sus análogos carbocíclicos. Por otra parte, también se pueden comprobar con esta técnica las predicciones de cambios en los niveles energéticos ocurridos en series de heterociclos cuando se introducen determinadas modiicaciones en su estructura (por ejemplo, sustitución del heteroátomo por otro del mismo grupo del Sistema Periódico). III. espectroscopía de transmisión electrónica: esta técnica se basa en el hecho de que un electrón perteneciente a un haz de electrones puede ser capturado —aunque solo por un periodo de tiempo muy pequeño, de 10−12 a 10−15 s— y situarse así en un orbital molecular desocupado de una molécula. Mediante el análisis de los cambios que se producen en el espectro de dispersión electrónica se pueden determinar los valores de las ainidades electrónicas de los orbitales moleculares de esa molécula. Esto, a su vez, permite conocer los niveles energéticos de sus orbitales moleculares no ocupados. de esta forma, por estas dos técnicas, se han determinado los valores de las energías de los orbitales π de los compuestos heteroaromáticos más corrientes, valores que ratiican los obtenidos mediante cálculos mecanocuánticos. 1.5.5. Energía de resonancia empírica: determinación de la aromaticidad a través de métodos termoquímicos Hay otra prueba de aromaticidad que, además, tiene mayor carácter cuantitativo: la evidencia termodinámica de que las energías de enlace de una estructura aromática son mayores que si esa estructura no lo fuera. Es decir, si la aromaticidad, tal y como hemos dicho, coniere más estabilidad a la molécula, ésta tendrá una entalpía de formación mayor (aHf) que si su estructura no fuera aromática. Sin embargo, hay un problema de tipo práctico: las entalpías de formación son difíciles de obtener experimentalmente. Por ello, hay que recurrir a métodos indirectos, como son la determinación del valor de las entalpías de hidrogenación o de combustión de los compuestos que se sospechan sean aromáticos. 47 QUÍMICA HETEROCÍCLICA ¿Por qué? Porque si la entalpía o calor de formación del compuesto aromático es mayor (en valor absoluto), las entalpías de hidrogenación o de combustión, por el contrario, serán menores de lo que correspondería a una estructura no aromática. i. método basado en la obtención de las entalpías de hidrogenación analicemos como ejemplo el caso concreto del benceno y su reacción de hidrogenación (Fig. 1.7). Fig. 1.7. diagrama energético del benceno y del ciclohexatrieno Si la estructura aromática (con electrones deslocalizados) es más estable que una no aromática (con electrones localizados), por ejemplo, una de las de Kekulé, la entalpía de formación de la primera, ∆Ηf será mayor que la de la segunda, ∆Ηf'. Consideremos ahora el caso de la hidrogenación total, en ambos casos el producto inal es el mismo, ciclohexano. Sin embargo, el calor de hidrogenación del compuesto aromático, ∆Ηh, debería ser menor que el de la estructura con doble enlaces alternados, ∆Ηh', por razones obvias, como puede observarse fácilmente en la igura 1.7. 48 HETEROCICLOS AROMÁTICOS Veamos cómo puede veriicarse lo anterior. Experimentalmente se ha comprobado que al hidrogenarse el benceno hasta ciclohexano se desprenden 208 kJ.mol−1. Es decir, ∆Ηh = −208 kJ.mol−1. Sin embargo, el cálculo de ∆Ηh' no puede hacerse de forma experimental, ya que la estructura de Kekulé es una molécula irreal. Este cálculo puede realizarse de forma teórica, utilizando como datos los valores de los calores de hidrogenación de dobles enlaces carbono/carbono. Esto podría hacerse de distintas maneras. Una de estas formas sería tomando como base el modelo del ciclohexeno, cuyo calor de hidrogenación de −119 kJ.mol−1: ΔΗh = -119 kJ.mol-1 Entonces y para el caso de la reacción: ΔΗh'? podemos suponer que el calor de hidrogenación, ∆Ηh' sería 3 x (−119 kJ. mol−1) = −357 kJ.mol−1, ya que existen en esa molécula (irreal) tres dobles enlaces carbono−carbono. Comparando este valor con el obtenido experimentalmente para el benceno tendríamos que, en efecto, este último es menor, con una diferencia de: (−357 kJ.mol−1) − (−208 kJ.mol−1) = −149 kJ.mol−1 Esta diferencia expresa que si el benceno libera al hidrogenarse menos energía que si no fuera aromático (149 kJ menos por mol) es porque su molécula contendrá menos energía (precisamente 149 kJ menos por mol) que si tuviera la estructura de Kekulé. Es decir, al ser aromático es más estable que esa estructura de enlaces localizados. ¿Y en qué cuantía es más estable? En esos 149 kJ.mol−1. 49 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Esta energía de estabilización es lo que se conoce como energía de renonancia empírica (ER), que, en deinitiva, resulta ser: ER = ∆Η fdeslocalización − Δ Η f localización Con todo esto podemos obtener datos cuantitativos de cuanto más estable resulta un compuesto por ser aromático. No obstante, hay que tener en cuenta que el valor de esta energía de resonancia empírica depende en primer lugar del modelo con enlaces localizados elegido como referencia, y tambien de las energías de enlace que se hayan tomado. En nuestro caso, hemos tomado como modelo el 1,3,5−ciclohexatrieno y como energía de hidrogenación la del doble enlace del ciclohexeno, que es un doble enlace aislado. Sin embargo, en nuestro modelo los tres dobles enlaces están conjugados. Por ello, otra forma en que hubiéramos podido calcular la energía de hidrogenación de esa estructura de Kekulé, tal vez más rigurosa, sería teniendo en cuenta los calores de hidrogenación de los procesos siguientes: ΔΗ1 = −119 kJ.mol−1 ΔΗ2 = −111 kJ.mol−1 El valor del calor de hidrogenación del tercer enlace se obtendría por extrapolación de los calores de hidrogenación del primero y del segundo: ΔΗ3 = −103 kJ.mol−1 50 HETEROCICLOS AROMÁTICOS Con ello resultaría que el calor de hidrogenación de la estructura de Kekulé sería ligeramente diferente a la que se calculó por el procedimiento anterior: ∆Η'h = (−119) + (-111) + (−103) = −333 kJ.mol−1. Por tanto, el valor de la energía de resonancia empírica será ahora también algo distinto: ER = (−208) − (−333) = 125 kJ.mol−1 Lo importante en este tipo de cálculos no está en el valor en sentido absoluto de la energía de resonancia, sino en que se pueden establecer con ellos una comparación aceptable del grado de estabilidad de una serie de compuestos (siempre que los cálculos se hayan realizado por métodos similares). Precisamente, el mayor problema de los cálculos de energías de resonancias basados en calores de hidrogenación radica en la diicultad de encontrar unos modelos teóricos adecuados con los que se puedan calcular dichos calores de hidrogenación. Por estos problemas se suele utilizar también otro método: ii. método basado en la obtención de las entalpías de combustión. En este caso el valor de la energía de resonancia puede conseguirse a partir de la entalpía de combustión (∆Hcomb.) de la molécula real y de la correspondiente a una de sus formas con enlaces localizados, simplemente restando una de otra. Por ejemplo en el caso de la piridina, tendríamos, la entalpía de combustión de la piridina —obtenida experimentalmente por técnicas termoquímicas— y la entalpía de combustión de una de las formas de Kekulé. Esta última entalpía no puede determinarse experimentalmente, ya que se trata de una molécula «irreal», por lo que ha de hacerse recurriendo a distintos métodos teóricos. Uno de estos procedimientos consiste en considerar la contribución de cada enlace a la entalpía de combustión total. Para ello, se utilizan los valores de la entalpía de combustión de cada enlace, los cuales han sido calculados previamente y son datos disponibles que se hallan tabulados en los manuales de constantes isicoquímicas pertinentes. 51 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Volviendo a nuestro ejemplo de la piridina, tendríamos que su forma de Kekulé, habría de considerarse ∆Ηcomb. calc. = 2 ∆Hcomb. (c=c) + 2 ∆Hcomb. (c– c) + + ∆Hcomb. (c=n) + ∆Hcomb. (c−n) + + contribución del anillo Resultaría así: Er piridina = ∆Hcomb. exp. − ∆Ηcomb. calc. El método basado en las entalpías de combustión presenta también un inconveniente. Las entalpías de combustión son muy grandes —mucho más que las de hidrogenación—, por lo que el error experimental, aunque sea pequeño, arrastra al inal de los cálculos un error considerable. 1.5.6. Energía de deslocalización: determinación de la aromaticidad por cálculos mecanocuánticos Hay otra forma de determinar la energía debida a la deslocalización. Utilizaremos la aproximación de Hückel, teniendo en cuenta que partimos de compuestos completamente insaturados, planos o casi planos, con un ciclo completo de átomos con orbitales p interaccionando unos con otros. Según dicha aproximación, los electrones de los orbitales moleculares π se tratan independientemente de los electrones en los enlaces σ. Es decir, es como si en ese sistema los electrones σ no inluyeran para nada en los electrones π deslocalizados. Las energías de los orbitales moleculares π se pueden expresar en función de dos constantes: — Integral de Coulomb, a, que da una medida aproximada de la capacidad de un átomo determinado para atraer electrones. Se puede expresar este término de otra forma, considerando que en un sistema de electrones π y constituidos solo por carbonos, a representa la energía de un electrón en un orbital p aislado, antes de que se solape. 52 HETEROCICLOS AROMÁTICOS — Integral de resonancia, b, que es una medida de la estabilización ganada con la interacción de orbitales p adyacentes. todo esto puede comprenderse mejor analizando el caso del benceno. Su molécula contiene un total de doce núcleos y cuarenta y dos electrones, por lo que la solución de la ecuación de Schrödinger para este sistema es complicada en grado sumo. Por ello hay que recurrir a aproximaciones. Una forma de simpliicar el problema consiste en considerar el sistema π independientemente del sistema σ. El hecho de que ambos sistemas sean perpendiculares entre sí permite esta aproximación. Consideraremos así los seis electrones π moviéndose en el campo potencial creado por el sistema σ, con lo que ya si es posible una solución, aunque sea aproximada, de la ecuación de Schrödinger. Pensemos ahora que para formarse el sistema π del benceno se han juntado los sistemas π de tres etilenos. Para ello analizaremos antes lo que ocurre al aproximarse los orbitales p de dos átomos de carbono (con hibridación sp2) para dar el sistema π del etileno. Cada átomo de carbono contribuye con un electrón y un orbital dando lugar al combinarse estos últimos a un orbital π−enlazante y a un orbital π*−antienlazante. Por cálculos mecanocuánticos se ha encontrado que el orbital molecular π enlazante tiene una energía a + b (Fig. 1.8). Como en el estado fundamental este orbital π contiene dos electrones, la energía de esos dos electrones en el orbital π enlazante será pues, 2 (a + b) = 2a + 2b. Por otra parte, el orbital antienlazante π* del etileno tiene una energía a−b. Si, como ya hemos dicho, consideramos que tres orbitales enlazantes aislados de tres moléculas de etileno se juntan para dar lugar al sistema π del benceno, la energía total sería: 3(2a+2b) = 6a+6b Energía π OM π* antienlazantes átomos aislados OM π enlazantes orbitales moleculares π del etileno orbitales moleculares π del benceno Fig. 1.8. diagrama de energía orbital de los sistema π del etileno y del benceno 53 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Por otra parte, en la solución aproximada de la ecuación de Schrödinger para el benceno según el método de orbitales moleculares de Hückel, se encontró que las energías de los orbitales π eran las señaladas en la igura 1.8. Por tanto, la energía total de los seis electrones π del benceno que ocupan los tres orbitales moleculares enlazantes en el estado fundamental será: 2(a+2b) + 2(a+b) + 2(a+b)= 6a+8b Sin embargo, si esos seis electrones π hubieran estado en tres orbitales enlazantes aislados de tres etilenos, es decir, en tres moléculas de etileno, la energía total sería de 6a + 6b, como ya habíamos calculado. de esto se deduce que al estar situados estos seis electrones π en el anillo bencénico se consigue una estabilización que corresponde a una diferencia de energía de: (6a+8b) − (6a+6b) = 2b Esta diferencia de energía es lo que se conoce como energía de deslocalización (a veces también, como energía de conjugación). Indica, pues, que el benceno tiene una estabilidad mayor (en ese valor de energía, 2b) que tres etilenos separados. aunque en un principio pudiera parecer lo contrario, la energía de deslocalización no es lo mismo que la energía de resonancia. Esta diferencia se debe a que el cálculo de la energía de deslocalización se basa también en un modelo hipotético de enlaces localizados, pero que tiene igual geometría que el sistema deslocalizado, mientras que para la energía de resonancia se toma un modelo cuya geometría es ya diferente, puesto que las longitudes de enlace se van alternando. Haría falta, pues, comunicar una energía a esa estructura para comprimirla y pasar a otra en la que no hubiera esa alternancia de enlaces. Esta energía, hipotética, es lo que se conoce como energía de distorsión. Para el benceno, esta energía de distorsión resulta ser de unos 113 kJ.mol−1. Es decir, es una energía muy considerable en relación al valor de la energía de resonancia (que resulta ser unos 125 kJ.mol−1, según vimos en el apartado 1.5.4). Para compuestos heterocíclicos pueden hacerse consideraciones análogas, aunque es necesario introducir parámetros que corrijan la deformación en la distribución electrónica producida por la presencia del heteroátomo. 54 HETEROCICLOS AROMÁTICOS En general, es conveniente tomar el dato de la energía de deslocalización no desde un punto de vista cuantitativo, sinó más bien cualitativo, en el sentido de que proporciona una medida de la estabilización debida a la aromaticidad. 1.5.7. Energías de resonancia calculadas por métodos teóricos Hay que matizar todavía algo más acerca de lo que hemos deinido como energía de deslocalización en cuanto a medida de estabilización por aromaticidad. Y es, sencillamente, que la energía de deslocalización no es sólo exclusiva de los sistemas cíclicos. así a los sistemas conjugado acíclicos también se les puede atribuir una energía de deslocalización (por ejemplo, la del butadieno es de 0,472b). Cuando esta medida se reiere al carácter aromático, hay que tener en cuenta la contribución a la energía de deslocalización que corresponde a la estructura cíclica del compuesto, y separar así esa contribución. Se ha comprobado en polienos lineales que la contribución de cada enlace carbono/carbono, ya sea doble o triple, es aditiva y tiene carácter individual. Por ello, dicha contribución será la misma, independientemente de la longitud del polieno. de esta manera, se pueden calcular las energías de enlace π de referencia para cualquier sistema π, cíclico o acíclico, simplemente sumando los valores correspondientes a los tipos de enlaces presentes, ya sean enlaces π carbono/carbono o enlaces π en los que están implicados heteroátomos. Es decir, la conjugación tiene las mismas consecuencias energéticas por enlace. o de otra manera, la contribución energética de cada enlace tiene carácter aditivo. Se puede deinir con todo esto el término «aromatico» como el correspondiente a aquellos sistemas cíclicos que muestran una energía de enlace π adicional cuando se compara su energía π con el valor de referencia 55 QUÍMICA HETEROCÍCLICA calculado. Esta energía de estabilización adicional se conoce como energía de resonancia de Dewar. Esta denominación se debe a que dewar fue el primero en apreciar todo esto. Propuso que las energías de enlace de las estructuras de referencia utilizadas para los cálculos de energías de resonancia deberían ser, más que de sistemas no conjugados, de sistemas no aromáticos. Según el valor de la energía de resonancia de dewar se hace una clasiicación de los sistemas cíclicos: — Sistemas cíclicos con una energía de resonancia próxima a cero (o más bien, alrededor de 10 kJ.mol−1): se clasiican como no aromáticos. — Sistemas cíclicos con una energía de resonancia menor de cero (es decir, con una energía de enlace π menor que la de la estructura de referencia): se clasiican como antiaromáticos (son muy escasos). — Sistemas cíclicos con una energía de resonancia mayor de cero: se clasiican como aromáticos. Las energías de resonancia basadas en el modelo de dewar también pueden calcularse por el método de oM de Hückel (teniendo en cuenta que en los enlaces con heteroátomos deben modiicarse los valores de las integrales de Coulomb y de resonancia). Las energías de enlace π han sido calculadas para distintos tipos de enlace en unidades de resonancia. Para ello se ha calculado previamente por el método oM de Hückel la energía de resonancia π en compuestos conocidos en los que había una buena coincidencia con el valor obtenido experimentalmente. Se obtienen así distintas energías de enlace π, que se tabulan. de esta forma, para un determinado compuesto el procedimiento a seguir consistirá en buscar primeramente una estructura de referencia —que será una de las estructuras de valencia de mayor importancia− y se calculará su energía total de enlaces π sumando las contribuciones de los enlaces individuales. después podrá comparase este valor con la energía total de enlace π obtenida por el método de oM de Hückel. Muchas veces resulta de mayor utilidad emplear la Energía de resonancia Por Electrón π (más conocida abreviadamente por las siglas rEPE). que obviamente se obtiene dividiendo la energía de resonancia por el número de electrones π de la molécula. Proporciona una forma rápida y cómoda de 56 HETEROCICLOS AROMÁTICOS comparar el grado de aromaticidad de distintos heterociclos. así, teniendo en cuenta que el valor de la REPE para el benceno es de 0,065b, viene dado siempre en unidades de la integral de resonancia b, tenemos para los siguientes heterociclos: Heterociclo REPE (b) 0,058 0,049 0,047 0,039 0,007 Piridina Pirimidina indol Pirrol Furano El cálculo del valor de la REPE sirve, incluso, para predecir el grado de aromaticidad en heterociclos que aún no se han sintetizado. Tabla 1.3. Resumen de los principales criterios de aromaticidad en los heterociclos Criterio de aromaticidad: característica a medir Indicio de aromaticidad Longitudes de enlace no alternancia de las longitudes de enlace momentos dipolares Valores diferentes a los de los correspondientes heterociclos completamente hidrogenados Efecto corriente de anillo (por Rmn) H en el exterior del anillo: desapantallados H en el interior del anillo: apantallados Expectros UV absorciones π−π* similares a las de carbociclos aromáticos Espectros fotoelectrónicos Energías de los oM π llenos similares a las de carbociclos aromáticos Espectros transmisión electrónica Energías de los oM π vacios similares a las de carbociclos aromáticos Energía de resonancia empírica a mayor energía de resonancia, mayor aromaticidad Energía de deslocalización Cuando la hay Energía de resonancia por electrón π: rEPE Cuando su valor es parecido al del benceno 57 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 1.6. TAUTOMERÍA EN COMPUESTOS HETEROAROMÁTICOS La tautomería es un fenómeno de suma importancia en la Química de los Heterociclos aromáticos, ya que muchos de ellos pueden existir en dos o más formas tautómeras. tal es el caso. por ejemplo, de la purina y de la pirimidina, que forman parte de la estructura de los ácidos nucleicos y cuyos equilibrios tautómeros juegan un papel fundamental en la acción bioquímica de esas moléculas biológicas. El tipo más frecuente de tautomería prototrópica entre los compuestos heterocíclicos es aquél en que coexisten en equilibrio la forma ceto y la forma enol o tautomería ceto−enólica (a). menos corrientes, aunque también posibles, son las tautomerías imina−enamina (b) y tiocetona− tioenol (c). (a) (b) (c) nos centraremos en la tautomería más importante, la ceto−enólica. En los compuestos acíclicos la forma ceto es la más estable. Sin embargo, cuando se trata de compuestos cíclicos en los que existe la posibilidad de que la forma enol sea aromática, en principio el equilibrio se encuentra más desplazado hacia esta estructura. El ejemplo más sencillo de este caso lo encontramos en el fenol, cuya forma tautómera ceto sería: 58 HETEROCICLOS AROMÁTICOS (2,4−ciclohexadienona) (44) En cuanto a los heterociclos, analizaremos primeramente a título de ejemplo la tautomería en un heterociclo de seis eslabones, la 2−hidroxipiridina (45), cuya forma tautómera ceto sería la 2−piridona (46): 2−hidroxipiridina (45) 2−piridona (46) Se observará que esta forma ceto (46) es en realidad una amida. como tal amida estará resonando entre las formas canónicas (46a) y (46b), según: (46) Por ello, la forma (46) queda estabilizada por resonancia, y más aún si tenemos en cuenta que la estructura canónica (46b) es aromática. Por esta razón, resulta que en deinitiva el equilibrio tautomérico queda desplazado hacia la forma amida —es decir, hacia la forma ceto—, a diferencia de lo que ocurría en el caso del fenol. 59 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Hay que tener en cuenta que el caso más frecuente es que estos heterocompuestos se encuentren en disolución. Volvamos así al caso de la 2−hidroxipiridina (46). Para comprobar si en solución hay un tautómero que predomine sobre el otro, se comparan los espectros iR, Rmn y UV de esa disolución con los espectros de derivados alquilados de cada forma tautómera en los que, lógicamente, no pueda darse esa tautomería. Por ejemplo, con los derivados alquilados (47) y (48): 1−metil−2−piridona y (47) 2−metoxipiridina (48) al observar los espectros del heterociclo en disolución se observó que se parecían mucho más a los del derivado alquilado 1−metil−2−piridona. con esto se demuestra que en disolución ese equilibrio se halla muy desplazado hacia la forma cetónica. Sin embargo, la concentración del soluto y también la naturaleza del disolvente —su mayor o menor polaridad— pueden afectar las posiciones de estos equilibrios. La razón de este hecho es que la 2−piridona en disolventes no polares se asocia formando dímeros y es, precisamente, la existencia de estos dímeros la responsable de que la 2−piridona esté favorecida en disoluciones de disolventes no polares y de concentraciones no demasiado diluidas. Sin embargo, en disoluciones muy diluidas (del orden de 10−7 m) la forma predominante es la 2−hidroxipiridina, debido a que a tan bajas concentraciones la 2−piridona ya no está asociada. Lo mismo ocurre en fase gaseosa. Por otra parte, los disolventes polares también afectan al equilibrio debido al distinto grado de solvatación de cada forma tautómera, ya que éstas poseen generalmente diferente polaridad. Esto a su vez inluye en su capacidad para formar enlaces de hidrógeno con el disolvente. Por esta misma razón, cuando se desean conocer las diferencias en cuanto a energías de enlace de ambos tautómeros, es necesario efectuar las determinaciones correspondientes en fase gaseosa. 60 HETEROCICLOS AROMÁTICOS La causa fundamental de las diferencias en el predominio de uno u otro tautómero hay que atribuirla en parte, como ya dijimos, a su distinto grado de aromaticidad (relejado en la considerable energía de resonancia empírica de muchas de estas estructuras). Sin embargo, si se consideran los equilibrios tautómeros en disolución, mayor inluencia tienen la concentración y la naturaleza del disolvente. analicemos seguidamente la tautomería en isómeros de posición de la 2−hidroxipiridina. comencemos por la 4−hidroxipiridina. Las dos formas tautómeras son en este caso (49) y (50): (49) (50) también ahora cabe la estabilización por resonancia de la forma ceto (50) según: (a) (50) (b) Por ello, al igual que en caso de la 2−hidroxipiridina el equilibrio tautomérico se encuentra desplazado hacia dicha forma ceto. Sin embargo, en el otro isómero de posición 3−hidroxipiridina, no caben formas resonantes de tipo aromático de sus formas cetónicas, como en los dos compuestos anteriores. Por esta razón, en este caso la forma fenólica (51) es la más importante: 61 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (51) (52) (53) (54) ¿Qué ocurrirá cuando en el núcleo de piridina hay dos sustituyentes OH en las posiciones 2 y 4? En principio cabrían tres posibilidades de formas tautómeras cetónicas: (55) (56) (57) Experimentalmente se ha comprobado que la forma predominante es la (56), 4−hidroxi−2−piridona; es decir, la forma amídica que además está totalmente conjugada, es la preferida. cuando se trata de heterociclos aromáticos de seis eslabones con más de un heteroátomo, el número de tautómeros posibles aumenta enormemente, con lo que el estudio de estos sistemas se complica. no obstante, en general puede decirse que la forma predominante es la ceto cuando está en posición 2 ó 4 respecto a los heteroátomos. Por ejemplo, en las 4−hidroxipirimidinas resulta predominante la forma que es amídica (60). (58) 62 (59) (60) HETEROCICLOS AROMÁTICOS La fusión de estos heterociclos de seis eslabones con núcleos bencénicos o incluso a otros heterociclos de cinco o seis eslabones afecta muy poco a los equilibrios tautómeros. Siguiendo con los heterociclos de seis eslabones, estudiaremos ahora la composición de mezclas tautómeras con otros sustituyentes: el grupo tiol y el grupo amino. Grupo tiol: Pueden hacerse las mismas consideraciones que cuando el sustituyente es el grupo hidroxi. así, en: (61) la forma predominante es la (62) tioceto, que en realidad es una tioamida. (62) Por el contrario, cuando el grupo SH está en posición 3 la forma predominante es la equivalente a la enólica. Grupo amino: cuando el sustituyente es el grupo nH2 las cosas ya cambian, ya que en general la forma tautómera preferente es la aminica. Esto es debido a que en la tautomería imino−enamina la forma imínica es muy poco estable, mucho menos que la enamina. Según esto, serán formas favorecidas en sus respectivos equilibrios tautoméricos las estructuras: 63 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (63) (64) Tautomería en heterociclos aromáticos de cinco eslabones: Veremos la tautomería en derivados de los heterociclos furano, pirrol y tiofeno. En el caso del sustituyente OH la forma ceto es, en general, la predominante. cuando el sustituyente está en posición 2, caben formular tres formas tautómeras posibles (65, 66 y 67): (65) (67) (66) En posición 3 sólo pueden existir dos formas tautómeras: (68) (69) Pues bien, en posición 2 se ha comprobado que, efectivamente, existen preferentemente los tautómeros cetónicos (66) y (67), sobre todo en el caso del furano. así, se han encontrado en la naturaleza formas lactónicas correspondientes a 2−hidroxiderivados del furano. Por el contrario con el sustituyente en posición 3 aparecen mezclas de ambos tautómeros, (68) y (69). 64 HETEROCICLOS AROMÁTICOS En general, la fusión de estos anillos con un anillo bencénico o la presencia de un segundo átomo en el heterociclo favorecen el tautómero ceto. con el caso del sustituyente tiol, muchas veces predomina, en contra de los que cabía esperarse, la forma aromática, como lo demuestran estudios por Rmn 1H. tal es el caso de 2− y 3−tioltiofenos. En cuanto al sustituyente nH2, el tautómero aromático es el más favorecido, aunque muchas veces coexisten en equilibrio las distintas formas tautómeras. debe considerarse que también puede existir tautomería en heterociclos no sustituidos. tales como en el caso de los triazoles. Esta tautomería tiene lugar por protonación−desprotonación de los distintos átomos de nitrógeno del anillo: (70) (71) (1,2,3−triazoles) (72) Nota: respecto a la manera de nombrar y representar los compuestos heteroaromáticos que existen como tautómeros, en general se realiza atendiendo a la forma predominante en disolución. 65 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 66 HETEROCICLOS AROMÁTICOS 67 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. Indique si cada una de las siguientes airmaciones es cierta o falsa justiicando brevemente la respuesta: a) En el pirrol los átomo de carbono tienen una densidad electrónica menor que la del benceno, ya que uno de los eslabones del ciclo es nitrógeno, átomo más electronegativo que el carbono. b) La única condición para que un heterociclo sea considerado como antiaromático es que su número de electrones π sea 4n (siendo n cero o un número entero). 2. Observe en la sección 1.5.1 las longitudes de enlace en los heterociclos pirrol, furano y tiofeno. A la vista de estos datos, ¿en cuál de esos heterociclos será mayor la deslocalización electrónica? ¿En cuál de ellos los electrones π estarán más localizados? Asimismo, ordene esos heterociclos según su aromaticidad. Justiique las respuestas dadas. 3. Los espectros RMN 1H muestran que las constantes de acoplamiento Jab y Jbc de los compuestos heterocíclicos indol e isoindol guardan respectivamente la relación 0,91 y 0,74: indol Jab / Jbc = 0,91 isoindol Jab / Jbc = 0,74 Con estos datos, ¿podría determinarse en cuál de estos dos heterociclos habrá mayor grado de deslocalización electrónica? ¿Por qué? 4. Señale la/s alternativa/s válida/s: a) La energía de resonancia empírica tiene un valor único para cada compuesto aromático. b) La energía de resonancia empírica determinada a partir de las en68 HETEROCICLOS AROMÁTICOS talpías de combustión tiene un valor menos exacto que la obtenida a partir de las entalpías de hidrogenación. c) Los términos «energía de deslocalización» y «energía de resonancia» son equivalentes. d) Los valores de las energías de resonancia por electrón se obtienen experimentalmente por técnicas termoquímicas. 5 El pirazol (heterociclo de cinco eslabones, con dos nitrógenos contiguos y dos dobles enlaces) se puede presentar en tres formas tautómeras diferentes. Escríbalas y nombre cada una. indique si todas esas formas serán aromáticas y explique razonadamente su respuesta. 6. Represente otras formas tautómeras posibles de las estructuras siguientes e indique en cada caso que forma será la predominante en solución. Justiique la respuesta. (a) (b) (c) (d) 69 SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. a) Falso. Los cuatro átomos de carbono del pirrol tienen una densidad electrónica mayor que la del benceno, ya que el par de electrones sin compartir del átomo de nitrógeno se deslocaliza en el anillo. Lo que ocurre es que la densidad electrónica del nitrógeno es aún mayor que la de los átomos de carbono del anillo del pirrol. b) Falso. Ha de tratarse además de un ciclo plano, ya que de no serlo sus características corresponderían simplemente a las de un polieno. 2. La diferencia entre las longitudes de los enlaces C3−C4 y C2−C3 es: Pirrol: 0,035 Furano: 0,070 Tiofeno: 0,053 1,417−1,382 = 0,035 1,431−1,361 = 0,070 1,423−1,370 = 0,053 Esto indica que la alternancia en las longitudes de enlace y, por tanto, la localización electrónica es mayor en el anillo de furano, siguiendo la del tiofeno y siendo la menor la del pirrol. Por tanto, la aromaticidad seguirá el orden inverso (es decir, el mismo orden que el de la deslocalización electrónica): pirrol > tiofeno > furano La aromaticidad es función de la deslocalización de los 4n + 2 electrones π en un ciclo plano. En el caso de los heterociclos de cinco miembros depende, en deinitiva, de la capacidad de deslocalización en el ciclo de uno de los pares de electrones sin compartir del heteroátomo. Cuanto mayor sea la electronegatividad del heteroátomo, más retendrá ese par de electrones, por lo que su deslocalización en el anillo —y con ello la aromaticidad— será menor. Como las electronegatividades siguen el orden O > S > N, la aromaticidad seguirá el orden furano < tiofeno < pirrol, de acuerdo con lo deducido según las longitudes de enlace. 3. Cuanto más próxima a la unidad esté la relación Jab / Jbc, mayor será la no alternancia de las longitudes de enlace, lo cual a su vez es indi- 70 HETEROCICLOS AROMÁTICOS cativo de una mayor deslocalización electrónica. Por tanto en el indol habrá más deslocalización electrónica que en el isoindol. 4. Verdadera: b) falsas: (a), (c) y (d). El valor de la energía de resonancia empírica depende del procedimiento seguido para determinarla, así como del modelo teórico de enlaces localizados que se haya elegido (falsa a). El cálculo de la energía de deslocalización y el de la energía de resonancia se basan en un modelo hipotético de molécula con enlaces localizados; pero en el primer caso este modelo tiene la misma geometría que el sistema deslocalizado, mientras que en el cálculo de la energía de resonancia la geometría es distinta (en este caso el modelo hipotético tienen una geometría con alternancia de longitudes de enlace) (falsa c). 5. Las tres formas tautómeras son: 1H-pirazol 3H-pirazol 4H-pirazol De estas tres formas solo será aromática la primera (1h−pirazol). Las otras dos no podrán serlo por existir en cada una un carbono que no presenta hibridación sp2 (los carbonos 3 y 4, respectivamente). Al no presentar todos los átomos del ciclo hibridación sp2 no podrán deslocalizarse los tres pares de electrones π en el ciclo. 6. a) (1) (2) (3) (4) 71 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La forma predominante será (2), ya que se ha comprobado que en estos casos la forma más probable es la amida totalmente conjugada. b) (1) (2) (3) La forma predominante es la 3, pues corresponde a la forma amídica. c) (1) (2) (3) En este caso la forma predominante es 1, ya que las formas imínicas son mucho menos estables que la amina. d) (1) (2) (3) En los 2−hidroxifuranos las formas tautómeras predominantes son las lactónicas (2 y 3 en este caso). 72 Tema 2 Heterociclos no aromáticos Soledad esteban Santos Objetivos 2.1. Introducción 2.2. Tensión de ángulo de enlace en carbociclos 2.3. Tensión de ángulo de enlace en heterociclos 2.4. Torsión de enlace 2.5. Conformaciones preferentes en heterociclos lexibles 2.6. Interacciones de tipo atractivo a través del espacio Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: En este tema se realiza un estudio de la estructura de los heterociclos no aromáticos y de sus conformaciones preferentes, interpretando todo ello en función de los tipos de tensión existente en sus anillos y de las interacciones entre sus átomos. Se analizan asimismo las repercusiones de esas estructuras en algunas propiedades de estos compuestos. Cuando haya terminado de estudiar este tema deberá haber alcanzado los siguientes. Objetivos especíicos: 1. Interpretar el origen de la tensión de ángulo de enlace en carbociclos y heterociclos según las teorías más difundidas. 2. Justiicar algunas propiedades de los heterociclos en función de la tensión de ángulo a la que están sometidos. 3. Explicar la tensión por torsión de enlace en heterociclos con diferente grado de insaturación en su anillo. 4. Analizar la inluencia de la tensión de torsión en ciertas propiedades de los heterociclos que la sufren. 5. Explicar la inversión tetraédrica del nitrógeno, así como los cambios conformacionales a los que da lugar en heterociclos de distintos tamaños. 6. Predecir de forma razonada las conformaciones preferentes en heterociclos de seis miembros. 7. Explicar la existencia del efecto anomérico en ciertos heterociclos, así como su repercusión en algunas de sus propiedades. 8. Describir las distintas interacciones de tipo atractivo a través del espacio que pueden darse en los heterociclos. 2.1. INTRODUCCIÓN Delimitaremos primeramente el campo que abarca el grupo de compuestos heterocíclicos no aromáticos, dando una deinición de los mismos: son aquellos compuestos cuya estructura contiene uno o más heterociclos bien completamente o bien parcialmente saturados. En los ciclos de estas características nunca puede haber deslocalización electrónica, al contrario de lo que ocurre en los heterociclos aromáticos. Al estudiar sus propiedades buscaremos los factores de los que dependerán sus semejanzas y diferencias con los correspondientes compuestos análogos de cadena abierta. Por ejemplo, pensemos en las propiedades de los éteres o de las aminas acíclicos y en cómo pueden variar por el hecho de que estos grupos funcionales formen parte de un anillo. Desde el punto de vista estructural, ¿cuál es la diferencia más evidente? Obviamente, la presencia del anillo heterocíclico. Ese anillo disminuirá la lexibilidad de la molécula, imponiéndole unas restricciones geométricas que marcarán, a su vez, diferencias en la propiedades químicas y físicas con los análogos acíclicos. ¿Y por qué esas diferencias? Porque, si la molécula es lexible, adoptará preferentemente conformaciones en las que las interacciones de tipo atractivo entre distintos puntos de la misma resulten máximas, mientras que las interacciones de tipo repulsivo resulten mínimas. Cuando existe un heterociclo en la molécula, muchas veces ya no puede adoptar esas conformaciones preferentes, con lo cual se encuentra sometida a una tensión, siendo así su energía mayor que la del modelo acíclico. Aunque los tipos de tensión a los que pueden estar sometidas estas moléculas son diversos (tensión de ángulo de enlace, de estiramiento y compresión de enlace, de torsión de enlace, y de interacciones no enlazantes), todos ellos son interdependientes. Además, la de mayor importancia es la tensión 75 QUÍMICA HETEROCÍCLICA de los ángulos de enlace, por lo que centraremos nuestro análisis en este tipo, aunque sin olvidar los restantes. Por otra parte, haremos una diferenciación según el tamaño del ciclo, factor de gran importancia, tratando separadamente los ciclos pequeños (tres, cuatro, cinco y seis miembros), medianos (siete y ocho miembros) y grandes (más de ocho miembros). 2.2. TENSIÓN DE ÁNGULO DE ENLACE EN CARBOCICLOS Primeramente, haremos un estudio en los ciclos constituidos solo por carbono y luego lo haremos extensivo a los heterociclos. El creador de la teoría de las tensiones de ángulo de enlace fue Baeyer, en 1885 —teoría de las tensiones de Baeyer—, dedicada a los ciclos constituidos por átomos de carbono. Baeyer suponía que en muchos cicloalcanos los ángulos de enlace ya no podrían tener el valor correspondiente a la hibridación tetraédrica (109,5°), por claras razones geométricas. En ese caso al ciclo estaría sometido a una tensión y e1 compuesto sería inestable y, por tanto, muy reactivo. Sin embargo, esta teoría clásica de la tensión es solo válida para los ciclos pequeños, de tres y cuatro eslabones, ya que en los cicloalcanos superiores (incluso ya en los de cuatro) se comprobó que los anillos no eran planos, sino plegados. El ángulo de enlace entre unos átomos determinados, considerando una posición de equilibrio, tiene un valor deinido, que efectivamente se encuentra alterado en muchos sistemas cíclicos. Para distorsionar un determinado ángulo de enlace desde esa posición de equilibrio se requiere una energía que se conoce como tensión del ángulo de enlace o tensión de Baeyer. Se ha encontrado experimentalmente que para pequeñas distorsiones del ángulo de enlace se requiere una energía que, aproximadamente, es proporcional al cuadrado del valor del desplazamiento angular producido. Además, estos valores de la tensión de Baeyer no son elevados. Por ejemplo, para una distorsión de 10º se necesitan solamente unos 4 kJ.mol−1 y para una de 20°, 1,6 kJ.mol−1 . La teoría de la tensión de Baeyer explica muchas de las propiedades de los ciclos pequeños, tales como son las reacciones de apertura de anillo. Sin embargo, para justiicar otras propiedades hay que recurrir a teorías más soisticadas, considerando modelos de orbitales moleculares. En este sentido, 76 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS Coulson y Mofitt desarrollaron un modelo para anillos pequeños en el que suponían que para formarse los enlaces no era necesario que se cumpliese el principio de máximo solapamiento de orbitales. De esta manera los ángulos de enlace en el ciclo, aunque no llegaban al valor tetraédrico, resultaban mayores que siguiendo el modelo de Baeyer. Así, por ejemplo, en el caso del ciclopropano (Fig. 2.1), los ángulos internos de enlace (a) C−C−C serían de 106°, solo ligeramente inferiores que el valor correspondiente a la hibridación sp3 (109,5°). Fig. 2.1. Solapamiento de orbitales en la formación del ciclopropano Este menor valor del ángulo de enlace signiica una mayor participación de los orbitales p en los orbitales híbridos correspondientes, aproximándose al valor de 90° correspondiente al ángulo ortogonal de los orbitales. Es decir, la hibridación tendría mayor caracter p que la hibridación sp3. Esto estaría compensado porque los ángulos formados por los orbitales externos (θ) serían mayores que el ángulo tetraédrico; es decir, esos orbitales externos tendrían menor caracter p. Efectivamente, se ha comprobado que estos ángulos externos están comprendidos entre 109,5° (sp3) y 120° (sp2). En este caso, los enlaces del ciclos se denominan enlaces curvados o enlace banana, debido a su aspecto. — a mayor valor del ángulo de enlace... menor carácter p de los orbitales híbridos correspondientes... mayor carácter s. — a menor valor del ángulo de enlace... mayor carácter p de los orbitales híbridos correspondientes... menor carácter s. 77 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Por otra parte, en el ciclobutano el modelo sería similar, aunque existe un pequeño plegamiento, con el cual las interacciones entre los átomos de hidrógeno vecinos eclipsados se encuentran reducidas respecto al modelo plano (Fig. 2.2). Fig. 2.2. Ciclobutano: modelo plegado (a) y modelo plano (b) En los ciclos superiores existen igualmente conformaciones plegadas, con las que disminuye la tensión y que son interconvertibles. Así, las conformaciones preferidas del ciclopentano son las de sobre (a) y la de mediasilla (b) (Fig. 2.3). En el anillo de ciclohexano las conformaciones más importantes son de silla (c,e) y de bote (d), resultando las primeras preferidas frente a la segunda, ya que en esta última hay más interacciones estéricas (las debidas a los sustituyentes de los carbonos superiores). Las formas de silla son dos, (c) y (e), interconvertibles, existiendo entre ambas un pequeña barrera energética. En el caso de ciclohexanos sustituidos, los sustituyentes más voluminosos preieren la conformación de silla en la que se encuentran en posición ecuatorial, ya que las interacciones estéricas 1,3−diaxiales son bastante grandes. (a) (c) (b) (d) (e) Fig. 2.3. Conformaciones en el ciclopentano (a y b) y en el ciclohexano (c, d y e) 78 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS A continuación trataremos la tensión en los heterociclos, analizando el efecto producido en un ciclo por el hecho de sustituir en él uno o más carbonos por heteroátomos. En principio, podría considerarse que las conformaciones preferidas en los heterociclos serían análogas a las de los correspondientes compuestos carbocíclicos. Sin embargo, la presencia del heteroátomo originará en muchos casos una serie de efectos nuevos a tener en cuenta cuando se realiza el análisis conformacional de estos compuestos. 2.3. TENSIÓN DE ÁNGULO DE ENLACE EN HETEROCICLOS 2.3.1. Heterociclos de tres miembros Pensemos en el caso más sencillo: un anillo saturado de tres miembros con un heteroátomo. Los ángulos internucleares de enlace son aproximadamente de 60°, por lo que habrá una gran tensión. Aplicando el modelo de enlaces tipo banana, esta tensión quedaría aliviada por cambios en la hibridación en los átomos que forman esos enlaces, de la misma manera que para los cicloalcanos pequeños, según estudiamos anteriormente (igura 2.4.a). Tal vez una manera más clara de percibirlo sería considerando que un heterociclo del tipo: (X: átomo o grupo atómico) podría construirse partiendo de un fragmento de etileno más otro fragmento que sería el heteroátomo mismo. Habría una interacción entre los orbitales π y π* del etileno con un orbital vacio y otro lleno, respectivamente, del heteroátomo. Es decir, habría una doble interacción: — Orbital π etileno−orbital vacio de X: transferencia de densidad electrónica al heteroátomo (Fig. 2.4.b). — Orbital π* etileno−orbital lleno de X: retrodonación de densidad eléctrónica al fragmento olefínico (Fig. 2.4.c). 79 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (a) (b) (c) Fig. 2.4. Heterociclo de tres miembros: a) modelo de enlaces banana. b) y c) construcción de su sistema de enlaces por interacción de los orbitales del heteroátomo con los orbitales del etileno Según la importancia relativa de esas interacciones, así será la distribución electrónica en el anillo. Lógicamente, la primera crecerá en importancia al ser X más electronegativo. También se ven afectados por estos cambios de hibridación los enlaces que forman los átomos del anillo con los sustituyentes. Como ya vimos (sección 2.2.), los orbitales híbridos externos tenían mayor carácter s (o dicho de otra manera, menor carácter p), por lo que los ángulos entre el ciclo y el enlace con el sustituyente serán superiores al valor tetraédrico de la hibridación sp3. Este hecho va a proporcionar una vía para poder determinar cualitativamente el estado de hibridación de los orbitales respectivos: con las constantes de acoplamiento 13C−H de los espectros RMN, ya que dichas constantes aumentan con el carácter s de los orbitales implicados en los enlaces C−H. Realizar en este momento el ejercicio de autocomprobación 2. El cambio de hibridación en los átomos del anillo también puede detectarse a través de otros datos espectroscópicos. Así, en los espectros IR de heterociclos del tipo (1) —es decir, 2h−azirinas— la vibración de tensión del enlace C=N aparece a una frecuencia de unos 1.800 cm−1, mayor que la correspondiente a una imina sin tensión (unos 1.650 cm−1). Esto es indicativo de que el orden del enlace C=N es mayor en el primer caso, debido a la diferente hibridación de los orbitales del átomo de carbono que interviene en la formación de dicho enlace. 80 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS Nota: 2H−azirina: az−, heterociclo con nitrógeno; −irina, heterociclo insaturado con N, de tres miembros; 2H, indica que el enlace 2−3 está saturado (así se diferencia este compuesto, del isómero 1H-azirina. Por otra parte, al ser mayor el orden de enlace, su longitud será menor, como lo demuestran también los datos experimentales. Así, en la Tabla 2.1. se observa como la longitud de los enlaces C−C es menor en compuestos cíclicos que en moléculas sin tensión. Tabla 2.1. Algunas características de heterociclos saturados con anillos de tres miembros X C−X (Å) C−C (Å) C−X (Å) «normal» sp3−sp3 (sin tensión) C−C (Å) «normal» sp3−sp3 (sin tensión) CH2 NH O 1,510 1,475 1,436 1,510 1,481 1,472 1,540 1,470 1,430 1,540 Repercusiones de la tensión angular sobre algunas propiedades físicoquímicas en heterociclos de tres y cuatro eslabones: Existe en ellos, como acabamos de ver, un aumento del carácter π en los enlaces dentro del anillo, lo que da lugar a su vez a que pueda transmitirse la conjugación a través de él, como lo demuestran los espectros de absorción UV de oleinas conjugadas con un ciclo de este tipo, en las que la transicición π → π* aparece a mayor longitud de onda. Por otra parte, lo mismo que ocurre con los hidrocarburos alicíclicos inferiores, la tensión de ángulo en estos heterociclos de anillo pequeño da también lugar a que dicho anillo se rompa fácilmente, lo cual justiica su gran reactividad (más aun en los ciclos de tres miembros). Hay otra consecuencia importante, derivada directamente del aumento de carácter s en la hibridación de los átomos del anillo, y que se reiere 81 QUÍMICA HETEROCÍCLICA concretamente al caso de los heterociclos saturados de tres eslabones que llevan un nitrógeno. Es decir, las aziridinas, que en realidad son aminas secundarias. Pues bien, las aziridinas tienen menor basicidad que las aminas secundarias de cadena abierta. Busquemos una explicación a este hecho: la menor basicidad habremos de interpretarla, en primer lugar, en términos de que el par de electrones sin compartir del átomo de nitrógeno interacciona con menor efectividad en reacciones tipo ácido−base. Esto a su vez lo justiica el hecho de que al tener el átomo de nitrógeno una hibridación con mayor carácter s, el orbital donde se encuentra ese par solitario de electrones tendrá menos carácter direccional y la densidad electrónica será menor (recuerde que los orbitales sp3 tienen un carácter marcadamente direccional, mientras que los orbitales s, por ser de simetría esférica, no lo tienen). Además, los electrones en un orbital s estarán más próximos al núcleo, por lo que quedarán menos disponibles para reaccionar con un ácido. Otra consecuencia de la tensión de ángulo es el aumento de la barrera energética para lo que se conoce como «inversión piramidal del nitrógeno» en las aziridinas respecto a las aminas alifáticas. Todo ello será tratado con más detalle posteriormente, en la sección 2.5.1. 2.3.2. Heterociclos de cuatro, cinco y seis miembros Estos heterociclos, análogamente a lo que ocurre en los cicloalcanos de igual número de eslabones, pueden plegarse y dar lugar así a ciclos no planos. De esta manera, las interacciones estéricas entre átomos de hidrógeno vecinos eclipsados son menores que si los ciclos fueran planos. forma plegada 82 forma plana HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS Veamos los casos más simples, es decir, heterociclos de estos tipos con un solo heteroátomo. Así, el de cuatro eslabones, con un nitrógeno: azetidina, (2) (az−: nitrógeno; −etidina: heterociclo de nitrógeno saturado y de cuatro eslabones). Se ha comprobado que la barrera energética de plegamiento es muy baja, algo más incluso que en el ciclobutano. En este caso existen dos confórmeros, que son formas plegadas en las que el enlace N−H está bien en posición axial, bien en posición ecuatorial siendo esta última la más estable. ecuatorial axial Sin embargo, en el ciclo de cuatro eslabones con un oxígeno como heteroátomo, oxetano, la barrera energética de plegamiento es menor que la energía vibracional del estado fundamental, por lo que la molécula es prácticamente plana. Este hecho también podría atribuirse a que al ser en este caso el heteroátomo divalente y no poder soportar ningún sustituyente, el número de interacciones estéricas es ya mucho menor. Los heterociclos de cinco miembros con un solo heteroátomo existen en distintas estructuras no planas que se interconvierten unas en otras «libremente». Con ello, no solo se consigue que las interacciones entre los sustituyentes eclipsados de carbonos vecinos sean menores, sino que también la tensión de ángulo disminuya. Cuando existe más de un heteroátomo el análisis conformacional se complica, ya que las conformaciones vendrán también determinadas por el hecho de que las interacciones entre los pares electrónicos de los heteroátomos sean mínimas. Los heterociclos de seis miembros se presentan igualmente en formas plegadas. Por su importancia los estudiaremos más extensamente en la sección 2.5. 2.3.3. Heterociclos medianos y grandes A partir de los anillos de cinco miembros la tensión desaparece, como acabamos de ver, por la posibilidad de plegamiento de los ciclos, lo cual 83 QUÍMICA HETEROCÍCLICA permite que los ángulos sean parecidos a los «normales» (es decir, ángulos en cadenas abiertas sin tensión). Sin embargo, en algunos heterociclos más grandes aparece un efecto parecido al de los ciclos pequeños, pero producido por una causa contraria: la tensión angular se debe en este caso a que los ángulos son mayores que los ángulos de enlace «normales». Esto es más frecuente en compuestos bicíclicos en los que una estructura de «caja» obliga a que los grupos alrededor del heteroátomo adopten una disposición casi plana. A veces tiene este fenómeno consecuencias muy interesantes. Tal es el caso en compuestos bicíclicos con nitrógeno cabeza de puente, como por ejemplo: En este caso, los grupos alrededor del nitrógeno quedan obligados a tener una estructura casi plana, como ya dijimos. Además, el par de electrones del nitrógeno queda hacia adentro de la «caja» con lo que la basicidad de este heterociclo es muy baja. Lo mismo ocurre en otros heterociclos parecidos, con anillos aún más grandes, como son las llamadas aminas macrobicíclicas: Otro caso interesante de heterociclos saturados superiores lo constituyen los llamados éteres corona, que en realidad son poliéteres cíclicos. 84 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS Cuando el anillo es lo suicientemente grande son capaces de alojar un catión metálico, que queda retenido en su cavidad central mediante fuerzas de tipo dipolo−dipolo entre dicho catión y los oxígenos: Estos complejos metalo-orgánicos así formados resultan solubles en disolventes orgánicos debido a que la zona externa de sus estructura es precisamente la parte hidrocarbonada del anillo. De ahí su interés para lograr solubilizar ciertas sales metálicas en disolventes orgánicos. La estabilidad de estos complejos depende de la relación entre el tamaño de la cavidad interna del heterociclo y el tamaño del catión. A esto se debe su gran especiicidad para determinados iones, lo que permite separar con ellos iones de distintos tamaños. 2.4. TORSION DE ENLACE Se deine como tal la rotación alrededor del eje imaginario que uniría los dos núcleos unidos por ese enlace. Esta rotación se mide según el valor del ángulo de torsión, el cual se deine a su vez como el ángulo correspondiente al giro producido cuando el enlace va rotando desde la posición en que los sustituyentes de los dos núcleos de ese enlace están eclipsados hasta otra nueva posición. Al irse produciendo la rotación, la posición de los sustituyentes de uno de los núcleos va variando respecto a la posición de los sustituyentes del otro núcleo. Por tanto, la energía de la molécula también varía al producirse la rotación (recuerde el caso del etano, en el que la máxima energía corresponde a la conformación eclipsada y la mínima, a la alternada). 85 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Hay pues una barrera de energía de rotación, que además en sistemas cíclicos es mayor que en sistemas abiertos, más lexibles. Por ejemplo, la interconversión en el ciclohexano de las dos conformaciones de silla es un caso en el que se producen torsiones de enlaces, y posee una barrera de energía de rotación superior a la del etano (algo más de tres veces mayor). Estudiaremos las torsiones de enlace y las barreras energéticas correspondientes en el caso de los heterociclos, tanto pequeños como de tamaño medio. Tendremos en cuenta, además, la multiplicidad de los enlaces; es decir, en los heterociclos saturados y en los no saturados. Conviene destacar ante todo que en los heterociclos el origen de la barrera energética para la torsión proviene no solo de la interacción entre los núcleos, sino que también hay que tener en cuenta la interacción con los pares de electrones sin compartir de los heteroátomos. 2.4.1. Torsión de enlace en heterociclos saturados Los tipos de enlace presentes en estos anillos son carbono-carbono, carbono−heteroátomo y también, algunas veces, heteroátomo−heteroátomo. Los datos experimentales informan que las barreras de rotación de los enlaces sencillos carbono−heteroátomo son ligeramente inferiores a las de los enlaces sencillos carbono−carbono, mientras que las de los enlaces sencillos heteroátomo−heteroátomo son mayores que éstas últimas (a decir verdad, mucho más, del orden de 4 a 5 veces mayor). Barreras de rotación... C−het. < C−C << het. − het. En este último caso, el aumento de energía es atribuible con gran seguridad a la interacción entre los pares de electrones sin compartir de los heteroátomos. Se ha comprobado en estudios de periles energéticos de rotación correspondientes a enlaces simples entre heteroátomos —como en la hidrazina o en la hidroxilamina— que la máxima energía corresponde al rotámero en el que los pares electrónicos solitarios de los dos heteroátomos están eclipsados. Sin embargo, la mínima corresponde al caso en que esos pares electrónicos están formando entre sí ángulos de 90°. Es decir, cuando son perpendiculares. 86 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS Adviertase que el confórmero en el que los pares electrónicos están en posición trans tiene una energía, que, aunque baja, es superior a la del confórmero en el que esa disposición es en ángulo recto (Fig. 2.5). Fig. 2.5. Peril de energía rotacional para la hidrazina Reiriéndonos pues al caso de los heterociclos en los que existen enlaces heteroátomo−heteroátomo, según lo anterior resultará que: Las conformaciones preferentes serán aquéllas en las que los orbitales con los pares solitarios de electrones de los dos heteroátomos contiguos se encuentran en posición más o menos perpendicular. Esto se conoce también como efecto «gauche». Cuando los pares electrónicos no pueden adoptar esa disposición —debido a imposiciones geométricas impuestas por la estructura de la molécula— y resulten así en posiciones eclipsadas, el compuesto tendrá un alto grado de inestabilidad. Tal es el caso de esta diaziridinona bicíclica (4), que vista espacialmente tiene la estructura: 87 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (4) Es decir, los pares electrónicos están eclipsados y el compuesto es, efectivamente, muy inestable, como se ha comprobado experimentalmente. Por ejemplo, se descompone fácilmente a temperatura ambiente. Nota: la diaziridinona es la cetona correspondiente al heterociclo diaziridina (−iridina: ciclo saturado con N, de tres miembros; diaz−: con dos nitrógenos). 2.4.2. Torsión de enlace en heterociclos no saturados Estudiaremos ahora las energías de torsión en heterociclos que poseen enlaces dobles o parcialmente dobles. Es bien sabido que los enlaces π poseen una barrera energética de rotación muy elevada. Es decir, se les puede considerar como enlaces rígidos. Vayamos al caso de heterociclos en los que haya un sistema electrónico tal que suponga solapamiento π de orbitales. Recordemos ante todo que los átomos directamente implicados en un sistema π están en posición coplanar. Pues bien, hay heterociclos de este tipo en los que ese sistema electrónico π, debido a los propios condicionamientos geométricos del resto de la molécula, se encuentra obligado a estar «retorcido» como ocurre, por ejemplo, en el caso de la imina bicíclica presentado en la igura 2.6. Fig. 2.6. Ejemplo de «no coplanaridad» de los átomos implicados en un sistema π 88 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS Es decir, los átomos pertenecientes a ese sistema π ya no estarían en el mismo plano. Entonces el doble enlace estaría sometido a una torsión y la molécula, por tanto, estaría a su vez sometida a una tensión torsional. Por este motivo es bastante inestable, con una reactividad exaltada. Este es el caso de algunos heterociclos que, como el de la igura 2.6, presentan un enlace π C = N en posición cabeza de puente. Asimismo, este hecho había sido observado con anterioridad en sistemas olefínicos carbocíclicos en los que existía un ciclo con un doble enlace y que además se encontraba fusionado con anillos menores de ocho eslabones. Cuando ese doble enlace se hallaba en posición cabeza de puente, la fusión entre ambos ciclos ocurría en trans. Se había comprobado que la estabilidad de esas oleinas venía determinada por el tamaño del ciclo que contuviera la unión trans−olefínica. Si ese ciclo era lo suicientemente grande, la tensión del sistema disminuía y el compuesto reusltaba estable. Se había formulado así una regla empírica —regla de Bredt— para predecir si la síntesis de esas oleinas cabeza de puente era posible, en función del tamaño de ese ciclo y, en deinitiva, de la tensión. En sistemas heterocíclicos con enlaces parcialmente dobles esta tensión por torsión tiene también consecuencias muy importantes sobre su reactividad. Pensemos así en una amida en la que no exista tensión. El grupo amido, por razones evidentes que derivan de la estructura geométricas del enlace C = O, es plano. Ello hace posible la existencia de una deslocalización electrónica en ese sistema plano, con la consiguiente energía de estabilización. De esta manera, los enlaces C/N y C/O resultan intermedios entre doble y sencillo, como lo demuestra la longitud del enlace C/N, intermedia entre la de los enlaces C/N sencillo y doble y la frecuencia de tensión del grupo carbonílico en el espectro IR, más baja de lo habitual. Sin embargo, si el par de electrones π del grupo C = O y el par solitario de electrones del átomo de nitrógeno ya no fueran coplanares, no se podría 89 QUÍMICA HETEROCÍCLICA dar esta deslocalización. Esto es lo que ocurre en lactamas en las que el átomo de nitrógeno se encuentra en posición cabeza de puente. Así,por ejemplo: (7) El par de electrones del nitrógeno se encuentra casi perpendicular al enlace π carbonílico, con lo que aquella deslocalización resulta imposible. Desde el punto de vista práctico este hecho da lugar a que esos compuestos resulten de una basicidad anormalmente elevada (recuerde la escasa basicidad de las amidas) y que el grupo carbonilo sea atacable fácilmente por reactivos nucleóilos. 2.5. CONFORMACIONES PREFERENTES EN HETEROCICLOS FLEXIBLES Visto todo lo anterior, podemos ya abordar el estudio de las conformaciones adoptadas preferentemente por un grupo muy importante de heterociclos: el grupo de los llamados heterociclos lexibles. Como tales entendemos aquellos heterociclos en los que el tamaño de su anillo permite que éste pueda plegarse más o menos y aliviar con ello la tensión debida a los ángulos de enlace. En principio, puede airmarse que en los heterociclos lexibles saturados que contienen nitrógeno y oxígeno como heteroátomo, las conformaciones preferidas son generalmente las mismas que las de los correspondientes compuestos carbocíclicos. Sin embargo, en algunos casos aparecen diferencias —aunque más bien de tipo cuantitativo— determinadas por ciertos factores originados a su vez por la presencia del/de los heteroátomo/s: — valores diferentes en las energías de torsión alrededor de los distintos enlaces del ciclo. Como en los ciclos pequeños, siguen el orden C−heteroátomo < C−C heteroátomo−heteroátomo. 90 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS — diferencias en las longitudes de los distintos enlaces del ciclo, en sus ángulos de enlace y en las barreras de inversión de anillo. Todo esto viene motivado, a su vez, por la existencia de pares solitarios de electrones en los heteroátomos, porque las longitudes de los enlaces en los que intervienen esos heteroátomos son diferentes de las de los enlaces carbono−carbono y tambien porque sus radios de Van der Waals son diferentes. Si tenemos en cuenta que: — Longitud de enlaces sencillos: C−O < C−N < C−C — Radios de Van der Waals: O < NH < CH2 resultará que los átomos no implicados directamente en enlaces con el heteroátomo se podrán aproximar más al heteroátomo oxígeno o al grupo NH que al grupo CH2 de un carbociclo. Por todo ello, al estar más próximos los átomos en el heterociclo las interacciones de estos átomos entre sí serán más importantes que en el caso de un carbociclo. Además hay que tener en cuenta las interacciones con los pares de electrones solitarios de los heteroátomos. Estos efectos son más acusados en los heterociclos con oxígeno por ser con este átomo menores las longitudes de enlace y el radio de Van der Waals. Antes de seguir adelante estudiaremos un fenómeno muy importante y que ha de tenerse en cuenta en los heterociclos no aromáticos que contienen nitrógeno como heteroátomo: la inversión tetraédrica o piramidal del nitrógeno. 2.5.1. Inversión tetraédrica del nitrógeno Antiguamente se había pensado que el nitrógeno trivalente tenía hibridación plana, ya que de no ser así las aminas asimétricamente sustituidas, es decir, con los tres sustituyentes distintos, darían lugar a dos formas quirales. Como no se había logrado resolver estas aminas asimétricamente sustituidas en el nitrógeno en esas dos formas quirales, es por lo que se creyó que el 91 QUÍMICA HETEROCÍCLICA nitrógeno trivalente tendría una estructura geométrica plana, es decir, actuaría con hibridación sp2. No obstante, los datos experimentales aportados posteriormente por estudios de rayos X y de momentos dipolares en este tipo de compuestos evidenciaron que el nitrógeno tenía geometría piramidal. ¿Por qué, entonces, esa imposibilidad de resolución de las mezclas racémicas correspondientes? Se llegó a la conclusión de que si la barrera energética para la inversión piramidal de ese nitrógeno era muy baja, se produciría una racemización muy rapidamente, con lo cual las dos formas quirales sería imposibles de separar en la práctica. Esta inversión que por eso se llama piramidal o tetraédrica se representaría como: (I) (II) (III) Es decir, las dos formas piramidales I y III, de hibridación sp3, se interconvertirían a través de un estado de hibridación sp2 del nitrógeno (II). Ello supone que el ángulo de 109,5° (en I) se abre hasta 120° (en II), lo cual en aminas de cadena abierta puede ocurrir sin diicultad. Pensemos ahora no ya en una amina de cadena abierta, sino en una amina en la que el nitrógeno forme parte de un ciclo. En este caso, la apertura de ángulo dará lugar a un incremento en la tensión del anillo según lo dicho en la sección 2.2, con lo cual la barrera energética para esta inversión será mayor. No obstante, la inversión tetraédrica del nitrógeno en muchos de estos heterociclos sigue siendo un proceso de baja energía, por lo que se producen fácilmente los cambios conformacionales correspondientes. Así, en el caso de la piperidina (8) tendríamos: (8) 92 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS Nota: piperidina: nombre vulgar reconocido del heterociclo saturado de seis eslabones con un nitrógeno. En heterociclos de seis eslabones, como la piperidina que acabamos de ver, la inversión piramidal es, pues, bastante rápida. Sin embargo, en heterociclos más pequeños la velocidad de inversión piramidal del nitrógeno es ya mucho menor. Tal es el caso de las aziridinas (9) —heterociclos saturados de tres eslabones (−iridina), con nitrógeno (az−)— debido a que para que se produzca esa inversión se ha de pasar a través de un estado de transición plano: (9) El ángulo C−N−C de la aziridina es, por claras razones geométricas, aproximadamente de 60°, por lo que se desvía del ángulo tetraédrico (109,5°) en unos 50°. Por otra parte, en el estado de transición plano se desvía del ángulo correspondiente a la hibridación trigonal del nitrogeno (120°) en 60°. Por tanto, hay un aumento de la tensión de ángulo en el estado de transición, lo que aumenta también la barrera energética para la inversión. De esta manera, en muchos casos se produce la interconversión de los confórmeros solo a temperaturas relativamente altas y éstos pueden aislarse a temperaturas inferiores. La barrera energética para la inversión piramidal se encuentra también inluida por otros factores, aparte del incremento en la tensión de anillo ya mencionado. Uno de estos factores es la existencia de sustituyentes unidos al nitrógeno —tanto dentro como fuera del anillo— que sean muy electronegativos y con pares solitarios de electrones. Ello es atribuible, en primer lugar, a que al atraer ese sustituyente hacia sí los electrones de su enlace con el nitrógeno, la electroilia de éste último se verá aumentada. Por este motivo el par solitario de electrones del nitrógeno estará más próximo a su núcleo. Este hecho diicultará la inversión piramidal. Pero, además, existirán interacciones desfavorables entre los pares solitarios de electrones del nitrógeno y del otro sustituyente electronegativo en el estado de transición plano. Todo ello aumentará la barrera energética para la inversión piramidal, en algunos casos tanto que se han conseguido aislar 93 QUÍMICA HETEROCÍCLICA los invertómeros. Por ejemplo, se han logrado sintetizar oxaziridinas del tipo (10) que son ópticamente activas debido al efecto pro- ducido por la existencia en el ciclo de ese átomo de oxígeno. Nota: oxaziridina: ciclo de tres eslabones (−iridina) con oxígeno (ox−) y nitrógeno (az−) como heteroátomos. Al estudiar este tipo de inversión piramidal en heterociclos con otros heteroátomos del grupo del nitrógeno y pertenecientes a periodos superiores, se comprobó que su tendencia a la inversión era mucho menor. Ello es atribuible a que la hibridación entre orbitales s y p para elementos del tercer periodo de la Tabla Periódica y siguientes es mucho más difícil. Por este motivo los heterociclos con fósforo y arsénico son ya mucho más rígidos. 2.5.2. Análisis conformacional en heterociclos de seis miembros De los heterociclos lexibles los más frecuentes e importantes son los de seis eslabones, por lo que será sobre ellos donde centraremos nuestro estudio. Las conformaciones preferidas son, como en el campo de los ciclohexanos, las de silla. En cuanto a la posición ecuatorial o axial de los sustituyentes, si los hay, en general está también favorecida la ecuatorial, aunque existen diferencias de tipo cuantitativo respecto a los ciclohexanos. Al realizar el análisis conformacional de estos heterociclos hay que tener en cuenta estos factores: a) La inversión tetraédrica (o piramidal) del nitrógeno, en el caso de heterociclos con nitrógeno, como la piperidina, que acabamos de estudiar (sección 2.5.1). Resulta de dicha inversión que las conformaciones de silla más estables son aquellas en las que el hidrógeno del grupo NH —o más general, el sustituyente unido al nitrógeno— ocupa posición ecuatorial. b) La inversión de anillo (como en los ciclohexanos), entre las dos formas de silla. Esto complica aún más el análisis conformacional, sobre todo 94 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS en los heterociclos de seis eslabones que tienen nitrógeno, ya que según hemos dicho presentan también inversión piramidal. Todos estos cambios conformacionales quedan recogidos en la igura 2.7. Fig. 2.7. Cambios conformacionales en la piridina: inversiones piramidales (1 y 3) e inversiones de anillo (2 y 4) Estos invertómeros no son igualmente estables: aquellos en los que el enlace N−H es ecuatorial son más estables que cuando está en posición axial, por obvias razones estéricas. Es decir, las conformaciones preferentes serán aquéllas con el par solitario de electrones del nitrógeno en posición axial, (*) y (**). c) Las interacciones de los sustituyentes con los pares electrónicos solitarios del heteroátomo. Como son más importantes con el heteroátomo oxígeno, analizaremos el caso de un dioxano que tenga un sustituyente alquilo. Por ejemplo, el 2−metil−1,3−dioxano (11) (dioxano:−ano, heterociclo saturado de seis miembros; diox−: con dos oxígenos). Cabe esperar como preferente la conformación con el metilo ecuatorial 11 (I), ya que con el metilo axial, 11(II), habría interacciones con los hidrógenos 4 y 6 (interacciones 1,3). Efectivamente es así, pero además la conformación (I) está aún más favorecida que en el correspondiente ciclohexano, ya que al ser los enlaces C−O más cortos que los enlaces C−C, el metilo y los hidrógenos en 4 y 6 estarán más próximos, con lo que estas interacciones 1,3 serán mayores en el dioxano. 95 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 11 (I) 11 (II) Veamos un isómero del compuesto anterior, con el sustituyente metilo en otra posición. Por ejemplo, el 5−metil−1,3−dioxano. También estará favorecida la conformación con el metilo ecuatorial, 12(I), aunque menos que en el caso anterior, ya que en 12(II) las interacciones 1,3 del metilo axial no son con dos hidrógenos, sino con los pares electrónicos, uno de cada oxígeno, que se hallan también en posición axial, siendo estas interacciones menos fuertes que las otras. 12 (I) 12 (II) En otros casos de heterociclos con dos heteroátomos hay que tener en cuenta también las interacciones entre los pares electrónicos sin compartir de aquéllos. Así, en el heterociclo (13) la conformación preferente es aquella en la que el par de electrones sin compartir del nitrógeno adopta posición ecuatorial. De esta manera se evita su interacción 1,3 con el par de electrones sin compartir axial del oxígeno, resultando así el grupo R en posición axial en lugar de ecuatorial, como en un principio podría pensarse: 96 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS Nota: ¿cómo se llamará este heterociclo, ? Vea la respuesta al inal del tema, en la lista de heterociclos. d) Interacciones de orbitales a través de enlaces o efecto anomérico: hemos visto cómo la presencia de los pares de electrones sin compartir de los heteroátomos origina determinados efectos en los heterociclos. Así favorecen la existencia de ciertas conformaciones en principio no esperadas, como acabamos de estudiar. Pero, además esos pares electrónicos pueden afectar a otros enlaces de la molécula. El más extendido de este tipo de acciones es el conocido como efecto anomérico. Hasta ahora hemos estudiado las conformaciones más estables en heterociclos con sustituyentes constituidos por grupos alquilo. Como hemos discutido, en general las conformaciones preferentes son aquéllas en las que el sustituyente está en posición ecuatorial. Sin embargo, los tetrahidropiranos con un sustituyente electronegativo en posición 2 representan una excepción muy particular y no por ello menos importante. En ellos, la conformación preferente de ese sustituyente es la axial. Ello es debido precisamente a ese efecto anomérico al que nos hemos referido y al que, por su interés, dedicaremos un apartado. NOTA: La estructura del tetrahidropirano es . Su nombre proviene de tetrahidro−, cuatro hidrógenos, y de pirano, nombre vulgar reconocido del heterociclo . 2.5.3. Efecto anomérico El orbital de un par de electrones sin compartir puede combinarse con orbitales enlazantes o antienlazantes de un enlace, siempre que sus energías sean próximas y que la orientación del orbital del par electrónico así lo permita. El caso más frecuente es la interacción entre el par solitario y un enlace σ antiperiplanar de un átomo adyacente (a). Esta interacción puede 97 QUÍMICA HETEROCÍCLICA representarse en términos de la teoría de la resonancia mediante las dos formas resonantes (b) y (c) (a) (b) (c) o también en términos de la teoría de orbitales moleculares, mediante un diagrama que represente la interación de los orbitales implicados: orbital del par solitario de X n(x) orbitales enlazante (σ) y antienlazante (σ*) del enlace σ C−Y Aunque en principio el orbital del par electrónico del átomo X puede interaccionar tanto con el orbital enlazante σ como con el orbital antienlazante σ* del enlace C−Y, esta segunda interacción resulta más importante cuando Y es muy electronegativo (esto se debe a que en ese caso la energía del par electrónico es más próxima a la energía de σ* que a la de σ). El resultado inal es que hay una transferencia de densidad electrónica del heteroátomo X al orbital antienlazante σ*, con lo cual: — El enlace X−C se fortalece, pues adquiere cierto carácter de doble enlace. — El enlace C−Y se debilita. ¿Y por qué ha sido posible esa interacción? Por la posición antiperiplanar del enlace C−Y respecto al orbital del par electrónico, que proporciona una condición geométrica adecuada a esa interacción, así como por la 98 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS proximidad de energía del orbital de dicho par electrónico y del orbital σ* del enlace C−Y. Nota: recuerde cuáles son las condiciones necesarias para que se pueda producir una interacción entre dos orbitales atómicos y dé lugar a la formación de orbitales moleculares. ¿Y en qué se traduce de forma inmediata? a) En que la longitud de los los enlaces X−C y C−Y se ve afectada: el enlace X−C se acorta y el C−Y se alarga. b) En que la reactividad del sustituyente Y aumenta, ya que el enlace C−Y se ha debilitado al haber una transferencia electrónica hacia un orbital antienlazante σ*. En este caso en que Y es un elemento electronegativo esa interacción contribuye a estabilizar la molécula, debido a que el par de electrones sin compartir pasa a ocupar un orbital de menor energía. Por tanto, las moléculas adoptarán conformaciones —si su lexibilidad lo permite— que posibiliten esta interacción. Es decir, conformaciones en las que el sustituyente esté en posición antiperiplanar al par solitario de electrones de X. Llevado lo anterior al campo de los heterociclos, resulta que: ese sustituyente Y —que está en posición 2 y es electronegativo— ocupará preferentemente una posición axial en lugar de ecuatorial, aunque ésta última se halle en principio más favorecida desde el punto de vista estérico. Es en la Química de los Hidratos de Carbono, y más concretamente en azúcares con anillos de estructura piranosa con sustituyentes oxigenados en posición 2, donde primero se observó esta preferencia conformacional. Precisamente, se denominó así, como efecto anomérico, por haberse encontrado en equilibrios anoméricos entre α− y β−glicósidos. Nota: un glicósido es un acetal formado por un monosacárido cuando se encuentra en forma de hemiacetal cíclico. Pueden ser a− o b glicósidos, según que el grupo OR sea axial o ecuatorial, respectivamente. Estas dos formas a y b se llaman anómeros y entre ambos existe un equilibrio a través de la forma carbonílica abierta. 99 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La posición de ese equilibrio entre las dos conformaciones se ve afectada, sin embargo, por diversos factores: a) La presencia de otros sustituyentes en el anillo puede aumentar la proporción de la conformación con el sustituyente Y en posición ecuatorial, siempre que la interacción estérica sea importante. Así: A 14(I) 14(II) B 15(I) 15(II) En A el equilibrio está muy desplazado hacía el confórmero ecuatorial —en contra del efecto anomérico— por la gran interacción estérica de los grupos CH3 y OCH3. En B sin embargo, el confórmero axial es el más favorecido. b) La naturaleza del disolvente. Se ha comprobado que el confórmero ecuatorial es más polar. Por esta razón los disolventes de elevada constante dieléctrica favorecen la proporción de dicho confórmero, disminuyendo por tanto la del axial. De la misma manera, los disolventes que pueden dar lugar a enlaces de hidrógeno también estabilizan los confórmeros con el grupo Y en posición ecuatorial, siempre que Y sea capaz de formar ese tipo de enlaces (como, por ejemplo, el grupo alcoxi OR). 100 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS Repercusiones del efecto anomérico sobre la reactividad de los heterociclos. Desde el punto de vista de la reactividad, las consecuencias prácticas del efecto anomérico son sumamente importantes. Para comprenderlo mejor recuerde que en un heterociclo en el que se de el efecto anomérico los enlaces antiperiplanares a los pares de electrones solitarios del heteroátomo quedan debilitados por dicho efecto. Esto se traduce muy a menudo en que cuando el sustituyente está en posición axial es mucho menos resistente a la hidrólisis que cuando está en posición ecuatorial, y en general a la acción de cualquier reactivo. Este debilitamiento puede incluso transmitirse a través de un esqueleto de enlaces σ, si la posición espacial es la adecuada. Por ejemplo, en el , hay dos enlaces σ antiperiplanares al par solitario heterociclo : de electrones del nitrógeno: un enlace C−C(*) y el enlace C−Cl. Ambos enlaces se rompen al interaccionar con dicho par electrónico, según: (16) Nota: ¿cómo nombraríamos este compuesto heterocíclico? Se trata de un sistema bicíclico con un anillo puente y se nombra de forma similar a como se haría en un sistema carbocíclico. en este caso la numeración comenzaría por el heteroátomo, por ser cabeza de puente, con lo que se numeraría así: 4-cloro-1-azabiciclo[2,2,2]octano 101 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 2.6. INTERACCIONES DE TIPO ATRACTIVO A TRAVÉS DEL ESPACIO Algunos heterociclos pueden presentarse en determinadas conformaciones que, sin embargo, no son favorables desde el punto de vista estérico. De esto ya hemos visto algunos ejemplos. Pero además puede haber otros casos en que esto sea debido a interacciones de tipo atractivo entre un sustituyente del heterociclo y el heteroátomo, cuando la geometría de esa conformación así lo permite. Las interacciones de tipo atractivo a través del espacio, son de distintas clases: a) Interacción por enlace de hidrógeno. Por ejemplo, tiene lugar en heterociclos que poseen un grupo hidroxi como sustituyente, al interaccionar éste con el heteroátomo. Así, las 3−hidroxipiperidinas (17) pueden existir en la conformación tipo (I) —en la que el sustituyente OH es axial y, por tanto, menos favorecida estéricamente— debido a que en ella tiene lugar ese enlace de hidrógeno. Sin embargo, en la conformación (II) no puede darse esa interacción. Por ello, la conformación con el OH axial está en equilibrio con la del OH ecuatorial, la cual en ausencia de ese tipo de interacción sería la conformación más favorecida estéricamente. 17(I) 17(II) b) Interacción entre un heteroátomo nucleóilo y un carbono electróilo. Esta interacción da lugar al tipo de tautomería denominada tautomería de anillo−cadena. Así, en compuestos acíclicos que contienen un grupo amino o un grupo hidroxi (grupos nucleóilos) separado por una cadena de tres o cuatro eslabones de un carbono electróilo, se produce una interacción heteroátomo nucleóilo−carbono electróilo. Esta interacción es la responsable de que esos compuestos existan en forma acíclica en equilibrio con la forma cíclica correspondiente. Buen ejemplo de ello lo constituyen las g− y d−aminoacetonas: 102 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS (n = 3 ó 4) Este fenómeno da también lugar a que ciertas cetonas cíclicas que forman parte de anillos de tamaño mediano, se presenten en conformaciones que aparentemente resultan algo extrañas. Por ejemplo, en aminocetonas cíclicas de este tipo (18) (derivado del heterociclo azocina; az−, nitrógeno; −ocina, hetero- ciclo saturado de ocho eslabones). En el heterociclo (18) el átomo de nitrógeno se encuentra «anormalmente» próximo al grupo carbonilo. El grupo carbonilo posee una longitud de enlace también «anormalmente» grande y su frecuencia de tensión en el espectro IR es «anormalmente» baja. Esto es indicativo de que el orden del enlace C=O es menor de lo que cabría esperar. Por otra parte, este compuesto es menos básico de lo que le correspondería. Todo ello se interpreta fácilmente por la interacción atractiva a través del espacio entre el par de electrones del nitrógeno y el carbono del grupo carbonilo, que supera cualquier otra interacción estérica no favorable que también pudiera darse en la molécula. ¿Por qué el tamaño del ciclo debe ser «mediano»? Porque este tamaño da lugar a una lexibilidad del anillo que permite que la molécula adopte una geometría más o menos complicada, con la que pueda ocurrir esa interacción. Todas estas interacciones de tipo atractivo a través del espacio inluyen, pues, en las conformaciones en las que el heterociclo puede existir y, en deinitiva, en su reactividad. 103 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 104 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. ¿Piensa Vd. que las N−cloroaziridinas del tipo podrían sepa- rarse en dos formas enantiómeras por determinados métodos isicoquímicos? Justiique su respuesta. 2. Le dan esta serie de heterociclos y las constantes de acoplamiento 13 C−1H de los enlaces señalados en negrita. Proponga según este dato un orden decreciente para el valor del ángulo de enlace X−C−H (X: heteroátomo) de cada compuesto. Justiique el orden dado. J 13C-1H 176 (1) 148 (2) 176 (3) 168 (4) 3. Se dan estas dos lactamas isómeras: (1) (2) Indique algunas sencillas pruebas químicas y/o espectroscópicas para poder distinguirlas entre sí con facilidad. 4. Indique si las siguientes airmaciones son ciertas o falsas, justiicando brevemente la respuesta: a) En todas las aminas cíclicas la barrera energética para la inversión tetraédrica del nitrógeno es muy elevada. 105 QUÍMICA HETEROCÍCLICA b) En los heterociclos las interacciones entre los sustituyentes y los pares electrónicos sin compartir del heteroátomo son siempre de tipo repulsivo. 5. Razone cuál será la conformación preferente en cada uno de los isómeros: a) 2−etil−1,3−dioxano b) 5−etil−1,3−dioxano Compare, asimismo, la importancia relativa de las conformaciones preferentes. 6. El compuesto heterocíclico llamado comunmente ortoamida es un sistema tricíclico cuya estructura es: Esta estructura en realidad no es plana, sino plegada: Su espectro de RMN 1H indica para el hidrógeno central señalado en la igura un desplazamiento químico d = 2,33 ppm, que corresponde a un valor del campo anormalmente alto. Por otra parte, al tratar este compuesto con ácidos inorgánicos diluidos se rompe el enlace con ese hidrógeno central y desprende hidrógeno molecular. Dé un razonamiento a estos hechos experimentales. 106 SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACION 1. Si. En este caso la inversión tetraédrica del nitrógeno se ve diicultada debido a la presencia de un elemento tan electronegativo como es el cloro unido al átomo de nitrógeno. Por una parte, aumentará la electroilia del nitrógeno, con lo que el par solitario de electrones de éste quedará más próximo al núcleo, diicultando la inversión piramidal. Por otra parte, existirán interacciones desfavorables entre los pares electrónicos solitarios del cloro y del nitrógeno. Todo esto, unido a la gran tensión angular de estos heterociclos aumenta tanto la barrera energética para que se produzca la inversión, que ésta no tiene lugar. Por tanto, las formas y no son interconvertibles, por lo que podrán aislarse una de otra. 2. Una mayor constante de acoplamiento indica una mayor participación del carácter s en el orbital híbrido implicado en el enlace CH. Esto último, a su vez, da lugar a que el ángulo X−c−H sea también mayor. En deinitiva, tendremos que a mayor constante de acoplamiento 13c−1H, mayor será ese ángulo de enlace. Luego el orden decreciente será: X−c−H: (1) ~ (3) > (4) > (2) 3. La lactama (1) contiene un átomo de n cabeza de puente. En ella, debido a razones estéricas, no hay coplanaridad entre el orbital con el par solitario de electrones del nitrógeno y el doble enlace c=O, por lo que no se puede dar la deslocalización de electrones propia del grupo amido. debido a esto, el compuesto (1) tendrá mayor basicidad que el (2) y será atacado con mayor facilidad por reactivos nucleóilos. Además, y por el mismo motivo, el enlace C=O tiene mayor carácter de doble 107 QUÍMICA HETEROCÍCLICA enlace en la lactama con nitrógeno cabeza de puente (1) y en su espectro IR aparecerá a frecuencia más alta que en (2). Asimismo, la longitud de ese enlace será menor en (1) que en (2). 4. a) Falso. Aunque en las aminas cíclicas de anillo de un tamaño pequeno la barrera energética es bastante elevada, en general, disminuye mucho al aumentar el número de eslabones del ciclo. Por ejemplo, en las piperidinas esa barrera es bastante baja. b) Falso. También existen interacciones que son atractivas, como son las interacciones por enlace de hidrógeno. 5. a) Las dos conformaciones posibles son: (1) (2) La conformación preferente es la (1) con el etilo en posición ecuatorial, ya que en la (2) se produce una interacción tipo 1,3 de dicho etilo con los hidrógenos de los carbonos 4 y 6. b) Las conformaciones posibles son: (1) (2) La conformación preferente es también la que posee el sustituyente etilo en posición ecuatorial, por no producirse en ella interacciones tipo 1,3. Aunque en ambos casos la conformación preferente es la del etilo ecuatorial, desde un punto de vista relativo en el caso a) está aún más 108 HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS favorecida que en el caso b). Esto es debido a que las interacciones 1,3 en las conformaciones con el etilo axial son diferentes: en el caso a) interacciona con dos hidrógenos, mientras que en b) lo hace con el par de electrones sin compartir axial de cada oxígeno, y esta segunda interacción es menos importante. 6. La señal de ese hidrógeno central en el espectro RMN 1H a campo anormalmente alto indica que su densidad electrónica es elevada. Si representamos en la estructura de este compuesto heterocíclico los pares de electrones sin compartir de cada nitrógeno tenemos: Se observa fácilmente que esos orbitales están en posición antiperiplanar respecto al enlace C−H central. Por tanto, se produce un efecto anomérico entre ese enlace y dichos pares electrónicos. Con ello, el enlace C−H se debilita por donación de electrones al orbital σ* y la densidad electrónica de ese hidrógeno aumenta. Esto último está de acuerdo con el dato espectroscópico obtenido. El hecho de que se desprenda hidrógeno molecular se explica porque ese enlace, que se encuentra debilitado, se romperá fácilmente por la acción de los ácidos. Se desprende H2 por reacción del protón del ácido con el ion de hidruro ocasionado en la ruptura del enlace C−H. 109 Tema 3 Heterociclos de tres y cuatro eslabones Pilar cornago ramírez Objetivos 3.1. Introducción 3.2. Aziridinas 3.3. 2h-azirinas 3.4. Oxiranos 3.5. Tiiranos 3.6. Diaziridinas y 3h-diazirinas 3.7. Oxaziridinas 3.8. Aplicaciones de los compuestos con anillos de tres eslabones y dos heteroátomos 3.9. Azetidinas 3.10. Oxetanos 3.11. Tietanos Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: En este tema se pretende que el alumno conozca los procedimientos más generales de síntesis, así como las reacciones principales de los heterociclos más representativos de tres y cuatro eslabones, tanto saturados como no saturados. Objetivos especíicos: 1. Determinar a que es debida la reactividad de los heterociclos de tres y cuatro miembros y justiicar las diferencias. 2. Formular y nombrar los heterociclos de tres y cuatro eslabones, conteniendo uno y dos heteroátomos. 3. Conocer los distintos procedimientos de síntesis de heterociclos de tres y cuatro eslabones. 4. Obtener información de las aplicaciones prácticas mas sobresalientes de algunos de estos compuestos. 5. Remarcar las analogías y diferencias, entre los distintos tipos de heterociclos, bien a nivel de síntesis como de reactividad. 3.1. INTRODUCCIÓN Los heterociclos de tres eslabones, debido a la tensión del anillo, tienden a experimentar procesos en los que dicha tensión se elimine. Así, el ataque de un nucleóilo, el calentamiento o la irradiación, entre otros tratamientos, originan la apertura de estos ciclos. Además como resultado de esta reactividad, muchos de estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis. Los anillo de cuatro miembros presentan menos tensión, son menos reactivos y por tanto son también menos útiles como intermedios en otras reacciones. ANILLOS DE TRES ESLABONES CON UN HETEROÁTOMO La basicidad de los heterociclos saturados de tres eslabones es considerablemente más baja que la de sus compuestos análogos de cadena abierta, basicidad que según datos de RMN sigue el orden: aziridina > oxirano > tiirano 3.2. AzIRIDINAS Los heterociclos de tres eslabones que contienen un átomo de nitrógeno se denominan aziridinas (1) (1) 113 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 3.2.1. Síntesis Las reacciones que conducen a la formación de aziridinas se pueden clasiicar en dos grandes grupos: ciclaciones intramoleculares y cicloadiciones. 3.2.1.1. Ciclaciones intramoleculares Son reacciones de desplazamiento nucleóilo intramolecular, y se pueden llevar a cabo: A) Mediante reacción de β-aminoalcoholes con: — ácido sulfúrico (método de Wenker) — ácido clorhídrico y sosa (método de Gabriel) (En este punto intente resolver el ejercicio de autocomprobación 1. — dibromuro de trifenilfosina en presencia de trietilamina Este procedimiento presenta, sobre los anteriores, la ventaja de realizarse con facilidad en un sólo paso, en lugar de dos. 114 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES Los β-aminoalcoholes se pueden obtener, a su vez, por apertura del anillo de oxiranos con aminas, o por reducción de α−amino ésteres. B) Por reacción de oleinas con: — azida de yodo (2) y tratamiento posterior con hidruro de litio y aluminio o un alquil o aril dicloroborano; se trata de una reacción de adición que es estereoespecíica anti. Nota: una adición es «anti» cuando ambas partes del reactivo que se adiciona se encuentran en lados opuestos del sustrato. al contrario, si las dos partes se encuentran en el mismo lado o cara del sustrato la adición es «sin». — yodoisocianato (3) y alcohol. Como en el caso anterior, se trata de una adición anti lo que sugiere que la reacción transcurre con la formación como intermedio de un ión yodonio cíclico: 115 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Este, es un método apropiado para la conversión de oleinas parcial o totalmente sustituidas a aziridinas. 3.2.1.2. Reacciones de cicloadición Las aziridinas se pueden preparar por fotolisis o termolisis de una mezcla de azida y compuestos oleinicos. Estas reacciones, como veremos pueden transcurrir por dos caminos: A) adición 1,3−dipolar de la azida (4) que conduce a la obtención de 1,2,3−triazolinas (5), que por fotolisis o termolisis dan aziridinas. 116 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES La reacción de contracción del anillo no es estereoselectiva por lo que se producen mezclas de aziridinas. Esta síntesis está especialmente indicada para la obtención de aziridinas con sustituyentes en el nitrógeno de tipo vinilo, ciano y arenosulfonilo. B) Conversión previa de la azida a nitreno (6) por fotolisis o termolisis y posterior adición al doble enlace. (6) Esta reacción es muy común para acilnitrenos, no existiendo evidencia de que los arilnitrenos se adicionen a oleinas. 3.2.2. Reactividad Debido a la tensión del anillo, las aziridinas sufren reacciones de apertura o fragmentación, que tienden a aliviar esa tensión. Sin embargo, también 117 QUÍMICA HETEROCÍCLICA experimentan otras reacciones análogas a las de aminas secundarias o terciarias acíclicas y que no conllevan apertura del ciclo. 3.2.2.1. Reacciones que transcurren sin apertura del anillo El átomo de nitrógeno de aziridinas no sustituidas o de n−alquil aziridinas es un nucleóilo y éstos compuestos se comportan frente a muchos reactivos como aminas secundarias o terciarias. En b), la mayor electronegatividad del oxígeno favorece la ruptura del anillo y es la aziridina la que actúa como nucleóilo. Sin embargo, las aziri- 118 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES dinas reaccionan con algunos aldehídos, de forma distinta a como lo hacen la mayoría de las aminas secundarias, dando compuestos de adición 1:1 (hemiaminales). (En este punto intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 2). 3.2.2.2. Reacciones de apertura del anillo Aunque la mayor parte de estas reacciones transcurren con ruptura del enlace carbono−heteroátomo, existen también otras donde es el enlace carbono−carbono el que se rompe. a) apertura por ruptura del enlace carbono−heteroátomo. La facilidad de apertura de las aziridinas por reactivos nucleóilos aumenta con el efecto −i de los sustituyentes del nitrógeno y es más rápida cuando se realiza en medio ácido (formación de cationes aziridinio . Esta apertura, transcurre en gran medida con inversión de la coniguración en el átomo donde se ha producido el ataque del nucleóilo. Cuando la aziridina está asimétricamente sustituida, el producto que suele predominar es el originado por ataque del nucleóilo al carbono menos sustituido, es decir, con menos impedimento estérico, aunque muchas veces es diicil de predecir ya que la proporción de ambos depende del disolvente y del reactivo utilizados. Nu: H2O CH3OH ~ 66% ~ 100% 34% B) apertura por ruptura del enlace carbono−carbono. La apertura electrocíclica de anillos de tres eslabones implica cuatro electrones π, siendo térmicamente conrotatoria y fotoquímicamente disrotatoria. 119 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Las aziridinas n−sustituidas y en especial aquellas con sustituyentes atrayentes de electrones en el carbono, experimentan la apertura del anillo. fundamentalmente por calor, dando lugar a la formación de iluros de azometino (7). Estos intermedios a través de una cicloadición 1,3−dipolar dan lugar a heterociclos de cinco eslabones, cuya estereoquímica es la correspondiente a una ruptura conrotatoria del anillo. (7) c) Reacciones de fragmentación. La desaminación estereoselectiva de aziridinas no sustituidas en el n con cloruro de nitrosilo u otros agentes alquilantes, constituye un ejemplo de reacciones de apertura de anillo con pérdida del heteroátomo. 120 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES 3.2.3. Presencia en la naturaleza Existe un grupo muy importante de aziridinas con propiedades antibióticas y antitumorales que han sido aisladas a partir de distintas cepas de Streptomyces. Las propiedades antitumorales de estos compuestos, como es el caso de la Mitomicina A (8), se deben a la capacidad del anillo de aziridina para actuar como agente alquilante modiicando químicamente la estructura del ADN. (8) 3.3. 2H−AzIRINAS La presencia de un doble enlace en los heterociclos de tres eslabones aumenta la tensión del anillo; esto hace que las azirinas sean más reactivas que las aziridinas. de las dos posibles azirinas isómeras sólo se han aislado las 2h−azirinas (10), teniendo la mayor parte de las que se conocen un sustituyente alquilo o arilo en el c−3. (9) (10) Las 1h−azirinas (9) deben probablemente su inestabilidad a la antiaromaticidad del anillo. 121 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 3.3.1. Síntesis de 2H−azirinas Existen dos procedimientos para la preparación de 2h−azirinas. A) Descomposición térmica o fotoquímica de azidas vinilicas (11). (11) Este es el procedimiento más general y puede transcurrir con formación de un vinil nitreno. B) Reacción de la sal (12) con una base (modiicación de la reacción de Neber). (12) Debido a la presencia de un buen grupo saliente [N(CH3)3]+, es posible realizar la reacción en condiciones suaves lo que permite aislar la azirina. A continuación se recuerda la reacción de Neber: el tratamiento de tosilatos de ceto−oximas (13) con una base da lugar a aminocetonas, por hidrólisis de la azirina que se forma como intermedio. (13) R = alquil, aril, H ... R1 ≠ H 122 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES 3.3.2. Reactividad Las reacciones de 2h−azirinas se pueden encuadrar en tres grupos: — Reacciones de termólisis — Reacciones de fotólisis — Reacciones del enlace C = N 3.3.2.1. Reacciones de termólisis La acción del calor en las 2h−azirinas conduce, generalmente, a la ruptura del enlace n−c2, reacción inversa a la de síntesis (3.3.1). Si el sustituyente en el c2 presenta enlaces conjugados con el doble enlace del anillo (carbonilo, fenilo, etc...) se produce un reordenamiento y una nueva ciclación, posterior a la ruptura, que conduce a la obtención de anillos de cinco eslabones. 123 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 3.3.2.2. Reacciones de fotólisis Estas reacciones transcurren con ruptura del enlace c−c y formación de iluros de nitrilo (14) que pueden reaccionar con diferentes reactivos dipolaróilos. (14) Como en las reacciones de termólisis, cuando existen sustituyentes con enlaces conjugados al del anillo en el c−2, se obtienen heterociclos de cinco eslabones a través de una reacción electrocíclica 1,5−dipolar. 124 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES 3.3.2.3. Reacciones del enlace C=N Los reactivos nucleóilos pueden atacar estereoselectivamente al enlace C = N de 2h−azirinas, por el lado de la molécula donde existe menor impedimento estérico. Este enlace también participa en reacciones tipo diels−alder, especialmente con dienos deicientes en electrones. 125 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 3.4. OXIRANOS Estos compuestos (15), que son heterociclos de tres miembros con un átomo de oxígeno en el anillo, son relativamente fáciles de preparar y experimentan gran número de reacciones, por lo que son los oxacicloalcanos de mayor importancia práctica. (15) 3.4.1. Síntesis 3.4.1.1. A partir de alquenos La oxidación de oleinas con perácidos, generalmente ácido m−cloroperbenzoico, es el procedimiento de uso más frecuente en el laboratorio. La epoxidación transcurre por ataque electróilo del perácido al doble enlace y está favorecida por la presencia de grupos dadores de electrones en la oleina y aceptores en el perácido. La reacción es altamente estereoespecíica y el oxirano formado retiene la coniguración de la oleina de partida como veremos en las siguientes reacciones. 126 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES Oleina Cis Oleina Trans Mediante una reacción de ciclación intramolecular SN2, las oleinas tratadas con HOBr o HOCl dan lugar a halohidrinas (16) que por reacción con una base se convierten en oxiranos, [reacción similar a la de síntesis de aziridinas (3.2.1.1)]. Oleina Cis treohalohidrina (16) 3.4.1.2. A partir de compuestos carbonílicos La reacción de Darzens, condensación de una cetona o aldehído aromático con un α−haloester o cetona en presencia de una base fuerte, conduce a la formación de epóxidos (17). 127 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (17) Esta reacción transcurre de forma estereoselectiva, dando lugar a epóxidos trans y se ha realizado igualmente con α−halonitrilos y α−halosulfonas. Los oxiranos también pueden prepararse a partir de compuestos carbonílicos, por reacción con iluros de azufre (síntesis de Corey), generalmente metiluros de dimetilsulfonio (18) y dimetilsufoxonio (19): (18) (19) La reacción transcurre con formación de una betaína intermedia (20). (20) Finalmente la reacción de un compuesto carbonílico y un diazocompuesto (21) origina oxiranos (3.2.1.2). 128 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES 3.4.2. Reactividad De la misma forma que las aziridinas, los oxiranos son susceptibles a reacciones de apertura del anillo, liberando así la tensión existente. 3.4.2.1. Reacciones con nucleófilos Igual que en las aziridinas, la reacción transcurre con inversión de la coniguración en el carbono donde se ha producido el ataque del nucleóilo. Cuando el oxirano está asimétricamente sustituido, el nucleóilo se une al carbono con menor impedimento estérico. Sin embargo, estas reacciones son a menudo difíciles de predecir, debido a la inluencia que en muchos casos ejercen la naturaleza del disolvente y de los reactivos en la proporción de los productos obtenidos. 129 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 3.4.2.2. Reacciones de transposición La transformasión de alquil oxiranos en alcoholes alílicos catalizada por una base fuerte como diisopropilamiduro de litio conduce de forma estereoselectiva a la obtención de oleinas trans. Se produce la eliminación de un protón del átomo de carbono menos sustituido. Otro ejemplo de este tipo de reacciones, es la transformación de viniloxiranos (22) a dihidrofuranos (23). (22) (23) 3.4.2.3. Reacciones de desoxigenación La conversión de oxiranos a oleinas, puede transcurrir por diversos caminos, dependiendo de la naturaleza del sustrato y del reactivo utilizados. Los derivados del fósforo del tipo Ar3P=X (X=S, Se, ó Te) son particularmente útiles como agentes desoxigenantes, debido a que la oleina que se forma retiene la coniguración del oxirano. 130 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES mientras que si el agente desoxigenante es una fosina terciaria, la oleina que se forma mayoritariamente tiene coniguración opuesta a la del epóxido inicial. 3.4.3. Aplicaciones y aspectos biológicos El oxirano tiene aplicación como fumigante y esterilizante, por ejemplo para vehículos espaciales, aunque su principal interés radica en su utilidad como materia prima para la fabricación de etilenglicol, plásticos y resinas. El oxirano más importante es, probablemente, el óxido de escualeno (24) precursor del colesterol. (24) 3.5. TIIRANOS Son compuestos heterocíclicos de tres miembros con un átomo de azufre en el anillo (25). Muchas de las reacciones que presentan estos compuestos, son análogas a las de oxiranos y aziridinas, sin embargo, otras son mas especiicas y se deben a la presencia del átomo de azufre en el anillo. 131 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (25) 3.5.1. Síntesis La síntesis de tiiranos a partir de halotioles (26) es una reacción de ciclación catalizada por bases, análoga a las descritas en la síntesis de aziridinas y oxiranos a partir de 1,2−haloaminas y 1,2−halohidrinas, respectivamente. (26) Otro proceso también análogo es la reacción de tiocetonas aromáticas (27) con aril diazometanos (28). (27) (28) Sin embargo, el método de síntesis más utilizado, para la preparación de tiiranos consiste en la reacción de un epóxido (29) con sales de tiocianato o con tiourea. 132 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES En la síntesis se producen dos desplazamientos con inversión de la coniguración. Esto hace que el tiirano tenga una coniguración opuesta al oxirano de partida. 3.5.2. Reactividad 3.5.2.1. Reacciones de apertura por nucleófilos De la misma forma que aziridinas y oxiranos, los tiiranos reaccionan con nucleóilos, con inversión de la coniguración en el lugar de ataque. 3.5.2.2. Reacciones con pérdida del heteroátomo Reactivos como fosinas terciarias o fositos de alquil o arillitio, conducen a la formación de oleinas por desulfuración del anillo de tiiranos. La coniguración de la oleina formada es la misma que la del heterociclo de partida. [Compárese ésta reacción con la de oxiranos (3.4.2.3)]. 3.5.3. Tiiranos de interés práctico Muchos polímeros y copolímeros de interés están formados por tiiranos. El Thiolon, un politiirano, se utiliza mucho cuando se requiere una alta resistencia a disolventes orgánicos. Otros tiiranos son importantes como insecticidas y herbicidas o como drogas. 133 QUÍMICA HETEROCÍCLICA ANILLOS DE TRES ESLABONES CON DOS HETEROÁTOMOS A partir de 1950 el estudio de diaziridinas, 3h−diazirinas y oxaziridinas se desarrolló rápidamente. En la química de estos compuestos, igual que en la de los heterociclos de tres eslabones con un sólo heteroátomo, la tensión existente en el anillo tiene un papel importante; son por tanto compuestos muy reactivos, y a la vez fáciles de preparar. 3.6. DIAzIRIDINAS Y 3h−DIAzIRINAS Se han aislado dos tipos de compuestos conteniendo dos átomos de nitrógeno: diaziridinas (30) y 3h−diazirinas (31). (30) (31) 3.6.1. Síntesis El método más general de síntesis de diaziridinas, es la reacción de iminas (32) con ácidos hidroxilamino−O−sulfónicos (H2nOSO3H, RnHOSO3 H) o con cloraminas (nH2cl, RnHcl). El mecanismo, probablemente, consiste en la adición del reactivo a la imina, seguido de un desplazamiento nucleóilo intramolecular. (32) 134 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES La adición de amoníaco o de aminas primarias a cetonas, junto con un agente aminante como cloramina o ácido hidroxil amino−O−sulfónico, lleva también a la formación de diaziridinas. La oxidación de diaziridinas con reactivos como óxido de plata o permanganato potásico, da lugar a la obtención de 3h−diazirinas, con buenos rendimientos. 3.6.2. Reactividad Las diaziridinas son estables en medio alcalino, aunque se hidrolizan fácilmente en medio ácido, originando una hidrazina y un compuesto carbonílico. Las diaziridinas con sustituyentes aceptores de electrones en las posiciones 1 o 1,2, al ser calentadas, se transponen dando compuestos isómeros a la diaziridina de partida. 135 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Por ejemplo, en el caso de sustituyentes arilcarbonilo sobre uno de los átomos de nitrógeno el producto isómero es un heterociclo de cinco eslabones, una oxadiazolidina Las 3h−diaziridinas son más estables en general, tanto en medio ácido como básico a temperatura ambiente, que sus isómeros los diazoalcanos, pero al ser irradiadas se descomponen dando carbenos. tanto las diaziridinas corno las diazirinas participan en reacciones en las que no se produce ruptura del anillo y aquellas diaziridinas que tienen al menos un grupo n−H experimentan ciertas reacciones típicas de aminas secundarias. 3.7. OXAzIRIDINAS Los heterociclos saturados de tres eslabones, que contienen nitrógeno y oxígeno, se denominan oxaziranos y preferiblemente oxaziridinas (33). (33) 136 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES La tensión del anillo junto con la presencia de un enlace débil (N−O) hace que estos compuestos sean muy reactivos, generalmente más que las diaziridinas. 3.7.1. Síntesis y reactividad La oxidación de iminas con perácidos orgánicos, es el procedimiento más utilizado en la síntesis de oxaziridinas Las reacciones de oxaziridinas, a diferencia de las de aziridinas y azirinas, siempre conducen a la apertura del anillo. (Intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 3). 3.8. APLICACIONES DE LOS COMPUESTOS CON ANILLOS DE TRES ESLABONES Y DOS HETEROÁTOMOS La facilidad y el buen rendimiento con que se suele formar tanto el enlace N−O como N−N, hace que estos heterociclos esten considerados como intermedios útiles en muchas síntesis orgánicas. También pueden servir como grupos protectores en reacciones de sustitución. Algunos de estos compuestos de estructura general, (34) y (35) son de interés farmacológico ya que poseen actividad antihipertensiva, antiinlamatoria y/o actividad anestésica local. (34) (35) 137 QUÍMICA HETEROCÍCLICA ANILLOS DE CUATRO ESLABONES CON UN HETEROÁTOMO Las azetidinas (36), oxetanos (37) y tietanos (38) son en general más estables que los correspondientes compuestos de tres miembros y por tanto menos reactivos, ya que la tensión en el anillo es menor. (36) (37) (38) (39) 3.9. AzETIDINAS Las azetidinas y en especial sus derivados las azetidin−3−onas (β−lactamas) (39) han sido objeto de numerosos estudios, a causa de sus propiedades antibacterianas. 3.9.1. Síntesis y reactividad El método más general de preparar azetidinas, consiste en el desplazamiento intramolecular de un grupo saliente apropiado, por un grupo amino situado en posición γ respecto al anterior. Esta reacción transcurre mas lentamente que en el caso de las aziridinas (3.2.1.1), siendo mayor el rendimiento obtenido cuando el sustituyente del grupo amino es voluminoso y cuando el grupo saliente está situado en un carbono primario. Las reacciones de apertura del anillo transcurren con más facilidad que en aminas cíclicas de mayor tamaño, aunque menos fácilmente que en las aziridinas. En general, las azetidinas son susceptibles al ataque de electróilos y bastante resistentes a la acción del calor y de bases y nucleóilos. 138 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES 3.10. OXETANOS 3.10.1. Síntesis y reactividad La reacción de alcoholes que poseen un buen grupo saliente en posición γ, como bromo, cloro o tosilato, con una base (reacción de Williamson) es uno de los procedimientos más utilizados en la síntesis de oxetanos. Variaciones de ésta reacción como la acetilación del grupo alcohol, mejoran en muchos casos el rendimiento obtenido. El mecanismo consiste en un desplazamiento SN2 del grupo saliente por el alcóxido, con inversión de la coniguración del átomo de carbono que lleva dicho grupo. En contraste con la síntesis de oxiranos, donde la mayor sustitución de la halohidrina favorece el proceso de ciclación, en el caso de oxetanos, aunque el grupo −OH pueda ser primario, secundario o terciario, el grupo saliente, sin embargo, debe estar en un carbono primario o secundario. La presencia del grupo saliente en un carbono terciario favorece el mecanismo Sn1, dando lugar a un proceso de fragmentación. Otro procedimiento de síntesis alternativo son las reacciones de cicloadición [2+2]. entre un compuesto carbonilo y una oleina rica en electrones. 139 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La regioselectividad de esta reacción se puede predecir en base a la estabilidad relativa de los birradicales intermedios que se forman. La tensión del anillo junto con la polaridad del enlace c−O hace a los oxetanos susceptibles a reacciones de ruptura: siendo las temperaturas necesarias para: oxetano y alquil oxetanos ≈ 400−500 ºc vinil y fenil oxetanos ≈ 250−300 ºc debido a la basicidad, relativamente alta, reaccionan con electróilos, así como con combinaciones de electróilos y nucleóilos. 3.11. TIETANOS 3.11.1. Síntesis y reactividad Igual que en el caso de los oxetanos, tanto las reacciones de ciclación como las de cicloadición, son válidas para la síntesis de tietanos. A) El tratamiento de 1,3−dihalopropanos con tiourea conduce a la sal de la S−alquiltiourea, que por reacción con una base da lugar al tietano. 140 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES B) Por fotolisis de un compuesto tiocarbonílico y un alqueno, se obtienen tietanos con buenos rendimientos. Aunque generalmente en menor grado, los tietanos experimentan muchas de las reacciones de apertura de sus homólogos de tres miembros, siendo en este sentido susceptibles al ataque de electróilos como cloro, bromuro de alilo, etc ... 141 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 142 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. La síntesis de Gabriel falla en la preparación de tetraalquilaziridinas, debido a la diicultad de obtener las cloraminas necesarias. En estos casos se utiliza un procedimiento alternativo que conlleva tres etapas: Se pide completar la reacción. 2. En el apartado 3.2.2.1 se hace referencia a la distinta forma de reaccionar que tienen las aminas secundarias y las aziridinas con los aldehídos. ¿Recuerda como transcurre la reacción en el caso de las aminas? 3. Un ejemplo de reacción de apertura de oxaziridinas es la hidrólisis catalizada por ácidos, hidrólisis que puede transcurrir por dos caminos diferentes en función de la naturaleza de los sustituyentes, y que implica ruptura, bien del enlace c−O o del n−O. completar el siguiente esquema que representa la hidrólisis ácida de una oxaziridina con ruptura del enlace c−O. 4. completar las siguientes reacciones indicando excepto en d), el nombre del o de los productos que se forman: 143 QUÍMICA HETEROCÍCLICA a) b) c) d) e) 5. Completar la siguiente reacción indicando si el producto resultante presenta o no actividad óptica. ópticamente activo SS 144 SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. A: 2−cloro−2,3−dimetil−3−nitrosobutano B: 2−cloro−2,3−dimetil−3−aminobutano 2. (1) Cuando se adicionan aminas secundarias a aldehídos o cetonas, los hemiaminales N,N−disustituidos (1) no pueden perder agua y pasar a iminas, por lo que es posible aislarlos. Sin embargo son, generalmente, inestables y bajo las condiciones de reacción siguen normalmente reaccionando. Así: — Si no hay hidrógenos en α, (1) se convierte en el aminal (2) que es más estable. (1) (2) 145 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Si por el contrario hay hidrógenos en α, se puede eliminar agua a partir de (1) o R2NH a partir de (2) para dar una enamina (3). (3) Este es el procedimiento más común para preparar enaminas. 3. 4. a) 7−etoxicarbonil−7−aza−biciclo[4.1.0]heptano 146 HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES b) oxirano−2−carboxamida c) cis−2−buteno d) 147 QUÍMICA HETEROCÍCLICA e) 4−cloro−2−butanol 3−cloro−1−butanol 5. La apertura del anillo de aziridinas por reacción con nucleóilos transcurre en gran medida con inversión de la coniguración en el lugar de ataque. La inversión de la coniguración en uno de los carbonos de la aziridina de partida como resultado de la reacción origina un producto meso, de coniguración rS y por tanto ópticamente inactivo. 148 Tema 4 Heterociclos de cinco eslabones (I) Pilar cornago ramírez Objetivos 4.1. Introducción 4.2. Pirrol, furano y tiofeno: características generales 4.3. Pirroles 4.4. Furanos 4.5. Tiofenos 4.6. Indoles 4.7. Benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos 4.8. Heterociclos benzo [c] condensados Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: En este tema abordaremos el estudio de la química de los compuestos heterocíclicos de cinco eslabones conteniendo un heteroátomo y el máximo número de insaturaciones así como la de sus benzoderivados más importantes, en base a su carácter aromático y a su reactividad. Objetivos especíicos: 1. Conocer la estructura y nomenclatura de estos heterociclos. 2. Justiicar la facilidad que presentan estos heterociclos en dar reacciones de sustitución, adición electróila, o cicloadición Diels-Alder en función de su aromaticidad, comparativamente con el benceno. 3. Distinguir la posición más favorable del anillo frente a las reacciones de sustitución electróila. 4. Establecer la falta de reactividad de estos heterociclos frente a reactivos nucleóilos. 5. Determinar, a partir de la inluencia del anillo o de las características propias del sustituyente la reactividad de los principales derivados sustituidos de estos heterociclos. 6. Establecer las analogías y diferencias más importantes que existen entre el pirrol y su homólogo el indol. 7. Conocer las diferencias que existen a nivel de reactividad con electróilos, entre los heterociclos benzo [b] y benzo [c] condensados. 8. Conocer los procedimientos de síntesis más importantes de estos heterociclos. 4.1. INTRODUCCIÓN En este capítulo veremos la química de los principales heterociclos de cinco eslabones conteniendo un heteroátomo: pirrol (1), furano (2) y tiofeno (3), así como la de sus benzoderivados. Recuerde que según lo estudiado en el Tema 1, estos compuestos se pueden considerar como aromáticos en mayor o menor grado de acuerdo a sus propiedades físicas y su energía de resonancia. Asimismo, todos ellos tienen un exceso de electrones π, debido a que los cinco átomos con hibridación sp2 pueden soportar seis electrones π (un electrón de cada uno de los orbitales «p» de los carbonos y dos electrones del orbital «p» del heteroátomo). (1) (2) (3) 4.2. PIRROL, FURANO Y TIOFENO: CARACTERÍSTICAS GENERALES 4.2.1. Formas resonantes De acuerdo con el método de enlaces de valencia estos compuestos se pueden describir como híbridos de resonancia con las siguientes formas canónicas, cómo vimos en la sección (1.4.3). 151 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (a) (b) (c) (d) (e) X = NH, O, S De estas formas, la (a) al no existir separación de cargas y las (b) y (c) con estructura de iluro son las que más contribuyen a la estructura híbrida real del compuesto. 4.2.2. Reactividad A causa del exceso electrónico existente en el anillo, estos compuestos presentan ciertas analogías en cuanto a reactividad, por un lado con compuestos aromáticos como anilina y fenol o con enaminas y éteres enólicos o tioenólicos, y por otro con dienos conjugados con el heteroátomo apropiado en la posición 1. Su comportamiento como nucleóilos, es función de su energía de resonancia. Teniendo en cuenta que los datos de energías de resonancia indican una disminucion de la aromaticidad en el orden: benceno > tiofeno > pirrol > furano resulta fácil comprender que el pirrol y el tiofeno den preferentemente reacciones de sustitución electróila y que el furano tenga una tendencia mayor a dar reacciones de adición. El orden de reactividad, en general, frente a agentes electróilos es: pirrol > furano > tiofeno > benceno 152 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) Orden que se pone de maniiesto si se comparan las velocidades relativas de reacción de estos heterociclos con el anhídrido triluoracético. X velocidad relativa NH O S 5,3 107 1,4 102 1 A su vez todos ellos son más reactivos que el benceno, debido a que la cesión de electrones por parte del heteroátomo, hace que los carbonos tengan un exceso de densidad electrónica. 4.2.3. Sustitución electrófila La sustitución electróila ocurre preferentemente en el carbono 2. Esto es debido a que el ión que se forma como intermedio es más estable que el ión que se formaría si el electróilo atacara a la posición−3 (tres formas resonantes frente a dos). 4.2.4. Efecto del sustituyente A diferencia del benceno donde la posición de ataque por un electróilo está determinada prácticamente por las características del grupo presente, en el pirrol, furano y tiofeno, además de este factor hay que considerar también el efecto dirigente del heteroátomo. 153 QUÍMICA HETEROCÍCLICA A continuación veremos, de forma general, pues existen excepciones, la/s posición/es preferentes en las que entrará un segundo sustituyente. — Sustituyente atractor de electrones en el C−2. Un sustituyente de esta naturaleza favorece la sustitución electróila en la posición 4, mientras que el heteroátomo del anillo lo hace en la posición 5. La proporción de los productos dependerá tanto de la capacidad relativa de ambos factores, de controlar la reacción de sustitución, como de la selectividad del reactivo atacante. De forma general el furano da productos resultantes de una sustitución en 5, mientras que el tiofeno y el pirrol dan mezclas de los isómeros 2,5 y 2,4. — Sustituyente dador de electrones en el C−2. La presencia de un grupo dador de electrones en el C−2 del furano da productos 2,5−disustituidos mientras que en el tiofeno y pirrol se producen mezclas de derivados 2,5 y 2,3. El derivado 2,5 será mayoritario ya que la posición a está favorecida por el efecto del sustituyente y del anillo, mientras que la posición β solo lo está por el efecto del sustituyente. — Sustituyente atractor de electrones en el C−3. En este caso el electróilo atacante entrará en la posición α mas alejada del sustituyente en 3. — Sustituyente dador de electrones en el C−3. Estos sustituyentes orientan al electróilo entrante a la posición α adyacente. La presencia de grupos voluminosos como puede ocurrir en el caso de los derivados alquílicos, hace que la diferencia en cuanto a reactividad de las posiciones 2 y 5 sea muy pequeña y por tanto que se produzcan mezclas de productos 2,3 y 2,4 disustituidos. (En este punto, intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 1). 4.3. PIRROLES El pirrol es un líquido incoloro (p.e. = 129 °C}, con un olor bastante parecido al de la anilina y que al igual que ésta se oscurece con la luz y el aire. 154 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) A causa de la separación de cargas, el pirrol es una molécula polar con un momento dipolar (µ) dirigido desde el nitrógeno al carbono, sentido que es contrario al de la pirrolidina (4) donde no existen formas resonantes y su momento (µ) es debido exclusivamente a efectos inductivos (4) El pirrol es una base débil, ya que la formación de una sal conllevaría pérdida del caracter aromático. La estructura del catión formado en medio ácido corresponde a la fórmula (5) en la que la protonación ocurre en el átomo de carbono en α. pKa = −3,60 (5) Es por tanto una base más débil que la anilina (pKa = 4,6) y la piridina (pKa = 5,2) donde el par de electrones libres implicado en la resonancia, no es imprescindible para mantener el sistema de 6 electrones π. Por supuesto los N−alquilpirroles serán bases más fuertes que el pirrol y, al contrario, si el anillo tiene sustituyentes atractores de electrones, el compuesto será una base más débil que el pirrol. El pirrol es también un ácido débil (pKa = 17,5) de fuerza comparable a la del metanol. Puede formar sales por reacción con magnesianos o con Na o K en un disolvente inerte. Estos pirroles N−metalados son, como veremos a continuación muy importantes para la obtención de derivados N−sustituidos. Otras propiedades físicas como: distancia de enlace, energía de resonancia, etc., así como su estructura fueron discutidas en el tema 1. 155 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4.3.1. Síntesis del anillo Las reacciones de ciclación son generalmente la base de los métodos más empleados en la síntesis del pirrol. — Síntesis de Knorr Es el procedimiento más importante y más utilizado y consiste en la reacción entre una α−aminocetona (6) y un β−cetoester (7) o un compuesto β−dicarbonilico. (6) (7) Las α−aminocetonas, debido a su inestabilidad, se generan in situ por nitrosación de una cetona y posterior reducción. oximinocetona (6) La introducción de sustituyentes alquilo y arilo, permite la obtención de los correspondientes pirroles N−sustituidos. — Síntesis de Paal−Knorr Permite la obtención de pirroles N−H, N−alquil, N−hidroxi y N−amino por reacción de un compuesto 1,4−dicarbonílico (8) y amoniaco, amina primaria, hidroxilamina e hidrazina respectivamente. 156 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) (8) 90% — Síntesis de Hantzsch Reacción de condensación entre α−halocetonas (9) y β−cetoesteres (10), en presencia de amoniaco o de una amina primaria. (10) (11) (9) Esta reacción es una modiicación de la síntesis de Feist−Benary que veremos para furanos (4.4.1) y transcurre probablemente con formación de una enamina (11). Existen otros procedimientos de síntesis, que a diferencia de los tres anteriormente descritos, permiten la obtención, de forma directa, de pirroles con una o ambas posiciones α libres. — La condensación de cetonas con la mono−N,N−dimetilhidrazona del glioxal (12) conduce a la obtención de pirroles 2,3−disustituidos. 157 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (12) — La condensación del tosilmetilisocianuro (13) con alquenos que posean sustituyentes atractores de electrones permite la obtención de pirroles 3,4−disustituidos. 4.3.2. Reactividad 4.3.2.1. Reacciones de sustitución electrófila Los pirroles son muy susceptibles al ataque de reactivos electróilos, siendo su reactividad muy parecida a la de fenoles y anilinas. 158 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) — Sustitución en el nitrógeno Se han aislado compuestos N−sustituidos por reacción de aniones pirrolatos con reactivos electróilos. La N−sustitución está favorecida por el empleo de: a) disolventes dipolares apróticos, b) electróilos fuertes y c) sales potásicas con preferencia a las sódicas o a las de litio, es decir, por todas aquellas condiciones que favorezcan la disociación de la sal. Así: : 4 1 mientras que: 70% — Reacción con ácidos El pirrol y los pirroles N y C alquilsustituidos se polimerizan fácilmente en medio ácido fuerte, siendo la especie protonada (14) producida en menor concentración que (5), aunque más reactiva, la que actúa como electróilo en la reacción de polimerización. (5) (14) (En este punto intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 2). 159 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Nitración 51% 13% — Sulfonación En esta reacción, igual que en la nitración, es necesario utilizar reactivos poco ácidos para evitar las reacciones de polimerización. 90% La sulfonación ocurre en β cuando ambas posiciones α están bloqueadas. — Halogenación La halogenación transcurre de forma rápida, obteniendose normalmente derivados tetrasustituidos. 160 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) Solo con reactivos especiales y condiciones muy suaves es posible obtener derivados monohalogenados, aunque son compuestos muy inestables. — Acilación El procedimiento mas general para la introducción de un grupo formilo es la reacción de Vilsmeier−Haack. 78-79% + La reacción de Houben−Hoesch (RCN / HCl) en la que la especie RC≡≡NH actua como electróilo o la de Gattermann (Zn(CN)2 / HCl), sólo pueden utilizarse con derivados di y trialquil sustituidos debido a las condiciones fuertemente ácidas. La acilación de pirroles a través de una reacción de Friedel−Crafts es efectiva solo cuando en el anillo existen grupos atractores de electrones. En 161 QUÍMICA HETEROCÍCLICA ausencia de estos sustituyentes los ácidos de Lewis inducen polimerización. El pirrol no sustituido reacciona, sin embargo, con anhídrido acético en medio básico y a temperaturas 150 − 200 ºC para dar 2 y 3 acetilpirrol en proporción 4 : 1. — Condensación con aldehídos y cetonas El color rojo que se observa en la reacción del p−dimetilamino benzaldehído con pirroles que tengan alguna posición libre en el anillo, constituye la base del test de Ehrlich para heterociclos π−excedentes, y es debido a la formación del catión (16). (16) (15) Cuando la reacción se realiza con aldehídos o cetonas más simples, se forma también el catión (15), que al no estar estabilizado por resonancia con el grupo dimetilamino en posición para del grupo fenilo, actúa como electróilo frente a otras moléculas de pirrol dando lugar generalmente a polímeros. — Reacción con sales de diazonio Ocurre de forma rápida entre pirroles y sales de benceno diazonio, en medio básico. 162 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) En condiciones fuertemente básicas se forma el derivado disustituido. — Carboxilación Ocurre fácilmente bajo presión y de forma paralela a la carboxilación de fenoles. Esta reacción y la anterior de acoplamiento transcurren vía desprotonación debido al medio básico. 4.3.2.2. Reacciones con reactivos nucleófilos Las reacciones del pirrol con nucleóilos, debido a su caracter π excedente, se producen sólo cuando existen sustituyentes atractores de electrones en el anillo. 4.3.2.3. Reacciones de oxidación y de reducción Los pirroles expuestos al aire se oxidan fácilmente formando polímeros coloreados. La presencia de sustituyentes dadores de electrones aumenta la 163 QUÍMICA HETEROCÍCLICA susceptibilidad de estos compuestos a la oxidación, mientras que aquellos con grupos atractores son relativamente inertes. El tratamiento de pirrol con peróxido de hidrógeno / piridina a pH (4−6), da lugar a la formación de una mezcla tautómera de pirrolin−2−onas (17) y (18) en proporción 1 : 9. ∆3 −pirrolin−2−ona (18) ∆4 −pirrolin−2−ona (17) Cuando las condiciones de oxidación son más vigorosas o se utilizan otros oxidantes como CrO3 / H2SO4 se suelen producir succinimidas sustituidas (19). (19) Por tratarse de heterociclos π−excedentes, los pirroles no se reducen fácilmente. Son resistentes a agentes como hidruro de litio y aluminio y metales en amoníaco líquido o etanol, pero por hidrogenación catalítica con platino, paladio o níquel Raney a temperaturas y presiones moderadas se transforman en pirrolidinas. Si el tratamiento es con zinc en medio ácido se forman principalmente ∆3−pirrolinas. 164 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) 4.3.2.4. Reacciones de adición y cicloadición Los pirroles, normalmente, no experimentan reacciones de Diels-Alder; la reacción típica con ilodienos (20) es una sustitución electróila en α. (20) En general, los derivados pirrólicos N−alquil, N−aril y N−metoxicarbonil son los que muestran mayor tendencia a dar reacciones de cicloadición−1,4. (22) El tratamiento de pirrol con diclorocarbeno conduce a una mezcla de 2−formilpirrol (22) y 3−cloropiridina (21) (reacción de Reimer−Tiemann). En este caso se ha producido ampliación del ciclo de cinco a uno de seis eslabones. 165 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4.3.3. Pirroles sustituidos — Derivados carbonílicos La desactivación del grupo carbonilo por el sistema π del anillo, hace que los derivados α y β carbonílicos muestren menos reactividad hacia reactivos nucleóilos que el benzaldehído. 166 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) Esta es la razón que justiica que reacciones típicas de aldehídos como la formación de cianhídrinas y la condensación de Perkin (reacción con anhídridos) fallen en estos compuestos. y que otras se produzcan más lentamente. — Derivados carboxílicos Estos compuestos se descarboxilan con bastante facilidad. — Derivados alquílicos La presencia de un sustituyente alquilo facilita la sustitución electróila en el anillo, siendo factible la acilación de (23) con anhídrido acético sin catalizadores. (23) Cuando el anillo está totalmente sustituido el grupo metilo puede halogenarse fácilmente a temperaturas reducidas. — Derivados hidroxilados Tanto el pirrol−2−ol como el pirrol−3−ol existen preferentemente en la forma tautómera ceto. (En este punto intente resolver el ejercicio de autocomprobación 3). 167 QUÍMICA HETEROCÍCLICA En algunos casos, sin embargo, predomina la forma hidroxi, como en (24) debido a la posibilidad de formación de enlaces de hidrógeno intramoleculares (24) 4.3.4. Derivados pirrólicos El pirrol es un heterociclo muy importante ya que su estructura se encuentra formando parte, entre otros de la hemina (pigmento respiratorio de la sangre), la cloroila a (pigmento fotosintético de las plantas). La vitamina B12 y pigmentos biliares como la bilirrubina responsable del color amarillo que toma la piel en los enfermos de ictericia. 4.4. FURANOS Los furanos son compuestos poco estables, y volátiles. El furano es un líquido (p. e. = 31 ºC), ligeramente soluble en agua y precursor de muchos disolventes tetrahidrofuránicos. Tiene un momento dipolar, dirigido desde el anillo al heteroátomo (sentido opuesto al del pirrol), debido al predominio del efecto inductivo del oxígeno sobre la polarización de la nube electrónica π. (25) 168 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) El valor de µ es, sin embargo, menor que en el tetrahidrofurano (25) donde existe ese efecto de polarización. La electronegatividad del oxígeno, mayor que la del nitrógeno, hace que las formas canónicas b−e (4.2.1) con carga positiva sobre el heteroátomo tengan una participación muy pequeña en la estructura real del compuesto; la deslocalización electrónica y por tanto la aromaticidad es menor en el furano que en el pirrol. 4.4.1. Síntesis del anillo — Síntesis de Paal−Knorr Reacción de ciclación de compuestos 1,4−dicarbonílicos (26) en presencia de un catalizador ácido como óxido de fósforo (V), ácido sulfúrico, etc. (26) Igual que ocurría en el caso del pirrol, esta síntesis está limitada por la disponibilidad de los compuestos 1,4−dicarbonílicos. — Síntesis de Feist−Benary Reacción de compuestos 1,3−dicarbonílicos (27) y α−haloaldehídos o cetonas (28) en presencia de una base, a excepción del amoniaco o las aminas primarias. El mecanismo, propablemente, transcurre por condensación aldólica con el grupo carbonilo del compuesto halogenado. 169 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (28) (27) Además de estos métodos clásicos de síntesis, es posible obtener furanos a partir de un compuesto heterocíclico, el furfural o 2−furanocarboxaldehído, (29) por reducción, oxidación, sustitución o pérdida del grupo aldehído por calor en fase gaseosa. (29) 4.4.2. Reactividad 4.4.2.1. Reacciones de sustitución electrófila El furano aunque menos reactivo que el pirrol, debido a que el oxígeno soporta peor la carga positiva, es un heterociclo rico en electrones y por tanto reacciona también con agentes electróilos. Debido, sin embargo, a su menor aromaticidad tiene más tendencia a dar productos de adición que de sustitución. En general, si el ataque electróilo al furano se realiza en presencia de un nucleóilo, predominan las reacciones de adición especialmente a bajas temperaturas. — Reacción con ácidos 170 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) El furano se polimeriza rápidamente, en contacto con ácido sulfúrico concentrado o con ácidos fuertes de Lewis, reaccionando, sin embargo, lentamente cuando se trata con ácido clorhídrico concentrado o disuelto en un disolvente hidroxílico. Cuando el tratamiento se realiza con disoluciones acuosas de ácidos minerales en caliente, se obtienen compuestos 1,4−dicarbonílicos por apertura del anillo. (30) (31) El furano se protona más fácilmente en la posición 2. Sin embargo, igual que ocurría en el pirrol, el catión (31), más reactivo que (30) es el que adiciona agua, y conduce a la apertura del anillo. — Nitración (a) Adición−eliminación (32) 35% (b) Sustitución (33) 14% 171 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Cuando el ataque electróilo se realiza en presencia de un agente nucleóilo (situación a), y especialmente a bajas temperaturas, se forma un intermedio 2,5−disustituido (32), el cual, mediante una eliminación, conduce a un producto de sustitución. En ausencia de un nucleóilo efectivo (situación b), el catión (33) se desprotona dando también 2−nitrofurano, pero a través de un mecanismo de sustitución. — Sulfonación 41% 15% La utilización, igual que en el pirrol, de reactivos fuertemente ácidos conduciría a la descomposición del furano. — Halogenación Si la halogenación se realiza en etanol a −40 ºC se forma el aducto (34), resultado de un mecanismo de adición−eliminación, (34) mientras que si el tratamiento es con Cl2 o Br2 a temperatura ambiente se originan productos polihalogenados. 172 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) El furano puede acetilarse (CH3COOCOCH3 / SnCl 4) y formilarse ((CH 3) 2NCHO / POCl3) aunque no reacciona con sales de diazonio. Las reacciones con aldehídos y cetonas originan generalmente polímeros. 4.4.2.2. Reacciones de sustitución nucleófila De la misma forma que en el benceno, la presencia en el furano de grupos atractores de electrones (−NO2, −COOH, etc...) hace posible la sustitución nucleóila. 4.4.2.3. Reacciones con agentes reductores La mejor forma de reducir el furano a tetrahidrofurano es con níquel Raney. 4.4.2.4. Reacciones de cicloadición El furano reacciona con ilodienos potentes como el anhídrido maleico (35) o el bencino, mediante una reacción de Diels−Alder (cicloadición [4 + 2]). (35) 173 QUÍMICA HETEROCÍCLICA o con carbenos generados fotolíticamente (cicloadición [2 + 1]). 4.4.2.5. Reacciones de apertura del anillo El anillo de furano se abre más fácilmente que el del pirrol, conduciendo a compuestos 1,4−dicarbonílicos cuando reacciona con ácidos minerales diluidos (reacción inversa a la de síntesis de Paal−Knorr). 86-90% 4.4.3. Furanos sustituidos La reactividad de los furanos sustituidos en posición 2 está inluenciada por las propiedades electrónicas del anillo — Derivados carbonílicos Igual que ocurría en el pirrol (4.3.3), la desactivación del grupo carbonilo por el sistema del anillo hace que la reactividad de los carbonil-furanos 174 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) hacia reactivos nucleóilos sea menor que la de los aldehídos y cetonas alifáticos. El furano−2−carboxaldehído, conocido como furfural, es el derivado más importante. Da la reacción de Cannizaro y se oxida fácilmente con óxido de plata. — Derivados carboxílicos Se descarboxilan con facilidad sobre todo los ácidos 2−furoicos. — Derivados hidroxilados Estos derivados se encuentran casi totalmente en la forma ceto. (más estable) La reactividad de los 2−oxofuranos es equivalente a la de lactonas no saturadas. 175 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4.4.4. Furanos. Productos naturales y derivados La mayoría de los productos naturales con un anillo de furano, como (36), tienen carácter terpenoide. (36) (37) Muchos de sus derivados destacan por su importancia como agentes quimioterápicos. Por ejemplo, la Nitrofurazona (37) se utiliza como bactericida y el Nifurtimox (38) como antiparasitario frente a trypanosoma cruzi. (38) 4.5. TIOFENOS Los tiofenos más sencillos son líquidos estables con algunas propiedades físicas, como puntos de ebullición, muy parecidas a las de los correspondientes derivados bencénicos. El valor del momento dipolar, dirigido desde el anillo al heteroátomo, es parecido al del furano. En principio esto es extraño, ya que la participación de las formas resonantes (b−e) (4.2.1) es mayor en el tiofeno, debido a que el S es menos electronegativo que el O y por tanto soporta mejor la carga positiva. Este hecho se puede explicar, sin embargo, teniendo en cuenta que el S al pertenecer al segundo período del Sistema Periódico, puede formar cuatro enlaces utilizando sus orbitales «d».Según esto se puede describir al tiofeno como híbrido de resonancia con las siguientes formas canónicas. 176 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) (f) (g) (h) (i) (j) Estas formas canónicas (g−j) se oponen a las anteriormente mencionadas dando lugar a un valor de µ más pequeño de lo esperado. 4.5.1. Síntesis del anillo Industrialmente los tiofenos se sintetizan a partir de un hidrocarburo alifático lineal y azufre elemental o S2C, a temperaturas de 200−700 ºC y en presencia de catalizadores. Los procedimientos más importantes de síntesis en el laboratorio están basados en reacciones de ciclación. Entre ellos se encuentran: — Síntesis de Paal Reacción entre compuestos 1,4−dicarbonílicos (39) y sulfuro de fósforo (V). (39) Aunque los rendimientos obtenidos no son muy altos, es un buen procedimiento para obtener tiofenos 2,5−disustituidos. 177 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Ciclación de diacetilenos — Síntesis de Hinsberg A partir de tiodiacetatos (41) y compuestos 1,2−dicarbonílicos (40). (40) (41) Este procedimiento incluye dos condensaciones aldólicas consecutivas, y es apropiado para la síntesis de tiofenos 3,4−disustituidos. — Síntesis de Fiesselmann Reacción entre mercaptoacetatos (42) y compuestos 1,3−dicarbonílicos o ésteres acetilénicos conjugados (43). (43) 178 (42) HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) 4.5.2. Reactividad 4.5.2.1. Reacciones de sustitución electrófila Debido a su gran carácter aromático, el tiofeno tiende a dar reacciones de sustitución electróila, sustitución que, salvo algunas excepciones como la nitración, ocurre preferentemente en la posición−2. La sustitución en la posición−3 es prácticamente despreciable, de la misma forma que el ataque electróilo al átomo de azufre tampoco es una reacción común. Sin embargo, es menos reactivo que el furano y el pirrol, lo cual es debido a: — La participación de los orbitales d — A su mayor aromaticidad, lo que diiculta la formación del ión intermedio (4.2.3) que implica pérdida de dicha aromatiddad. — Reacción con ácidos El tiofeno es estable a la acción de ácidos minerales acuosos, aunque no a la de ácidos minerales anhidros. Así, en presencia de ácido sulfúrico del 100% da lugar a un polímero amorfo y tratado con ácido fosfórico en condiciones suaves conduce a la formación de un trímero. 179 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Con la mayoría de las mezclas nitrantes, el tiofeno reacciona violentamente. En condiciones más suaves se obtienen mezclas de derivados 2 y 3 sustituidos en proporción 6 : 1. 1 : 6 Cuando se trata con tetraluoroborato de nitronio en éter, se obtiene el 2−nitrotiofeno en un 91%. — Sulfonación Debido a su mayor estabilidad en medio ácido, puede ser sulfonado con ácido sulfúrico del 95%. — Halogenación La utilización de Cl2 o Br2 da lugar a tiofenos polihalogenados. Sin embargo, con Br2 y ácido acético o N−bromosuccinimida se obtienen derivados monobromados con buenos rendimientos. 42% 180 10% HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) — Acilación Tanto la reacción de Vilsmeier como la de Friedel−Crafts con AlCl3 o SnCl4 como catalizadores, conducen a la obtención de derivados α−sustituidos con buenos rendimientos. El tiofeno no reacciona con sales de diazonio, y con aldehídos y cetonas da lugar a reacciones de polimerización. 4.5.2.2. Reacciones de sustitución nucleóflla Los tiofenos con grupos atractores de electrones en el anillo, especialmente nitro, reaccionan con nucleóilos más rápidamente que los correspondientes derivados bencénicos. 4.5.2.3. Reacciones con agentes oxidantes y reductores El anillo de tiofeno es estable frente a oxidantes de acción moderada. Sin embargo, con reactivos más oxidantes como ácido nítrico se rompe, dando generalmente ácidos maleico y oxálico y ácido sulfúrico. Debido a su mayor aromaticidad y al envenenamiento de los catalizadores por el azufre, el tiofeno se reduce con más diicultad que el furano y el pirrol. Cuando se trata con Ni−Raney en un disolvente inerte, se produce una reducción con pérdida de azufre. 181 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4.5.2.4. Reacciones de cicloadición El tiofeno puede dar reacciones de Diels−Alder con ilodienos fuertemente activados. Reacciona, por ejemplo, con anhídrido maleico a altas temperaturas y presiones, con bencino y con acetilenos activados como el diciano−acetileno. (44) Debido a la inestablidad del aducto (44), se obtiene naftaleno como producto mayoritario. Con carbenos como el que se forma a partir del diazoacetato de etilo N2CHCO2Et, da lugar a un derivado ciclopropánico. 4.5.3. Tiofenos sustituidos Los tiofenos sustituidos son más parecidos en cuanto a reactividad a los homólogos derivados bencénicos que a los pirroles y furanos. — Derivados carbonílicos Estos compuestos se reducen fácilmente con N2H4 / KOH y calor (reducción de Wolff−Kishner) o con Zn−Hg / HCl (reducción de Clemmensen) y 182 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) dan las reacciones típicas de aldehídos y cetonas aromáticas (reacción de Cannizaro, condensación benzoínica, etc...). — Derivados carboxílicos La descarboxilación igual que en el caso de los ácidos benzoicos requiere condiciones enérgicas. — Derivados hidroxilados (no detectable) (no detectable) 2(5H)−tiofenona Los 3−hidroxitiofenos son menos estables y existen predominantemente en la forma tautómera hidroxi. 3−hidroxitiofeno 3(2H)−tiofenona Nota: El grupo −OH en los derivados hidroxilados del tiofeno se indica como preijo. Así, el compuesto es el 3−hidroxitiofeno y no el tiofenol, nombre que correspondería al C6H5SH. 183 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4.5.4. Tiofeno. Productos naturales y derivados El tiofeno se encuentra formando parte de productos naturales aislados de plantas. Sin embargo, tiene más importancia como componente de productos farmacéuticos. El Banminth (45), por ejemplo, es un antihelmíntico muy utilizado en animales. Entre los derivados naturales se encuentra la vitamina H o biotina (46). (46) (45) 4.6. INDOLES Indol es el nombre común con el que se conoce al 1h−benzo[b]pirrol, representado por la estructura (47). 1H−benzo[b]pirrol (47) 2H−benzo[c]pirrol o (2H−isoindol) (48) benzo[a]pirrol o indolizina (49) Existen isómeros del indol (48), (49) que son muy comunes; de ellos el correspondiente a la estructura (48) será tratado más adelante. De acuerdo con el método de enlaces de valencia, estos compuestos se pueden describir como híbridos de resonancia con las siguientes formas canónicas. 184 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) (I) (II) (III) (V) (IV) De ellas las (I), (II) y (III) son las más importantes, ya que no implican pérdida de la aromaticidad del anillo bencénico. De forma similar al pirrol, el indol es: — débilmente ácido (pKa =16,97) — débilmente básico — atacable por reactivos electróilos, siendo la reactividad de ambos muy parecida — resistente a reactivos nucleóilos La diferencia principal entre ambos compuestos es que frente a reactivos electróilos, el indol reacciona en el C−3 (4.6.2) mientras que el pirrol lo hace con preferencia en el C−2 (4.3.2). 185 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4.6.1. Síntesis del anillo Los métodos de síntesis más importantes se basan en reacciones de ciclación. — Síntesis de Fischer Es el procedimiento más importante y más ampliamente utilizado y consiste en la ciclación de fenilhidrazonas (50) por calentamiento, en presencia de catalizadores como cloruro de zinc, triluoruro de boro, ácidos polifosfóricos, etc... (50) En la ciclación se pierde el átomo de nitrógeno más alejado al anillo bencénico. Un inconveniente de esta síntesis es que si la fenilhidrazona de partida es asimétrica se pueden formar mezclas de indoles. Se sabe sin embargo que la dirección de cierre se puede controlar según el disolvente y ácido ele- 186 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) gidos y que, generalmente, predomina el derivado indólico que resulta de la formación de la enamina más sustituida. — Síntesis de Bischler Reacción de ciclación de una α−arilaminocetona (51) catalizada por un ácido. (51) R = R1 Cuando los sustituyentes son diferentes, se pueden obtener mezclas de indoles. 187 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Síntesis de Reissert Reacción que aprovecha la reactividad del metilo contiguo al grupo nitro y que es útil para la obtención de indoles no sustituidos en C−2, C−3. — Síntesis de Madelung Reacción entre o−toluidinas (52) y un ácido carboxílico, catalizada por una base (NaNH2 o NaOBut). (52) 188 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) — Síntesis de Nenitzescu Condensación de 1,4−benzoquinonas (53) con 3−aminocrotonatos (54) y posterior ciclación. (53) (54) Esta reacción es muy útil para la obtención de 5−hidroxiindoles. 4.6.2. Reactividad 4.6.2.1. Reacciones de sustitución electrófila — Sustitución en el nitrógeno Los indoles N−metalados son reactivos nucleóilos y pueden reaccionar con electróilos en el N o en el C−3. Las condiciones que favorecen la N−sustitución son las mismas que en el pirrol. 189 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Los reactivos electróilos atacan normalmente al anillo de cinco eslabones con preferencia al de seis y lo hacen en el C−3, es decir, en posición β respecto al nitrógeno, igual que en las enaminas. El catión formado por ataque electróilo al C−3 es más estable que el formado por ataque al C−2, ya que puede deslocalizar la carga positiva sin destruir la aromaticidad del anillo bencénico. Si la posición 3 está ya ocupada, el ataque electróilo, produce inicialmente el derivado 3,3−disustituido, que por reordenación puede conducir al derivado 2,3−disustituido. No existen, sin embargo, evidencias de ataque directo a la posición 2 de indoles sustituidos en el C−3. 190 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) Cuando en la posición 1, 2 o 3 existen sustituyentes atractores de electrones, el heterociclo se vuelve menos susceptible al ataque de electróilos y la sustitución se produce en el anillo de seis, siendo, generalmente, el orden de reactividad en cuanto a posición: 6>4>5>7 La presencia de un grupo amino o hidroxi en el anillo bencénico hace que la sustitución electróila se produzca en dicho anillo, aunque las posiciones más reactivas del heterociclo estén sin sustituir. — Nitración La nitración del indol y de 1 y 3 metilindoles con mezcla sulfonítrica da lugar a la formación de polímeros, obteniéndose, sin embargo, los correspondientes derivados nitrados por reacción con nitrato de benzoilo a bajas temperaturas. 35% bajo rendimiento En contraste con lo anterior, los 2−alquil y 2−arilindoles, debido a su resistencia a la polimerización pueden ser nitrados en condiciones más enérgicas. 191 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 85% Nota: La mayor resistencia a la polimerización de los 2−alquilindoles se debe probablemente a que el catión (55) es menos electróilo que el (56), además del impedimento estérico existente. (55) (56) — Sulfonación 1) 2) 70% 192 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) — Halogenación NBS = N−bromosuccinimida Los 3−haloindoles son relativamente estables a pH alto, sin embargo, cuando la reacción transcurre en medios próticos, se obtienen oxoindoles (57). (57) — Acilación La reacción de Vilsmeier, igual que en pirroles, es el mejor procedimiento para obtener 3−formilindoles. 193 QUÍMICA HETEROCÍCLICA El indol reacciona con anhídrido acético / ácido acético a temperaturas superiores a 100 ºC, para dar mezclas de 1,3−diacetitindol y 3−acetilindol. y con anhídrido acético / acetato sódico para dar exclusivamente N−acetilindol. Igual que el pirrol, el indol reacciona con el p−metilaminobenzaldehído (reacción de Ehrlich); con cloruro de fenildiazonio forma 3−fenilazoderivados aunque con bajo rendimiento. 4.6.2.2. Reacciones de oxidación−reducción Los indoles se oxidan con bastante facilidad y en muchos casos con apertura del anillo heterociclíco. La reducción puede hacerse selectivamente en el heterociclo o en el anillo bencénico. (reducción de Birch) 4,7- dihidroindol (58) indolina (59) 194 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) 4.6.2.3. Reacciones de sustitución nucleófila y de cicloadición Los indoles, excepto aquellos con sustituyentes atractores de electrones en el anillo, son relativamente inertes a las reacciones de sustitución nucleóilas y tampoco reaccionan con ilodienos, debido a que se produciría pérdida de aromaticidad. 4.6.3. Indoles sustituidos El carácter dador de electrones del núcleo del indol ejerce una gran inluencia en las propiedades de los sustituyentes del heterociclo, sobre todo de los que están en posición 3. Un ejemplo de este efecto es la facilidad con que se reduce el β−indolilmetanol (60) a 3−metilindol. (60) — Derivados carboxílicos Los 2 y 3−carboxiindoles se descarboxilan fácilmente por calor en medio ácido. 195 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Derivados hidroxilados El indol−2−ol y el indol−3−ol existen predominantemente en la forma ceto. oxindol (casi 100%) (61) indoxilo (mayoritario pero no 100%) (62) La química de estos compuestos está basada en la acidez de los hidrógenos α respecto al grupo carbonilo. 196 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) 4.6.4. Indoles. Productos naturales y derivados La unidad del indol se encuentra formando parte de muchos productos naturales. El triptófano (63) es un aminoácido esencial, constituyente de muchas proteínas. (63) (64) Alcaloides indólicos como reserpina y vincristina se utilizan en medicina como tranquilizantes y para el tratamiento de la leucemia, respectivamente. Entre los derivados sintéticos de uso quimioterápico podemos destacar el ácido β−indolilacético (64) utilizado en el tratamiento de la artritis. 197 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4.7. BENzO [b] FURANOS Y BENzO [b] TIOFENOS 4.7.1. Síntesis Los métodos más importantes de síntesis del anillo se basan en reacciones de ciclación a partir de compuestos bencénicos orto−disustituidos. O a partir de bencenos mono−sustituidos. 198 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) 4.7.2. Reactividad 4.7.2.1. Reacciones de sustitución electrófila Datos experimentales de velocidad de reacción frente a la sustitución electróila muestran una mayor reactividad del tiofeno y furano respecto a sus derivados benzo [b] condensados. El benzo[b]tiofeno (65) reacciona con electróilos dando, generalmente, mezclas de derivados sustituidos en C−2 y C−3, aunque la posición 3, igual que en el indol, es más reactiva que la 2. (65) 65% 10% En el benzo[b]furano (66), por el contrario, existe una mayor preferencia por la sustitución en 2 que en 3, pudiendo obtenerse, además, derivados sustituidos sólo en la posición 2, en las siguientes reacciones. (66) 37% DMF = dimetilformamida 199 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4.7.2.2. Reacciones de oxidación La reacción del benzo[b)furano con oxidantes conlleva la apertura del anillo de furano debido a su carácter débilmente aromático. Mientras que la mayor estabilidad del anillo de tiofeno permite reaccionar al benzo[b]tiofeno con oxidantes, como peróxido de hidrógeno sin apertura del heterociclo. 4.8. HETEROCICLOS BENzO [c] CONDENSADOS El 2h−isoindol (48), benzo[c]furano (67) y benzo[c]tiofeno (68) son sustancias muy reactivas, aislables solamente a bajas temperaturas. (67) (68) Los datos de energías de resonancia de estos compuestos, bastante inferiores a las de sus isómeros benzo [b] condensados, indican una disminución de la aromaticidad en el orden: isoindol > benzo[c]tiofeno > benzo[c]furano 4.8.1. Síntesis Para sintetizar el isoindol, benzo[c]furano y benzo[c]tiofeno, es necesario partir de precursores que contengan ya el heterociclo requerido. 200 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) Mientras que las reacciones de ciclación son un buen procedimiento para la obtención de derivados sustituidos de estos heterociclos. Por ejemplo: 4.8.2. Reactividad Los heterociclos benzo [c] condensados y en especial el benzo[c]furano dan reacciones de cicloadición de Diels−Alder, mientras que los isoindoles debido al mayor carácter aromático reaccionan con electróilos para dar preferentemente productos de sustitución. 201 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 202 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. La posición en la que se introduce un segundo sustituyente en el furano, tiofeno y pirrol, depende del heteroátomo y del sustituyente ya presente. Teniendo esto en cuenta, completar las siguientes reacciones: 2. Cuando el pirrol reacciona con ácidos minerales se obtiene una mezcla polimérica. Sin embargo, bajo condiciones de reacción controladas se puede aislar un trímero. Indique los pasos sucesivos y el mecanismo de reacción que conduciría a la estructura del trímero. 203 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 3. Cuando el pirrol−2−ol reacciona con formiato de etilo se forma el compuesto A. Explicar este hecho. 4. El 3−furanol existe fundamentalmente en la forma ceto. Sin embargo la presencia de un grupo carbonilo en el C−2 hace que la forma hidroxi esté favorecida en este compuesto. Explicar porqué. 5. Un compuesto A, derivado del tiofeno y de fórmula (C7H8SO) se transforma en B por tratamiento con N2H4 / KOH a 200 ºC. La reacción de B con dimetilformamida en presencia de POCl3 origina el derivado 2,5−disustituido C que tratado de nuevo con N2H4 / KOH a 200 ºC conduce a D. Teniendo en cuenta que A no es reductor, ni da la reacción del haloformo, se pide escribir todas las reacciones que se producen, así como las estructuras y el nombre de A, B, C, y D. 6. Propóngase un método de síntesis para cada uno de los compuestos heterocíclicos siguientes: a) 3−etoxicarbonil−2,4−dimetilfurano b) 2,3,4,5−tetrametiltiofeno c) 2−bromo−3−metilindol d) 2−acetil−3–etilbenzo[b]tiofeno e) 2,2’−furoina f) 2,2’−dimetil−3−hidroxi−3-(2−benzo[b]tienil) propanoato de etilo g) 1−acetil−3−fenil−2h−isoindol 204 SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. 2. La especie formada en menor cantidad que aunque más reactiva, actúa como electróilo frente a una molécula de pirrol, originando el dímero (1). La repetición de esta secuencia de reacciones con otra molécula del pirrol conduce inalmente al trimero (2). 205 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (1) (2) 3. El 2−hidroxipirrol se encuentra mayoritariamente en la forma ceto, más estable. (1) Los hidrógenos α de (1) son ácidos ya que el anión que se forma es muy estable, debido a la posibilidad de deslocalizar la carga negativa. 206 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) Por tanto: 4. Este comportamiento se atribuye a la formación de enlaces de hidrógeno entre el oxígeno del grupo carbonilo y el hidrógeno hidroxílico. 5. De acuerdo con la fórmula molecular establecida en el enunciado para A y sabiendo que no tiene carácter reductor ni da la reacción del haloformo, su estructura sólo puede ser la arriba indicada. La reduc- 207 QUÍMICA HETEROCÍCLICA ción de A con N2H4 / KOH conduce al 2−propiltiofeno B que con DMF / POCl3 (reacción de Wilsmeier−Haack) origina 2−formil−5−propiltiofeno C. Finalmente por reducción del grupo aldehído se obtiene el 2−metil−5− propiltiofeno D. 6. a) b) c) d) 208 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) e) Condensación benzoínica f) Los derivados carbonílicos de los benzo[b]tiofenos igual que los del tiofeno, se comportan en cuanto a reactividad de forma análoga a los aldehídos y cetonas aromáticos. g) 209 Tema 5 Heterociclos de cinco eslabones (II) Pilar cornago ramírez Objetivos 5.1. Introducción 5.2. Características generales de los azoles 5.3. Imidazoles 5.4. Pirazoles 5.5. Triazoles y tetrazoles 5.6. Benzodiazoles y benzotriazoles Lista de heterociclos nombrados en el tema Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: El objetivo general de este tema es dar una visión de conjunto de las propiedades generales de los azoles, centrándose luego en el estudio de los procedimientos de síntesis, reactividad y aplicaciones de aquellos diazoles, triazoles, tetrazoles y benzoderivados que poseen caracter aromático. Objetivos especíicos: 1. Conocer la nomenclatura de los azoles aromáticos que sólo contienen nitrógeno en el anillo. 2. Describir mediante la representación por orbitales moleculares la estructura de los 1,2 y 1,3-diazoles. 3. Justiicar las propiedades ácido-base de los azoles, comparativamente con las del pirrol. 4. Describir las formas tautómeras de anillo, en el imidazol, pirazol y en los tri– y tetrazoles no sustituidos en el nitrógeno. 5. Conocer la existencia de la tautomería anillo-cadena en algunos 1,2,3triazoles y 1h-tetrazoles. 6. Mostrar las analogías y diferencias que existen en cuanto a reactividad, entre los azoles y los heterociclos de cinco y de seis eslabones con un único heteroátomo. 7. Conocer los procedimientos de síntesis más importantes de los azoles que contienen sólo nitrógenos en su estructura. 8. Indicar algunas de las aplicaciones de estos compuestos. 5.1. INTRODUCCIÓN La sustitución de uno o más grupos =CH en el furano, tiofeno y pirrol por átomos de nitrógeno, da lugar a un conjunto muy amplio de heterociclos aromáticos que son los azoles. Existen azoles monocíclicos generados por la sustitución de un sólo CH del anillo, bien en la posición 3 como son imidazol o 1,3−diazol (1), oxazol o 1,3−oxazol (2) y tiazol o 1,3−tiazol (3), o en la posición 2 como son pirazol o 1,2−diazol (4), isoxazol o 1,2−oxazol (5) e isotiazol o 1,3−tiazol (6). (1) (2) (3) (4) (5) (6) El número de átomos de nitrógeno existentes se indica mediante los preijos di, tri o tetra. Así el imidazol y pirazol, con dos nitrógenos, son diazoles. El anillo de los azoles se encuentra presente en compuestos de gran importancia biológica y práctica como histidina, histamina o vitamina B1, entre otros. Por ello, una vez conocidas las características generales de estos 213 QUÍMICA HETEROCÍCLICA compuestos, su estudio lo haremos en dos temas, comenzando por aquellos azoles que sólo tienen nitrógeno en el núcleo y dedicando el tema siguiente a aquellos que contienen nitrógeno en combinación con oxígeno o azufre. 5.2. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS AzOLES 5.2.1. Estructura Si consideramos la representación por orbitales moleculares de estas sustancias, por ejemplo de los azoles 1,2 y 1,3 (Fig. 5.1), vemos que cada uno de los tres átomos de carbono, así como el átomo de nitrógeno azólico contribuye con un electrón «p» al orbital molecular, mientras que el segundo heteroátomo X lo hace con dos electrones para completar el sextete aromático. Fig. 5.1. Representación por orbitales moleculares de un 1,2 y un 1,3 azol La presencia, sin embargo, del par de electrones adicional del nitrógeno azólico, situados de forma ortogonal respecto a la nube π, hace que existan diferencias importantes entre las propiedades de estos compuestos y las de furano, tiofeno y pirrol. 5.2.2. Propiedades ácido−base Los azoles excepto el imidazol son bases débiles aunque la mayoría de ellos más fuertes que el pirrol, debido a la presencia del par de electrones libres en el nitrógeno que facilita la protonación. La basicidad de estos compuestos (Tabla 5.1) es función de: 214 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) — El número de nitrógenos existentes en el anillo. La basicidad disminuye a medida que aumenta el número de nitrógenos, debido al efecto −i que ejercen estos átomos adicionales. — El heteroátomo X presente. La basicidad de los heterociclos con X = NH es mayor que la de los que contienen S, siendo los de menor basicidad aquellos con X = O, debido al mayor efecto inductivo del oxígeno. — La posición de los heteroátomos. Son menos básicos aquellos heterociclos en los que el heteroátomo se encuentra situado en una posición adyacente a la que se produce la protonación. Así los 1,3 diazoles son más básicos que los 1,2. intenten en este punto resolver el ejercicio de autocomprobación 1 de este tema. Tabla 5.1. Valores de pKa como bases de algunos azoles Posición del nitrógeno pKa 1 1,2 1,3 1,2,3 1,2,4 1,2,3,4 −3,80 2,48 6,99 1,15 2,45 −2,68 La acidez de los azoles no sustituidos aumenta con el número de átomos de nitrógeno presentes en el anillo como se puede ver en la tabla 5.2. Tabla 5.2. Valores de pKa como ácidos de algunos azoles Posición del nitrógeno 1 1,2 1,3 1,2,3 1,2,4 1,2,3,4 pKa 16,50 14,21 14,44 9,26 10,04 4,89 El efecto que sobre la acidez del nH ejerce la orientación del nitrógeno es mucho menor que el efecto del número total de nitrógenos, como se puede observar si se comparan los valores de pKa del 1,2,3-triazol y el 1,2,4 triazol. 215 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 5.2.3. Tautomería de anillo En el pirazol, imidazol y en los triazoles y tetrazoles existen varias formas tautómeras. Los tautómeros del imidazol y del pirazol son idénticos; los triazoles y tetrazoles al tener más átomos de nitrógeno presentan un número mayor de formas tautómeras. Los pirazoles e imidazoles asimétricamente sustituidos presentan dos formas tautómeras diferentes que generalmente no pueden separarse debido a la rapidez con que se interconvierten. 216 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) A veces puede predominar una forma tautómera sobre otras. Por ejemplo, el pirazol con un sustituyente (R) atractor de electrones en la posición 3 (5) existe predominantemente como 3-R (7). (7) (En este punto intenten realizar el ejercicio de autocomprobación 2). 5.2.4. Reactividad La química de los heterociclos aromáticos de cinco eslabones con dos heteroátomos muestra analogías con la de los heterociclos tanto de cinco como de seis eslabones conteniendo un heteroátomo. Así: — Igual que la piridina, son fácilmente atacados por electróilos en el nitrógeno azólico, debido a la presencia de pares de electrones sin compartir. Al nitrógeno azólico se le denomina también nitrógeno piridínico. — La presencia de nitrógenos adicionales causa un descenso en los niveles de energía de los orbitales π, lo que hace que los azoles sean menos ricos en electrones π que el furano, tiofeno y pirrol y por lo tanto más diicilmente atacables en el carbono por reactivos electróilos (disminuye la velocidad de reacción frente a la SE)· El orden de reactividad en los azoles es: imidazol > oxazol > tiazol > pirazol > isoxazol > isotiazol 217 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Veamos cual será la posición más favorable en que se produce el ataque de un electróilo en los 1,2 y 1,3−azoles, considerando para ello las principales formas canónicas de los intermedios de reacción para las tres posiciones posibles. 1,2–azoles X = O,S,N,H, En los 1,2–azoles la sustitución electróila se produce en posición 4(C-4), ya que en ninguna de las formas canónicas para el intermedio de reacción, existe carga positiva en el nitrógeno−2. 1,3–azoles X = O,S,N,H, 218 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) La posición más favorable para la sustitución electróila en tiazoles e imidazoles es la 5(C-5); hay tres formas canónicas para el intermedio de reacción y en ninguna de ellas existe carga positiva en el nitrógeno−3. Las reacciones de sustitución electróila en oxazoles y compuestos con tres o más heteroátomos son, sin embargo, todavía poco conocidas. Efecto del sustituyente Generalmente, el efecto de los sustituyentes solo es importante en caso de que sean activantes. Cuando la posición más favorable como en (8) está ocupada, el sustituyente activante puede facilitar la sustitución en otras posiciones. (8) — La presencia de átomos de nitrógeno adicionales ejerce un efecto −i en el anillo, que permite la estabilización de intermedios con carga negativa, en reacciones como: Esta reacción es difícilmente observable en furano, tiofeno y pirrol. — a causa de la mayor importancia en estos compuestos del efecto −i, el desplazamiento nucleóilo de un buen grupo saliente a través de un mecanismo de adición−eliminación ocurre generalmente en condiciones más suaves que las requeridas para reacciones análogas con piridinas (tema 7). La sustitución nucleoila (SN) se produce más fácilmente si el sustituyente está en la posición 2(c-2) para los 1,3−azoles y en la posición 3(c-3) o 5(c-5) en los 1,2−azoles. 219 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 5.3. IMIDAzOLES El imidazol, igual que los otros 1,3−azoles, el tiazol y oxazol es un líquido miscible con el agua. no obstante, si se comparan sus puntos de ebullición recogidos en la tabla 5.3 se observa que el del imidazol es mucho más alto debido a la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares. Tabla 5.3. Puntos de ebullición de 1,3−azoles a 760 mmHg imidazol tiazol oxazol 256 ºc 117 ºc 69 ºc El imidazol en estado sólido forma agregados de varias moléculas, mediante enlaces de hidrógeno n–H--n. El imidazol es una base orgánica moderadamente fuerte (pKa=7,0) que puede actuar también como ácido débil (pKa=14,5) (Fig. 5.2). pKa=14,5 pKa=7,0 Fig. 5.2. Equilibro de transferencia protónica 5.3.1. Síntesis del anillo Existen varios procedimientos utilizados en la síntesis de imidazoles, bien a partir de compuestos acíclicos (reacciones a y B), o de otros heterociclos (reacción c). 220 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) A) Reacción de Bredereck entre α−dicetonas, α−hidroxi, α−halo o α−aminocetonas con formamida / nH3 y ácido sulfúrico como agente condensante. Se obtienen imidazoles no sustituidos en el c−2 con muy buenos rendimientos. B) a partir de α−aminocetonas por reacción con tiocianatos o isotiocianatos y con cianamidas, se obtienen 2−mercapto (9) y 2−aminoimidazoles (10) respectivamente. (9) (10) El grupo SH en (9) puede eliminarse fácilmente por oxidación lográndose imidazoles no sustituidos en el c−2. c) Por calentamiento de oxazoles con amoníaco, aminas, formamida, o hidrazina, en presencia de un ácido de Brönsted. 221 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 5.3.2. Reactividad 5.3.2.1. Reacciones con electrófilos Adición al Nitrógeno−3 El imidazol es un buen nucleóilo y reacciona fácilmente con ácidos próticos fuertes y con agentes alquilantes y acilantes. El ataque del electróilo al átomo de nitrógeno−3 con un par libre de electrones es seguido frecuentemente por pérdida del hidrógeno del grupo NH en posición 1. Cuando el imidazol de partida es asimétrico, se obtienen mezclas de (11) y (12) cuya proporción es función de factores electrónicos y estéricos del sustituyente r. 222 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) (11) (12) La reacción de imidazol con haluros de alquilo en medio neutro puede conducir a la formación de sales cuaternarias (13): (13) Los imidazoles pueden acilarse fácilmente por reacción con haluros de acilo en un disolvente inerte a temperatura ambiente. 223 QUÍMICA HETEROCÍCLICA El imidazol es un buen nucleóilo, pero si está protonado es también un buen grupo saliente, fácilmente atacable por agua u otros nucleóilos. Los n−acilimidazoles (14) y n−acilbencimidazoles son muy importantes como agentes acilantes, de actividad comparable a la de los haluros de acilo o anhídridos. de esta forma, reaccionan con H2O, LialH4 y otros nucleóilos, originando ácidos, aldehídos, etc... (reacciones que tienen interés a nivel preparativo). (14) 224 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) Sustitución electróila en el carbono El imidazol es menos reactivo hacia electróilos que el pirrol o el tiofeno, siendo su reactividad función de las condiciones de reacción y del reactivo electróilo empleado. De esta forma: 1. Reacciones como halogenación o acoplamiento transcurren con relativa facilidad ya que el sustrato que interviene es la molécula neutra o la forma aniónica del imidazol. 2. Cuando las condiciones son fuertemente ácidas el sustrato que interviene es el catión imidazolio y consecuentemente reacciones como sulfonación y nitración ocurren con diicultad y otras como las de Friedel-Crafts sólo se dan si el anillo posee sustituyentes fuertemente activantes. — Nitración Cuando el imidazol reacciona con una mezcla de HNO3/H2SO4 se forma el 4−nitroimidazol. 400 : 1 — Sulfonación — Halogenación La bromación de imidazoles transcurre fácilmente obteniéndose derivados polibromados. 225 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La reacción con I2 parece que transcurre vía especie iónica (15), ya que los imidazoles sustituidos en el n−1 no dan esta reacción. (15) — acilación Los imidazoles n−H no dan esta reacción porque el protón del nH es más ácido que el H en posición 2. La síntesis de 2−acil o 2−aroil imidazoles no sustituidos en el nitrógeno se logra a partir de 1−metoximetilimidazol, ya que el grupo −cH2OcH3 se puede eliminar posteriormente sin afectar a la función entrante. Nota: La facilidad con que se puede eliminar el protón en el C−2 en medio básico o neutro es una característica importante de los imidazoles que permite la obtención de derivados C−2 sustituidos por ataque de electróilos al iluro (16) generado, por ejemplo, por reacción del catión 1,3−dimetilimidazolio con hidruro sódico. 226 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) (16) 5.3.2.2. Reacciones con nucleófilos Los imidazoles no dan reacciones de sustitución nucleóila con desplazamiento de hidrógeno. Las reacciones de desplazamiento nucleóilo en imidazoles que poseen un buen grupo saliente como halógeno se producen siempre que existan en el anillo sustituyentes activantes adicionales. Los imidazoles reaccionan rápidamente con bases fuertes como butillitio (17) en disolventes no hidroxilicos, reacción que transcurre por abstracción del protón del c−2 y que constituye un método alternativo en la síntesis de derivados c−sustituidos. 227 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (17) 5.3.3. Importancia y aplicaciones de los imidazoles El núcleo del imidazol se encuentra formando parte de muchos productos naturales como por ejemplo del aminoácido histidina (18) o de la histamina (19), responsable entre otros efectos de la dilatación de los capilares sanguíneos o actuando como neurotransmisor en el sistema nervioso central. (18) (19) 4-(2-aminoetil)imidazol La importancia de estos compuestos justiica la enorme variedad de imidazoles sintéticos que se han preparado y entre los que cabe destacar a los nitroimidazoles. Así, el metronidazol (20) utilizado como agente antibacteriano y el misonidazol (21) como droga radiosensibilizante, debido a que sensibiliza selectivamente las células tumorales frente a la radiación ionizante. (20) 228 (21) 1-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-nitroimidazol HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 5.4. PIRAzOLES El pirazol es un heterociclo débilmente básico (pKa = 2,5) que se protona por reacción con muchos ácidos. como ácido (pKa= 14,21) es más fuerte que el pirrol, debido al efecto aceptor de electrones del n−azólico, pudiendo formar sales con iones metálicos. igual que el imidazol forma enlaces de hidrógeno intermoleculares lo que justiica su elevado punto de ebullición (187 ºc a 760 mm Hg) si se compara por ejemplo con el del 1−metilpirazol (127 °c). En estado sólido y en disoluciones concentradas los pirazoles forman dímeros del tipo (22), trímeros, tetrámeros, hexámeros o catémeros, según los sustituyentes. (22) 5.4.1. Síntesis Los dos métodos más importantes utilizados en la síntesis de pirazoles son: a) Reacción entre hidrazinas y compuestos 1,3−difuncionales (23) y (24) (23) (24) 229 QUÍMICA HETEROCÍCLICA El incoveniente de este procedimiento es la formación de pirazoles isómeros cuando el compuesto de partida es asimétrico. B) cicloadiciones 1,3−dipolares. La reacción de diazocompuestos y alquinos conduce a la formación de pirazoles. Existen otros procedimientos también importantes como es la reacción de tiohidrazidas (25) con α−halocetonas. (25) (26) X = SR o NR2 Las tiadiazinas (26) formadas como intermedios pierden azufre, bien espontáneamente o por tratamiento con ácidos, dando pirazoles con buenos rendimientos. 230 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 5.4.2. Reactividad 5.4.2.1. Reacción con electrófilos Adición al nitrógeno El átomo de nitrógeno−2 es susceptible al ataque de reactivos electróilos. así, el pirazol igual que los imidazoles, reacciona con agentes alquilantes y acilantes. Cuando el pirazol es asimétrico cabe la posibilidad de formación de dos derivados aunque generalmente sólo se aisla uno de ellos, aquél en que existe menor impedimento estérico. Sustitución electróila en el carbono El pirazol es menos reactivo que el pirrol hacia reactivos electróilos. Igual que en el imidazol, aquellas reacciones vía su forma neutra o aniónica transcurren con facilidad, mientras que en las que interviene la forma catiónica transcurren con diicultad o no se producen. — Nitración 231 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Sulfonación La sulfonación del pirazol es una reacción difícil que exige una calefacción prolongada, debido a la formación de la especie catiónica. — Halogenación Para la obtención de pirazoles polibromados es necesario el uso de catalizadores de hierro. — Acilación Los pirazoles sustituidos en el n−1 se acetilan (reacción de Friedel -crafts) y se formilan (reacción Vilsmeier−Haack) en el c−4. 5.4.2.2. Reacciones con nucleófilos Igual que los imidazoles, los pirazoles no reaccionan con nucleóilos por sustitución del hidrógeno. Las reacciones de desplazamiento nucleóilo en 232 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) derivados halogenados de pirazoles se producen sólo si en el anillo existe un sustituyente atractor de electrones en posición α respecto al halógeno. La desprotonación del anillo en pirazoles n−sustituidos con una base fuerte se produce en el c−5. (27) El tratamiento de (27) con cO2 origina el correspondiente derivado ácido carboxílico. 5.4.2.3. Reacciones fotoquímicas Una de las reacciones fotoquímicas más importantes de los pirazoles es su transformación en imidazoles. 233 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 5.4.3. Importancia y aplicaciones de los pirazoles Existen muy pocos productos naturales que contengan en su estructura el anillo de pirazol, debido posiblemente a la diicultad que entraña para los seres vivos construir la unión n−n. Estos compuestos tienen, sin embargo, interés farmacológico, y por eso se conocen muchas drogas sintéticas, como (28) y (29) con actividad analgésica y antiinlamatoria, o (30) una sulfonamida activa contra escherichia coli. (28) (29) (30) 234 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 5.5. TRIAzOLES Y TETRAzOLES Existen seis posibles sistemas heterocíclicos aromáticos conteniendo tres y cuatro átomos de nitrógeno. 1H−1,2,3,−triazoles (31) 4H−1,2,4,−triazoles (34) 1H−1,2,4,−triazoles (32) 1H−1,2,3,4−tetrazoles (35) 2H−1,2,3,−triazoles (33) 2H−1,2,3,4−tetrazoles (36) La existencia de tautomería, cuando nR = nH hace que (31) = (33), (32) = (34) y (35) = (36). Los 1,2,3−triazoles y 1,2,4−triazoles se conocen también como v−triazoles (v de vecinal) y s−triazoles (s de simétrico) respectivamente. algunos derivados de estos heterociclos tienen importantes aplicaciones comerciales. Por ejemplo, el triazol (37) es un herbicida y el tetrazol (38) se utiliza como estimulante del sistema nervioso central. (37) (38) 235 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 5.5.1. Síntesis La mayoría de los procedimientos de síntesis de 1,2,3−triazoles, incluyen azidas como reactivos. 1H−1,2,3−triazoles — Reacción de cicloadición 1,3−dipolar de azidas orgánicas (39) a acetilenos. (39) — condensación de azidas con compuestos que tengan un grupo metilénico activado. Otros compuestos como enaminas (40) e iluros de fósforo α acilados (41) reaccionan también con azidas para dar 1,2,3−triazoles. (40) (41) 236 (42) HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) La triazolina (42) formada como intermedio, elimina espontáneamente óxido de fosina para dar 1,5−difenil−1,2,3−triazol. 2H−1,2,3−triazoles El método más general de síntesis es por ciclación de derivados nitrógenados de compuestos α,β−dicarbonílicos (43). (43) 1,2,4−triazoles — reacción de Pellizzari: condensación térmica entre una acilhidrazida (44) y una amida o tioamida (45). (44) (45) 237 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Reacción de Einhorn−Brunner: condensación de hidrazina o hidrazinas monosustituidas con diacilaminas (46). (46) Nota: cuando la diacilamina de partida es asimétrica reaccionará primero el grupo carbonilo que sea mas electróilo. Tetrazoles — Reacción de un haluro de imidoilo (47) con una azida. (47) Se obtienen tetrazoles 1−sustituidos y 1,5−disustituidos. — Reacción de hidrazidinas sustituidas (48) con ácido nitroso. (48) Se obtienen tetrazoles 2,5−disustituidos con buenos rendimientos. — adición de azida a nitrilos es la ruta más utilizada para la obtención de tetrazoles 5−sustituidos. 238 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 5.5.2. Reactividad La reactividad de estos azoles se vuelve más diferente a la del pirrol a medida que aumenta el número de nitrógenos en el ciclo. 5.5.2.1. Reacciones con electrófilos Sustitución electróila en el carbono Las reacciones de sustitución electróila en el carbono son poco comunes en estos compuestos a causa del número reducido de átomos de carbono existentes en el anillo. Los 1,2,3,−triazoles por reacción con bromo, originan el 4,5−dibromo derivado, mientras que los 1,2,4−triazoles se halogenan en el c−3, reacción que transcurre vía formación de n−halotriazoles. Adición al nitrógeno De acuerdo con lo mencionado anteriormente, el ataque por electróilos ocurre preferentemente en el nitrógeno. Así, por ejemplo, estos compuestos reaccionan fácilmente con agentes alquilantes. La diicultad radica en predecir el resultado de la reacción ya que el isómero que se forma depende de las condiciones de reacción, del agente alquilante utilizado y de la naturaleza de los sustituyentes presentes en el anillo heterocíclico. 5.5.2.2. Reacciones con nucleófilos Las reacciones de desplazamiento nucleóilo de sustituyentes en el carbono que sean buenos grupos salientes, transcurren con facilidad en estos 239 QUÍMICA HETEROCÍCLICA compuestos. así, el 5−cloro−1−feniltetrazol reacciona con fenol para dar el éter (49) que por tratamiento posterior con H2 / Pd conduce a (50). (49) (50) La facilidad con que transcurren estas reacciones de desplazamiento aumenta con la presencia de sustituyentes atractores de electrones en los átomos de carbono del anillo. de esta forma, el 5−diazo−1,2,3−triazol−4− carboxamida (51) se convierte rápidamente en 5−iodo−1,2,3, triazol−4−carboxamida (52). (51) (52) 5.5.2.3. Reacciones de ruptura Los 1,2,4−triazoles junto con los pirazoles son los azoles más resistentes a las reacciones de ruptura. Los 1,2,4−triazoles son estables a temperaturas próximas a los 300 ºc, a rupturas por agentes oxidantes y en reacciones de fotolisis. Una forma de ruptura consiste en la cuaternización, seguida de tratamiento con álcali concentrado. 240 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) Los 1,2,3−triazoles y los tetrazoles son también resistentes a las rupturas por oxidantes y a las reacciones con la mayoría de los agentes reductores. Sin embargo, muchos de ellos se rompen fácilmente por calor. El equilibrio tautómero anillo−cadena es frecuente en los 1,2,3− triazoles−1−sustituidos como el 1−ciano−1,2,3−triazol (53) y en los 1h−tetrazoles−1,5−disustituidos. (53) Los tautómeros de cadena abierta, dependiendo de la temperatura, disolvente y naturaleza de los sustituyentes se pueden volver a ciclar o sufrir reacciones de transposición o de eliminación de n2. La interconversión térmica, catalizada por un ácido o una base, de triazoles y tetrazoles con un grupo amino en el c−5, se conoce como transposición de Dimroth. (54a) (54b) 241 QUÍMICA HETEROCÍCLICA En el caso de triazoles transcurre a través de un intermedio diazoimina (54), formándose una azidoimina intermedia cuando se trata de 5−amino− tetrazoles. Los sustituyentes atractores de electrones y los grupos voluminosos tienden a favorecer aquel tautómero en el que dichos sustituyentes se encuentren unidos a un n exocíclico. Los 1,2,3−triazoles−1−sustituidos y los tetrazoles 2,5−disustituidos, por efecto de la luz y el calor pierden n2 dando lugar a distintos productos que serán función de la naturaleza de los sustituyentes y de las condiciones de reacción. La pirólisis de los triazoles isómeros (55) y (56) conduce entre otros productos a las 2h−azirinas (57) y (58) también isómeras. (55) (57) (58) (56) 242 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) La fotólisis del 2,5−difeniltetrazol (59) y posterior tratamiento con c6H5c ≡ cc6H5 conduce a (60) como principal producto, a través de una reacción de cicloadición 1,3−dipolar. (59) (60) dependiendo de los sustituyentes y las condiciones de reacción, es posible obtener productos que son el resultado de una reacción de electrociclación 1,5, en lugar de una cicloadición 1,3. 5.6. BENzODIAzOLES Y BENzOTRIAzOLES Existen 5 posibles sistemas heterocíclicos benzo condensados y con caracter aromático conteniendo dos y tres átomos de nitrógeno en el anillo pentagonal. 1H−indazoles o indazoles (61) 2H−indazoles o isoindazoles (62) 1H−bencimidazoles (63) 243 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 2H−benzo[d][1,2,3,]triazoles o 2H−benzotriazoles (65) 1H−benzo[d][1,2,3]triazoles o 1H−benzotriazoles (64) Cuando NR=NH, (61)=(62) y (64)=(65). Datos espectroscópicos revelan que tanto en el indazol como en el benzotriazol la forma más estable y por tanto la que predomina es la 1h. Los bencimidazoles tienen aplicación práctica como herbicidas, fungicidas y en productos farmacéuticos y veterinarios. El tiabenzadol (66) es un antihelmíntico utilizado tanto en veterinaria como en humanos. (66) Los benzotriazoles 1−sustituidos como 1−cloro y 1−bromo benzotriazol son poderosos oxidantes que tienen importancia en síntesis orgánica. El benzotriazol y algunos derivados se han comercializado como poderosos inhibidores de la corrosión de muchos metales y como fotoestabilizadores para plásticos, ibras y para la protección de la piel humana frente a la radiación ultravioleta. No se han aislado, sin embargo, productos naturales conteniendo el anillo de benzotriazol, aparentemente, debido a la diicultad que supone para los sistemas vivos, producir moléculas con tres átomos de nitrógeno vecinales. 5.6.1. Síntesis Los métodos generales de síntesis de estos compuestos se basan en reacciones de ciclación a partir de compuestos bencénicos 1,2−disustituidos. 244 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) así, el 1,2−diamino−benceno (67) reacciona con ácidos carboxílicos y derivados para dar bencimidazoles 2−sustituidos. (67) La reacción de ciclación de (68) conduce a la obtención de indazoles. (68) Finalmente, los benzo[d][1,2,3]triazoles se obtienen por diazotación de (69) y posterior ciclación de la sal de diazonio formada. (69) 5.6.2. Reactividad 5.6.2.1. Reacciones con electrófilos Las reacciones de sustitución electróila tales como nitración, sulfonación y halogenación tienen lugar preferentemente en el carbono, bien en la posición 5 en el bencimidazol e indazol o en la posición 4 en el benzotriazol. 245 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La alquilación del indazol y el benzotriazol origina, sin embargo, mezclas de derivados n−1 y n−2 sustituidos en proporción que depende del agente alquilante y de las condiciones experimentales. La acilación también conduce a derivados sustituidos en el nitrógeno. 5.6.2.2. Reacciones con nucleófilos Los reactivos nucleóilos atacan a los bencimidazoles en el C−2, posición que es la más reactiva debido al efecto atractor de electrones que ejerce el anillo bencénico. 5.6.2.3. Reacciones de ruptura Los benzotriazoles 1−sustituidos, igual que los 1,2,3−triazoles, eliminan N2 por termólisis o fotólisis. carbazol (70) Nota: observar que la numeración del carbazol constituye una excepción a la numeración sistemática. 246 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 247 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 248 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. En base a los efectos mesómeros e inductivo existentes en el anillo, intente dar una explicación razonada de porqué (1) presenta mayor basicidad que (2). 2. ¿Cuál es la forma tautómera que predomina en el imidazol con un grupo nitro en la posición 4(5)?¿Por qué? 3. Completar las siguientes reacciones, proponiendo un mecanismo de reacción en cada caso. 249 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4. Completar los siguientes esquemas de reacción: 5. La síntesis de un compuesto X, implicado en procesos como el transporte de oxígeno en la hemoglobina, se realizó de la siguiente forma: cuando la 1,3−dihidroxipropanona se trata con amoníaco y formaldehído a 100 ºc y en presencia de acetato de cobre se obtiene un producto a de fórmula c4H6n2O, que reacciona con cloruro de tionilo para dar B(c4H5n2cl). La reacción de B con el reactivo Y conduce a c (c11H14n4O3) que por tratamiento posterior con ácido sulfúrico origina X. , establecer la estructura de X Sabiendo que 6. Formular las siguientes reacciones indicando el nombre de los productos obtenidos en cada una de ellas. a) 1−acetilbencimidazol + bromuro de etilmagnesio b) 1,2−dimetilimidazol + butil−litio c) 1h−Benzo[d][1,2,3]triazol benzaldehído –15 ºc 1-cloropropano benceno d) Oxima de la 2−aminoacetofenona + anhídrido acético — e) 1−azido−3,3−dimetil−1−buteno + acetilacetato de etilo OH f) 3−metilpirazol + 1−cloroetano 250 SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. El efecto mesómero mostrado a continuación aumenta, tanto en (1) como en (2), la densidad electrónica en el nitrógeno, facilitando la re acción con ácidos próticos, mientras que el grupo NH ejerce un efecto inductivo adverso; del predominio de uno u otro efecto dependerá la mayor o menor basicidad observada. Así, en (1) predomina el efecto mesómero sobre el inductivo, mientras que en (2) es mayor el efecto inductivo, debido a la proximidad de los dos heteroátomos; por tanto (1) es más básico que (2). 2. El efecto atractor de electrones del grupo nitro hace que el NH en (2) sea más ácido que en (1) por lo que el 4−nitropirazol es más estable que el 5−nitropirazol. 251 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 3. a) 252 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) b) 4. a) 253 QUÍMICA HETEROCÍCLICA b) c) 254 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) 5. 6. a) 255 QUÍMICA HETEROCÍCLICA b) c) d) 256 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II) e) f) 257 Tema 6 Heterociclos de cinco eslabones (III) Pilar cornago ramírez Objetivos 6.1. Introducción 6.2. Oxazoles, tiazoles y benzoderivados 6.3. Isoxazoles, isotiazoles y benzoderivados 6.4. Oxadiazoles y tiadiazoles 6.5. Betaínas y compuestos mesoiónicos Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: El objetivo general de este tema es el estudio de la síntesis, reactividad y aplicaciones de aquellos azoles aromáticos que, además de nitrógeno, contienen oxígeno o azufre en el anillo. Objetivos especíicos: 1. Conocer la nomenclatura de estos compuestos. 2. Justiicar la menor basicidad del tiazol y oxazol frente a la piridina, en base a los efectos −i y +m ejercidos por el heteroátomo adicional. 3. mostrar los procedimientos de síntesis más importantes de estos compuestos. 4. Conocer el comportamiento de estos azoles frente a reactivos nucleóilos, electróilos y en reacciones de diels−alder. 5. Indicar algunas de las transposiciones que experimentan en presencia de luz o calor. 6. resaltar la importancia de algunos de estos azoles que se encuentran presentes en la naturaleza. 7. dar una visión general de la estructura, síntesis y reactividad de aquellos azoles cuya representación implica la presencia de cargas eléctricas. 6.1. INTRODUCCIÓN Este tema, y para inalizar con los heterociclos de cinco eslabones, estará dedicado a aquellos compuestos azólicos aromáticos que contienen en su estructura oxígeno o azufre además de nitrógeno. Se tratarán los oxazoles, tiazoles, isoxazoles e isotiazoles y sus benzoderivados, así como los oxadiazoles y tiadiazoles, tanto desde el punto de vista de su síntesis y propiedades como de sus aplicaciones y presencia en la naturaleza. Finalmente se hará mención de aquellos compuestos cíclicos, insaturados, en cuya estructura existen cargas eléctricas y que se conocen como betainas y compuestos mesoiónicos. 6.2. OXAzOLES, TIAzOLES Y BENzODERIVADOS El oxazol (1) y tiazol (2) son líquidos coloreados, miscibles con el agua y con p.e. de 69 ºC y 117 ºC respectivamente. El benzotiazol es también líquido, p.f. = 2 ºC mientras que el benzoxazol tiene un p.f. de 31 ºC. El oxazol (pKa = 0,8) y el tiazol (pKa = 2,5) son bases más débiles que la piridina (pKa = 5,2), lo que es debido a que el efecto −i ejercido por el heteroátomo es mucho mayor que el efecto +m. 261 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Aunque el oxazol posee un sextete de electrones π, la deslocalización de los enlaces, igual que en el furano, es muy pequeña y esto se releja en la tendencia de estos compuestos a dar reacciones de Diels-Alder con ilodienos. 6.2.1. Síntesis del anillo — Síntesis de Hantzsch: es el método más general para la síntesis de tiazoles y consiste en la reacción entre compuestos a−halocarbonílicos (5) y tioamidas (6), tioureas, tiosemicarbazidas, etc..., es decir, compuestos que contengan el grupo (−N−C=S) en su estructura. La reacción transcurre por ataque nucleóilo del S al átomo de carbono que lleva al halógeno. La obtención de oxazoles 2.4−disustituidos por este procedimiento, requiere temperaturas más elevadas. Cuando una a−halocetona reacciona con formamida (7) en medio ácido (reacción de Bredereck), se obtienen oxazoles en lugar de imidazoles (5.3.1). 262 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) (7) — Síntesis de Robinson-Gabriel: se trata de la ciclodeshidratación de a−acilaminocetonas (8). Es uno de los métodos más importantes en la síntesis de oxazoles y es análogo al utilizado en la obtención de furanos (4.4.1). (8) como agente deshidratante se puede utilizar P2O5, H2SO4, Pcl5. algunos tiazoles se han preparado de forma análoga. — La mayoría de los benzoxazoles y benzotiazoles se obtienen a partir de 2−aminofenoles (9) y 2−aminotiofenoles (10), respectivamente. (9) Los 2−aminotiofenoles (10) son muy reactivos, pudiendo reaccionar con aldehídos, dicetonas aromáticas y ácidos carboxílicos y sus derivados. (10) 263 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 6.2.2. Reactividad 6.2.2.1. Reacciones con electrófilos Adición al nitrógeno Los oxazoles y benzoxazoles por reacción con agentes alquilantes en medio ácido originan sales. Cuando se trata del oxazol y debido a su caracter débilmente básico, las sales que se forman son inestables y se hidrolizan fácilmente incluso al aire. Los tiazoles también se cuaternizan en el nitrógeno por reacción con agentes alquilantes como haluros de alquilo o tosilatos. Sustitución electróila en el carbono Las reacciones de sustitución electróila en oxazoles son difíciles a menos que existan sustituyentes dadores de electrones en el anillo, siendo el c−5 la posición más favorable para el ataque (5.2.4). La bromación es una de las reacciones de sustitución electróila más generales en oxazoles mientras que la nitración (HNO3 / H2SO4) en feniloxazol y benzoxazol se produce en el anillo bencénico. La presencia de sustituyentes amino en posición 2 ó 4, activa el anillo frente a la SE. 264 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) 2−dimetilamino−4−feniloxazol 2−dimetilamino−5−nitro−4− (4−nitrofenil)oxazol De forma similar, los tiazoles dan reacciones de SE cuando el anillo está activado por la presencia de sustituyentes dadores de electrones (OH, NH2), siendo el c−5 la posición más favorable para la sustitución y si ésta está ocupada, la 4. 6.2.2.2. Reacciones con nucleófilos Las sustituciones nucleóilas por desplazamiento de hidrógeno son poco frecuentes en oxazoles, tiazoles y benzoderivados, a menos que existan sustituyentes atractores de electrones que activen la posición 2, o se empleen nucleóilos muy fuertes. Ejemplos son la formación de 2−aminobenzoxazol (11) y 2−aminobenzotiazol (12). (11) (12) 265 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La presencia de un buen grupo saliente en el c−2 hace que estos compuestos reaccionen fácilmente por desplazamiento con nucleóilos. Por reacción con bases fuertes, pierden hidrógeno, preferentemente en el c−2. 6.2.2.3. Reacciones de Diels-Alder Los oxazoles, fundamentalmente aquellos con un sustituyente dador de electrones, son los únicos azoles conteniendo oxígeno, que actúan como dienos en la reacción de diels−alder. La reacción de oxazoles con alquenos conduce a piridinas (13) 266 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) (13) mientras que con alquinos se obtienen normalmente, furanos (14) por pérdida de un grupo nitrilo. (14) Los tiazoles y benzotiazoles no dan reacciones de cicloadición de Diels-Al der, debido a su menor carácter diénico. 6.2.2.4. Reacciones de fotooxigenación Los oxazoles y tiazoles reaccionan con oxígeno singlete por adición a las posiciones 2−5. Los productos que se originan por ruptura del aducto (15) inicialmente formado, dependen del disolvente que se utiliza aunque, generalmente, se obtienen triamidas (16) con buenos rendimientos a partir de oxazoles trisustituidos. 267 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (15) (16) 6.2.2.5. Reacciones termoquímicas y fotoquímicas En los oxazoles y tiazoles se producen transposiciones inducidas por la luz. La irradiación del 2−fenil−4−metiloxazol (17) origina una mezcla de 3−fenil−4−metilisoxazol (18) y 2−metil−4−feniloxazol (19), al transcurrir la reacción por dos caminos distintos. (a) (17) (18) (B) (19) 268 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) La vía o camino a consiste en: contracción−expansión del anillo. La vía o camino B consiste en: cierre electrocíclico−migración sigmatrópica −1,3 del oxígeno−apertura electrocíclica. Los oxazoles y benzoxazoles en general, son estables a temperaturas superiores a 400 ºc. Sin embargo, cuando se calientan oxazoles con un carbonilo en c−4, se produce una reacción de transposición (transposición de Cornforth). (R = H, Cl, NR2, OR; R1 = Cl, OH, OR; R2 = alquilo o arilo) 6.2.3. Oxazoles y tiazoles en la naturaleza. Aplicaciones La presencia en la naturaleza del anillo de oxazol es poco frecuente, aunque se encuentra formando parte de algunos alcaloides y antibióticos macrocíclicos. Por el contrario, el anillo de tiazol es bastante común en productos naturales, siendo el más importante la tiamina (vitamina B1) (20). La aplicación más importante de los oxazoles, derivada de las propiedades luorescentes de los 2,5−diariloxazoles, es como solutos en los contadores de centelleo líquido. 269 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 6.3. ISOXAzOLES, ISOTIAzOLES Y BENzODERIVADOS isoxazol (21) isotiazol (22) 2,1−benzisoxazol (24) 1,2−benzisoxazol (23) 1,2−benzisotiazol (25) 2,1−benzisotiazol (26) El isoxazol e isotiazol son líquidos (p. e. = 94,8 ºc y 113 °c, respectivamente), con un olor penetrante como la piridina. Los isoxazoles tienen puntos de ebullición más altos que los de los correspondientes oxazoles, lo que indica posibilidad de una mayor asociación en los primeros, aunque menor que en pirazoles e imidazoles. La unión directa de los dos heteroátomos ejerce un marcado descenso en la basicidad de los 1,2 azoles respecto a los 1,3 (tabla 6.1). Tabla 6.1. Valores de pKa como bases de algunos 1,2 y 1,3 azoles Compuesto isotiazol 2,1−benzisotiazol isoxazol 1, 2−benzisotiazol pKa −0,51 −0,05 −2,97 −4,71 Compuesto tiazol benzotiazol oxazol benzoxazol pKa 2,5 1,2 0,8 0,5 tanto los sistemas monocíclicos como sus benzólogos son aromáticos. La unión n−X en todos ellos es débil y, por tanto, es el enlace idóneo para la ruptura en las reacciones de apertura del anillo. 270 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) 6.3.1. Síntesis del anillo Síntesis de isoxazoles Más del 90% de los isoxazoles que se obtienen en la práctica se sintetizan mediante reacciones (3+2) a partir de compuestos de 3 y 2 átomos, bien (CCC + NO) o (CNO + CC). — Reacción de hidroxilamina o hidrazina y un compuesto con tres átomos de carbono como 1,3−dicetonas, vinilcetonas, etc. cuando el compuesto de partida es asimétrico se obtienen mezclas de isoxazoles isómeros, aunque es posible inluir en la regioespeciicidad de la reacción. Por ejemplo en (27) la introducción del grupo CO2Et en a, hace que el carbono en b respecto al carbonilo sea más electróilo, obteniéndose solo el isoxazol (28). (27) (28) — Reacción de n−óxidos de nitrilo y compuestos insaturados. La reacción de n−óxidos de nitrilo con alquenos mono, di o trisustituidos conduce a oxazolinas (29) que posteriormente se transforman en isoxazoles. 271 QUÍMICA HETEROCÍCLICA (29) La orientación de la cicloadición 1,3–dipolar transcurre, generalmente, de la forma indicada: — Cuando se trata de un alqueno monosustituido — En alquenos di o trisustituidos cuando X es un grupo dador de electrones como: OAc, OCOC6H5, OEt, OSi(CH3)3, N3, N(CH3)2, etc... Síntesis de isotiazoles — Reacciones de ciclación con formación de enlace n−S. Se produce un ataque nucleóilo al S, debido a la presencia de un buen grupo saliente. — Por hidrogenación catalítica, sulfuración y oxidación con cloroanilina de los correspondientes isoxazoles. 272 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) Síntesis de benzoderivados La mayoría de los métodos de síntesis de estos compuestos consisten en reacciones de ciclación con formación de una unión entre los átomos 1 y 7a o 1 y 2. (reductor = Sn, Zn, Na2S, Pd/BaSO4) En esta última reacción de formación de 2,1−benzisoxazol el átomo de oxígeno del anillo proviene del nO2. 273 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 6.3.2. Reactividad 6.3.2.1. Reacciones con electrófilos En isoxazoles e isotiazoles las reacciones de SE como nitración, sulfonación, halogenación y formilación de Vilsmeier-Haack, ocurren preferentemente en la posición 4, mientras que los benzocompuestos solo dan sustitución en el anillo aromático. Estas reacciones transcurren más fácilmente que en la piridina pero menos que en los heterociclos de cinco eslabones con un heteroátomo. 6.3.2.2. Reacciones con nucleófilos Los isoxazoles e isotiazoles son susceptibles al ataque de nucleóilos, bien por desplazamiento de un sustituyente presente o por abstracción de un protón. Generalmente, un átomo de halógeno en posición 5 puede ser desplazado, si existe un sustituyente atractor de electrones en el c−4. 274 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) La reacción, de isoxazoles y benzisoxazoles no sustituidos en el c−3, con una base, conlleva la apertura del anillo. La mayoría de los isotiazoles por la acción del BuLi se desprotonan en el c−5, pero los 5−litioisotiazoles son estables y pueden reaccionar con otros electróilos, dando productos de sustitución. Cuando la posición 5 está ocupada, se produce la desprotonación en el c−3 y la apertura del anillo, igual que en los isoxazoles. La litiación del 2,1−benzoisotiazol ocurre en el c−3, posición que se corresponde con la 5 en el isotiazol. Los grupos alquilo en posición 3 y 5 están ligeramente activados y pueden perder hidrógeno en presencia de bases fuertes. 6.3.2.3. Reacciones fotoquímicas ambos tipos de sistemas heterocíclos dan reacciones de fotoisomerización y fotoruptura, igual que ocurría en los oxazoles y tiazoles. 275 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 6.3.2.4. Reacciones de transposición La transposición representada por la conversión de (I) en (II) es típica de aquellos azoles que tienen, al menos un grupo n−O en el núcleo. (i) (ii) Esta reacción, que sólo es reversible cuando c es oxígeno, es de gran utilidad en la preparación de isoxazoles, a partir de otros heterociclos de cinco eslabones. Por ejemplo, la obtención de derivados de 1,2,4−oxadiazoles (30) a partir de 1,2−benzisoxazoles. (30) 6.3.3. Isoxazoles e isotiazoles. Presencia en la naturaleza y aplicaciones muchos productos naturales, con importante actividad farmacológica contienen el anillo de isoxazol en su estructura. Entre ellos se encuentran el muscimol (31) con efecto psicotrópico y la cicloserina (32) que es un antibiótico utilizado contra la tuberculosis. (31) 276 (32) (33) HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) El anillo de isotiazol no se encuentra en la naturaleza, y la sacarina (33) es el derivado sintético más importante. 6.4. OXADIAzOLES Y TIADIAzOLES 1,2,3−oxadiazol 1,2,4−oxadiazol (34) (35) 1,2,3−tiadiazol (38) 1,2,4−tiadiazol (39) 1,2,3−benzoxadiazol (42) 1,2,3−benzotiadiazol (44) 1,2,3−oxadiazol o furazano (36) 1,3,4−oxadiazol 1,2,5−tiadiazol (40) 1,3,4−tiadiazol (41) (37) 2,1,3−benzoxadiazol o 3,4−benzo−1,2,5−oxadiazol o benzofurazano (43) 2,1,3−benzotiadiazol (45) 277 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Los 1,2,3−oxadiazoles sólo existen como compuestos mesoiónicos conocidos como sidnonas (46) y sidnoniminas (47). (46) (47) La fusión con un anillo bencénico tampoco estabiliza al heterociclo y los 1,2,3−benzoxadiazoles existen en la forma tautómera abierta (48)↔(49). (48) (49) 6.4.1. Síntesis del anillo Reacciones de cicloadición 1,3−dipolar y fundamentalmente reacciones de ciclación, son los procedimientos que más se utilizan en la síntesis de estos compuestos. a continuación se detallan algunas de las más representativas y que incluyen reacciones de ciclación. 1,2,3− Reaccion de acil o tosilhidrazonas (50) con cloruro de tionilo. (50) 278 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) 1,2,4− A partir de amidoximas (51). (51) (51) 1,2,5− A partir de a−dioximas (52). (52) (52) 1,3,4− ciclación térmica de 1,2−diacilhidrazinas (53). (53) (53) 279 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 6.4.2. Reactividad 6.4.2.1. Reacciones con electrófilos Las reacciones de sustitución electróila en el carbono, en estos sistemas, son muy raras. 6.4.2.2. Reacciones con nucleófilos Estos compuestos, sobre todo los tiadiazoles, dan reacciones de sustitución nucleóila por desplazamiento. Estas reacciones transcurren más fácilmente cuando los dos átomos de nitrógeno pueden contribuir a la estabilización de los intermedios. Ello implica que el halógeno en posición 3 de los 1,2,4−tiadiazoles sea más difícil de desplazar que cuando está en posición 5. Esta capacidad por parte del anillo de estabilizar la carga negativa, se puede observar también en la siguiente reacción. 280 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) Por reacción con bases fuertes se produce frecuentemente la apertura del anillo. 6.4.2.3. Reacciones de transposición Los 1,2,4 y 1,2,5−oxadiazoles en presencia de una base o por acción del calor, dan reacciones de transposición análoga a las que se vieron en la sección 6.3.2.4. 281 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 6.5. BETAÍNAS Y COMPUESTOS MESOIÓNICOS A continuación se relacionan algunos heterociclos de cinco eslabones, cuya representación mediante estructuras de enlace de valencia, implica necesariamente la utilización de cargas. a) b) c) d) 282 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) e) f) Todos ellos son betaínas, es decir, están representadas mediante estructuras dipolares. Sin embargo, se pueden establecer dos grupos: — en el primero se incluyen aquellas estructuras como las a, b, y c en las que el heteroátomo exocíclico está unido a otro heteroátomo que forma parte del anillo. Se clasiican como N-óxidos y N-imidas. — el segundo, formado por compuestos como d, e y f en los que el heteroátomo exocíclico está unido a un carbono del anillo y que se conocen como compuestos mesoiónicos. 6.5.1. N−óxidos y N−imidas Los heterociclos de 5 eslabones no suelen dar reacciones de n−oxidación y los n−óxidos generalmente, se preparan por reacciones de ciclación. La ciclación oxidativa de a−dioximas conduce a la obtención de furoxanos (1,2,5−oxadiazol–2−óxidos) (54) (54) 283 QUÍMICA HETEROCÍCLICA y la ciclación oxidativa de o−nitroanilinas (55) conduce a benzofuroxanos (3,4−benzo−1,2,5−oxadiazol–2−óxidos o 2,1,3−benzoxadiazol–1−óxidos) (56). (55) (56) Las n−imidas se forman por procesos de ciclación similares a los anteriores o a partir de sales de n−aminoazolio (57), por acilación y desprotonación. (57) 6.5.2. Compuestos mesoiónicos Según vimos en la sección 6.4, no se conoce la existencia de 1,2,3−oxadiazoles, aunque sí de sus derivados, las sidnonas (46) y sidnoniminas (47), que son un ejemplo de compuestos mesoiónicos. 284 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) La síntesis de la n−fenilsidnona (59) se lleva a cabo por reacción de la n−nitroso−n−fenilglicina (58) y anhídrido acético y calefacción posterior. (58) (59) La hidrólisis ácida a temperaturas elevadas conduce a la apertura del anillo de sidnonas y sidnoniminas. Las sidnonas dan reacciones de sustitución electróila, como bromación (Br2 + NaHCO3) y nitración (HNO3 + H2SO4), y también de sustitución nucleóila por desplazamiento. La sustitución en ambos tipos de reacciones se produce en la posición 4. 285 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 286 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) 287 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. Una forma de proteger al grupo carboxilo en síntesis orgánica es a través de su conversión en 4,5−dihidrooxazoles por reacción con 2− amino−2−metil−1−propanol. Teniendo esto en cuenta, completar el siguiente esquema de reacciones: CH3CH2COOH 1 Datos: 1: H2NC(CH3)2CH2OH 2: BuLi A 2 B 3 4 C D(C5H10O2) 2: CH3CH2I 4: H3O+ 2. Las transposiciones fotoquímicas inducidas por luz UV de alquil y aril tiazoles e isotiazoles se han estudiado por marcaje isotópico. Cuando el compuesto se irradia con luz UV se obtiene una mezcla de: Indicar el mecanismo que sería compatible con la obtención de estos productos. 3. La vitamina B6 o Piridoxina puede prepararse mediante el siguiente esquema de reacciones: 2–aminopropanoato de etilo + HCO2COCH3 A + P2O5 B (C6H9NO2) B + EtO2C — HC = CH — CO2Et C 288 HCl EtOH A (C6H11O3) 110 ºC D (C12H15NO5) C (C14H21NO6) HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) D + LiAlH4 vitamina B6 (C8H11NO3) 4. Completar las siguientes reacciones, proponiendo un mecanismo de reacción en cada caso. a) b) 5. Formular las siguientes reacciones, indicando el nombre de los productos obtenidos en cada una de ellas. a) 2−amino−4−metiltiazol + alcohol terc−butílico H2SO4 b) c) 3,5−dicloro−4−cianoisotiazol + amoniaco tetrahidrofurano d) 289 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 6. Indicar como obtendría cada uno de los compuestos siguientes: a) a partir de trifeniltiazol b) a partir de un compuesto 1,3−dicarbonílico c) a partir del correspondiente isotiazol 3,4−disustituido d) a partir de un n−acetilimino éter e hidroxilamina e) y calor, sabiendo que los pasos de la reacción son: 1º adición de cH3O2cc=ccO2cH3 y 2º eliminación de cO2. 290 SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. 2. 291 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 3. 292 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) 4. a) La base de Schiff (1) se aisla en ciertos casos. Las cetonas reaccionan igual pero más lentamente, dando benzotiazolinas con rendimientos más bajos. 293 QUÍMICA HETEROCÍCLICA b) La reactividad del átomo de halógeno en la posición 2 se encuentra potenciada por la cuaternización del nitrógeno. 5. a) b) 294 HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) c) d) 6. a) b) 295 QUÍMICA HETEROCÍCLICA c) d) e) 296 UNIDAD DIDáCTICA II Tema 7 Heterociclos de seis eslabones (I). Piridinas concepción Barthèlemy González Objetivos 7.1. Introducción 7.2. Piridinas 7.3. Deshidropiridinas 7.4. Reacciones de sustitución por radicales 7.5. Reducción de piridinas y sales de piridino: dihidropiridinas 7.6. N-Óxidos, N-imidas y N-iluros de piridina 7.7. Hidroxi- y aminopiridinas 7.8. Alquil y alquenilpiridinas 7.9. ácidos piridincarboxílicos Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: El objetivo general de este tema es el de dar una visión amplia de los heterociclos hexagonales no condensados y con un solo átomo de nitrógeno. Así pues se estudian métodos de síntesis, propiedades y reactividad de piridinas y otros compuestos de interés derivados de ellas. Objetivos especíicos: 1. Justiicar por qué la reactividad de la piridina es diferente a la del benceno. 2. Conocer la inluencia que en la reactividad de las piridinas tienen los efectos electrónicos. 3. Explicar la basicidad de la piridina e interpretar los motivos por los que varía en los derivados sustituidos. 4. Indicar reacciones que tengan semejanza con las de aminas terciarias o con el benceno. 5. Explicar el efecto de la naturaleza de los sustituyentes en las reacciones de SE y SN. 6. Explicar cuál es el tautómero predominante en las hidroxipiridinas y aminopiridinas. 7. Razonar la diferencia de basicidad de las 3-aminopiridinas respecto de sus isómeros. 8. Razonar a qué es debida la acidez de los grupos metilo sustituyentes. 9. Explicar la reactividad de los ácidos piridincarboxílicos en base a la existencia en dichas moléculas de dos centros reactivos, uno ácido y otro básico. 7.1. INTRODUCCIÓN Ya en el primer tema se ha dicho cómo un grupo CH del benceno puede ser sustituido por un átomo de nitrógeno o por otro átomo de cualquier elemento del grupo V sin que se altere sustancialmente el carácter de los orbitales p, y también que esta inclusión de los heteroátomos en el anillo del benceno, destruye su simetría estructural, hace decrecer la energía de resonancia y disminuye por tanto el carácter aromático de los compuestos. Esta disminución de la aromaticidad es más acusada cuanto mayor sea el tamaño del heteroátomo. De ahí que la piridina (1), no actúe como dieno, el análogo con fósforo sufra la reacción Diels-Alder a temperaturas superiores a 100 °C, el compuesto con arsénico dé esta reacción a temperatura ambiente y el de bismuto sea inestable. También se ha indicado en el mismo tema, que se pueden incorporar al anillo, oxígeno u otros elementos divalentes del grupo VI. En estos casos el heteroátomo soporta una carga positiva (2), (3) y el par de electrones libre está implicado en el enlace. 7.2. PIRIDINAS La piridina, el más simple y mejor conocido de estos compuestos, fue descubierta por Anderson en 1849. Sus homólogos y demás derivados se denominan genéricamente piridinas y constituyen un grupo de numerosos 301 QUÍMICA HETEROCÍCLICA e importantes compuestos presentes en sustancias de tipo animal y vegetal. Así, se encuentran en productos de signiicación bioquímica (piridoxina, nicotinamida) o farmacológica (piribenzamida, sulfapiridina), y en alcaloides como nicotina, anabasina, etc. La piridina con una estructura molecular como la representada en (1), en estado puro es un líquido incoloro de olor penetrante y desagradable, con un p.e. de 115 ºC y densidad de 0,983. Soluble tanto en agua como en disolventes orgánicos, es a su vez un excelente disolvente polar. Entre sus propiedades químicas más notables hay que destacar su estabilidad y basicidad, siendo ésta última, intermedia entre la de las aminas alifáticas y aromáticas. Es más resistente a la oxidación que el benceno, soportando bien la acción de los ácidos nítrico y crómico; el permanganato en caliente la descompone en CO2 y NH3. Con frecuencia resulta un disolvente básico de utilidad en aquellas reacciones en las que se desee eliminar HCl o HBr de ciertas sustancias. Es un buen catalizador para la reacción de Claisen y para otras condensaciones catalizadas por bases, y un importante transportador en la halogenación del benceno. Observando en la igura 7.1 las distintas formas de resonancia de la molécula, se ve que hay algunas en las que la localización de la carga está en el heteroátomo (4, 5 y 6). Su participación hace que los seis vértices no sean equivalentes de modo que las posiciones 2, 4 y 6 tienen carga parcial positiva y los carbonos en 3 y 5 son los de mayor densidad electrónica. Fig. 7.1. Formas resonantes de la piridina Además de los orbitales híbridos sp2 con un electrón, los cuales forman la nube electrónica de seis electrones π circundante al anillo, al nitrógeno le queda un orbital hibrido sp2 con dos electrones que no contribuyen a la aromaticidad. Este par de electrones libres y la distinta densidad electrónica en los átomos del anillo, inluirán en la reactividad de la molécula como se estudiará mas adelante. 302 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 7.2.1. Obtención de piridinas Las piridinas, de la misma manera que otros heterociclos, se obtienen por extracción de productos animales o vegetales, o por síntesis del anillo. 7.2.1.1. Obtención a partir de fuentes naturales La piridina simple, se obtiene del llamado aceite animal de Dippel, líquido de aspecto oleoso, de composición compleja, formado en la destilación seca de los huesos sin desengrasar, en donde se encuentra acompañada de algunos de sus homólogos. Puede explicarse su formación a expensas de la acroleina o productos de su descomposición originados de las grasas, y del amoníaco procedente de la pirólisis de las proteínas de los huesos. También se encuentra junto con sus homólogos más inmediatos, como principal componente de las bases piridínicas del alquitran (2-3% de éste). La obtención industrial se lleva a cabo a partir del aceite ligero de la brea de hulla. Se extraen de él, por su carácter básico, con ácidos minerales diluidos; posteriormente se liberan de la solución ácida añadiendo un álcali y con arrastre de vapor se separa el conjunto de bases piridínicas. Finalmente se aisla cada uno de los componentes por destilación fraccionada. Los homólogos más inmediatos de la piridina son sus derivados metilados y se denominan vulgarmente picolinas, lutidinas y colidinas según tengan uno, dos o tres grupos metilo respectivamente. De ellos la 3-metilpiridina (7) es la de mayor interés comercial por utilizarse como precursor del ácido nicotínico (8) (vitamina del grupo B). 303 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 7.2.1.2. Obtención por síntesis del anillo A pesar de que se han desarrollado numerosos métodos para la obtención del anillo piridínico, la mayoría se ajustan a un esquema general basado en reacciones de ciclación que implican, en etapas intermedias, la formación de cadenas con cinco átomos de carbono en cuyos extremos hay una función nitrógeno y un grupo carbonilo u otro grupo funcional con un carbono electróilo, que pueda ser atacado por el nitrógeno. La variación de estos grupos determinará la naturaleza de los sustituyentes y el grado de oxidación necesario para la formación del anillo inicial. Aunque este esquema se aplica extensamente en la obtención de derivados sustituidos, los bajos rendimientos conseguidos para la piridina, han hecho que se desarrollen otros especíicos para su preparación. Estos métodos son: — Calentando clorhidrato de pentametilendiamina y oxidando la piperidina intermedia con sulfúrico concentrado a 300 °C, o deshidrogenándola con Pt o Pd inamente divididos [7.1]. — Por reacción de amoníaco con aldehído glutacónico [7.2]. — Calentando pirrol con yoduro de metilo y metóxido de sodio [7.3]. En la última síntesis, al pasar el α-metilpirrol obtenido por un tubo calentado al rojo vivo, se produce la ampliación del anillo de cinco a seis eslabones. 304 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 7.2.1.3. Síntesis de piridinas sustituidas Dentro del esquema general de ciclación citado, existen dos caminos considerados los más importantes. El primero, está representado por la síntesis de Hantzsch, y es el más utilizado sobre todo para obtener piridinas simétricamente sustituidas. La reacción se realiza entre un β-cetoéster u otro compuesto con un grupo metileno activado, y un aldehído en presencia de amoníaco. El proceso lleva consigo la formación de un compuesto 1,5-dicarbonílico por condensación aldólica, seguida de una reacción de adición conjugada y posterior ciclación con amoníaco. La dihidropiridina formada, se deshidrogena calentándola con mezcla de nítrico y sulfúrico. Hay dos interpretaciones del mecanismo de reacción. Mecanismo I: 305 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Mecanismo II: En estas reacciones, los grupos etóxicarbonilo (CO2Et), son imprescindibles para dar acidez al hidrógeno. Posteriormente se pueden eliminar por descarboxilación del ácido obtenido por hidrólisis, con KOH en medio alcohólico. 306 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS Cuando en esta síntesis en vez de NH3 se utiliza hidrocloruro de hidroxilamina, se obtiene directamente la amina aromática por deshidratación del intermedio N-hidroxidihidropiridina (9). El segundo camino de ciclación, es la reacción de 2,4-pentadiona con acetato amónico. Una posible secuencia de reacción sería la siguiente: 307 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Modiicaciones sobre estos dos caminos expuestos de síntesis del anillo piridínico, han dado lugar a los siguientes procesos de obtención: Síntesis a partir de aldehídos y amoníaco. Hay que someter la mezcla en un autoclave a temperaturas altas y bajas presiones. El mecanismo del proceso no está muy bien establecido. No obstante, se sabe que el primer paso es una condensación aldólica, porque también se pueden sintetizar partiendo de aldehídos α,β-insaturados. Síntesis de Guareschi. Es la reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos con cianacetamida. Conduce a la obtención de piridonas, que posteriormente se pueden trasformar en piridinas. 308 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS Cuando los dos grupos C=O del compuesto dicarbonílico de partida no están simétricamente sustituidos y tienen parecida reactividad, se pueden formar isómeros. Sin embargo si uno de ellos es más reactivo el problema desaparece y el método se hace selectivo. Síntesis a partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos. El proceso es una ciclación como la de Paal-Knoor para la obtención del pirrol, solo que en este caso se realiza a partir de derivados 1,5-dicarbonílicos. De esta forma se preparan piridinas no simétricas. No obstante se requiere una condición y es que en los carbonos 2, 3 y 4 haya un hidrógeno a in de conseguir la aromatización inal. La reacción supone la condensación del compuesto carbonílico con NH3 y posterior oxidación. Síntesis de Chichibabin. Es una condensación de aldehídos o aldehídos y cetonas alifáticas con amoníaco acuoso y a una temperatura de reacción de aproximadamente 250 ºC. Se puede llevar también a cabo el proceso 309 QUÍMICA HETEROCÍCLICA en fase vapor haciendo pasar la mezcla reaccionante por óxido de aluminio calentado a 300 ºC. Aunque se forman siempre mezclas de alquilpiridinas, el producto principal puede variar dependiendo de la fase en que se realice el proceso. Así, con el acetaldehído en fase líquida, se obtiene preferentemente 2-metil-5-etilpiridina, y en fase vapor se forman además, cantidades apreciables de 1 y 4 picolinas. Síntesis a partir de compuestos β-dicarbonílicos. No se pasa por el compuesto 1,5-dicarbonílico. El proceso transcurre en una sola etapa y la única restricción es que haya un hidrógeno en el carbono α. Igual que en la síntesis de Guareschi, si el compuesto β-dicarbonílico es simétrico se obtiene una mezcla de piridinas. 310 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS El mecanismo sería: 311 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La enamina necesaria se puede obtener a partir de un compuesto β-dicarbonílico con amoníaco. Reacciones de cicloadición [4 + 2]. Se utilizan principalmente para obtener piridinas parcialmente reducidas (a). Requieren reacciones de Diels-Alder en las que el átomo de nitrógeno esté incorporado al ilodieno o formando parte del sistema diénico. No obstante con este método los rendimientos que se consiguen son muy bajos. Si se utiliza como dieno un anillo heterocíclico, se obtienen piridinas aromáticas (b). Adición de dienos al enlace C≡N. La mayoría de los azadienos útiles son cíclicos más bien que acíclicos y se requieren alquenos o alquinos ricos en electrones. La cicloadición inicial, va seguida de otras reacciones a in de conseguir la piridina aromática. Algunos ejemplos se muestran en la tabla 7.1. 312 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS Tabla 7.1. Ejemplos de síntesis de piridinas por cicloadición de alquenos y alquinos a dienos heterocíclicos. En todos ellos, la cicloadición va seguida de una reacción retro DielsAlder en la que se elimina una molécula estable de los aductos intermedios. En la primera se pierde CO2, en las segunda y tercera se elimina HCN y en la última N2. 7.2.2. Reactividad de las piridinas Si bien la reactividad de las piridinas en algunos aspectos es semejante a la del benceno, ya al hablar de su estructura se dijo la inluencia que en dicha reactividad tendrían tanto el par de electrones no compartidos del nitrógeno como la distinta densidad electrónica de sus carbonos. En efecto, los electrones libres del nitrógeno en el plano de la molécula hacen que por él exista un punto de fácil protonación y alquilación no semejante al benceno. A ellos, también se debe el que muchas de las propiedades de las piridinas sean las de una amina terciaria (sin intervención del sextete aromático). 313 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La inluencia de la electronegatividad del nitrógeno en la distribución electrónica tanto del sistema enlazante π como de los enlaces σ (por el efecto inductivo), le coniere también al anillo algunas propiedades semejantes a las de las iminas conjugadas o compuestos carbonílicos conjugados. Esta distorsión electrónica es todavía mayor en las sales de piridinio cuaternarias. Por todo esto, hay que esperar que las reacciones de piridinas muestren analogía con: — Aminas terciarias: Reacciones en las que intervenga el par de electrones del nitrógeno, como protonación, alquilación, acilación, formación de N-óxidos y coordinación a ácidos de Lewis. — Benceno: En reacciones de sustitución y en la resistencia a la adición y apertura del anillo. — Iminas conjugadas y compuestos carbonílicos: Susceptibilidad al ataque por nucleóilos en las posiciones 2, 4 y 6. Esta última analogía inluirá grandemente en la naturaleza y tipo de reacciones de sustitución que se dan en las piridinas. 7.2.3. Basicidad Es la propiedad más signiicativa debido al par de electrones libres del nitrógeno. La piridina con un pKa = 5,2 reacciona con los ácidos captando un protón y formando el catión piridinio de gran estabilidad (10), que puede ser aislado en forma de sales cristalinas (11). 314 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS También se evidencia la basicidad provocada por los electrones libres del nitrógeno, en la extraordinaria facilidad con que reaccionan con los haluros de alquilo formando sales de alquilpiridinio que cristalizan sin diicultad. Sales que al igual que las N-alquilanilinas, al calentarlas por encima de 300 ºC sufren la migración del grupo alquilo desde el nitrógeno al carbono en las posiciones 2 o 4, lo que permite obtener un gran número de homólogos de la piridina. Por reacción con álcalis, estas sales forman bases de alquilpiridinio (12) que pueden reaccionar a través de la forma tautómera (13) dando por oxidación moderada N-alquilpiridonas (14). El átomo de nitrógeno activa los sustituyentes alquilo de tal manera que las tres C-monometilpiridinas son más ácidas que el tolueno, siendo la menos ácida la 3-monometilpiridina. Este hecho se puede interpretar por la 315 QUÍMICA HETEROCÍCLICA estabilización mesomérica de los aniones derivados de ellas a través de las estructuras resonantes siguientes: La basicidad disminuye cuando el sustituyente es atrayente de electrones principalmente en las posiciones 2 y 6. A menudo un sustituyente dador de electrones en la posición 2 no aumenta la basicidad porque existe un impedimento estérico que obstaculiza el acceso del ácido, generalmente un protón, al nitrógeno. Esto sucede tanto con ácidos voluminosos B(CH3)3 y sustituyentes pequeños, como con sustituyentes muy voluminosos C(CH3)3 y ácidos de pequeño tamaño. Este problema no se presenta si el sustituyente dador está en la posición 4 donde por estabilización mesomérica del catión la basicidad aumenta. Así, la 4-dimetilaminopiridina (15), se protona sobre el nitrógeno piridínico y forma un catión muy estable (16) con un pKa = 9,7. 316 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 7.2.4. Ataque electrófilo en el nitrógeno De la misma manera que un protón se comporta como electróilo ante el par de electrones del nitrógeno, hay otros reactivos que pueden formar complejos u otros compuestos estables. Ejemplo de ello son los que se obtienen por: — Nitración: Con NO2BF4 en éter y a temperatura ambiente [7.4]. — Sulfonación: Con SO3 en éter y a temperatura ambiente [7.5]. — Halogenación: Con X2 y un disolvente polar [7.6] o apolar [7.7]. — Acilación: Con haluros de ácido, anhídridos y derivados de ácido o análogos [7.8]. — Alquilación: Además de como se indicó en el apartado 7.2.3. se realiza también con tosilatos o compuestos similares [7.9]. — Formación de N-óxidos: Por oxidación con agua oxígenada y acético [7.10). — Formación de sales de N-amino piridinio: Con hidroxilamina o ácido hidroxilaminosulfónico [7.11]. 317 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Los productos formados en [7.4], [7.5] y [7.8], por la facilidad con que ceden los grupos NO2, SO3 y acilo se usan como agentes nitrantes, sulfonantes y acilantes respectivamente. 7.2.5. Reacciones sobre los carbonos del anillo 7.2.5.1. Sustitución electrófila sobre carbonos en anillos no sustituidos De modo general puede decirse que la SE es un proceso difícil en las piridinas. Su reactividad es el orden de 10–6 veces menor que la del benceno, siendo necesario usar condiciones experimentales muy enérgicas. El catión 318 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS piridinio, principal especie formada en el medio ácido que se emplea en estas condiciones, es aún, por su gran estabilidad, menos reactivo que la piridina ya que el par de electrones aislados del nitrógeno, no puede participar en el efecto electrómero. Por ello, muchos reactivos atacan preferentemente al nitrógeno como ya se ha visto en el apartado anterior, o lo hacen selectivamente en las posiciones 3 o 5 del anillo que son las menos desactivadas (por tener mayor densidad electrónica), a través de un mecanismo de adición-eliminación en el que se forman intermedios con las estructuras resonantes siguientes: Estas estructuras muestran cómo, cuando el ataque se hace en los carbonos 2 o 4, hay una forma (*) muy poco estable en la que el nitrógeno soporta una carga positiva, y que no tiene lugar si el ataque del electróilo es por un C-3. Por tanto, aunque se pueden dar reacciones de nitración, sulfonación y halogenación a elevadas temperaturas y tiempo de reacción prolongado, los rendimientos son escasísimos. La halogenación o acilación de Friedel-Crafts, son desconocidas en las piridinas porque el Cl3Al se puede complejar con el nitrógeno desactivando la moléculas. 319 QUÍMICA HETEROCÍCLICA A la vista de las limitaciones que tiene el procedimiento convencional de SE se han investigado diferentes alternativas. Una de ellas es a través del N-óxido de piridina; se puede por ejemplo nitrar éste con nítrico y sulfúrico fumante a 90 °C obteniendose un rendimiento del 90%. Después se desoxigena con PCl3 dando 4-nitropiridina (17). También, en contraste con los heterociclos de cinco eslabones, la SE en los compuestos litiados no es nada fácil; la piridina tiende a dar una reacción de adición nucleóila con reactivos alquil-litio, más que una sustitución entre el hidrógeno y litio. Sin embargo se pueden preparar piridinas litiadas utilizando bromopiridinas y temperaturas de reacción muy bajas, de las que después se obtienen las piridinas sustituidas. Una excepción, es la reacción de sustitución de hidrógeno por deuterio (catalizada por ácidos), la cual se efectúa en la posición 2 debido posiblemente a la formación de un iluro intermedio 1,2 (18). 320 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 7.2.5.2. Sustitución electrófila en piridinas con sustituyentes Los efectos desactivantes del nitrógeno pueden ser incrementados o compensados por la presencia de un sustituyente determinado. Está claro que si el sustituyente es desactivante, como el anillo ya de por sí es poco reactivo, la reacción no ocurrirá. Sin embargo con un sustituyente que ceda electrones, la SE se realiza con más facilidad porque predomina el efecto activante del sustituyente sobre el anillo así como el direccional, por el cual, las posiciones de ataque serán orto y para respecto del mismo. Es por ello que las metil-piridinas pueden ser halogenadas con buen rendimiento utilizando los métodos de halogenación de la piridina. En las alcoxi- e hidroxi-piridinas la SE se produce también con facilidad como se verá en el apartado 7.7.1. 7.2.6. Reacciones de sustitución nucleófila 7.2.6.1. Sustitución nucleófila en piridinas En la sección 7.2.5.1 se ha visto cómo la piridina está desactivada frente a reactivos electróilos y cómo también la deiciencia electrónica es mayor en los carbonos 2 y 4 (Fig. 7.1). Es precisamente ésta, la razón de que tales posiciones estén favorecidas para el ataque con nucleóilos. La SN ocurre en las piridinas más fácilmente que en el benceno sin necesidad de que existan grupos atrayentes de electrones. Ahora bien, en las piridinas sin sustituir, al hacerse el proceso a través de un ión hidruro (H–) se requieren lógicamente condiciones más enérgicas y un nucleóilo fuerte. El esquema general de esta SN sería el siguiente: 321 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Al ser el ión hidruro una base muy fuerte es un mal grupo saliente, de ahí que el segundo paso de la reacción, el de eliminación, sea el lento, tanto, que incluso a veces el proceso se detiene en la primera etapa. No obstante con reactivos enérgicos la piridina puede dar reacciones de: — Hidroxilación: a temperatura elevada y con escasos rendimientos [7.12]. — Halogenación: con SOCl2 a través de un complejo intermedio [7.13]. — Alquilación y acilación: con organo-litios u otros derivados litiados en presencia de un compuesto que elimine hidruros (como O2) [7.14]. 322 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS Como la densidad electrónica es mayor en el C-4 que en el C-2 (por el efecto inductivo del nitrógeno), los nucleóilos duros atacarán en 2 (es el caso en que R = alquilo) y los blandos (R = bencilo) lo harán por 4. El intermedio litiado de la reacción [7.14] puede ser interceptado por un E+ obteniéndose una combinación de SN y SE que conduce a la formación de piridinas 2,5-disustituidas [7.15]. — Aminación: Se conoce también como reacción de Chichibabin y se realiza calentando la piridina con amiduro sódico a 110 ºC y un disolvente inerte (como la N,N-dimetilanilina). Se obtiene 2-aminopiridina como producto principal, junto con trazas de 4-aminopiridina. El hecho de que la reacción vaya siempre acompañada de desprendimiento de hidrógeno hace suponer que al mismo tiempo que la amino piridina, se forma la sal sódica (19). 7.2.6.2. Sustitución nucleófila en piridinas con un sustituyente El desplazamiento nucleóilo de un buen grupo saliente por el mecanismo de adición-eliminación, se realiza con más facilidad y en condiciones de reacción suaves. Por las formas de resonancia del intermedio obtenido por desplazamiento nucleóilo representadas a continuación, podemos ver, dependiendo de la posición del sustituyente, que: 323 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Por ataque en 2 y 4 la carga negativa se deslocaliza en dos carbonos y el nitrógeno (*), y cuando el ataque es en 3, la deslocalización es en tres carbonos. Teniendo en cuenta que el nitrógeno es más electronegativo que el carbono y soporta mejor la carga negativa, será más estable el ataque en 2 y 4. En reacciones de este tipo al ser X– un buen grupo saliente, la etapa de su eliminación es la más rápida, al contrario de lo que ocurría con la pérdida de un hidruro (H–). Dentro de este grupo de SN podemos citar el desplazamiento del haluro en las 2– y 4-halopiridinas con nucleóilos como la hidracina, aniones tiolato y carbaniones estabilizados. El desplazamiento es catalizado por ácidos o por ácidos de Lewis, y en estos casos la sal de piridinio formada es la especie reaccionante. En estos desplazamientos nucleóilos la 2-bromopiridina, es generalmente más reactiva que la 2-cloropiridina, hecho que se maniiesta porque 324 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS con metil-iluro de trifenilfosfonio se forma un iluro de fósforo (también llamado fosforano) estable, que no se obtiene con el derivado clorado. Además, la facilidad de sustitución aumenta si hay un segundo sustituyente activante adicional en la posición adecuada. Por ello la SN en 2-cloro-5-nitropiridina es una reacción 7,3·106 veces más rápida que en el compuesto sin el grupo nitro, debido a la formación a través de él de un intermedio estable. También las sales de 2-halo-N-metilpiridinio, reaccionan fácilmente con gran número de nucleóilos. Una buena muestra de su aplicación en síntesis, es la conversión en sales de 2-aciloxipiridinio (20), cuando reaccionan con ácidos carboxílicos. Estas sales son susceptibles al ataque por nucleóilos con formación de N-metil-2-piridona (21). 325 QUÍMICA HETEROCÍCLICA En general los compuestos N-sustituidos (N-óxidos, sales de piridinio o sales de N-alcoxipiridinio) están muy activadas hacia reactivos nucleóilos por la carga positiva que soporta el nitrógeno. Al intermedio a través del cual transcurre la reacción le puede ocurrir que: — Sea aromatizado formando un producto estable por la pérdida de un grupo desde el nitrógeno [7.16]. — Forme un compuesto estable sin que tenga lugar tal pérdida [7.17]. — O que origine productos de cadena abierta [7.18] y [7.19]. 326 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 7.3. DESHIDROPIRIDINAS Hasta ahora los ataques por reactivos nucleóilos a piridinas, pueden considerarse basados en un mecanismo de adición-eliminación. Sin embargo, el mecanismo es diferente si se utiliza amiduro potásico. Por ejemplo, cuando las 3-halopiridinas reaccionan con amiduro, existe una reacción de competencia por la cual antes que el desplazamiento del halógeno se elimina un protón del C-4. La pérdida posterior del haluro, origina 3,4-deshidropiridina. Estos compuestos pueden reaccionar con aniones amiduro o amoniaco formando mezclas de aminopiridinas (22), o con furano para dar un cicloaducto (23). 327 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Se ha podido comprobar que la relación en que se obtienen las 3 y 4 aminopiridinas (35:65), así como la no formación de 2-aminopiridina o cualquier isómero de la 2,3-deshidropiridina, es independiente de la naturaleza de X. No obstante ésta última puede ser generada por métodos frecuentemente utilizados para producir arinos (24). 7.4. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN POR RADICALES Las piridinas sufren sustituciones homolíticas (desplazamientos de H• por R•) con diferentes especies radicales, que aunque no son utilizadas como método de síntesis por su poca selectividad, ésta se puede aumentar variando las condiciones de operación. Asi, si la fenilación de la piridina por el radical fenilo (producido por descomposición del peróxido de benzoilo) se efectúa en ausencia de ácido, se obtiene como producto de reacción una mezcla de 2-, 3- y 4-fenilpiridina en una relación de 54:32:14, y si se realiza en medio ácetico, la selectividad hacia la posición 2-, llega hasta un 85%. Otras sustituciones de este tipo, son las que se llevan a cabo en medio ácido con radicales que tengan cierto carácter nucleóilo, y con piridinas con sustituyentes atrayentes de electrones. Por ejemplo, radicales alquil y acil nucleóilos, y 4-cianopiridinas. 328 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 7.5. REDUCCIÓN DE PIRIDINAS Y SALES DE PIRIDINIO: DIHIDROPIRIDINAS La piridina, al ser deiciente en electrones π, es más susceptible a la reducción que el benceno. Por ello: — La hidrogenación catalítica del núcleo piridínico se logra a temperatura y presión más bajas que las necesarias para conseguir la del bencénico. — Por acción del sodio y alcohol absoluto, la piridina y sus homólogos son fácilmente transformados en hexahidroderivados o piperidinas. — Con sodio y alcohol de 95 °C la piridina se descompone en amoníaco y resinas del aldehído glutárico. — Con hidrógeno sobre níquel a temperaturas superiores a 200 oC o con HI a 300 °C se reduce a pentano o a pentilamina. — Con LiAIH4, se forma un complejo que contiene 1,2- y 1,4-dihidropiridinas. Sin embargo hay veces que modiicando las condiciones de reacción, puede variar la proporción de la mezcla desplazándola hacia la formación de uno de ellos. Un buen ejemplo es la reducción de piridina con un reductor suave como el NaBH4 en presencia de cloroformiato de metilo. En medio básico, la reacción da una mezcla de 1,2- y 1,4-dihidropiridinas (25) y (26), cuya relación puede variar de 98:2 a 60:40 dependiendo de que se haga en metanol y a -70 ºC, o en tetrahidrofurano y a 10 °C. 329 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Reducción de Birch Bajo las condiciones de reducción de Birch, las piridinas son reducidas fácilmente. Se realiza con sodio y amoníaco en presencia de una fuente de protones generalmente etanol. Los productos de la reacción dependerán del grado de sustitución de la piridina y de las condiciones utilizadas. Así la piridina sin sustituyentes forma un anión radical intermedio que puede o bien dimerizarse y posteriormente por oxidación dar 4,4’-bipiridilo (27), o ser reducido por protones, formando el monómero 1,4-dihidropiridina(27’), mientras que las piridinas metiladas en la posición 2 originan ciclohexenonas (28). 330 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS Diversas 1,4-dihidropiridinas han sido sintetizadas como modelos del NADH, la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida y adenina, e igual que éste son capaces de actuar como agentes reductores de grupos carbonilo y oleinas conjugadas en diferentes sistemas. Así las 1,4-dihidropiridinas pueden en el laboratorio, reducir a grupos carbonilo. La reacción total, lleva consigo la transferencia de un hidruro (o un protón y dos electrones) al aceptor. 7.6. N-ÓXIDOS, N-IMIDAS Y N-ILUROS DE PIRIDINA 7.6.1. N-óxidos La piridina oxidada con ácido perbenzoico o perftálico forma el N-óxido. Su momento dipolar es de 4,22 D y sus propiedades químicas se interpretan admitiendo que contribuyen al estado real de la molécula las siguientes formas de resonancia: En consonancia a su fuerte polarizabilidad, está la gran facilidad para los ataques con electróilos sobre el átomo de oxígeno, en la posición 4 del anillo y más difícilmente en la posición 2, y la posibilidad de ataques nucleóilos en 2 y 4. La facilidad de SE en el anillo de los N-óxidos permite obtener, derivados de la piridina que de otro modo son inaccesibles (Sección 7.2.5.1) . 331 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 7.6.2. N-Imidas y N-Iluros La piridina, igual que otras aminas terciarias, es capaz de formar imidas zwitteriónicas (29) e iluros (30). Ambos compuestos son sólidos estables que se pueden aislar cuando existen grupos conjugados R1 y R2 que deslocalizan la carga negativa. Se pueden preparar por aminación y alquilación de piridina y posterior tratamiento con una base apropiada [7.20] [7.21]. Son compuestos que presentan algunas de las reacciones características de los 1,3-dipolos a través del C-2 y del átomo exocíclico. Por ejemplo, todos dan reacciones de cicloadición con dipolaróilos muy activados. En [7.22], la adición del N-óxido de piridina a fenilisocianato a 110 ºC, forma 2-fenilaminopiridina a través de un cicloaducto inestable. En [7.23], partiendo de N-etoxicarbonilamida de 4-metilpiridinio y acetilendicarboxilato de dimetilo, se obtiene el correspondiente cicloaducto que se ha podido aislar durante un corto tiempo y como producto inal un derivado del sistema pirazolo[1,5-a]piridina. Del mismo modo en [7.24], el iluro de piridinio reacciona con acrilonitrilo pudiéndose aislar el aducto primario. 332 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS Por fotolisis, estos compuestos pueden dar lugar a la rotura del grupo exocíclico, o a una transposición como la de la imida (31) que se transforma en la diazepina (32) cuando es irradiada en acetona. Reacciones de este tipo también tienen lugar con otros N-óxidos y N-imidas heterocíclicos. 333 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Cuando la irradiación se efectúa sobre un iluro, éste puede perder el grupo exocíclico como un carbeno, o sufrir una contracción del anillo (33). 7.7. HIDROXI- Y AMINOPIRIDINAS 7.7.1. Hidroxipiridinas: propiedades Las hidroxipiridinas poseen una estructura diferente de la cual deriva su reactividad. Su principal característica es la tautomería, y en la estabilidad de las especies tautómeras inluye la posición del hidroxilo sustituyente. Por eso, mientras la 3-hidroxipiridina está en equilibrio con un tautómero zwitteriónico [7.25], por lo que es el único de los tres isómeros con carácter exclusivamente fenólico, las 2- y 4-hidroxipiridinas están en equilibrio con las correspondientes piridonas [7.26] [7.27] y presentan una estabilidad termodinámica bastante parecida a éstas. A este equilibrio se debe que en muchas de sus reacciones en disolventes polares, se comporten como piridonas, que a su vez por la participación en su estructura de formas de reso- 334 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS nancia dipolares, tienen una mayor polaridad que la de las hidroxipiridinas correspondientes. 7.7.1.1. Síntesis La 3-hidroxipiridina (34), se obtiene por fusión alcalina a partir del ácido β-piridinsulfónico. Las hidroxipiridinas 2 y 4 (35) y (36) se forman por acción de los álcalis sobre el derivado halogenado, o del amoniaco sobre la pirona correspondiente. Esta última reacción implica la rotura del anillo y posterior ciclación. 335 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 7.7.1.2. Reactividad carácter ácido-básico. Las 3-hidroxipiridinas se comportan como ácidos y como bases. La basicidad, igual que en las piridinas es debida al par de electrones libres sobre el nitrógeno [7.28] y la acidez, al grupo fenólico -OH [7.29]. reacciones de Sustitución electróila. En las 3-hidroxipiridinas, se realizan con más facilidad que en las piridinas. En ellas es dominante el efecto direccional en orto- y para- del grupo -OH, sustituyente activante del anillo. Por ejemplo con halógenos, darán derivados sustituidos en 2,4,6. 336 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS También estos compuestos con acrilonitrilo y calor, a través de los carbonos 2 y 6 y posterior alquilación en el nitrógeno, forman aductos exo y endo por adición 1,3-dipolar. En las 2- y 4-hidroxipiridinas, se dan reacciones debidas a ambos tautómeros. Su acidez es menor que la de las piridinas correspondientes por el equilibrio tautómero (ver ecuaciones [7.26] [7.27]) entre las dos formas. Pueden: — Ser alquiladas sobre el N con halometano [7.30]. — Reemplazar el oxígeno por halógenos con PCl5 [7.31]. El hecho de que esta reacción no la dé la 3-hidroxipiridina, indica que la misma transcurre a través de la piridona. 337 QUÍMICA HETEROCÍCLICA El procedimiento es bueno para obtener 2- y 4-cloropiridinas que por SE no se obtendrían. La N-metil-2-piridona tiene carácter diénico, forma aductos Diels Alder con anhídrido maléico (con escaso rendimiento), acrilato de metilo y acrilonitrilo. 7.7.2. Aminopiridinas En estos compuestos cabe pensar que exista también una tautomería, en la que el equilibrio está desplazado hacia la izquierda por ser ésta, una forma amínica y aromática (37) más estable que la imínica y no aromática (38). 7.7.2.1. Síntesis Las 2-, 3- y 4-aminopiridinas. se pueden obtener por degradación de Hoffman, tratando con hipobromito sódico la piridincarboxamida correspon- 338 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS diente [7.32]. La 2-aminopiridina también se obtiene por aminación directa (Chichibabin), al calentar la piridina con amiduro sódico en dimetilanilina [7.33]. En menos cantidad, se forma también 2,6-diaminopiridina. Calentando la 2- o la 4-cloropiridina con cloruro de zinc amoniacal, se obtiene también, la amina correspondiente. Sin embargo por reducción del nitroderivado, sólo es posible obtener la 3-aminopiridina. 7.7.2.2. Propiedades características ácido-base Las aminopiridinas presentan dos centros básicos por los que pueden ser protonadas. Sin embargo, la protonación se hace preferentemente sobre el nitrógeno del anillo debido a que el catión formado puede estabilizar la carga por resonancia (39). En la 3-aminopiridina (40) al no poderse estabilizar la carga positiva por resonancia, su basicidad es menor que la de sus isómeros 2- y 4- pero mayor que la de la piridina sin sustituir. Sin embargo, tiene la propiedad de ser dibásica mientras que las otras son monobásicas. 339 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La basicidad en las aminopiridinas depende por tanto de la posición del sustituyente. A 20 °C y en agua, los valores de pKa correspondientes son: piridina 5,23; 2-NH2 6,82; 3-NH2 5,98; 4-NH2 9,17. 7.7.2.3. Reactividad Sustitución electróila: Esta reacción, se da con facilidad por la existencia de dos centros nucleóilos en la molécula. De ellos, el grupo amino es el que determina la orientación y activa el anillo cuando está en las posiciones 2 y 4. Podemos ver en el esquema siguiente, que la sustitución se hace en el carbono que está en la posición orto o en para respecto del grupo amino. alquilación: Se realiza sobre el nitrógeno piridínico porque el catión que se forma es más estable que si se hace por el nitrógeno amínico. 340 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS acilación: Tiene lugar en el anillo piridínico a través de intermedios N-acilados, y posterior evolución al producto sustituido en el grupo amino. El mecanismo sería: Este proceso no se realiza en la alquilación, porque mientras el grupo – COCH3 es atrayente de electrones y aumenta la acidez de los hidrógenos del grupo amino, el grupo -CH3 es dador de electrones. reacción con No2h: El grupo NH2 puede sufrir diazotación, sólo cuando está en posición 3. En los carbonos en posición 4 y 2, no forma sales de diazonio debido a la tautomería amino/imina. 341 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 7.8. ALQUIL Y ALQUENILPIRIDINAS Los grupos alquilo en las posiciones 2- y 4- de piridinas y cationes piridínio están activados por el átomo de nitrógeno del anillo (7.2.3), y son sensiblemente ácidos. Este hecho es de gran importancia en la química de la piridina porque permite que un gran número de grupos funcionales puedan ser introducidos fácil y eicazmente en alquilpiridinas. Pueden dar reacciones de alquilación, acilación, condensación aldólica y adición conjugada. La aldolación se realiza generalmente en presencia de anhídrido acético o de un ácido de Lewis como el Cl2Zn que puede coordinarse al nitrógeno piridínico incrementando la acidez del grupo alquilo. Veamos, a continuación dos ejemplos para la 2-metilpiridina: Los grupos alquenilo en 2- y 4- también están activados por el nitrógeno piridínico, y son susceptibles al ataque por nucleóilos. Así, tanto la 2- como la 4-vinilpiridina, reaccionan en medio ácido con aminas secundarias dando productos de adición [7.34]. La 3-metilpiridina es menos ácida y no da reacciones de aldolación. Puede sin embargo ser desprotonada con bases fuertes (NH2Na, etc.) y el anión formado ser alquilado. 342 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS Los grupos 2-metilo, pueden ser funcionalizados selectivamente en presencia de grupos 3-metilo. Así, a partir de la 2,3-dimetilpiridina con butil-litio y disulfuro de difenilo, se forma selectivamente el sulfuro [7.35]. 7.9. ÁCIDOS PIRIDINCARBOXÍLICOS ácidos piridincarboxílicos con uno, dos o tres grupos carboxílicos, se encuentran frecuentemente entre los productos de degradación de alcaloides por acción de oxidantes, ya que se originan en la oxidación permangánica o nítrica de los homólogos de la piridina o derivados, al convertirse las cadenas en grupos COOH. Los tres ácidos piridin-monocarboxílicos, se obtienen por oxidación de las respectivas picolinas. Corrientemente se denominan ácidos picolínico (44), nicotínico (45) e isonicotínico (46), según que el grupo COOH esté en los carbonos 2, 3 o 4. Entre los ácidos piridin-dicarboxílicos, destacan por su interés, el quinolínico (2,3-dicarboxílico) (47), cincomerónico (3,4-dicarboxílico) (48), lutidínico (2,4-dicarboxílico) (49) y apoilénico (50). Éste se encuentra en los productos de degradación oxidativa del alcaloide cortamina y es la metil betaina del ácido cincomerónico. 343 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Entre los ácidos piridin-tricarboxílicos, están, el ácido berberónico (2,4,5) y el α-carbocincomerónico (2,3,4) que se obtienen en la oxidación de la berberina y de la quinina, y cinconina respectivamente. 7.9.1. Propiedades El ácido nicotínico es el de mayor interés porque es el componente termoestable del complejo vitamínico B. Se encuentra en la levadura desecada, hígado, carnes rojas. germen de trigo, col, etc. Debe ser considerado como un aminoácido, aunque no forma parte de los albuminoides, que se almacenan en el hígado en grandes cantidades eliminándose lentamente del organismo a pesar de ser solubles en agua. Fue aislado en 1912 de los extractos de hígado (aunque ya se conocía desde 1867). Se obtiene fácilmente oxidando la nicotina con nítrico y descomponiendo el nitrato de ácido nicotínico con carbonato cálcico. La oxidación con permanganato potásico también es posible pero los rendimientos son peores. En la actualidad se oxida a la nicotina catalíticamente en fase vapor con oxígeno y pentóxido de vanadio como catalizador. También se puede obtener por descarboxilación parcial con permanganato en medio alcalino y calor, del ácido quinolínico [7.36]. 344 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS De entre sus propiedades cabe destacar su eicacia en el tratamiento de la pelagra o piel áspera, así como que es varios cientos de veces menos tóxico que la nicotina. La necesidad diaria de ese factor para el adulto ha sido estimada entre 12 y 25 mg. Se emplea también para hacer desaparecer los efectos tóxicos de las sulfamidas aunque su administración en dosis elevadas da lugar a efectos secundarios alarmantes pero inofensivos (produce una gran vasodilatación). La nicotinamida, no produce esos efectos secundarios, preiriéndose su empleo puesto que además, parece ser la verdadera vitamina antipelagra y no el ácido nicotínico. La N,N-dietilnicotinamida, se emplea con éxito como estimulante de la respiración y tónico cardíaco con el nombre de coramina (51). 7.9.2. Reactividad La existencia en la molécula de un centro ácido (COOH) y otro básico (N) hace que, dependiendo de las condiciones de operación, den reacciones de esteriicación (medio ácido), o alquilación sobre el nitrógeno (medio básico) [7.37]. Son ácidos más débiles que el ácido benzoico. Se descarboxilan fácilmente siendo el orden de la misma 2 > 4 > 3. Esta descarboxilación se hace desde la forma zwitteriónica (52) en la cual preferentemente se encuentran. 345 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Producen la reacción de Hammick por calefacción y en presencia de un aldehído o cetona [7.38]. 346 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 347 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 348 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS 349 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 350 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. Formular los pasos necesarios para transformar la piridina en: a) b) c) d) 4-Nitropiridina. ácido 3-piridinsulfónico. 2-Aminopiridina. N-Metil-2-piridona. 2. Formular las siguientes reacciones de los derivados piridínicos. a) b) c) d) 2-Aminopiridina con Br2 en AcOH. 4-Aminopiridina con sulfúrico fumante. 3-Etilpiridina con amiduro sódico y posterior hidrólisis. 2-Bromopiridina con: — n-butillitio/Et2O (-18 °C). — HCl 10%. e) 3-Cloropiridina con K NH2 en amoníaco líquido. 3. Cuando se calienta una solución de ácido 2-piridincarboxílico, pierde CO2 dando piridina. Indicar: a) Por qué el rendimiento de la descarboxilación es menor al añadir un ácido o una base. b) Por qué el N-metil derivado de dicho ácido se descarboxila mucho más fácilmente. 4. Proponer un método de síntesis para cada uno de los siguientes compuestos: a) b) c) d) 3-Aminopiridina a partir de piridina. 3-Aminopiridina a partir de 3-picolina. 3-Cianopiridina a partir de 3-picolina. 2-Metilpiperidina a partir de piridina. 351 SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. a) 4-Nitropiridina. Por nitración directa en vez del 4-nitro se obtendría el derivado nitrado en posición 3. b) ácido 3-piridinsulfónico. c) 2-Aminopiridina. 352 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS d) N-Metil-2-piridona. Habria que introducir el CH3 y transformar la piridina en piridona: 2. a) b) c) 353 QUÍMICA HETEROCÍCLICA d) e) 3. Existe un equilibrio entre las formas (a) y (b) de las cuales (b) es la especie reactiva. La concentración de la especie reactiva (b) disminuye tanto en medio ácido como básico por los equilibrios (c) y (d), con lo que el rendimiento de descarboxilación es menor. 354 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS Cuando el compuesto es el derivado N-metilado, la especie reactiva es el siguiente zwitterión , que no está en equilibrio con la for- ma neutra por lo que su concentración es mayor, y por tanto el rendimiento de la descarboxilación aumenta. 4. a) b) 355 QUÍMICA HETEROCÍCLICA c) d) 356 Tema 8 Heterociclos de seis eslabones (II). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilio concepción Barthèlemy González Objetivos 8.1. Quinolinas e isoquinolinas 8.2. Otras piridinas fusionadas 8.3. Sistemas con oxígeno 8.4. Benzopiranos Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: El objetivo general de este tema es conocer los compuestos formados por fusión de piridinas con el anillo bencénico así como realizar un estudio más detallado sobre la inluencia que esta unión puede tener en su reactividad. Objetivos especíicos: 1. Conocer los procedimientos de síntesis más importantes para la obtención de quinolinas e isoquinolinas. 2. Mostrar en cuanto a su reactividad, la analogía y diferencia con las piridinas. 3. Conocer la importancia que la naturaleza de los sustituyentes y las condiciones de reacción tienen para deinir la posición de ataque de un nuevo reaccionante. 4. Citar los principales heterociclos insaturados de seis eslabones con oxígeno en el anillo. 5. Explicar la estabilidad del catión pirilio y la participación de los electrones libres del oxígeno en la aromaticidad. 6. Mostrar la diferencia de reactividad entre cationes pirilio y piridinio. 7. Explicar la carencia de aromaticidad de las α-pironas y γ-pironas. 8. Discutir su estabilidad y comportamiento químico por sus estructuras resonantes. 9. Citar los benzopiranos más importantes, sus propiedades y métodos de obtención. 8.1. QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS 8.1.1. Introducción Por condensación de un núcleo bencénico con otro piridinico, se obtienen heterociclos que según la posición por donde se realice la fusión se conocen como quinolina (1), isoquinolina (2) y sales de quinolizinio (3). El esqueleto de la quinolina se encuentra en los alcaloides de las quinas, y el de la isoquinolina, generalmente en forma de tetrahidroderivado, en los del hidrástis, curare, y opio. Un ejemplo del primero puede ser la quinina, droga tradicionalmente usada contra la malaria y también como tónico; y del segundo, la papaverina, alcaloide opiaceo, relajante muscular de células lisas, y vasodilatador. La gran demanda farmacológica, ha dado lugar al desarrollo de muchas síntesis en las que tomando como base la estructura de la quinolina, se han obtenido numerosos compuestos de interés terapeútico. Además hay otros que tienen una importancia considerable como colorantes. 8.1.2. Quinolinas La quinolina se encuentra en la brea de hulla con algunos de sus homólogos, quinaldina (2-metilquinolina) entre otros, en donde fue descubierta por Runge en 1834, siendo muy difícil obtenerla de la misma en estado puro. 359 Química heterocíclica En pequeñas cantidades, se ha encontrado en la corteza de angostura. También de los petroleos de California se han podido aislar diferentes dimetil y trimetil quinolinas. En un principio se obtuvo por destilación destructiva del alcaloide quinina (de ahí su nombre). y más recientemente se consigue con facilidad por diferentes síntesis, algunas de ellas generalizadas para la obtención de derivados. 8.1.2.1. Obtención de quinolinas El método más clásico para formar el sistema de anillos fusionado, es un proceso de ciclación a partir de derivados sustituidos del benceno y posterior formación del anillo heterocíclico. Hay otros procesos menos generales en los que sobre piridinas sustituidas se efectúa la formación del anillo bencénico. En aquellos casos en los que el producto de partida es un derivado bencénico, por lo general, se condensa en la posición orto del anillo. Este camino lo siguen las siguientes síntesis: Síntesis de Skraup. Es una modiicación de la primera síntesis de la quinolina realizada por König que consistía en hacer pasar vapores de alilanilina (4) sobre óxido de plomo al rojo. En la síntesis de Skraup se calienta una mezcla de anilina, glicerina y sulfúrico en presencia de nitrobenceno [8.1]. Por la acción deshidratante del ácido, la glicerina se transforma en acroleina (5) que se condensa por adición conjugada con anilina; el intermedio es ciclado, deshidratado y deshidrogenado dando como producto la quinolina. En esta reacción se puede sustituir el nitrobenceno por otros oxidantes como: ácido arsénico, óxido de arsénico, etc. 360 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo La reacción que puede ser violentamente exotérmica, se controla añadiendo sulfato ferroso o ácido bórico como moderadores del proceso. Síntesis de Dobner von Miller. Es una variación de la anterior, apropiada para la obtención de alquilquinolinas. Se utilizan aldehídos o cetonas α,β-insaturados como compuestos carbonílicos crotonizables en vez de glicerina, y se calientan con la anilina aromática y ClH, ó Cl2Zn como catalizador. Existen dos posibles mecanismos. En el primero [8.2], el producto originado en la crotonización reacciona con la amina formando la quinolina metilada en la posición dos. El hecho de que no se obtenga la 4-metilquinolina, conirma que la formación del anillo ocurre por adición conjugada de la amina y no por el ataque carbonílico. En el segundo mecanismo [8.3], parece que se forma en primer lugar la base de Schiff (6) del compuesto carbonílico y que ésta es la especie que da la adición conjugada. 361 Química heterocíclica Síntesis de Combe. La anilina reacciona con una 1,3-dicetona en medio ácido. Una vez formada la base de Schiff, probablemente a través de un intermedio diprotonado, tiene lugar la ciclación y la deshidratación [8.4]. 362 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Cuando el compuesto carbonílico es un β-cetoéster en lugar de la 1,3-dicetona, se pueden obtener dos productos diferentes. Veamos un ejemplo: el acetilacetato de etilo puede formar 2-metil-4-quinolona, reacción [8.5] o 4-metil-2-quinolona, reacción [8.6]. Si el ataque se da sobre el grupo cetónico, se inicia la reacción a temperatura ambiente con posterior ciclación, y está favorecida cinéticamente la reacción [8.5]. Cuando se hace por la función éster entre 110-114 oC, el compuesto formado a través de [8.6], es el favorecido termodinámicamente. Todos estos métodos conllevan la desventaja de que si la anilina es meta-sustituida, hay dos posiciones orto diferentes en las que es posible la ciclación. Aunque en determinados procesos, la relación de los productos favorece la formación de un determinado isómero, hay otros en que se forman mezclas de ellos. El problema se puede evitar, si para la formación del 363 Química heterocíclica anillo quinolinico, se utiliza un derivado bencénico orto-disustituido como ocurre en el siguiente proceso: Síntesis de Friedländer. Un orto-aminobenzaldehído o una orto-aminocetona, se cicla con acetaldehido o con metil-cetona en presencia de una base [8.7]. Este procedimiento es muy general porque pueden utilizarse derivados del o-aminobenzaldehído o de o-aminocetonas aromáticas, y en lugar del acetaldehido, todos los aldehídos y cetonas que tengan un grupo CH2 en α con respecto al grupo CO. 8.1.3. Isoquinolinas Forman aproximadamente el 4% de las bases quinolinicas obtenidas de la brea de hulla, en donde fue descubierta y aislada por Hoogewerff y van Dorp en forma de sulfato, muy poco soluble en etanol, a diferencia del sulfato de quinolina. Biogenéticamente se forma a partir de la tirosina por incorporación de un carbono en orto que completa el esqueleto. 8.1.3.1. Obtención de isoquinolinas Muchos de los métodos de obtención de isoquinolinas en el laboratorio utilizan un mismo sistema que consiste en tomar como producto de partida β-feniletilenamina u otro compuesto similar. Entre ellos podemos citar los siguientes: Síntesis de Bischler-Napieralski. Es la acilación de la β-feniletilamina con cloruros de ácido, en presencia de P2O5 que actúa como deshidratante y origina la ciclación de la amina. El di- o tetrahidro-derivado formado, tanto, 364 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo oxidándolo con permanganato, como deshidrogenándolo catalíticamente con Pd conducen a isoquinolinas [8.8]. Síntesis de Pictet-Gams. En esta reacción, se evitan las etapas de deshidrogenación aromatizante por construcción de una β-feniletilamina con un grupo hidroxilo en la cadena lateral [8.9]. 365 Química heterocíclica Síntesis de Pictet-Spengler. En esta, la β-feniletilamina reacciona con un aldehído, y la imina formada (7) se cicla en medio ácido por una reacción de tipo Mannich [8.10]. Síntesis de Pomeranz-Fritsch. En la etapa de ciclación del anillo, se forma un enlace diferente al de las síntesis anteriores; la unión entre el C-4 y el anillo bencénico se realiza por sustitución electróila intramolecular, por lo que sustituyentes dadores de electrones en el anillo aromático facilitan la condensación [8.11]. 366 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Se puede observar en la reacción, que el aldehído alifático se ha protegido en forma de acetal, ya que al ser mayor su reactividad que la del aldehído aromático, no se podría hacer la condensación a través de este último con la amina. Sintesis de Lora-Tamayo. Se basa en la condensación del cloruro de fenetilo con un nitrilo en presencia de SnCl4. Se forma una sal de nitrilo que experimenta una condensación espontánea dando el derivado 3,4-dihidroisoquinolina [8.12]. 8.1.4. Propiedades La quinolina recién destilada, es un líquido incoloro que se oscurece al aire, de olor picante característico, y densidad 1,09 a 20 °C. Tiene un punto de ebullición de 238 °C y es casi insoluble en agua. Sus propiedades antisépticas son conocidas desde 1881 en que Donath observó, que al 0,2% impedía la putrefacción de la orina. Como antiséptico se ha utilizado en forma de tartrato y salicilato, sales estables y solubles en agua. Ejerce también acción antipirética pero se maniiesta como sustancia metahemoglobinizante y depresora del sistema nervioso central, pudiendo llegar a producir anestesia total. La isquinolina, es una sustancia incolora. Funde a 24 °C tiene un punto de ebullición de 242 °C y su olor es parecido al del benzaldehído. 367 Química heterocíclica 8.1.5. Reactividad general Muchas de las reacciones de las quinolinas e isoquinolinas son análogas a las de las piridinas. Dan por tanto reacciones de protonación, o con otros electróilos sobre el nitrógeno. Muestran también propiedades similares a las de sus análogos piridínicos con respecto a las reacciones de sustitución nucleóila como desplazamiento, sustitución de hidrógeno, etc. Sin embargo, la sustitución electróila, difícil en la piridina, es mucho más fácil para estos compuestos porque se hace sobre el anillo bencénico en el que la reactividad de los átomos de carbono está menos inluida por el nitrógeno piridínico, aún estando protonado. Debido a esta facilidad, la sustitución electróila es un método frecuente para introducir sustituyentes en el anillo bencénico, principalmente en los C-5 y C-8, favorecidos cinéticamente tanto por la distribución electrónica como por la estabilidad de los intermedios que se forman. A veces la estabilidad de estos intermedios es tal, que puede distorsionar los resultados que previsiblemente cabría esperar, ya que el ataque electróilo se efectúa en el C-4 del anillo piridínico y no en el anillo bencénico. Otra importante diferencia con las piridinas es que éstos sistemas dan con más facilidad las reacciones de adición sobre el anillo piridínico; a la coordinación inicial de un electróilo con el nitrógeno (Fig. 8.1) es bastante frecuente que le siga la adición de un nucleóilo en el átomo de carbono adyacente. Fig. 8.1. Reacciones de adición por ataque electróilo en el nitrógeno 368 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Tanto la quinolina como la isoquinolina, por su carácter básico (tienen un pKa de 4,94 y 5,40 respectivamente), forman sales cristalinas con ácidos orgánicos e inorgánicos, y complejos con F3B, SO3 y otros ácidos de Lewis. Son alquiladas en el nitrógeno formando sales cuaternarias, y los N-óxidos se forman de modo totalmente paralelo a los correspondientes derivados de la piridina. Las posiciones 2,4 para quinolinas y 1,3 para isoquinolinas (adyacentes al átomo de nitrógeno), son las más activadas para el ataque por nucleóilos, si bien la posición 1 en las últimas es la más favorecida por su mayor deiciencia electrónica y por la estabilidad de los intermedios formados, mientras que por ataque en la posición 3, los intermedios son inestables al no poder aceptar una carga negativa sin involucrar a los electrones π del anillo bencénico haciéndole perder su aromaticidad (Fig. 8.2). Fig. 8.2. Formas resonantes del intermedio en la SN de la isoquinolina La estabilización por resonancia en las especies dihidro (*) de estos compuestos es mayor que la de los derivados análogos de sistemas monocíclicos porque se conserva, por lo general, la aromaticidad del anillo bencénico. 8.1.5.1. Reacciones de sustitución electrófila A consecuencia de la deiciencia en electrones π del anillo piridínico, (que se puede acentuar por protonación ó cuaternización), los electróilos, como se ha visto en la sección anterior, atacan preferentemente al anillo bencénico tanto de quinolinas como de isoquinolinas, sobre todo en medio 369 Química heterocíclica fuertemente ácido. Las posiciones o puntos de reacción son los carbonos 5 u 8, o los dos, más que los 6 y 7. Si el ataque se hace por los primeros, la carga se deslocaliza sin pérdida de aromaticidad del anillo heterocíclico y una vez formados los cationes quinolinio e isoquinolinio, se sigue el mecanismo de adición-eliminación usual. Dan por tanto reacciones de nitración, sulfonación y halogenación [8.13], [8.14], [8.15], dependiendo de las condiciones de operación las posiciones por las que se efectúa el ataque. Nitración Sulfonación (*) A elevadas temperaturas hay una interacción peri con el hidrógeno-4, y el producto sulfonado en 5 se transforma en el sustituido en 6. 370 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Halogenación. Puede ocurrir en el anillo bencénico, o en el de piridina. Esta última transcurre a través de una especie intermedia dihidrogenada [8.15]. Los N-óxidos, activan el anillo nitrogenado frente a electróilos, por lo que es necesario seleccionar las condiciones de operación para determinar el producto inal [8.16]. 371 Química heterocíclica 8.1.5.2. Sustitución nucleófila Ya se indicó anteriormente la similitud con las reacciones de piridinas cuando estos sistemas son atacados por nucleóilos. Así, los haluros se desplazan sin diicultad de las posiciones más activadas (2 y 4 en quinolinas o 1 en isoquinolinas [8.17]), con reactivos como alcóxidos, tiofenóxidos y aminas secundarias, a través de un mecanismo de adición-eliminación. En quinolinas la sustitución de hidruros es más fácil en los C-2 y C-4 que en C-3 porque se forman intermedios con la carga negativa localizada sobre el nitrógeno y no sobre el carbono, que al ser menos electronegativo la soporta peor (Fig. 8.3). Fig. 8.3. Intermedios en la SN de la quinolina 372 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Por reacción con amiduro sódico o mejor con amiduro bárico, en amoníaco líquido, se forman los correspondientes derivados aminados a través de un proceso análogo a la aminación de piridinas, es decir a través de un producto de adición en 1,2. Con hidróxido potásico en caliente, son hidroxilados, formando un derivado potásico (8) que en el ejemplo propuesto conduce a la 2-quinolona (9) [8.18]. 8.1.5.3. Reducción El comportamiento de quinolinas e isoquinolinas en la hidrogenación, depende de la naturaleza del agente hidrogenante. Con hidrógeno molecular, activado con níquel o platino, se hidrogena primero el anillo piridínico para formar una tetrahidroquinolina de carácter básico muy fuerte que se comporta como una amina secundaria; y por hidrogenación catalítica más avanzada se llega a la tetrahidroquinolina hidrogenada en el anillo bencénico [8.19]. 373 Química heterocíclica La reducción de quinolinas puede ser selectiva en 1,2 con hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, formándose una dihidroquinolina que aunque es inestable y se desproporciona fácilmente, puede servir de producto de partida, para, con cloroformiato de etilo dar derivados 1-etoxicarbonílicos [8.20]. 8.1.5.4. Apertura del anillo por oxidación El comportamiento de los benzoderivados de la piridina en reacciones de oxidación, depende de la naturaleza de los oxidantes. Estos, pueden atacar a las cadenas laterales o al sistema de anillos. Puesto que la oxidación depende de la disponibilidad de electrones, y tanto en la quinolina como en la isoquinolina el anillo piridínico es deiciente en ellos, el ataque al sistema tendrá lugar por el anillo bencénico. Así, mientras el permanganato potásico oxida a la quinolina rompiendo el anillo bencénico [8.21], los ácidos nítrico y crómico sólo oxidan las cadenas laterales de los homólogos metilados formando grupos COOH, y originando los ácidos quinolincarboxílicos [8.22]. 374 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo 8.1.5.5. Formación de N-óxidos y N-imidas Cuando la quinolina e isoquinolina son tratadas con agua oxigenada y acético o con peroxiácidos orgánicos, se forman los correspondientes N-óxidos, compuestos que se utilizan frecuentemente en síntesis igual que sus homólogos de piridina. Así como la presencia de ácidos fuertes desactiva el anillo piridínico frente a electróilos, la formación de los N-óxidos los activa frente a estos reactivos. Por ello la quinolina N-óxido puede ser sustituida por electróilos en el anillo de piridina. Sin embargo, teniendo en cuenta que la temperatura de operación es el factor dominante, será importante escoger las condiciones de reacción precisas para obtener un producto determinado. En [8.23] y [8.24] se muestra un ejemplo de los distintos productos de nitración obtenidos según la temperatura de reacción. Las N-imidas, se preparan también de igual modo que las de piridina. 375 Química heterocíclica Tanto los N-óxidos como las N-imidas, al ser irradiados, experimentan inicialmente una ciclación, después de la cual, los productos inales dependen de los sustituyentes en el heterociclo y del disolvente. De este modo, el N-óxido de quinolina irradiado en agua o etanol, da preferentemente 2-quinolona (10) y en medio ciclohexano forma una 1,3-oxazepina (11) respectivamente. En la segunda reacción, tienen lugar dos transposiciones térmicas; una migración sigmatrópica 1,5 del oxígeno puente, y una apertura electrocíclica del anillo para formar la oxazepina inal que está favorecida termodinámicamente tanto por la tensión existente en el anillo de tres miembros como por el carácter o-quinoide de su precursor. 8.1.5.6. Propiedades de los sustituyentes Los sustituyentes alquilo, hidroxi y amino activan las posiciones 2 y 4 en quinolinas y 1 y 3 en isoquinolinas. 376 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Los derivados alquilados, como las 2- y 4-metilpiridinas, tienen hidrógenos ácidos que pueden reaccionar en medio básico con aldehídos y cetonas. En presencia de ácidos o ácidos de Lewis (Cl2Zn), sufren condensaciones aldólicas, si bien el rendimiento del producto obtenido depende de la posición del metilo de manera tal que la 3-alquilisoquinolina aún estando catalizada con Cl2Zn, prácticamente no sufre condensación. En las 2- y 4-hidroxiquinolinas (12) y (13) y 1-hidroxiisoquinolinas (14), los equilibrios tautómeros, están desplazados hacia la forma amídica. Los demás hidroxiderivados existen preferentemente en la forma fenólica. Aunque la 3-hidroxiisoquinolina (15), sólo puede representarse como una estructura quinónica que implicaría pérdida de la aromaticidad del anillo bencénico, hay evidencia de que existe en esa forma. Los aminocompuestos están en la forma amínica. Excepto las 2- y 4aminoquinolinas y las 1- y 3-aminoisoquinolinas, las demás actúan como aminas aromáticas. Los ácidos con el grupo carboxilo en 2 de la quinolina y 1 de la isoquinolina, se descarboxilan fácilmente por calor formando los correspondientes iluros. 8.1.5.7. Cianinas colorantes Las sales de N-alquilquinolinio obtenidas de la quinolina y sus homólogos quinaldina (2-metilquinolina) y lepidina (4-metilquinolina), son ma- 377 Química heterocíclica terias primas para la obtención de colorantes que aunque impropios para tintorería por la poca solidez de sus tintes, son excelentes sensibilizantes de placas fotográicas determinadas. Así por condensación en medio alcalino de la sal de 1-etil-2-metilquinolinio con yoduro de 1-etilquinolinio [8.25], se forma una cianina de color púrpura (16). En esta reacción hay que hacer notar dos características de las sales de quinolinio que son, por un lado, la activación de la posición 4 a los ataques nucleóilos y por otro el aumento de la acidez del grupo sustituyente metilo en 2 o 4. 8.2. OTRAS PIRIDINAS FUSIONADAS 8.2.1. Quinolizinas Las sales de quinolizinio y sus derivados son sólidos cristalinos, estables, solubles en agua y pueden considerarse aromáticos. En la naturaleza generalmente el sistema de anillos está parcial o totalmente reducido como ocurre en la lupinina (17), alcaloide que se encuentra en plantas del género lupinus donde los dos anillos están totalmente reducidos. 378 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Se obtienen a partir de piridinas 2-sustituidas en las que se introduce la cadena apropiada mediante una reacción de Grignard [8.26]. Su reactividad química es similar a la de las sales de piridinio. Resisten el ataque por electróilos pero son susceptibles al de nucleóilos, llegando a la rotura del anillo, sobre todo por la posición 4. Sin embargo, el desplazamiento del hidruro del C-4 [8.27] no se puede llevar a cabo debido a la formación de un intermedio que experimenta apertura electrocíclica del anillo. 379 Química heterocíclica Los sustituyentes hidroxi, amino y alquilo en los carbonos 2 y 4, están activados obteniéndose por ejemplo 2-quinolizinonas (18) [8.28] o reacciones de condensación [8.29]. 8.2.2. Acridinas La acridina (19) posee una estructura formada por condensación lineal de dos núcleos bencénicos y uno piridínico. 380 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Se encuentra en pequeñas cantidades en la fracción «aceite de antraceno» de la brea de hulla. Sintéticamente se obtiene: — Haciendo pasar bencilanilina por un tubo calentado al rojo [8.30]. — Calentando difenilamina con ácido fórmico y deshidratando con Cl2Zn, la formil-difenilamina obtenida [8.31]. — Por oxidación de la o-metil-difenilamina con óxido de plomo [8.32]. — Por reacción de la anilina con o-cloro-benzaldehído [8.33]. Aunque estos métodos pueden generalizarse para obtener derivados acridínicos, un procedimiento bastante frecuente de formación del sistema de anillos es la ciclación de ácidos 2-fenilaminobenzoicos por la acción deshidratante del H2SO4 o H3PO4 [8.34]; se obtiene así la acridona, en equilibrio con su tautómero 9-hidroxiacridina (20). 381 Química heterocíclica 8.2.2.1. Propiedades La acridina cristaliza en agujas incoloras de olor picante característico que produce irritación en la piel y en las mucosas. Tiene un punto de fusión de 110 °C. Sus soluciones presentan una luorescencia azulada propia de las combinaciones acridínicas. Se comporta como base débil (pKa = 5,60) que forma sales con ácidos fuertes, y sales de alquilacridinio con haluros de alquilo. El hidrógeno la transforma fácilmente en 9,10-dihidroacridina (21) y los oxidantes enérgicos (KMnO4) la degradan a ácido acridínico o ácido quinolin-2,3- dicarboxílico (22). 382 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Al activar el átomo de nitrógeno las reacciones de adición en posición 9 se hacen sin diicultad. Con CNK (N-óxidos, sales cuaternarias) se forma 9-cianodihidroacridina y con NH2Na el correspondiente derivado aminado. Asimismo, el grupo metilo en 9, es lo suicientemente ácido como para unirse con sales de diazonio. Aunque los haluros en 9, se sustituyen fácilmente por nucleóilos, si el compuesto es una sal cuaternaria, la reactividad a estos ataques se hace mucho mayor. Por acción de los álcalis se obtienen metiluros (23). 8.2.3. Fenantridinas La fenantridina (24), heterociclo análogo al fenantreno, es sólida, con un punto de fusión de 106 °C y carácter débilmente básico (pKa = 4,52). Puede ser N-alquilada y N-oxidada igual que otras piridinas fusionadas. Se puede sintetizar a través de una serie de reacciones de ciclación como las que se indican en [8.35] en las que se llega a ella por ciclación de un arino intermedio (25). 383 Química heterocíclica Al ser la posición 6 la más activada en estos sistemas, los haluros en dicha posición son desplazados sin diicultad por nucleóilos y los derivados metilados pueden ser litiados y alquilados en el grupo metilo. 8.2.4. Indolizinas Tienen una estructura en la que un anillo de cinco eslabones se une al enlace 1-2 de la piridina (26). La indolizina es el miembro principal de una familia de compuestos con uno o más grupos sustituyentes en el heterociclo. En la naturaleza este sistema de anillos se presenta en forma completamente reducida; así el alcaloide δ-coniceina (27). Hay varias formas de sintetizar las indolizinas; la mayoría utilizan un derivado de la piridina como en la síntesis de Chichibabin [8.36]; en ella una piridina con un metileno activado en 2, es alquilada con un α-halocarbonilo, y por posterior aldolación intramolecular, se origina el anillo de cinco eslabones. 384 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Otro método de obtención es por adición 1,3-dipolar de iluros de piridinio. Se consideran aromáticas ya que tienen en su periferia un sistema de diez electrones totalmente conjugado, una energía de resonancia no muy baja y su espectro ultravioleta recuerda al del naftaleno. La indolizina es un sólido sensible al aire, funde a 75 °C y tiene carácter básico débil (pKa = 3,94) dando sales de indolizínio con ácidos fuertes. En algunas de sus propiedades las indolizinas son similares a los pirroles, por lo que igual que ellos dan en la posición 3 (equivalente a la 2 en pirroles), reacciones de sustitución electróila. Si dicha posición está bloqueada el ataque se hace por el C-1. La reducción en medio ácido es selectiva en el doble enlace 1-2 del catión indolizinio originando un derivado de piridínio. En medio neutro ocurre en el anillo de seis miembros para dar un derivado de pirrol. 385 Química heterocíclica 8.3. SISTEMAS CON OXÍGENO 8.3.1. Sales de pirilio El heterociclo hexagonal cerrado con un átomo de oxigeno se ha encontrado en los azúcares piranosas, así llamados por su relación con el α-pirano (28), aunque hasta la fecha no hayan podido aislarse sin sustituir. Sin embargo el catión pirilio (30), si se puede obtener por reacción de la sal sódica del aldehído glutacónico con ácido perclórico a temperatura entre -20 y 0 °C [8.37]. Este catión es un heterociclo completamente insaturado y en él, el oxígeno soporta una carga positiva ya que el par de electrones libres está implicado en el enlace. Al comparar su reactividad con el ión oxonio típico, resulta menor, hasta el extremo de que es estable en disolventes nucleóilos cuando el medio de reacción es fuertemente ácido. Esta estabilidad es por otra parte razonable si se tienen en cuenta el carácter aromático del anillo. 386 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Las sales de pirilio son mucho más reactivas frente a nucleóilos que las de piridinio por la mayor electronegatividad del oxígeno respecto del nitrógeno dando intermedios muy inestables que acaban descomponiéndose originando la apertura del anillo, sin posterior condensación. No obstante, se pueden aislar utilizando reactivos poco nucleóilos (ClO4— BF4—, etc.) o cuando tienen sustituyentes alquilo o arilo en las posiciones 2, 4 y 6 (que ejercen un efecto moderador en la reactividad). Se emplean como producto de partida para formar un gran número de compuestos carbocíclicos y heterocíclicos [8.38]. 387 Química heterocíclica Se preparan generalmente utilizando métodos análogos a los que se usan para obtener sales de piridinas. En algunos casos, la etapa de ciclación se realiza por deshidratación de 1,5-dicetonas, con ácidos como catalizador. Cuando la dicetona es saturada se añade también un oxidante, generalmente Cl3Fe. Como ejemplo para obtener una sal trisustituida, podemos citar el siguiente: 8.3.2. Pironas El α-pirano y γ-pirano se pueden considerar como los núcleos fundamentales de las α- y γ-pironas, agrupamientos que forman parte de productos naturales: cumarina, ácido elágico, etc,. Existe también el sistema piránico condensado en los colorantes sintéticos luoresceinas y eosinas, y también en pigmentos de plantas y lores como lavonas, antocianos y xantonas. Las α- y γ-pironas poseen una estructura análoga a la de las piridinas; no obstante hay una importante diferencia en sus espectros y reactividad química, debida a su menor estabilización aromática por resonancia. 8.3.2.1. α-Pironas La lactona completamente insaturada 2H-piran-2-ona o α-pirona, se encuentra como un grupo lateral en diversos asteroides naturales y se denomina también cumalina por obtenerse a partir del ácido cumálico o cumalínico. 388 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Existen varios procedimientos para formar el esqueleto de estos compuestos. Método de von Pechman. Por la acción del sulfúrico concentrado sobre el ácido málico, se obtiene α-pirona-5-carboxílico (ácido cumálico), que se descarboxila al pasar sus vapores sobre cobre caliente [8.39]. — A partir de ácido 3-butenoico y formaldehído [8.40]. — Por la acción del H2SO4 concentrado ó de HCl seco sobre éster acetil acético [8.41]; se condensa consigo mismo dando el éster (33) del ácido 4,6dimetil-α-pirona-5-carboxílico. — El éster malónico, las β-dicetonas, el éster cianoacético y otros compuestos con grupos metileno activados, reaccionan con compuestos carbonílicos α,β-acetilénicos en presencia de alcóxido sódico dando α-pironas por una condensación de Michael seguida de ciclación [8.42]. 389 Química heterocíclica Las propiedades físicas y químicas del sistema α-pirona, están de acuerdo con su representación de lactona insaturada y con una estructura zwitteriónica aromática. Sin embargo su espectro RMN de 1H no presenta evidencia de que exista una corriente de anillo, y en IR la frecuencia de vibración del grupo carbonilo es la de una lactona insaturada. 390 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Con reactivos electróilos, da reacciones de sustitución en los C-3 y C-5, posiciones éstas las más activadas por el átomo de oxígeno del anillo, o en el átomo de oxígeno carbonilo, formando un catión pirilio intermedio, que se puede aislar con agentes como luorosulfonato de metilo, E=Me, (luoroborato de nitronio, E=NO2, etc. La adición de bromo tiene lugar a través de las posiciones 3 y 4, dando tras perder BrH, la 3-bromo-α-pirona. La carencia de carácter aromático del anillo α-pirona se pone de maniiesto en varias reacciones. Así, puede ser hidrolizada por álcalis, como cualquier lactona, y también convertirse en la correspondiente lactama (2-piridona) [8.43]. 391 Química heterocíclica La α-pirona se utiliza en muchas reacciones como dieno conjugado e igual que otros dienos, forma con Fe un complejo tricarbonílico que se rompe por la acción de nucleóilos [8.44]. Es un buen dieno en reacciones de Diels-Alder. Reacciona con dienóilos tanto ricos como deicientes en electrones con aceptables rendimientos. Una reacción útil, típica de dienos cisoides, es la apertura electrocíclica del anillo de la α-pirona por acción de la luz [8.45] formándose biciclolactona (34) cuando se lleva a cabo en vidrio pyrex y a bajas temperaturas. A su vez, la lactona irradiada en cuarzo se descarboxila generando ciclobutadieno (35). Si la irradiación es en metanol, debido al equilibrio entre la α-pirona y la cetena (36), ésta puede ser atrapada formando el compuesto (37). 8.3.2.2. γ-Pironas La 4h-piran-4-ona ó γ-pirona, igual que su isómero α-, tiene poco carácter aromático. La energía de resonancia es muy pequeña y se considera como una lactona vinílica. 392 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Se puede obtener por los siguientes métodos: — Calentando hasta ebullición el ester del ácido deshidroacético (38) con ClH. — Por condensación de ésteres propiónicos con metil-cetonas en presencia de etóxido sódico. — Por condensación de ésteres 2-propanona-1,3-dicarboxílicos con aldehído en medio clorhídrico; así se obtienen derivados de la tetrahidro-γ-pirona. También se obtienen γ-pironas sustituidas: 393 Química heterocíclica — Por reacción de ácidos carboxílicos alifáticos o de sus anhidridos con H3PO4 a 200 °C. Representando las estructuras resonantes de la molécula γ-pirona, se pueden interpretar claramente además de su gran estabilidad, la resistencia que ofrece a las reacciones de adición a los dobles enlaces (Fig. 8.4). Fig. 8.4. Estructuras resonantes de la γ-pirona 394 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo La forma I, contribuye de manera insigniicante según se desprende del hecho de que el grupo carbonilo no presente propiedades cetónicas, ni se puedan formar oximas. El ataque por nucleóilos en las posiciones 2 y 6 se ve claramente por las formas II y III, y por las restantes, la gran capacidad para formar sales de pirilio así como para adicionar ácidos y haluros de alquilo [8.50]. La γ-pirona puede ser metilada sobre el oxígeno carbonílico ó en las posiciones 2 y 6. El compuesto dimetilado en estas posiciones, forma con ClH un hidrocloruro cristalino cuyo catión (39), debido quizás al incremento de su carácter aromático por la participación de la forma resonante (40), tiene sorprendentemente un pK mayor que el de las sales de oxonio. Reacciones de sustitución electróila como halogenación, nitración, etc. tienen lugar con facilidad en posiciones 3 y 5. (Ver formas resonante VII y VIII). No adicionan hidrógeno con facilidad. El hidrógeno rompe el anillo; pero cuando es una reducción catalítica pueden formar tetrahidro-γ-pironas (41) y tetrahidro-γ-piranoles (42). 395 Química heterocíclica Ya hemos dicho que las γ-pironas son estables frente a los ácidos, pero los reactivos alcalinos rompen el anillo dando derivados dicarbonílicos en 1,5 que regeneran las pironas con un ácido concentrado [8.51]. Si la base es amoníaco o aminas primarias, se forman piridonas por condensación posterior a la apertura del anillo [8.52]. 396 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo 8.4. BENzOPIRANOS Los sistemas benzofusionados del catión pirilio y del pirano, constituyen el esqueleto fundamental de un importante grupo de productos naturales genéricamente denominados benzopiranos. El benzopirano o cromeno puede existir en dos formas, α-cromeno (43) y γ-cromeno (44), siendo su derivado hidrogenado el cromano (45). Las benzopironas están representadas por la cumarina (46) y la cromona (47). Se conoce también el catión benzopirilio (48). La cumarina es una sustancia cristalina, con un punto de fusión de 67 °C, soluble en álcalis dando soluciones de color amarillo. Se encuentra en cantidades apreciables en el trébol dulce. Cuando éste se almacena en malas condiciones y fermenta, se oxida formando 4-hidroxicumarina, sustancia que al condensarse con formaldehído origina el agente hemorrágico conocido con el nombre de dicumarina (49) (3,3-metileno bis[4-hidroxicumarina]), responsable de las fatales hemorragias que sufren las reses que comen el trébol fermentado. Actúa como antivitamina K, evitando la coagulación de la sangre y se emplea con grandes precauciones como anticoagulante en enfermedades cardiovasculares. 397 Química heterocíclica A escala industrial se fabrica para utilizarla en perfumería, por el método Rasching [8.53]. Consiste en transformar el o-cresol en carbonato de di-o-tolilo mediante el fosgeno, y calentar luego su derivado clorado con acetato sódico y anhídrido acético. 398 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo Otros derivados cumarínicos se sintetizan por ciclación de compuestos bencénicos mono u o-disustituidos [8.54]. La cromona, es una sustancia sólida cristalina con un punto de fusión de 59 °C. Se obtiene condensando la o-hidroxiacetofenona con oxalato de dietilo, y el ácido cromona-2-carboxílico (50) formado primeramente se descarboxila por destilación. 399 Química heterocíclica Sus homólogos se sintetizan en reacciones análogas, sustituyendo el oxalato de dietilo por ésteres de ácidos monobásicos [8.55]. También se forma por condensación de algunos fenoles con ésteres de ácidos β-cetónicos en presencia de anhídrido fosfórico. Los cationes benzopirilio y las cromonas, cuando tienen un sustituyente fenilo en la posición 2, forman cationes lavilio y lavonas (51) y (52) respectivamente. 400 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo El catión lavilio tiene propiedades como indicador pero es muy inestable para utilizarlo como colorante. Sus derivados se conocen como antocianinas, compuestos presentes prácticamente en todas las plantas. Fueron estudiadas en principio por Willstätter y posteriormente por Robinson. La reactividad de cumarinas y cromonas, es en muchos casos análoga a la de los compuestos monocíclicos. Así la cumarina es atacada por nucleóilos en las posiciones 2 y 4. Si el reactivo pertenece al grupo de los conocidos por «nucleóilos blandos» como puede ser el CN—, el ataque en la posición 4 origina productos de adición (53). Si se efectúa por la posición 2 hay una apertura del anillo pero sin la posterior condensación que tenía lugar en los monociclos, (54), debido a que el anillo bencénico no es susceptible al ataque por nucleóilos. La cumarina puede ser halogenada en el C-3 como las α-pironas por adición del halógeno en el enlace 3-4 y posterior pérdida del hidrácido. Sin embargo la nitración y sulfonación ocurre en la posición 6, en el anillo bencénico. La cromona igual que la γ-pirona reacciona con electróilos por el átomo de oxígeno exocíclico. Es soluble en sulfúrico y con NaOH, NH4OH u otros nucleóilos se puede abrir el anillo, en una reacción que es reversible en medio ácido a menos que el anillo una vez abierto, se rompa o reaccione con 401 Química heterocíclica otra especie o centro reactivo presente en el medio. Como por ejemplo en la reacción con hidrazina [8.56]. 402 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 403 Química heterocíclica 404 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo 405 Química heterocíclica 406 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo 407 Química heterocíclica 408 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. a) Cuando la quinolina se trata con nítrico y sulfúrico, se obtienen dos compuestos, A y A’ de fórmula molecular C9H6N2O2. b) Al tratar la isoquinolina con n-BuLi el producto B formado, se hidroliza para dar C. Cuando C se calienta con oxígeno se forma el derivado D cuya fórmula molecular es C13H15N. Indicar qué compuestos son A, A’, B, C y D. 2. Indicar las estructuras de los compuestos obtenidos al tratar con fenilhidrazina: a) Perclorato de 4-metilpirilio b) Cloruro de lavilio 3. Escribir las reacciones de hidrólisis alcalina y posterior tratamiento con ácido de los compuestos: a) α-Pirona b) Benzo-α-pirona 4. La reducción de la quinolina se puede llevar a cabo de formas diferentes. Escribir el proceso de reducción y los productos obtenidos al realizarla con: a) Hidrógeno y platino b) Hidruro de litio y aluminio e) Por hidrogenación catalítica 5. El esquema de síntesis de la 4,7-dicloroquinolina, compuesto heterocíclico de interés para la síntesis de 4-amino-7-cloroquinolinas (fármacos utilizados contra la malaria), es el siguiente: 409 Química heterocíclica a) Completar el esquema de síntesis. b) Sugerir un mecanismo que justiique la transformación de E → F. 410 SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. a) Frente a agentes electróilos el anillo bencénico es más reactivo que el heterociclico y sobre todo en medio fuertemente ácido donde este último está protonado. La nitración ocurre en las posiciones 5 y 8. b) 2. a) 411 Química heterocíclica b) 3. a) Apertura y condensación, se obtiene de nuevo la α-pirona. 412 Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo b) 4. 5. 413 Química heterocíclica 414 Tema 9 Heterociclos de seis eslabones (III). Diazinas, triazinas y tetrazinas. Sistemas fusionados. Oxazinas y tiazinas. concepción Barthèlemy González Objetivos 9.1. Introducción 9.2. Reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas 9.3. Pirimidinas y purinas 9.4. Otras diazinas, triazinas y tetrazinas 9.5. Sistemas fusionados 9.6. Oxazinas y tiazinas Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: En este tema se estudian los principales compuestos cíclicos de seis eslabones con dos o más heteroátomos en su estructura molecular, analizando la inluencia de los mismos en sus propiedades y comportamiento químico. Objetivos especíicos: 1. Conocer como varia la energía de los orbitales π al aumentar el número de átomos de nitrógeno en la molécula. 2. Explicar el efecto activador que sobre el sistema tienen los nitrógenos adicionales frente a reactivos nucleóilos. 3. indicar la mayor diicultad de reacción con electróilos respecto a las piridinas. 4. mostrar los métodos de síntesis más frecuentes de pirimidinas y purinas. 5. Explicar su importancia en la estructura de los ácidos nucleicos. 6. citar otras diazinas, triazinas y tetrazinas con interés por su actividad biológica o utilidad como colorantes. 7. Presentar las oxazinas y tiazinas más signiicativas 8. conocer los métodos de síntesis. 9.1. INTRODUCCIÓN Los heterociclos aromáticos hexagonales con dos, tres y cuatro átomos de nitrógeno, se denominan diazinas, triazinas y tetrazinas dependiendo de la posición relativa de los átomos de nitrógeno en el anillo. Existen tres diazinas reconocidas con los nombres triviales de piridazinas, pirimidinas y pirazinas (1), (2), (3). También la benzodiazinas se conocen con nombres vulgares, sin embargo, las tri- y tetrazinas se nombran sistemáticamente. 9.2. REACTIVIDAD GENERAL DE DIAzINAS, TRIAzINAS Y TETRAzINAS Son compuestos aromáticos aunque con una energía de resonancia menor que la del benceno. En ellos, se acentúa la diferencia de reactividad existente entre las piridinas y el benceno por la presencia de más de un átomo de nitrógeno en el anillo. De modo general se puede destacar de su comportamiento químico lo siguiente: — Al aumentar el número de átomos de nitrógeno en el heterociclo, disminuye la energía de los orbitales π, en particular la de aquellos con mayor coeiciente de nitrógeno. debido a ello, el ataque por electróilos en los carbonos del anillo, es más difícil y la reactividad frente a nucleóilos aumenta. 417 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Con la sola excepción del C-5 en la pirimidina (en posición meta respecto a ambos nitrógenos), todos los átomos de carbono en estos heterociclos están en posición orto- o para- al menos respecto de un nitrógeno. Así, en la piridazina y pirazina los carbonos están activados por un nitrógeno (*) para el ataque por nucleóilos, mientras que en la pirimidina los c-2, -4 y -6 son activados por dos nitrógenos (**) y en la 1,3,5, triazina la activación es debida a los tres nitrógenos (***). como consecuencia, los intermedios formados por estos ataques o por desprotonación de sustituyentes alquilo en esas posiciones son bastante estables, corno muestra el siguiente ejemplo. — Los cationes formados por ataque de electróilos sobre el nitrógeno son menos estables que los correspondientes cationes piridinio. de ahí que la reactividad sea menor y formen n-óxidos y n-alquilos con más diicultad que las piridinas. En contra de lo que cabría esperar, son compuestos menos básicos que la piridina, pudiendo encontrar la explicación en la menor estabilización de los correspondientes cationes formados. Si comparamos las 418 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS formas resonantes del catión piridinio con la del catión de una diazina (por ejemplo piridazina) al reaccionar con un protón, (4) y (5) igura 9.1, observamos que mientras en el primero los tres átomos que deslocalizan la carga son carbonos, en el segundo, uno de ellos es un nitrógeno. Lógicamente al ser el nitrógeno más electronegativo que el carbono, se estabilizará mucho menos un ión n+ que un c+. Fig. 9.1. Formas resonantes Por tanto y según lo expuesto, para que la SE se realice, es necesario que haya algún sustituyente fuertemente activante (como OH, nH2) que contrarreste el efecto de los átomos de nitrógeno por los que el anillo es π deiciente. El ataque nucleóilo, puede originar, más que una sustitución, una reacción de adición [9.1] o de apertura del anillo debido a la baja energía de resonancia. como ejemplo podemos citar la reacción con agua de la 1,3,5triazina que, aunque térmicamente es muy estable, se hidroliza con gran rapidez a temperatura ambiente con rotura de anillo, [9.2]. 419 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — La presencia de los átomos de nitrógeno adicionales en el anillo de estos compuestos, activa el sistema frente a la adición de nucleóilos, siendo por tanto la velocidad de desplazamiento en las halodiazinas mayor que en las halopiridinas. no obstante, dentro de un mismo sistema, la rapidez del desplazamiento depende de la posición que ocupa el sustituyente. así, será mucho mayor en las 2- y 4-cloropirimidinas que en la 5-cloropirimidina. Las reacciones de este tipo, no transcurren siempre por el camino convencional de adición-eliminación sino que en determinados casos el mecanismo es más complicado. Es lo que ocurre cuando diazinas o triazinas reaccionan con amiduro potásico. El mecanismo que tiene lugar se conoce como Sn (anRORc), (addition of nuclephile Ring Opening and Ring closure) y sus etapas se han determinado marcando previamente los heteroátomos de la 2-cloro-4-fenilpirimidina y observando su reacción con nH2K 420 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS en medio amoniacal. Se pudo demostrar dicho mecanismo marcando los heteroátomos con el isótopo 15N (representado por N*) (Fig. 9.2). Fig. 9.2. Mecanismo de sustitución ANRORC después de inalizada la reacción, se comprobó que había un 15n en la posición 3 del anillo quedando el segundo en el grupo amino exociclico; ello conirmó que había existido una rotura del anillo por ataque del grupo nH2 en el c-6 y posterior apertura y condensación. 9.3. PIRIMIDINAS Y PURINAS La pirimidina como tal o formando parte de sistemas condensados (purinas, pteridinas) se encuentra en la estructura de muchas sustancias de interés farmacológico o bioquímico. Son derivados de ella, varias sulfamidas, los hipnóticos de la serie barbitúrica, la tiamina (vitamina B1), algunos antimaláricos y las «bases pirimidínicas» [uracilo, timina y citosina (6), (7), (8) respectivamente], cuyas formas tautómeras han tenido gran importancia para determinar la naturaleza de los enlaces de hidrógeno en los ácidos nucléicos, de los que todos ellos son integrantes. 421 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La pirimidina simple, es soluble en agua, higroscópica, y con un punto de fusión de 22,5°C, mientras que las pirimidinas biológicas debido a los enlaces de hidrógeno intermoleculares funden por encima de 300 °C. La purina es un sistema condensado de los núcleos pirimidínico e imidazólico. Fue Fischer el que le dió la numeración indicada en (9), y que se sigue utilizando hoy día. No existe libre en la naturaleza pero se ha obtenido a partir del ácido úrico; constituye el esqueleto principal de las bases adenina (10), y guanina (11/12) presentes en dicho ácido y en los ácidos nucléicos. Muchos análogos de estas bases se han estudiado como posibles agentes quimioterapéuticos; entre otros, la tioguanina y mercaptopurina se han usado para el tratamiento de la leucemia y la azatioprina como agente inmunodepresor. 422 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS La tautomería existente en las purinas biológicas es más compleja que en las pirimidinas, ya que a la posibilidad usual de equilibrio entre las funciones amida y amidina, hay que añadir la diferente posición del protón en el anillo imidazólico como ocurre en la guanina, que en solución, existe formando una mezcla de dos tautómeros (11) y (12) en equilibrio. Mientras la guanina es insoluble en agua y en muchos disolventes orgánicos, y cuando es protonada (pKa = 3,30) lo hace por el N-7, la adenina es un sólido soluble en agua, una base más fuerte (pKa = 4,25) y forma sales con íos ácidos minerales, siendo la protonación en ésta por el N-1. 9.3.1. Síntesis de pirimidinas El procedimiento más general para la preparación de pirimidinas, es por combinación de un reactivo que contenga el esqueleto N-C-N con otro en el que haya una unidad C-C-C. Estas síntesis son ejemplos típicos de construcción de heterociclos por el método de «bis-nucleóilos más bis-electróilos»; los dos nitrógenos del primer agente actúan como nucleóilos y los carbonos terminales del otro como electróilos. teniendo en cuenta que en el núcleo pirimidínico los dos átomos de nitrógeno tienen la misma posición relativa que en la urea, ella, o cualquiera de sus derivados como guanidinas, tioureas y amidinas, se pueden usar como agente nucleóilo que se podrán condensar con 1,3-dicetonas, diesteres, dinitrilos o cetonas α,β-insaturadas, y derivados de ácidos como electróilos [9.3]. La elección del reactivo dependerá del sustituyente requerido para obtener un determinado producto inal. de modo general las reacciones se pueden esquematizar así: 423 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Generalmente se realizan a la temperatura ambiente y a relujo en presencia de hidróxido o etóxido de sodio y etanol. El procedimiento es de gran versatilidad y está perfectamente establecido, pudiéndose aprovechar para obtener numerosos derivados, como el uracilo [9.4] y la citosina [9.5]. En los dos ejemplos, se ha utilizado la urea como fuente del fragmento N-C-N del anillo pirimidínico. Otros métodos de síntesis menos generales, tanto para pirimidinas sin sustituir como con sustituyentes son los siguientes: 424 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS — Desde compuestos 1,3-dicarbonílicos o equivalentes, con formamida, siendo esta la fuente que suministra el C-2 y los dos átomos de nitrógeno [9.6]. — A partir de 1,3-dicetonas, aldehídos y amoníaco en medio oxidante [9.7]. — Por trimerización, catalizada por bases, de nitrilos alifáticos [9.8]. — Por condensación, con catalizadores ácidos, de nitrilos y compuestos acetilénicos [9.9]. 425 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 9.3.2. Reacciones de pirimidinas Aunque en el apartado 9.2 al hablar de la reactividad general de estos heterociclos se ha expuesto gran parte del comportamiento de las pirimidinas, indicaremos a continuación, otras reacciones propias de ellas y de sus derivados. 9.3.2.1. Reacciones con electrófilos Las pirimidinas pueden ser alquiladas en el nitrógeno con yodometano. Si tienen sustituyentes dadores de electrones pueden ser N-aciladas. Por ejemplo, uracilo y timina son acetilados con acético formando 1-acetil derivados [9.10]. Con sustituyentes alquilo o alcoxi, son N-oxidadas y N-aminadas por reacción con agua oxigenada en medio acético y con O-mesitilensulfonilhidroxilamina respectivamente. 426 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS Aunque dan difícilmente reacciones SE sobre los átomos de carbono, en pirimidonas y aminopirimidinas se producen con relativa facilidad. El ataque se efectúa por el C-5 si no está sustituido, ya que frente a estos reactivos es el menos desactivado por los átomos de nitrógeno. Llegan a acloparse con sales de diazonio formando derivados de 5-fenilazopirimidinas, de gran interés porque a través de ellos se pueden obtener compuestos 4,5-diaminopirimidinicos, necesarios para la obtención de purinas. En la tabla 9.1. se indican las condiciones necesarias para reacciones de SE en una pirimidina activada, el uracilo. Tabla 9.1. Condiciones para reacciones de sustitución con diferentes reactivos electróilos Electróilo Reactivo y condiciones Rendimiento % NO2+ HNO3 75 °C 80 Br+ Br2, H2O 100 °C 90 Cl NCS, AcOH 50 °C 52 F+ F2, AcOH 10 °C 92 SO2Cl ClSO3H 40-100 °C — CH2=N+(CH3)2 (CH2O)n, (CH3)2NH 78 °C 76 CH2Cl+ (CH2O)n, HCl 80 °C 57 + + NCS = N-clorosuccinimida 9.3.2.2. Reacciones con nucleófilos El desplazamiento por nucleóilos de sustituyentes atrayentes de electrones, se da con facilidad si éstos ocupan las posiciones 2, 4 y 6. a continuación mostramos algunos ejemplos, incluyendo en último lugar, un caso de desplazamiento por el mecanismo de SN (anRORc). 427 QUÍMICA HETEROCÍCLICA En la última reacción, aunque en principio se interpretó su mecanismo como un proceso de adición-eliminación a través de la formación de la arina (i), un estudio posterior más detallado ha puesto de maniiesto que el 428 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS proceso se inicia por adición de la amina en los carbonos 2 ó 6 formando los intermedios (II) y (III), detectados por resonancia magnética nuclear (RMN). Se obtiene únicamente el 6-amino derivado. 9.3.2.3. Reacciones de adición La pirimidina forma con órgano-litio y órgano-magnesianos aductos estables y se hidroliza con álcalis originando a veces la apertura del anillo. Un ejemplo de la relativa facilidad con que se produce esta última reacción, es la transposición de Dimroth en la 1-alquil-2-iminopirimidina para dar en solución alcalina la 2-alquilaminopirimidina (13). Estas reacciones de adición pueden ser también provocadas por efecto de la luz ultravioleta, en el uracilo, timina, citosina y otras pirimidinas biológicas. Si la irradiación es en solución acuosa, se forman dímeros cíclicos, pudiendo ser un proceso reversible si la longitud de onda, λ, es inferior a 240 nm. También las pirimidinas biológicas por irradiación pueden dar adiciones y reacciones de cicloadición [2+2], con éteres, oleinas y otros compuestos orgánicos; tales reacciones tienen gran importancia en la degradación por ultravioleta del ácido desoxiribonucléico ó adn. 9.3.3. Síntesis de purinas teniendo en cuenta que la purina es un sistema condensado de los heterociclos pirimidina e imidazol, se podrán obtener sus derivados a partir 429 QUÍMICA HETEROCÍCLICA de cualquiera de ellos apropiadamente sustituidos y formando el segundo anilio por posterior ciclación. Síntesis de Traube. Es el método más frecuente. Se utilizan 4,5-diaminopirimidinas sobre las que se construye el anillo imidazólico, lo que se puede lograr por las siguientes modalidades [9.15]. Síntesis de Sarasin. Parte, de derivados imidazólicos sobre los que se construye el anillo pirimidínico. 430 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS La adenina es el pentámero del ácido cianhídrico (CNH), y se obtiene, bien, calentando CNNH4 previamente adsorbido sobre zeolitas, o con HCN en amoníaco líquido [9.17]. 9.3.4. Reacciones de purinas Las purinas pueden ser N-alquiladas y N-oxidadas, dependiendo los productos que se obtengan, de los sustituyentes y del agente utilizado. De este modo la purina con sulfato de dimetilo y en medio acuoso es metilada en posición 9 y la adenina puede serlo en N-9, N-3 y N-1 según las condiciones. La adenina, es oxidada por peroxiácidos a 1-óxido y sin embargo la guanina con ácido pertriluoracélico se convierte en 3-óxido. El desplazamiento nucleóilo de haluros se realiza con facilidad, y preferentemente si está en la posición 6. Así la 2,6-dicloropurina con metanol y amoníaco, forma 6-amino-2-cloropurina [9.18]. 431 QUÍMICA HETEROCÍCLICA En las tricloropurinas en medio básico, el cloro en posición 8 es el menos fácil de desplazar porque el protón del nitrógeno adyacente es eliminado por la base; este inconveniente se evita alquilando previamente dicho nitrógeno. Así, el orden de facilidad con que se realiza la sustitución del cloro es el siguiente C-8 > C-6 > C-2. Un ejemplo de dicha facilidad, es la reacción [9.19]. Las purinas además, experimentan en el anillo hexagonal algunas reacciones típicas de pirimidinas monocíclicas como son: la protonación a través de N-1 y C-6 y la rotura nucleóila del anillo, o la transposición de Dimroth de la 1-alquil adenina [9.20]. 432 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS 9.3.5. Pirimidinas y purinas en ácidos nucléicos Los ácidos nucléicos son polímeros lineales cuyo eje está formado por unidades de fosfato y azúcar alternadas; las bases pirimidinicas y púricas se unen al C-1 del azúcar. Tanto el ADN (ácido desoxiribonucléico) como el ARN (ácido ribonucléico), se encuentran en todas las células vivas. La estructura del primero (ADN), contiene el azúcar desoxiribosa a la que van unidas las bases timina, adenina, citosina y guanina. El orden que ocupan estas bases es de gran importancia ya que es el que soporta toda la información genética. El segundo, el ARN, es un polímero similar. El azúcar que hay en su estructura molecular es la ribosa y la base uracilo, sustituye a la timina. Este ácido es también importante ya que es el responsable de la síntesis proteica. De acuerdo con las observaciones hechas mediante difracción rayos X por Rosalind Franklin, Francis Crick y James Watson han propuesto para el ADN un modelo estructural que se puede representar por dos cadenas enroscadas helicoidalmente alrededor de un eje y con orientación inversa (Fig. 9.3) siendo el paso entre dos hélices antiparalelas de 3,4 Å. Fig. 9.3. Doble hélice del ADN 433 QUÍMICA HETEROCÍCLICA En los planos de los anillos y paralelamente al eje común, están los azúcares mientras que las bases se encuentran dispuestas perpendicularmente al eje. Ambas cadenas se unen por enlaces de hidrógeno entre las bases. El acoplamiento entre las bases púricas y pirimidínicas se hace en la forma guanina-citosina y adenina-timina, hecho importante para que las hélices tengan una forma regular, con una separación constante de las cadenas. Uno de los éxitos de esta representación de Crick y Watson ha sido la de proporcionar explicación a la autoduplicación de las macromoléculas de ADN en la sustitución de los genes; según ésta, bajo inluencias no muy bien determinadas, la doble hélice puede desligarse parcialmente liberando las ramas de polinucleótidos y cada una de ellas servirá para el enroscamiento helicoidal de otra cadena que reproduzca ielmente la hélice inicial (Fig. 9.4). Fig. 9.4. Duplicación del ADN 434 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS 9.4. OTRAS DIAzINAS, TRIAzINAS Y TETRAzINAS Diazinas de menor importancia que las pirimidinas y purinas son las piridazinas y pirazinas, (1,2- y 1,4-diazinas respectivamente). Las piridazinas no son frecuentes como componentes en la naturaleza, pero sin embargo, se han sintetizado muchas con gran actividad biológica, como la piridazinona (14), que es un inhibidor del crecimiento de las plantas. Las pirazinas, son más abundantes y conocidas; su estructura forma parte de muchos compuestos que son responsables del sabor de determinados alimentos (guisantes, café, pimientos y otros), o componentes de un grupo de antibióticos obtenidos de hongos. Aunque los tres isómeros de la triazina y muchos de sus derivados son bien conocidos, el sistema 1,3,5-triazina o s-triazina es el de mayor utilidad y el más estudiado. Algunos derivados suyos son: la 2,4,6-triamina o melamina (15), muy utilizada para la fabricación de resinas, o la 2,4,6-tricloro s-triazina, que es la materia prima para la síntesis de diversos herbicidas como la simazina (16), y colorantes. En la estructura general de los colorantes, de los tres átomo de cloro, dos han sido sustituidos por aminas que contienen el cromóforo, quedando sin sustituir el tercero que es el que actúa como ligando covalente con los grupos OH de las ibras de celulosa e incorporando así en ellas las distintas coloraciones. Son en general compuestos con el sistema de anillos plano y con los electrones deslocalizados. Hay algunas excepciones como en la piridazina y en 1,2,4 triazinas, donde existen uniones n-n con marcado carácter de enlace 435 QUÍMICA HETEROCÍCLICA sencillo, lo que hace suponer que, de las diferentes formas canónicas posibles, las estructuras que más contribuyen son respectivamente (17) y (18): Tanto las azinas sin sustituir como sus alquilderivados son compuestos líquidos, o sólidos con bajos puntos de fusión. Las 1,2,3,4-tetrazinas son poco frecuentes y tienen colores intensos, por lo general rojo y violeta. 9.4.1. Métodos de síntesis Piridazinas La piridazina se puede formar por acción de la hidrazina sobre: — Anhídrido maleico [9.21]. — Compuestos 1,4-dicarbonílicos saturados o insaturados. En el primer caso se requiere una leve oxidación en el dihidroderivado intermedio para conseguir la formación del anillo aromático [9.22]. 436 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS Pirazinas La pirazina simple se forma por autocondensación espontánea del aminoacetaldehído. El proceso se inicia con la formación de una dihidropirazina, que rápidamente es oxidada a pirazina por el oxigeno del aire, o más fácilmente, por cloruro mercúrico [9.23]. Las pirazinas sustituidas se obtienen por condensación de 1,2-diaminas alifáticas con compuestos 1,2-dicarbonilos [9.24]. De nuevo las dihidropirazinas intermedias pueden separase como tales u oxidarse a pirazinas. Triazinas y tetrazinas Las 1,2,3 y 1,2,4-triazinas monocíclicas con sustituyentes aromáticos, se obtienen respectivamente por transposición térmica del 2-azidociclopropano [9.25] o a partir de compuestos 1,2-dicarbonílicos [9.26]. 437 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Las 1,3,5-triazinas simétricas, se forman por polimerización, con sulfúrico o sodio metálico, de nitrilos preferentemente aromáticos [9.27] ya que con nitrilos alifáticos la trimerización es más difícil por la tendencia a formar espontáneamente pirimidinas. Para la síntesis de tetrazinas hay varios caminos; el más generalizado es la oxidación, con nítrico, de 1,2-dihidroderivados, [9.28] compuestos éstos que se preparan por reacción a relujo de nitrilos con hidrazinas en medio alcohólico. 9.4.2. Propiedades químicas Aunque las características más notables del comportamiento químico de estos compuestos ya han sido citadas, recordaremos en este apartado que: — Las piridazinas y pirazinas pueden ser N-alquiladas. — Las piridazinas y sus derivados alquílicos son también N-oxidados y N-aminados. 438 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS — La SE sobre un carbono es poco frecuente y se requiere la existencia de grupos activantes, como puede ser la función N-óxido, la cual proporciona un catión de gran estabilidad. De modo semejante a las triazinas, tanto las diazinas como las tetrazinas, dan reacciones de adición con nucleóilos. Las primeras, forman con amiduro potasico en amoníaco líquido aductos del tipo (19) que se oxidan con permanganato originando un heterociclo aromático aminado. El rendimiento es tan aceptable que se puede utilizar el método como alternativa a la reacción de chichibabin, poco eicaz en estos heterociclos. Las tetrazinas con nucleóilos, como amoníaco líquido o borohidruro sódico, efectúan la adición entre el enlace n-1 y c-6 originando el intermedio (20). — con derivados órgano-litio dan productos de adición y parece que el mecanismo de la reacción transcurre a través de intermedios radicales (21) y (21’) formados con o sin exceso de reactivo y que han sido detectados por resonancia de espin electrónico. 439 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Los derivados halogenados de pirazinas y piridazinas producen reacciones de adición-eliminación por el mecanismo usual, cuando se calientan con NH3, aminas alifáticas, alcóxidos, etc.; pero con mezclas de NaNH2 y NH3 lo hacen a través de la SN (ANRORC), efectuándose la adición inicial en el C-6. — La facilidad de desplazamiento de los halógenos en las trihalotriazinas, varia según la posición que ocupen en el heterociclo. Así mientras en la 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina el primer átomo de cloro se desplaza rápidamente por hidrólisis a 0 °C, el segundo átomo requiere calentar la solución a 100 °C y el tercero a 125 °C; en las 3,5,6-tricloro-1,2,4-triazinas el desplazamiento del cloro en las posiciones 3 y 5 es muy fácil, por ser posiciones doblemente activadas, y el átomo de cloro que está en C-6, requiere temperaturas muy elevadas para ser desplazado [9.29]. 440 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS — Por último, las 1,2,4-triazinas y 1,2,4,5,-tetrazinas, actúan como dienos electrón-deicientes pudiendo ser utilizados como alquenos simples en reacciones de diels-alder. 9.5. SISTEMAS FUSIONADOS Existen algunos sistemas fusionados formados por la unión de diazinas con uno o más anillos bencénicos. además de las cuatro benzodiazinas, que dependiendo de la posición relativa de los átomos de nitrógeno se conocen como cinolina (1,2) (22), quinazolina (1,3) (23), quinoxalina (1,4) (24) y ftalazina (2,3) (25), existen otros dos sistemas de relativa importancia conocidos por pteridina (26) y fenazina (27). Estas estructuras forman parte de diferentes compuestos. así el ácido fólico y la ribolavina (vitamina B2) son derivados naturales de la pteridina. Numerosos pigmentos naturales y colorantes sintéticos lo son de la fenazina y diversos productos farmacéuticos con efectos sedantes o antihipertensores, contienen el anillo quinazolina. Todas las benzodiazinas patrón, son sólidos cristalinos con bajos puntos de fusión, solubles en agua y disolventes orgánicos. En estos sistemas, igual que en el naftaleno, hay una apreciable tocalización de los enlaces, de ma- 441 QUÍMICA HETEROCÍCLICA nera que las uniones 1,2 y 3, 4 presentan carácter doble, y la 2,3 de enlace sencillo. 9.5.1. Síntesis Cinolinas. Se obtienen principalmente por reacciones de condensación catalizadas con ácidos [9.30]. También, aunque el método es menos generalizado, a partir de sales de diazonio de 2-vinilanilinas [9.31]. Quinazolinas. Se pueden sintetizar a partir de derivados acetilados del 2-aminobenzaldehido o de 2-aminocetonas y amoníaco [9.32]. 442 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS Quinoxalinas. Se obtienen por condensación de 1,2-diaminas aromáticas con compuestos 1,2-dicarbonílicos [9.33]. Por la acción de oxidantes, dan ácidos 2,3-pirazindicarboxílicos (28). Ftalazinas. La ftalazina simple, se obtiene a partir del tetrabromo-o-xileno e hidrazina [9.34]. Otras ftalazinas se originan por deshidratación de Ia acilhidrazona del benzaldehído o de sus derivados [9.35]. 9.5.2. Reactividad Aunque el comportamiento químico de las benzodiazinas es bastante similar al de sus análogos monocíclicos, en este apartado podemos resumir algunas propiedades. — Basicidad. En general muy similar aunque algo menor que la de las diazinas correspondientes. 443 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Los átomos de nitrógeno son básicos y nucleóilos. Forman por tanto sales con ácidos fuertes y pueden ser n-alquiladas y también n-oxidadas con peroxiácidos o con agua oxigenada y ácido acético. — Ei ataque por electróilos en los carbonos es muy poco frecuente. todas las benzodiazinas se pueden nitrar con mezcla sulfonítrica, la sustitución se hace en todos los carbonos del anillo. Sólo cuando hay grupos fuertemente activantes, se efectúa con una facilidad similar a la de las diazinas. — con reactivos nucleóilos dan reacciones de adición preferentemente en las posiciones 3,4. La quinazolina, al tener el c-4 doblemente activado por los átomos de nitrógeno, sufre apertura de anillo cuando se calienta en medio ácido o básico. Sin embargo en medio ácido acuoso adiciona agua de modo reversible formando el cation (29). también con nucleóilos dan reacciones de desplazamiento, principalmente de aquellos sustituyentes salientes que ocupan la posicion 4 [9.36]. 444 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS 9.6. OXAzINAS Y TIAzINAS Son compuestos que en el anillo tienen como heteroátomos, oxígeno y nitrógeno, o azufre y nitrógeno respectivamente. 9.6.1. Oxazinas Existen tres oxazinas (parcialmente hidrogenadas) isómeras de posición 1,2-oxazina (30), 1,3-oxazina (31) y 1,4-oxazina (32). Cada una de ellas a su vez tiene isómeros de doble enlace, nombrándose respectivamente (como en el caso de la 1,3-oxazina) 2h-, 4h- y 6h-1,3-oxazinas. No son sistemas aromáticos porque tienen un átomo de carbono con hidridación sp3; sus propiedades son similares a las de los compuestos de cadena abierta con análogo grupo funcional. Pueden perder un ión hidruro o un protón. Si la eliminación es del ión hidruro, se obtienen el catión oxazinio, aromático y muy estable (33). Sin embargo los aniones originados por la pérdida de un protón (34) son extremadamente inestables y a temperaturas muy bajas experimentan una transposición, formando a través de (35) el compuesto bicíclico (36). 445 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 9.6.2. Tiazinas En las tiazinas, existen los isómeros 4h-1,3-tiazina (37) y 2h-1,4-tiazina (38). Esta última, con la 1,4-oxazina, forma parte de sistemas polinucleares orto condensados en anelación lineal (fenoxazina y fenotiazina), existentes en importantes materias colorantes. 9.6.3. Fenoxazinas y fenotiazinas La fenoxazina (dibenzo-1,4-oxazina) (39), se forma por acción de calor sobre una mezcla de pirocatequina y o-aminofenol [9.37]. Otras fenoxazinas se pueden obtener a partir de derivados de la dife nil-amina. Así se forma la 1-nitrofenoxazina por calentamiento de la 2,6-dinitro-2’-hidroxidifenilamina con sosa diluida [9.38]. 446 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS Las sales de fenoxazina se oxidan con H2O2, Cl3Fe o halógenos, dando sales de fenoxazinio inestables que han sido aisladas como percloratos explosivos y se caracterizan por la facilidad con que experimentan sustituciones nucleóilas en la posición 3. Los derivados aminados o hidroxiaminados de estas sales son los colorantes oxazínicos. de ellos uno de importancia considerable por su acción bactericida es el azul meldona (40). La fenotiazina, se obtiene análogamente a la fenoxazina sustituyendo el o-aminofenol por o-aminotiofenol [9.39]. 447 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Se utiliza como insecticida y se comporta igual que la fenoxazina frente a los oxidantes. De ella obtuvo Kehrmann al tratarla con Br2 el núcleo fundamental de los colorantes tiazínicos en forma de bromuro de fenotiazínio (41). A este grupo de colorantes pertenecen entre otros el violeta de Laut (42) y el azul de metileno (43). 448 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 449 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 450 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS 451 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. Formular y nombrar respectivamente los siguientes compuestos indicando en aquellos que proceda otros posibles nombres. a) b) c) d) e) 452 2-Aminopirimidina 2h, 6h-1,5,2-Oxatiazina Adenina 3,6-Dietilpirazina 6h-1,3-Oxazina HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS 2. lndicar si las siguientes proposiciones son ciertas o falsas. Justiique la respuesta dada, mediante las estructuras resonantes. a) Las pirazinas dan difícilmente reacciones de sustitución electróila. b) En general, las diazinas son menos básicas que las piridinas. 3. Escribir los esquemas de reacción de los sistemas formados al tratar con sodio y etanol a ebullición los siguientes compuestos: a) 4,6-dimetilcinolina b) 1,4-dimetilftalazina c) 5,7-dimetilquinazolina 4. ¿cómo explicaría los diferentes valores de momento dipolar μ en las diazinas isómeras de posición? 5. completar los siguientes esquemas de reacciones: 453 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 6. Indicar los compuestos que se forman cuando el fenil-litio reacciona con: a) b) c) d) d) Pirimidina Pirazina Piridazina Fenazina Quinazolina 7. Ordenar de mayor a menor basicidad las siguientes aminas a) b) c) d) 454 5-Aminopirimidina 2-Aminopirazina 4-Aminopirimidina 4-Aminopiridazina SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. a) b) c) d) e) f) 6h-1,2,5-Tiadiazina g) Pirimidina o 1,3-diazina o 1,3-diazabenceno 455 QUÍMICA HETEROCÍCLICA h) 2h, 6h-1,5,2-Ditiazina i) Uracilo j) Fenotiazina 2. a) Cierto. Estructuras resonantes de la pirazina: Ei carácter electróilo del nitrógeno tiende a disminuir la densidad electrónica de todos los átomos de carbono del anillo. de ahí, la diicultad de las reacciones de sustitución por electróilos en los carbonos. b) cierto. Si observamos las estructuras resonantes de los cationes de piridinas y diazinas: 456 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS Se puede ver que en la diazina, hay una forma resonante en la que la carga positiva está localizada sobre un nitrógeno. Al ser éste más electronegativo que el carbono dicha forma desestabilizará, por lo que el catión será menos estable. 3. a) b) 457 QUÍMICA HETEROCÍCLICA c) 4. Cuando existen dos nitrógenos en el anillo, cada uno de ellos con idéntica ainidad electrónica, el valor del momento dipolar de la molécula dependerá de la situación relativa de ambos átomos. así, si están en el mismo lado del anillo, como en la piridazina, existe una acumulación de electrones en esa parte de la molécula, dando como resultado un elevado momento dipolar. Sin embargo, si están los nitrógenos situados simétricamente como en la pirazina, el momento dipolar de la molécula será cero. 5. 458 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS 459 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 7. a) El otro nitrógeno no interviene en la deslocalización de la carga +. b) El NH2 contribuye a deslocalizar la carga, estabiliza. c) 460 HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS La protonación se puede hacer en los dos nitrógenos con la misma facilidad pero la forma (c1) es más estable por ser paraquinónica. d) Se protonaría el nitrógeno en γ-respecto del grupo amino. Por tanto la menos básica sería (a) ya que no puede deslocalizarse la carga sobre el grupo amino. En (b) (c) y (d), si se deslocaliza dicha carga sobre un nitrógeno. En (b), sólo se da la forma orto-quinonoide mientras que (c) y (d) son para-quinonoideas. En estas últimas por tanto, habrá que ver la diferencia entre los efectos inductivos. Si se analizan las formas de resonancia para los casos c y d siguientes: c) d) 461 QUÍMICA HETEROCÍCLICA vemos que en (d) la carga positiva está deslocalizada sobre un nitrógeno por lo que será menos estable que (c), con la carga positiva siempre sobre un carbono. Por tanto, el orden de basicidad será: c>d>b>a 462 Tema 10 Heterociclos de siete eslabones. Azepinas. Oxepinas y tiepinas. Diazepinas y benzodiazepinas. concepción Barthèlemy González Objetivos 10.1. Introducción 10.2. Métodos de obtención 10.3. Propiedades 10.4. Diazepinas y benzodiazepinas Lista de heterociclos nombrados Ejercicios de autocomprobación Solución a los ejercicios de autocomprobación OBJETIVOS Objetivo General: Con este tema, se completa el estudio de los heterociclos. Se indican fundamentalmente aquellos con anillos de mas de seis eslabones que tienen interés por su actividad biológica. Objetivos especíicos: 1. Conocer los heteroátomos más frecuentes que intervienen en su estructura. 2. Mostrar su carácter poliolefínico. 3. Indicar los diferentes factores que inluyen en el desplazamiento del equilibrio oxepinas-óxidos de benceno. 4. Indicar la diferencia de estabilidad entre 1h -y 3h-azepinas. 5. Indicar la inestabilidad de las tiepinas y cómo pueden aislarse. 6. Conocer algunos compuestos de interés farmacológico. 10.1. INTRODUCCIÓN Los heterociclos insaturados de siete eslabones con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre se denominan sistemáticamente azepinas, oxepinas y tiepinas. Mientras la oxepina (1) y la 1h-azepina (2) sin sustituir se han podido aislar, todas las tiepinas conocidas, (3) poseen sustituyentes voluminosos. Tanto las 1h-azepinas como las oxepinas tienen estructuras moleculares que no son planas, y sin evidencia de que existan en ellas electrones deslocalizados. En la 1h-azepina se conirma dicha estructura ya que, si fuese plana, el sistema electrónico estaría formado por ocho electrones π, y el cálculo de la energía de resonancia para la misma, da un valor negativo en comparación con la de un modelo acíclico. De ahí la importacia que para el desarrollo del concepto de aromaticidad tiene la estructura que pueden adoptar estas moléculas. Las oxepinas (4) existen en equilibrio con los tautómeros bicíclicos de valencia (5). Su interconexión tiene lugar por una reacción electrocíclica disrotatoria de seis electrones. La oxepina (R=H), se encuentra a temperatura ambiente formando una mezcla inseparable con óxido de benceno; ello se debe a que las energías de activación de las reacciones de formación de ambos compuestos son muy bajas y parecidas (38 y 31 kJ/mol). 465 QUÍMICA HETEROCÍCLICA El interés que en los últimos años han despertado los heterociclos de siete eslabones viene relejado en numerosos trabajos de síntesis e investigación y es debido por una parte al equilibrio [10.1] y a que los óxidos de areno se obtienen como productos intermedios en la oxidación enzimática de hidrocarburos aromáticos, y por otra, al descubrimiento de la actividad biológica de las azepinas. Entre las azepinas de mayor interés farmacológico están las benzodiazepinas y dibenzazepinas pudiendo citarse entre las primeras el clorodiazepóxido o Librium (6) y el diazepam o Valium (7), utilizadas para eliminar estados de ansiedad, y entre las segundas la imprimamina (8) que se emplea como antidepresivo. 466 HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS En general todos los compuestos activos del grupo benzodiazepinas contienen un sustituyente arilo o ciclohexenilo en el C-5 y un grupo atrayente de electrones (cloro, el más frecuente) en el C-7. 10.2. MÉTODOS DE OBTENCIÓN 10.2.1. 1H-Azepinas — A partir de cianogen-azidas y sulfonil-azidas con benceno. — Por alquilación de aziridinas obtenidas por adición de INCO a 1,4-ciclohexadieno, posterior adición de bromo al doble enlace del ciclohexeno y deshidrobromación. — También se obtienen azepinas 1-sustituidas por termólisis o fotólisis del azidoformiato de etilo en benceno (siendo R= CO2Et). 10.2.2. 3H-Azepinas Se sintetizan: — Por irradiación de la fenilazida en aminas alifáticas primarias o secundarias. La reacción transcurre a través de un fenilnitreno (9) que puede derivar en los intermedios azirina (10) y cetenimina (11). Esta última ha sido detectada a bajas temperaturas en la fotolisis de la fenilazida por lo que es muy probable que la reacción transcurra a través de ella [10.2]. 467 QUÍMICA HETEROCÍCLICA — Por descomposición térmica de otros precursores del fenilnitreno en presencia de aminas. De ahí que por descomposición del NO-bis(trimetilsilil)fenilhidroxilamina [C6H5NO(SiMe3)2] se obtengan 3h-azepinas con buenos rendimientos. 10.2.3. Oxepinas A partir de 1,4-ciclohexadieno, por adición de bromo y posterior epoxidación y deshidrobromación, se forma la oxepina, (R = H). 468 HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS Si el compuesto de partida es sustituido, se formarán oxepinas sustituidas. Así el 4,5-dimetiléster se obtiene por desbromación del oxirano correspondiente (12) con yoduro sódico. 10.3. PROPIEDADES Las estructuras más comunes en las azepinas son las que derivan de 3h-azepinas por la facilidad con que 1h-azepinas sin sustituir se tautomerizan a esa forma. Al contrario que las oxepinas, las 1h-azepinas tienen poca tendencia a isomerizarse a estructuras bicíclicas si bien, aparentemente parece que ello ocurre cuando están protonadas ya que en medio ácido se convierten de forma irreversible en derivados bencénicos (13). El carácter poliénico del sistema de electrones π se pone de maniiesto en la reacción de azepina-1-carboxilato de etilo con dienóilos activados a través de los C-2 y C-5. Por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo forma el aducto (14). También cuando la azepina es irradiada, se puede transformar en el tautómero bicíclico (15) al originarse un anillo cerrado por un proceso electrocíclico disrotatorio de 4π electrones. 469 QUÍMICA HETEROCÍCLICA La oxepina, como se ha visto anteriormente existe en equilibrio con su tautómero bicíclico. Aunque en dicho equilibrio el sistema de menor energía es el óxido de benceno, la entropía que lleva asociada la apertura del anillo hace que esté desplazado en favor de la oxepina [10.3]. Hay además, otros factores que inluyen en la tautomería como la temperatura, el carácter apolar o polar del disolvente y, en oxepinas sustituidas la naturaleza y posición del sustituyente. Así, con sustituyentes atrayentes de electrones y en la posición 2- se favorece la formación de la oxepina mientras que si la sustitución se efectúa por 3-, el producto principal es el óxido de benceno. Estos hechos se pueden entender teniendo en cuenta la estabilización por resonancia de las siguientes formas tautómeras: Fig. 10.1. Formas tautómeras en 2- y 3-acetil-oxepinas 470 HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS En la igura 10.1 se observa que en la 2-acetiloxepina (16) hay una posible interacción conjugada con el átomo de oxígeno del anillo que no tiene lugar en el tautómero de valencia (17). En la 3-acetiloxepina (18), aunque esta interacción también existe es menos intensa, que la que tiene lugar en el tautómero óxido de benceno (19). Todas las oxepinas monocíclicas pueden reaccionar a través de sus tautómeros bicíclicos aún cuando sean estructuras menos estables. La oxepina o la 2-acetil-oxepina a través de sus tautómeros dan fácilmente reacciones Diels-Alder, reaccionando por ejemplo con anhídrido maleico para dar (20) a y b, respectivamente. Las oxepinas, también se transponen fácilmente a fenoles en medio ácido a través del correspondiente tautómero de valencia. La transposición transcurre también a través de una migración de hidruro-1,2 tal como se ha podido comprobar utilizando compuestos marcados con deuterio [10.4]. 471 QUÍMICA HETEROCÍCLICA El mecanismo del proceso es análogo al de la hidroxilación biológica de los compuestos aromáticos en los que la transposición de los óxidos de areno formados implica una migración de hidruro-1,2. El anillo oxirano de los tautómeros bicíclicos, puede abrirse por reacción con iones azida y otros nucleóilos blandos, si el ataque se hace por el C-2. La oxepina, cuando es irradiada con luz de longitud de onda 310 nm y en disolvente apolar, sufre una tautomería de valencia dando lugar al isómero (21) análogo a los que se obtienen a partir de 1-etoxicarbonilazepina. Con longitudes de onda más cortas el óxido de benceno es selectivamente excitado obteniéndose fenol como producto principal. Las tiepinas simples son térmicamente inestables porque eliminan con facilidad azufre del tautómero de valencia bicíclico. No obstante, se consiguen aislar cuando la tautomería se inhibe por impedimento estérico. Así la 2,7-di-terc-butiltiepina (22) es térmicamente estable ya que el tamaño de los sustituyentes impide la isomerización a sulfuro de benceno. 10.4. DIAzEPINAS Y BENzODIAzEPINAS Existen tres grupos de diazepinas monocíclicas con los átomos de nitrógeno en las posiciones 1,2-, 1,3- y 1,4-. El sistema más estudiado es el de las diazepinas 1,2- en el que coexisten los siguientes tautómeros. 472 HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS El sistema de anillos de las 1h-1,2-diazepinas es bastante parecido al de las 1h-azepinas teniendo ambas, coniguración y carácter poliolefínico. Se ha preparado un elevado número de 1h-1,2 diazepinas con sustituyentes atrayentes de electrones en N-1, por irradiación de imidas de piridinio. Las 1h-1,2-diazepinas al tratarlas a temperatura mayor de 150 ºC revierten a las N-imidas de piridinio (23) iniciales. Por acción de una base hay apertura del anillo, al eliminar dicha base el protón activado del C-3 (24) y pueden por irradiación experimentar una electrociclación disrotatoria (25). 473 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Las 3h-1,2-diazepinas se han sintetizado por ciclación térmica de diazocompuestos insaturados [10.5]. Las 5h-1,2-diazepinas tienen gran preferencia a presentarse como tautómeros bicíclicos de valencia (26) ya que sus moléculas pueden existir como azinas conjugadas más que como azo-compuestos. Las benzodiazepinas derivadas del sistema 1,4-diazepina, tienen gran importancia. Se han sintetizado numerosos derivados de estos compuestos como fármacos potenciales. Generalmente se obtienen a partir de derivados bencénicos 1,2 disustituidos en la posición apropiada. Un método es, por ejemplo, el utilizado para obtener clonazepam [10.6]. 474 HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS Ar = o-ClC6H4 Como resumen de la química de estos compuestos podemos destacar las siguientes características: 1. Son polioleinas no planas en las que no hay evidencia de que exista deslocalización cíclica. 2. Las oxepinas están en equilibrio con tautómeros de valencia bicíclicos (óxidos de benceno), dependiendo la posición o desplazamiento del equilibrio, de la temperatura de reacción, la polaridad del disolvente y naturaleza y posición de los sustituyentes. 3. Las tiepinas son generalmente muy inestables por la facilidad con que se forma el tautómero bicíclico. 4. Las 1h-azepinas muestran poca tendencia a esta tautomería. Cuando no son sustituidas se transponen a la forma 3h-, mucho más estable. 5. Azepinas y óxidos de benceno dan reacciones de cicloadición típicas de cis-dienos. 6. Las 1,4-benzodiazepinas como el diazepam y clorodiazepóxido son importantes fármacos usados para combatir estados de ansiedad. 475 LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS 476 HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS 477 EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. Indicar cuáles son las estructuras de los compuestos que intervienen en el siguiente esquema de reacción: Cuando D se trata con trimetilamina se obtiene un isómero E. Sugerir la fórmula del compuesto E. 2. a) Proponer la estructura del derivado obtenido por dimerización térmica de una N-alcoxicarbonil-1h-azepina. Indicar de qué proceso se trata. b) Explicar qué ocurre cuando se calienta la 1-metoxicarbonil-2-metil-1h-azepina. 3. El tratamiento de la 2-clorometil-3-óxido-4-fenil-6-cloro-quinazolina con metilamina conduce a la obtención del librium en lugar del correspondiente 2-metilamino derivado. Sugerir un mecanismo que permita explicar dicho resultado. 478 HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS 4. a) Indicar la secuencia de reacciones que permitiría obtener 4,5-dimetoxicarboniloxepina a partir de 1,2-dimetoxicarbonil-1,4-ciclohexadieno. b) Predecir el producto de reacción entre la oxepina y el acetildicarboxilato de dimetilo. ¿De qué proceso se trata? ¿Cuál es la especie reaccionante? 5. La condensación del orto-ftalaldehído con tioacetato de dietilo conduce a un compuesto A de fórmula molecular C16H16O4S, que por hidrólisis permite obtener B (C12H8O4S). El calentamiento suave de B origina el ácido naftalen-2,3-dicarboxílico. Proponer estructuras para A y B. 479 SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN 1. 2. a) Se trata de una cicloadición térmica [6 + 4]. 480 HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS La dimerización térmica [6 + 6] no está permitida de acuerdo con las reglas de simetría orbital. b) Primero hay una tautomería, seguida de rotura homolítica del enlace C-N y posterior transferencia de hidrógeno. En este caso no hay dimerización. 3. La reacción transcurre a través de los intermedios A y B con posterior expansión de anillo. 481 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4. 482 HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS 5. 483 Tema 11 Nomenclatura de heterociclos Soledad esteban Santos Nomenclatura de heterociclos 11.1. Monociclos 11.2. Policiclos 11.3. Formas de nombrar derivados de heterociclos 11.4. Representación del estado de hidrogenación en determinados heterociclos 11.5. Resumen NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS Las normas están recogidas por la IUPAC, en el llamado "Libro Azul". Deberá consultarlo si desea mayor información sobre lo que seguidamente exponemos. Fernández, E. y Fariña, F. Nomenclatura de la química orgánica. Editado por Consejo Superior de Investigaciones Cientíicas y Real Sociedad Española de Química. Madrid, 1987 (“Libro Azul” de la IUPAC). 11.1. MONOCICLOS La nomenclatura sistemáticamente debe indicar: (i) presencia de un anillo y su tamaño; (ii) naturaleza, número y posición de los átomos distintos al carbono presentes en el anillo, y (iii) grado de localización de sus insaturaciones. Se siguen distintos métodos: 1. Utilización de nombres vulgares Para los sistemas cíclicos cabezas de serie, que se emplean a su vez como raiz para nombres sistemáticos. Han de ser los nombres vulgares «reconocidos» por la IUPAC, y la lista no es larga (Tabla 11.1): dieciseis para sistemas de anillos monocíclicos. Además se utilizan a veces ciertas partículas para indicar el estado de hidrogenación: así los preijos tetrahidro- y perhidro- o las terminaciones -olina y -olidina para expresar distinto grado de hidrogenación del anillo. Cuando un sistema monicíclico tiene un sólo heteroátomo, la numeración del anillo comienza por él. Si hay más de un heteroátomo y si son todos de la misma naturaleza, la numeración comienza por el más saturado. Si los heteroátomos son distintos, los divalentes tienen preferencia frente a los trivalentes. 487 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Tabla 11.1. Nombres vulgares para heterociclos monocíclicos reconocidos por la IUPAC 488 NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS Continuación Tabla 11.1 2. Sistema Hantzsch-Widman Se expresa el número y naturaleza de los átomos del anillo que no sean carbonos mediante un preijo, que se une a un suijo que indica a su vez la presencia de un anillo, su tamaño y su grado de insaturación. Según este sistema, se han establecido diecinueve preijos para heteroátomos (Tabla 11.2). 489 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Tabla 11.2. Preijos de los heteroátomos Elemento Valencia Preijo Elemento Valencia Preijo F 1 luora As 3 arsa Cl 1 clora Sb 3 estiba Br 1 broma Bi 3 bisma I 1 ioda Si 4 sila O 2 oxa Ge 4 germa S 2 tia Sn 4 estanna Se 2 selena Pb 4 plumba Te 2 telura B 3 bora N 3 aza Hg 2 mercura P 3 fosfa Los suijos para indicar el tamaño y el grado de insaturación del anillo (Tabla 11.3.) se extienden solamente hasta anillos de diez eslabones. Provienen de las letras centrales de los preijos multiplicativos griegos: tri, tetra, hepta, octa, deca (excepto los de cinco y seis eslabones). Para los anillos de tres, cuatro y cinco miembros que contienen nitrógeno, se utilizan suijos especiales. Los suijos que indican insaturación hacen referencia a anillos con el máximo número posible de dobles enlaces no acumulados. Tabla 11.3. Suijos para los nombres de Hantzsch-Widman Tamaño del anillo Insaturado Saturado Tamaño del anillo Insaturado Saturado 3A -irina -iridina 6A -ina -ano B -ireno -irano B -ina -inano 4A -eto -etidina C -inina -inano B -eto -etano 7 -epina -epano 5A -ol -olidina 8 -ocina -ocano B -ol -olano 9 -onina -onano 10 -ecina -ecano A: heterociclos con N; B: heterociclos sin N; C: heterociclos en los que el último elemento nombrado es F, Cl, I, P, As, o Sb. 490 NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS El número de heteroátomos presentes que sean iguales se señala a su vez con los preijos di-, tri-, etc ... Si los heteroátomos son diferentes el orden de citación es el siguiente: elemento grupo VII del Sistema Periódico ... antes que elemento grupo VI ... antes que elemento grupo V ... antes que elemento grupo IV ... antes que elemento grupo III ... antes que mercurio (Hg). Este orden es el mismo con el que aparecen los preijos de la Tabla 11.2. Ejemplo: O > S > N Esto también determina la numeración: el orden de la numeración será aquel que dé el número más bajo posible al heteroátomo siguiente según el orden de preferencia. Si hay dos heteroátomos iguales pero con distinto grado de hidrogenación se nombra primero el más hidrogenado. 3. Nombres de reemplazamiento Según este método se nombran los heterociclos considerándolos derivados del ciclo carbonado correspondiente, por sustitución de uno o más carbonos por sendos heteroátomos. Los heteroátomos se indican con los mismos preijos de la Tabla 11.2 y en el mismo orden con el que aparecen en ella. Con la numeración se sigue igual procedimiento que con el sistema Hantzsch-Widman, aunque con una diferencia: cada número se coloca delante del preijo del heteroátomo al que corresponde. Ejemplo: 491 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Aunque sencillo, este sistema de nomenclatura no se utiliza demasiado en monoheterociclos, a no ser que contengan heteroátomos poco frecuentes. Se emplea más en sistemas de heterociclos policíclicos con puentes, sistemas de espiroanillos y sistemas fusionados complejos. 4. Otros casos más particulares — Anillos constituidos por unidades de dos o más heteroátomos que se repiten: se nombran con el nombre de la unidad, el número multiplicativo pertinente y la terminación -ano, -eno o -ino según que la unión entre los heteroátomos dentro de la unidad sea por un enlace sencillo, doble o triple, respectivamente. Se antepone a todo ello la partícula ciclo. Ejemplo: — Heterociclos constituidos solamente por un mismo heteroátomo, sin carbonos: se pueden nombrar con un procedimiento parecido al del caso anterior o por el sistema de Hantzsch-Widman. Ejemplo: 492 NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS 11.2. POLICICLOS 1. Nombres vulgares Se emplean mucho. En la Tabla 11.4 se recogen los de uso más frecuente. La numeración de estos sistemas generalmente comienza en un átomo adyacente a una unión entre anillos. Tabla 11.4. Nombres vulgares para heterociclos mono y policíclicos Nombre Estructura Nombre Estructura 493 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Continuación Tabla 11.4 Nombre 494 Estructura Nombre Estructura NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS Continuación Tabla 11.4 Nombre Estructura Nombre Estructura 495 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Continuación Tabla 11.4 Nombre 496 Estructura Nombre Estructura NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS Continuación Tabla 11.4 Nombre Estructura Nombre Estructura 497 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Continuación Tabla 11.4 Nombre Estructura Nombre Estructura 2. Nombres de reemplazamiento Análogo al caso de los monociclos, visto anteriormente. Este procedimiento de reemplazamiento se puede aplicar tanto a los nombres sistemáticos como a los nombres vulgares reconocidos de carbociclos, expuestos en la Tabla 11.5. 498 NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS Tabla 11.5. Nombres vulgares de sistemas carbocíclicos Nombre Estructura Nombre Estructura 499 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Continuación Tabla 11.5 Nombre 500 Estructura Nombre Estructura NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS Continuación Tabla 11.5 Nombre Estructura Nombre Estructura 501 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Continuación Tabla 11.5 Nombre 502 Estructura Nombre Estructura NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS Continuación Tabla 11.5 Nombre Estructura Nombre Estructura 503 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Sin embargo, no es correcto utilizar como nombre origen el de un heterociclo fusionado, añadiéndole los preijos necesarios. Por eso, no se debe utilizar para este compuesto el nombre 2,3,4,5-tetraazaindol. 3. Nombres fusionados Este sistema está muy extendido. Se utiliza para estructuras que contienen el máximo número de dobles enlaces no acumulados. Para las estructuras parcialmente hidrogenadas se anteponen el preijo «hidro» al nombre fusionado. Con esta nomenclatura se indica la combinación de dos o más ciclos unitarios que están unidos teniendo uno con otro al menos un enlace en común. Se utiliza para sistemas bien orto-fusionados o bien orto- y peri -fusionados. El nombre se construye eligiendo en primer lugar un componente como base (componente base) y a su nombre se añaden los preijos correspondientes a los nombres de los otros ciclos componentes. Hay algunas reglas —contenidas en el Libro Azul de la IUPAC— para elegir el componente base. En general éste ha de ser un heterociclo y si es posible se toma su nombre vulgar reconocido o si fuera un hidrocarburo monocíclico llevaría la terminación «eno» para indicar el máximo número de dobles enlaces no acumulados. Los heteroátomos se indican con sus preijos, teniendo el nitrógeno la mayor prioridad y para los demás se sigue el orden de la Tabla 11.2. Los preijos de los otros componentes se forman con su nombre vulgar o de Hantzsch-Widman, terminado en «o», aunque en algunos casos esos preijos se acortan (así, de antraceno, antra; benceno, benzo, etc.). Las operaciones a realizar son, pues: a) Tomar un componente como base, que debe ser —en general— un heterociclo con el mayor número posible de anillos. Los heteroátomos «extras» se indican con sus preijos. b) Los otros anillos componentes se indican con preijos. c) Los enlaces del componente base se designan con las letras a, b, c, etc. (en cursiva), comenzando por el enlace 1-2, siguiendo la dirección de la numeración. Los átomos de los otros componentes se indican de la forma usual (1,2,3, etc.). Así, el lugar de la fusión se señala con dos números 504 NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS y una letra (ésta en cursiva) y se escriben entre corchetes. Ejemplo: [1,2-a]. Este conjunto se coloca entre el nombre del preijo correspondiente y el del componente base. Ejemplo: La numeración de la estructura fusionada inal no tiene por qué coincidir con la forma de numerar los componentes originales. Dentro de este sistema hay que considerar también: Nombres de reemplazamiento Siguiendo el procedimiento utilizado para monoheterociclos, se pueden emplear estos nombres para heterociclos análogos de policarbociclos fusionados. Estructuras fusionadas con puentes A veces conviene considerar los sistemas policíclicos como estructuras fusionadas que contienen puentes. Ejemplo: Estos puentes se nombran actualmente considerándolos dentro de la estructura general, utilizando el preijo correspondiente y numerándolos con el conjunto. El compuesto anterior sería así: 3,7-etanotieno[3,2- c]piridazina. 505 QUÍMICA HETEROCÍCLICA 4. Nombres de von Baeyer Este sistema en un principio fué ideado para hidrocarburos saturados bicíclicos con puentes y después se extendió a todos los tipos de compuestos policíclicos. Sin embargo, tiene el incoveniente de que los nombres son complicados y difíciles de interpretar. Es un sistema complementario del anterior (nombres fusionados), ya que se reiere a estructuras policíclicas completamente saturadas. Cuando se aplica a estructuras solo en parte saturadas, se añaden los suijos eno, dieno, etc. a los nombres de von Baeyer. Con este sistema se obtienen nombres de hidrocarburos, que a su vez proporcionan los nombres de estructuras heterocíclicas mediante los principios de reemplazamiento. Estructuras biciclicas Se coloca el preijo biciclo, seguido de unas cifras que indican el número de átomos que separan las cabezas del puente —entre corchetes y separadas por puntos— y después el nombre del alcano que contuviera al mismo número de átomos que todo el esqueleto del biciclo. Ejemplos: (la numeración comienza por un átomo cabeza de puente, hacia el ciclo mayor). 506 NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS Estructuras policíclicas De forma análoga al caso anterior, con preijos triciclo-, tetraciclo-, etc... Las reglas para identiicar el puente principal y los secundarios, así como para numerar estas estructuras, son complejas («Libro Azul» de la IUPAC). 5. Nombres para anillos espiránicos Es un sistema similar al de von Baeyer, utilizado generalmente para nombrar hidrocarburos policíclicos en los cuales las uniones entre los anillos son de tipo «espiránico» es decir, solamente poseen un átomo de carbono común. Los monoespiránicos se nombran anteponiendo el preijo «espiro» al nombre del hidrocarburo acíclico que contenga el mismo número total de átomos de carbono. Ejemplo: espiro[x.y]alcano Donde x e y indican el número de carbonos de cada anillo, excluyendo el átomo común (entre corchetes y separados por un punto). Se ha hecho extensivo a los compuestos heterocíclicos análogos. Ejemplo: 11.3. FORMAS DE NOMBRAR DERIVADOS DE HETEROCICLOS Se utiliza el nombre del heterociclo cabeza de serie añadiendo suijos y/o preijos e, incluso, a veces palabras adicionales. Hay distintos procedimientos: Sustitución Es el más importante. Se emplea un suijo o un preijo de sustitución. 507 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Los sustituyentes se dividen así en: • Sustituyentes que siempre se citan como preijos (como -Cl, -OR). • Sustituyentes que pueden citarse bien como preijos o bien como suijos (como oxo-/-ona). Si en el compuesto hay algún sustituyente de los segundos, el nombre contendrá, generalmente, un suijo. Si hay varios de dicho segundo grupo, solo uno de ellos puede ser citado como suijo, y éste se elige según un orden de prioridad (grupo característico principal), que es el orden en que aparecen los sustituyentes en la Tabla 11.6. Tabla 11.6. Grupos sustituyentes y sus preijos y/o suijos correspondientes Grupo Preijo –CO2H –CONH2 –CHO C=O –OH –NH2 =NH –OR –Cl carboxi carbamoilformiloxohidroxiaminoiminoalcoxicloro- Suijo ácido…-carboxílico -carboxamida -carbaldehído -ona -ol -amina -imina — — Habrá que realizar, pues, las operaciones siguientes: • Nombrar y numerar el heterociclo de origen. • Elegir el grupo principal. • Utilizar el suijo de éste (si lo tiene) y los otros sustituyentes se citan al principio como preijos, siguiendo el orden de prioridad. Ejemplo: 508 NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS Conjunción. Se considera al compuesto como formado por la unión de otros dos compuestos, con pérdida en cada uno de ellos del mismo número de átomos de hidrógeno. Se yuxtaponen los nombres de esos dos compuestos, con un número localizador adecuado. Adición. Los átomos o grupos añadidos se indican por un preijo (por ejemplo, hidro) o por una palabra aparte (por ejemplo, óxido). Nomenclatura rádicofuncional. La función del compuesto se cita después de los nombres de los radicales a los que va unido ese grupo funcional. Sustracción. Se considera el compuesto como derivado del heterociclo de origen, por pérdida de átomos o grupos de átomos. Estos se indican por preijos (deshidro-, desmetil, etc ...) o suijos (-eno, -ino, etc.). Derivados carbonílicos. Representan un caso particular y muy importante. Los compuestos con un grupo carbonilo en el anillo heterocíclico se pueden nombrar por el procedimiento de sustitución con el preijo oxo- ó con el suijo -ona. La inserción de un grupo C=O en el anillo a veces implica una reducción previa de un doble enlace (desde el punto de vista teórico). Cuando se emplea el preijo oxo- esto se indica utilizando además el preijo dihidro. Sin embargo, con el suijo -ona, no hace falta (si acaso, se indica la posición, n, del átomo de hidrógeno, introduciendo el término nh dentro de un paréntesis). 509 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Ejemplos: 11.4. REPRESENTACIÓN DEL ESTADO DE HIDROGENACIÓN EN DETERMINADOS HETEROCICLOS — Los nombres según el sistema de Hantzsch-Widman para compuestos insaturados y los nombres de fusión hacen referencia a heterociclos con el máximo número posible de dobles enlaces no acumulados. — Los heterociclos completamente saturados se indican, según el sistema Hantzsch-Widman, con suijos apropiados (Tabla 11.3). — Los anillos parcialmente insaturados se pueden designar con el nombre del compuesto completamente insaturado, indicando el número de hidrógenos con el preijo «hidro» precedido a su vez de una partícula multiplicativa (di, tetra, etc ...), con un número localizador. También se puede utilizar el nombre del compuesto saturado correspondiente, indicando el número de hidrógenos sustraídos con el preijo «deshidro». — Los heterociclos de cinco miembros con un solo doble enlace a veces se nombran con el suijo -olina, pero con ello no se especiica la posición de ese doble enlace. En estos casos de indeterminación en la posición de un doble enlace se utiliza la letra griega Δ, que se antepone acompañada de un número como superíndice a su derecha, que señala la posición de ese doble enlace. 510 NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS — En el caso de anillos heterocíclicos que, aún teniendo el máximo número de dobles enlaces no acumulados, poseen en el ciclo algún átomo saturado, resulta que habrá más de una posibilidad de colocar esos dobles enlaces en el ciclo. En estos casos se utiliza la llamada convención del «hidrógeno indicado»: Se escribe la letra h en mayúscula cursiva, precedida de un número que indica la posición de uno (o más) hidrógenos en el átomo saturado del ciclo. Este número de posición sirve para distinguir los correspondientes isómeros. Ejemplos: Este es el procedimiento utilizado para nombrar los derivados carbonílicos procedentes de la transformación de un grupo =C- de un anillo en un grupo carbonilo, de lo que ya hemos hablado. Ejemplos: — Los métodos del hidrógeno añadido, sustraido o indicado se utilizan también a veces para señalar en ciertos heterociclos estados de valencia del heteroátomo que no son «normales». 511 QUÍMICA HETEROCÍCLICA Ejemplos: Sin embargo, para estos casos de un heteroátomo con valencia no normal el procedimiento más general consiste en utilizar la letra griega λ. con un superíndice a la derecha que indica esa valencia, precedido de otro número que señala la posición del heteroátorno. Ejemplos: 11.5. RESUMEN — El nombre empleado ha de especiicar al compuesto de que se trate de una forma clara y sin ambigüedad. — Puede existir más de un solo nombre correcto. — No conviene mezclar distintos sistemas de nomenclatura. — Para sistemas monocíclicos hasta un tamaño de diez eslabones la nomenclatura de Hantzsch-Widman es la más utilizada. Sin embargo, cuando es posible utilizar un nombre vulgar (Tabla 11.1.) éste prevalece casi exclusivamente. — Los nombres de reemplazamiento son los menos extendidos, sobre 512 NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS todo entre monociclos pequeños, ya que son molestos y enmascaran muchas veces la naturaleza del heterociclo. — Para sistemas policíclicos los que más se utilizan son los nombres vulgares reconocidos. En caso que esto no sea posible se ha de acudir a alguno de los tipos de nomenclatura sistemática. De estos, los más empleados generalmente son los nombres de fusión (cuando los anillos componentes tienen solamente un enlace en común), ya que son más sencillos que los de von Baeyer o los de reemplazamiento. Ejemplo: — Los nombres de fusión han de derivar de un heterociclo de origen completamente insaturado. Los de von Baeyer son para esqueletos completamente saturados, por lo que habrá de indicarse la insaturación cuando ésta exista. Por ello, para los heteropoliciclos completa o casi completamente insaturados es mejor la nomenclatura de fusión, mientras que para los saturados conviene más la de von Baeyer. 513 BIBLIOGRAFÍA ÁLVAREZ-BUILLA, J.; VAQUERO. J. J. y BARLUENGA, J. (Editores): modern heterocyclic chemistry, vols. I-II. Wiley-VCH. Weinheim, 2011. ISBN: 978-3-52733201-4. EICHER, T. ; HAUPTMANN, S. y SPEICHER, A.: the chemistry of heterocycles. 3a ed. Wiley-VCH. Weinheim, 2013. ISBN: 3-527-32747-8. GUPTA, R. R.; KUMAR, M. y GUPTA, V.: heterocyclic chemistry, vols. I−III; Springer. Berlin, 1998. ISBN: 978-3-642-72278-3. GILCHRIST, T. L.: química heterocíclica. Addison-Wesley Iberoamerica. Madrid,1995. ISBN: 0-201-62587-3. JIE-JACK LI (Editor).: Name reactions in heterocyclic chemistry. Wiley-Interscience. New Jersey, 2005. ISBN: 0-471-30215-5. JOULE, J. A. y MILLS, K.: heterocyclic chemistry. 5a ed. Oxford. 2010. ISBN: 978-1-405-19365-8. — heterocyclic chemistry at a Glance. 2a ed. Oxford. 2013. 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