24 Principios básicos de farmacología

Capítulo 24
Principios básicos de farmacología
TAE KYUN KIM • SHINJU OBARA • KEN B. JOHNSON
Agradecimientos. Los redactores y el editor desean agradecer a los Dres. Steven L. Shafer, Pamela Flood y Debra
A. Schwinn la aportación de un capítulo sobre el mismo tema en la edición previa de este tratado, que ha servido
de base para el presente capítulo.
Puntos
clave
• La farmacocinética describe la relación entre la dosis del fármaco y su
concentración en el plasma o en el sitio del efecto del medicamento con el tiempo.
Para los fármacos anestésicos, esta relación la rigen los procesos de distribución
y eliminación (metabolismo y excreción).
• El curso temporal de los fármacos administrados por vía intravenosa es una función
del volumen de distribución y del aclaramiento. Las estimaciones de los volúmenes
de distribución y aclaramiento se describen mediante parámetros farmacocinéticos.
Estos parámetros derivan de fórmulas matemáticas ajustadas a las concentraciones
plasmáticas o sanguíneas medidas en el tiempo después de la administración
de una dosis conocida del fármaco.
• Las alteraciones en el gasto cardíaco influyen considerablemente
en el comportamiento farmacocinético de los fármacos anestésicos en términos
de inicio y duración del efecto.
• La biofase hace referencia al retardo de tiempo entre los cambios en la concentración
plasmática y el efecto del fármaco. Representa el tiempo requerido para que el fármaco
se difunda desde el plasma al sitio de acción, más el tiempo necesario, una vez que
el fármaco se encuentra allí, para provocar un efecto farmacológico.
• La farmacodinámica describe lo que el fármaco le hace al cuerpo. En particular,
esta disciplina describe la relación entre la concentración del fármaco y el efecto
farmacológico.
• La concentración en el sitio del efecto describe una ubicación virtual derivada
matemáticamente donde el fármaco anestésico ejerce su efecto. Este enfoque no puede
describir un mecanismo de acción del fármaco (p. ej., interacción receptor-fármaco).
• Un único fármaco anestésico tiene múltiples efectos (es decir, analgesia,
depresión respiratoria, pérdida de respuesta a la laringoscopia y cambios en el
electroencefalograma) que normalmente ocurren a diferentes concentraciones
en el sitio del efecto.
• El intervalo de concentración donde se producen los cambios en el efecto del fármaco
se conoce como rango dinámico. Las concentraciones fuera del rango dinámico no
producen muchos cambios en el efecto farmacológico. Los niveles por debajo del
rango dinámico son ineficaces, y los que se encuentran por encima de ese rango no
proporcionan un efecto adicional.
• La anestesia es la práctica de las interacciones de los fármacos aplicados. Rara vez las
anestesias se componen de un solo medicamento, sino más bien de una combinación
de fármacos para conseguir los niveles deseados de hipnosis, analgesia y relajación
muscular. Los hipnóticos, los analgésicos y los relajantes musculares interactúan de
tal manera que pocas veces un fármaco, cuando se administra en presencia de otros
fármacos, se comporta como si se administrara solo.
• Los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos caracterizan la magnitud
y el curso temporal del efecto del fármaco, pero debido a las complejas matemáticas,
tienen utilidad clínica limitada. Los avances en la simulación por ordenador han
traído esta capacidad hasta el punto de la atención al paciente en tiempo real
en forma de monitores de fármacos.
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© 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
Puntos
clave
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(cont.)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
• Poblaciones especiales: en la búsqueda de la dosis correcta se consideran
muchos aspectos de la demografía y la historia clínica de un paciente. Algunos
de estos son: la edad; el hábito corporal; el sexo; la exposición crónica a opioides,
benzodiacepinas, o alcohol; la presencia de enfermedad cardíaca, renal, pulmonar
o hepática, y el grado de pérdida sanguínea o deshidratación.
• Algunas características del paciente (p. ej., obesidad y edad) influyen en el
comportamiento del anestésico, mientras que otras (uso crónico de opioides,
insuficiencia hepática y renal) siguen estando mal descritas.
Los principios básicos de la farmacología son fundamentales
para la base de conocimientos de un anestesiólogo. El objetivo de este capítulo es proporcionar una visión general de
los principios clave en farmacología clínica utilizados para
describir el comportamiento de los fármacos anestésicos.
Este capítulo está dividido en tres grandes secciones: los
principios farmacocinéticos, los principios farmacodinámicos y la importancia de las características del paciente.
La farmacocinética es la relación entre la administración
de un fármaco y su concentración en el sitio de acción. Los
conceptos básicos son los volúmenes de distribución, el
aclaramiento del fármaco, el transporte de los fármacos entre
el plasma y los tejidos, y la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas circulantes. La sección sobre farmacocinética
introduce tanto los procesos fisiológicos que determinan la
farmacocinética como los modelos matemáticos empleados
para relacionar la dosis con la concentración.
La farmacodinámica es la relación entre la concentración
del fármaco y su efecto farmacológico. Rara vez una anestesia
se compone de un solo medicamento. De hecho, la mayoría
de las anestesias son una combinación de varios fármacos con
objetivos específicos en la analgesia, la sedación y la relajación
muscular. Esta sección revisa las interacciones farmacodinámicas comunes y cómo influyen sobre el efecto anestésico.
La última sección trata brevemente sobre aspectos demográficos del paciente y cómo influyen sobre el comportamiento del anestésico. Cuando se formula un anestésico,
es necesario considerar los siguientes factores en la determinación de la dosis correcta: la edad; el hábito corporal;
el sexo; la exposición crónica a opioides, benzodiacepinas
o alcohol; la presencia de enfermedad cardíaca, pulmonar,
renal o hepática y el grado de pérdida sanguínea o deshidratación. Esta sección se centra en el hábito corporal y
la edad, ambos conocidos por influir sobre la farmacología
de muchos anestésicos y que sirven como excelentes ejemplos de alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas.
plasmáticas o sanguíneas medidas en el tiempo después de la
administración de una dosis conocida del fármaco.
CONCEPTOS FARMACOCINÉTICOS
FUNDAMENTALES
Volumen de distribución
Un modelo demasiado simplificado de la distribución del
fármaco en todo el plasma y los tejidos es la dilución de una
dosis de fármaco en un depósito de agua. El volumen de distribución (Vd) es el tamaño aparente del depósito requerido
para explicar una concentración medida del fármaco en el
depósito de agua una vez que el fármaco ha tenido tiempo suficiente para mezclarse completamente dentro de él
(fig. 24-1). El volumen de distribución se calcula utilizando la
simple relación entre la dosis (p. ej., mg) y la concentración
medida (p. ej., mg/l) tal como se presenta en la ecuación 1.
Cantidad de dosis
[1]
Volumen de distribución =
Concentración
Con una estimación del volumen del depósito, puede
calcularse la concentración del fármaco después de cada
dosis en inyección intravenosa rápida. Como el depósito
tiene un volumen con independencia de si hay fármaco
en él, los volúmenes de distribución en las personas son
una propiedad intrínseca, independientemente de si se ha
administrado algún fármaco.
Los cuerpos humanos no son depósitos de agua. Tan pronto como se inyecta un fármaco, comienza a eliminarse del
organismo. Para explicar esto en el esquema presentado en
PRINCIPIOS FARMACOCINÉTICOS
La farmacocinética describe la relación entre la dosis del fármaco y su concentración en el plasma o en el sitio del efecto
farmacológico con el tiempo. Los procesos de absorción, distribución y eliminación (metabolismo y excreción) rigen esta
relación. La absorción no es pertinente para los fármacos administrados por vía intravenosa, pero sí lo es para todas las otras
rutas de administración del fármaco. El curso temporal de los
fármacos administrados por vía intravenosa es una función del
volumen de distribución y del aclaramiento. Las estimaciones
de los volúmenes de distribución y aclaramientos se describen
mediante parámetros farmacocinéticos. Los parámetros se derivan de fórmulas matemáticas ajustadas a las concentraciones
Figura 24-1. Esquema de un modelo de depósito único de volumen de
distribución. El grupo de los puntos azules en la parte superior derecha
representa una dosis en inyección intravenosa rápida que, cuando se administra en el depósito de agua, se distribuye de forma uniforme dentro de él.
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PARTE III: Farmacología anestésica
Figura 24-2. Esquema de un
modelo de depósito único de eliminación como proceso de primer
orden. A los 2 min (panel izquierdo)
y a los 4 min (panel derecho) después de una inyección intravenosa
rápida de 10 mg de fármaco, las
concentraciones del depósito
disminuyen de 5 a 2,5 mg/ml.
Teniendo en cuenta la eliminación,
las estimaciones del volumen de
distribución en cada momento
de tiempo son ambas de 1 l.
Figura 24-3. Simulación de
los cambios en la concentración
(panel izquierdo) y en el volumen
de distribución (panel derecho)
en el tiempo después de una dosis
en inyección intravenosa rápida
para un modelo de depósito único
(un compartimento). El volumen
de distribución permanece constante de principio a fin.
la figura 24-1, se añade un grifo al depósito para imitar la eliminación del fármaco del cuerpo (fig. 24-2). Utilizando la ecuación 1, la estimación del volumen de distribución sin tener en
cuenta la eliminación conduce a estimaciones del volumen de
distribución que llegan a ser más grandes que el volumen inicial. Para refinar la definición de volumen de distribución, la
cantidad de fármaco que está presente en un momento dado
t se divide por las concentraciones en el mismo momento:
Cantidad (t)
Vd =
[2]
Concentración (t)
Si la eliminación se produce como un proceso de cinética
de primer orden (es decir, la eliminación es proporcional a
la concentración en ese momento), el volumen de distribución calculado por la ecuación 2 será constante (fig. 24-3;
v. también fig. 24-2).
Cuando un fármaco se administra por vía intravenosa, algo de él permanece en el volumen vascular, pero la
mayoría del fármaco se distribuye a los tejidos periféricos.
Esta distribución se representa a menudo como volúmenes
de distribución adicionales (depósitos) conectados a un
depósito central (volumen sanguíneo o plasmático). Los
volúmenes de distribución periféricos aumentan el volumen
de distribución total (fig. 24-4).
El esquema de la figura 24-4 presenta los volúmenes plasmático y tisular. El depósito periférico representa la distribución del fármaco en los tejidos periféricos. Puede haber
más de un depósito periférico (volumen) para describir mejor
la completa disposición del fármaco en el organismo. El
tamaño de los volúmenes periféricos representa la solubilidad de un fármaco en el tejido en relación con la sangre
o el plasma. Cuanto más soluble es un fármaco en el tejido
periférico en relación con la sangre o el plasma, mayores
serán los volúmenes de distribución periféricos.
Un punto importante ilustrado en la figura 24-4 es que el
fármaco no solo se distribuye al depósito periférico y aumenta
así el volumen de distribución, sino que también se une al
tejido en el depósito. Este proceso reduce aún más la concentración medible en el depósito central. De este modo, el volumen de distribución total puede, incluso, ser mayor que el de
dos depósitos añadidos juntos. De hecho, algunos anestésicos
tienen volúmenes de distribución enormes (p. ej., el fentanilo
tiene un volumen de distribución aparente de 4 l/kg) que
son considerablemente mayores que el volumen vascular de
un individuo (0,07 l/kg) o el volumen extracelular (0,2 l/kg).
Con un depósito adicional, el volumen de distribución ya
no permanece constante en el tiempo. Como se ilustra en la
Figura 24-4. Esquema de un modelo de dos depósitos. El volumen de
distribución total se compone de la suma de los dos depósitos. La elipse
marrón en el volumen periférico representa el tejido que se une a los fármacos. La concentración medida en la sangre o el plasma es de 2,5 mg/ml
justo después de una dosis en inyección intravenosa rápida de 10 mg.
Utilizando la figura 24-1, esto lleva a un volumen de distribución de 4 l.
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
593
Figura 24-5. Simulación de los cambios de concentración y volumen de distribución aparente en el tiempo después de una dosis en inyección
intravenosa rápida para un modelo de dos depósitos (dos compartimentos). Panel izquierdo. Los puntos representan las concentraciones medidas
de los fármacos. La línea continua representa una ecuación matemática ajustada a las concentraciones medidas. La línea de puntos representa una
extrapolación de la ecuación matemática (es decir, modelo farmacocinético) al tiempo 0. Panel derecho. El volumen de distribución aparente es
dependiente del tiempo, con el volumen de distribución inicial mucho más pequeño que el volumen de distribución cerca del estado estacionario.
El volumen de distribución aparente de tiempo 0 no es un fiel reflejo del volumen de distribución real.
figura 24-5, en el tiempo = 0, el volumen de distribución se
estima como 4,3 l, el mismo que el del modelo presentado en
la figura 24-3, que tiene solo un depósito. Luego el volumen
de distribución aumenta a 48 l en los 10 min siguientes. El
aumento es debido a la distribución del fármaco al volumen
periférico y a la eliminación una vez que el fármaco está
en el organismo. La cantidad de fármaco que se traslada
al tejido periférico comúnmente supera la cantidad que es
eliminada durante los primeros minutos tras la administración del fármaco. Como ejemplo, considere una simulación
de una inyección intravenosa rápida de propofol que traza
la acumulación de esta sustancia en los tejidos periféricos
y la cantidad eliminada con el tiempo (fig. 24-6). Durante
los primeros 4 min, la cantidad distribuida a los tejidos
periféricos es mayor que la cantidad eliminada fuera del
organismo. Después de 4 min, las cantidades se invierten.
Cinética de la interfaz
La cinética de la interfaz se refiere a la descripción del comportamiento del fármaco intravenoso inmediatamente después de su administración. La forma en la que el fármaco se
desplaza rápidamente desde la sangre a los tejidos periféricos
influye directamente sobre la concentración máxima del
fármaco en el plasma. Con los modelos compartimentales,
un supuesto importante es que un bolo intravenoso se mezcla
instantáneamente en el volumen central, con una concentración máxima que se produce en el momento de la inyección sin eliminación o distribución a los tejidos periféricos.
Para propósitos de simulación, la concentración inicial y el
volumen de distribución en el tiempo = 0 se extrapolan como
si la circulación hubiese sido infinitamente rápida. Esto, por
supuesto, no es real. Si el fármaco se inyecta en una vena del
brazo y la concentración inicial se mide en una arteria radial,
el fármaco aparece en la circulación arterial 30-40 s después
de la inyección. El retraso, probablemente, representa el tiempo requerido por el fármaco para pasar a través del volumen
venoso de la parte superior del brazo, el corazón, los grandes
vasos y la circulación arterial periférica. Modelos más sofisticados (p. ej., modelo de recirculación)1 explican este retraso
y son útiles al caracterizar el comportamiento de un fármaco
inmediatamente después de su administración rápida, como
con los fármacos de inducción donde son de interés la velocidad del inicio y la duración de la acción (fig. 24-7).
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Aclaramiento
Figura 24-6. Simulación de la acumulación de propofol en los tejidos
periféricos (línea azul) y la cantidad acumulada de propofol eliminada
(línea naranja) después de una inyección intravenosa rápida de propofol
de 2 mg/kg a un hombre de 53 años, 77 kg y 177 cm de altura, usando parámetros de un modelo farmacocinético conocido1. La palabra
fármaco se refiere a propofol en la imagen.
El aclaramiento describe la velocidad de eliminación del
fármaco del plasma/sangre. Dos procesos contribuyen al
aclaramiento del fármaco: el aclaramiento sistémico (fuera
del depósito) y el aclaramiento intercompartimental (entre
los depósitos) (fig. 24-8). El aclaramiento sistémico elimina de forma permanente el fármaco del organismo, bien
mediante la eliminación de la molécula original o bien transformándola en metabolitos. El aclaramiento intercompartimental traslada el fármaco entre el plasma y los depósitos
tisulares periféricos. A modo de aclaración, en este capítulo,
las palabras compartimento y depósito son intercambiables.
El aclaramiento se define en unidades de flujo, es decir, el
volumen completamente aclarado del fármaco por unidad de
tiempo (p. ej., l/min). El aclaramiento no debe confundirse
con la tasa de eliminación (p. ej., mg/min). Para explicar por
qué las tasas de eliminación no caracterizan exactamente el
aclaramiento, considere la simulación presentada en la figura 24-9. Usando el volumen de distribución, la cantidad total
de fármaco puede calcularse a cada concentración medida. El
cambio de concentración en la ventana de tiempo A es mayor
que en la ventana de tiempo B incluso aunque ambas duren
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PARTE III: Farmacología anestésica
Figura 24-7. Modelo de recirculación que representa el gasto cardíaco
(GC), los retrasos del tránsito, la captación pulmonar (elementos de
retardo V y C) y las vías de mezcla no distributivas (VND y ClND). Se
requiere que todos los componentes dentro del círculo de línea discontinua modelen con precisión el volumen de distribución central.
En la mayoría de las situaciones, no se requiere esta complejidad y el
enfoque más sencillo de suponer una mezcla instantánea dentro del
volumen central es una aproximación adecuada. ClND-L, aclaramiento
no distributivo lento; ClND-R, aclaramiento no distributivo rápido; ClT-L,
aclaramiento tisular lento; ClT-R, aclaramiento tisular rápido; VND-L, volumen no distributivo lento; VND-R, volumen no distributivo rápido; VT-L,
volumen tisular lento; VT-R, volumen tisular rápido2.
Figura 24-9. Simulación de los cambios de concentración de fármacos
cuando se administra un fármaco a un modelo de depósito único con
eliminación lineal (v. fig. 24-2). Los cambios de concentración para
dos ventanas de tiempo están marcados con líneas diagonales de 1 a
2 min (ventana de tiempo A) y de 3 a 4 min (ventana de tiempo B), respectivamente. Las concentraciones (CON) al principio y al final de cada
ventana de tiempo se utilizan para calcular la cantidad (C) de fármaco
que se elimina (v. texto). Vd, volumen de distribución.
mayor será la cantidad de fármaco eliminado. Para estandarizar la tasa de eliminación, la cantidad eliminada del fármaco
se ajusta a la escala de la concentración. Por ejemplo, la tasa de
eliminación en la ventana de tiempo A (27 mg/min) ajustada
a la escala de la concentración media durante la ventana de
tiempo (15 mg/ml) es 0,001807 mg/min/mg/l. La reducción
de las unidades da 0,002 l/min. La normalización de la tasa de
eliminación en la ventana de tiempo B a la concentración
da el mismo resultado que A. Si el intervalo de tiempo se
estrecha de modo que la ventana de tiempo se aproxime a
cero, la definición de aclaramiento se convierte en:
dA
[3]
Aclaramiento = dt
C(t)
donde dA/dt es la tasa de la eliminación del fármaco en el
tiempo dado y C(t) es la concentración correspondiente al
tiempo. Reorganizando la ecuación 3 e integrando el numerador y el denominador, la siguiente relación se mantiene:
∞
∫0
dA
Aclaramiento = ∞
[4]
∫ 0 C(t)dt
∞
Figura 24-8. Esquema de un modelo de dos depósitos que ilustra dos
fuentes de eliminación del fármaco desde el depósito central (sangre o
plasma): aclaramientos sistémico e intercompartimental.
1 min. Las tasas de eliminación son de 27 y 12 mg/min para
las ventanas de tiempo A y B, respectivamente. Son diferentes
y ninguna puede usarse como un parámetro para predecir
las concentraciones del fármaco cuando se administra otra
dosis de él. Debido a esta limitación con la velocidad de eliminación, se desarrolló el aclaramiento, para proporcionar
un único número con el que describir la reducción en la
concentración del fármaco, que se presenta en la figura 24-9.
Para propósitos de discusión, suponga que la concentración es la fuerza necesaria para empujar el fármaco fuera del
depósito de agua. Cuanto más elevada sea la concentración,
porque el término ∫ 0 dA es igual a la cantidad total de fár∞
maco eliminado, y el término ∫ 0 C(t)dt es el área bajo la
curva (ABC), luego puede derivarse la siguiente ecuación:
Dosis
[5]
Aclaramiento =
ABC
Con infusiones prolongadas, las concentraciones de fármaco alcanzan una condición de estado estacionario donde
la tasa de eliminación del fármaco (dA/dt) está en equilibrio con la velocidad de su administración. El aclaramiento
en una condición de estado estacionario puede obtenerse
usando la ecuación 3 de la siguiente forma:
Tasa de infusión
[6]
Aclaramiento =
Cee
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
donde Cee es la concentración plasmática en el estado estacionario.
Modelo fisiológico para el aclaramiento
En la figura 24-10 se ilustra la extracción del fármaco por
los órganos metabólicos. Este modelo contiene un sistema
de órganos metabólicos responsables de la eliminación del
fármaco. De acuerdo con el balance de masa, la velocidad a la
que el fármaco fluye fuera (salida) de los órganos metabólicos
es la velocidad a la que el fármaco fluye dentro (entrada) de
ellos, menos la tasa metabólica. La tasa de eliminación (dA/dt)
puede expresarse como Q (Ce – Cs). Reorganizando C(t)
en la ecuación 3 con el aclaramiento de Ce, el aclaramiento en la ecuación 3 puede expresarse como
Q (C e − C s )
[7]
Aclaramiento =
Ce
donde Q es el flujo sanguíneo a los órganos metabólicos,
Ce es la concentración del fármaco suministrado a los órganos metabólicos y Cs es la concentración del fármaco que
sale de los órganos metabólicos. La fracción del fármaco
C − Cs
. A esto se le
afluente extraída por los órganos es e
Ce
denomina cociente de extracción (CE). El aclaramiento
puede estimarse como el flujo sanguíneo de los órganos
multiplicado por el RE. La ecuación 7 puede simplificarse a
Q ( Ce − Cs )
C − Cs
Aclaramiento =
=Q× e
= Q × CE
[8]
Ce
Ce
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El aclaramiento total es la suma de cada aclaramiento
por los órganos metabólicos tales como el hígado, el riñón
y otros tejidos.
El aclaramiento hepático ha sido bien caracterizado. Por
ejemplo, la relación entre el aclaramiento, el flujo sanguíneo
hepático y el cociente de extracción se presenta en la figura 24-113. Para los fármacos con un cociente de extracción
de casi 1 (p. ej., propofol), un cambio en el flujo sanguíneo
hepático produce un cambio casi proporcional en el aclaramiento. Para los fármacos con un cociente de extracción
Figura 24-10. Esquema de la extracción del fármaco. Q indica el
flujo sanguíneo. Ce y Cs señalan las concentraciones de los fármacos
presentados y que abandonan los órganos metabólicos. La letra A (del
inglés amount) representa la cantidad de fármaco, y dA/dt es la tasa
de eliminación del fármaco.
595
bajo (p. ej., alfentanilo), el aclaramiento es casi independiente de la velocidad del flujo sanguíneo hepático. Si casi
el 100% del fármaco es extraído por el hígado, esto implica
que este órgano tiene una gran capacidad metabólica para
el fármaco. En este caso, el paso limitante de velocidad en el
metabolismo es el flujo del fármaco al hígado, y tales fármacos se dice que son de «flujo limitado». Como consecuencia,
cualquier reducción en el flujo sanguíneo hepático, debida
a los efectos circulatorios de los anestésicos o a cambios en
los volúmenes circulatorios en caso de hemorragia perioperatoria u otras situaciones de pérdida excesiva de líquidos,
puede esperarse que reduzca el aclaramiento del fármaco
dependiente del hígado. Sin embargo, cambios moderados
en la función metabólica hepática per se tendrán escaso
impacto sobre el aclaramiento, porque la capacidad metabólica hepática es abrumadoramente superior a la demanda.
Para muchos fármacos (p. ej., alfentanilo), el cociente
de extracción es considerablemente menor de 1. Para estos
fármacos, el aclaramiento está limitado por la capacidad del
hígado para absorber y metabolizar el fármaco. Estos fármacos se dice que son de «capacidad limitada». El aclaramiento
cambiará en respuesta a cualquier cambio en la capacidad
del hígado para metabolizar tales fármacos, como podría ser
el producido por una enfermedad hepática o una inducción
enzimática. Sin embargo, los cambios en el flujo sanguíneo
del hígado producidos por el tratamiento anestésico u otros
cambios en la circulación visceral habitualmente tienen
escasa influencia sobre el aclaramiento, porque el hígado
maneja solo una parte del fármaco que pasa a través de él.
Biotransformación hepática
La mayoría de los fármacos anestésicos son eliminados por
biotransformación hepática. Las rutas sintéticas para la biotransformación son tratadas con detalle en muchos textos de
bioquímica. Brevemente, el hígado metaboliza los fármacos
mediante oxidación, reducción, hidrólisis o conjugación.
La oxidación y la reducción tienen lugar en el sistema del
Figura 24-11. Relación entre el flujo sanguíneo hepático (Q), el aclaramiento y el cociente de extracción. Para fármacos con un alto cociente
de extracción, el aclaramiento es casi idéntico al flujo sanguíneo hepático. Para fármacos con un bajo cociente de extracción, los cambios en
el flujo sanguíneo hepático casi no tienen efecto sobre el aclaramiento3.
596
PARTE III: Farmacología anestésica
citocromo P450. Estas enzimas pueden ser inducidas por
la exposición a determinados fármacos (p. ej., hierba de
san Juan) y aumentar la capacidad metabólica intrínseca
del hígado. Otros fármacos, o una enfermedad hepática,
pueden inhibir estas enzimas (p. ej., algunos antagonistas
del calcio y algunos antibióticos). Las rutas del metabolismo
oxidativo comprenden la hidroxilación, la desalquilación,
la desaminación, la desulfuración, la epoxidación y la deshalogenación. La conjugación y la hidrólisis a menudo ocurren fuera del sistema P450, aunque la glucuronidación
también involucra al sistema P450. El efecto de la conjugación es transformar las moléculas hidrófobas en moléculas
hidrosolubles mediante la adición de grupos polares y hacer
así que los metabolitos sean más fáciles de excretar a través
de los riñones. Los metabolitos generados por el hígado
son generalmente inactivos, aunque algunos fármacos
(p. ej., morfina, midazolam) tienen metabolitos que son
tan potentes como el fármaco original. En todas estas vías
puede producirse un polimorfismo genético, y esto explica
parte de la variabilidad en el aclaramiento en la población.
Metabolismo extrahepático
Aunque la mayoría de los fármacos anestésicos se eliminan por
metabolismo hepático, el remifentanilo, la succinilcolina y el
esmolol se eliminan del plasma y los tejidos por hidrólisis de
ésteres, y el pancuronio, por vía renal. La relación entre metabolismo y aclaramiento es compleja. La siguiente exploración
de esta relación supondrá el metabolismo hepático, aunque los
principios son los mismos para el metabolismo del fármaco en
cualquier tejido. La tasa de metabolismo para la mayoría de los
fármacos anestésicos es proporcional a la concentración del fármaco distribuido a través de la circulación al hígado. Como
se mostró anteriormente, esto significa que el aclaramiento
metabólico suele ser constante e independiente de la dosis.
Modelos farmacocinéticos fisiológicos
Es posible analizar volúmenes y aclaramientos para cada
órgano del cuerpo y construir modelos de farmacocinética
mediante el ensamblaje de los modelos de órganos en modelos fisiológica y anatómicamente exactos de todo el animal4.
Los modelos que trabajan con tejidos individuales son matemáticamente engorrosos y no ofrecen una mejor predicción
de la concentración plasmática del fármaco que los modelos que agrupan los tejidos en unos compartimentos. Si el
objetivo es determinar cómo administrar los fármacos para
obtener sus concentraciones plasmáticas terapéuticas, todo
lo que se necesita es relacionar matemáticamente la dosis con
la concentración plasmática. Para este propósito, los modelos
compartimentales convencionales suelen ser adecuados.
Figura 24-12. Modelos mamilares de uno, dos y tres compartimentos.
central se deja para el exterior es el aclaramiento central
o metabólico. Los aclaramientos entre el compartimento
­central y los compartimentos periféricos son los aclaramientos intercompartimentales.
Modelos multicompartimentales
Con el tiempo, las concentraciones plasmáticas observadas
después de una inyección intravenosa rápida se asemejan a
la curva de la figura 24-13. Esta curva tiene las características
comunes a la mayoría de los fármacos cuando se administran
mediante un bolo. En primer lugar, las concentraciones disminuyen de forma continua en el tiempo. En segundo lugar,
la tasa de descenso es inicialmente pronunciada, pero de
forma continua se hace menos inclinada, hasta que alcanza
una parte que es semilogarítmica.
Modelos farmacocinéticos compartimentales
Los modelos compartimentales se construyen sobre los mismos conceptos básicos que los modelos fisiológicos, pero
con simplificaciones. El modelo de un compartimento que
se observa en la figura 24-12 contiene un único volumen
y un único aclaramiento, como si los humanos estuvieran
hechos como depósitos. Para los fármacos anestésicos, los
cuerpos humanos se asemejan a varios depósitos conectados por tuberías. Estos son habitualmente modelados por
modelos de dos o tres compartimentos, también mostrados
en la figura 24-12. El volumen colocado a la derecha en el
modelo de dos compartimentos –y en el centro del modelo de tres compartimentos– es el volumen central. Los otros
volúmenes son volúmenes periféricos. La suma de todos
los volúmenes es el volumen de distribución en estado estacionario (Vdee). El aclaramiento en el que el compartimento
Figura 24-13. Modelo hidráulico de la farmacocinética del fentanilo.
El fármaco se administra en el depósito central, desde el que puede
distribuirse en dos depósitos periféricos o eliminarse. El volumen de
los depósitos es proporcional a los volúmenes de distribución. El área
de sección transversal de las tuberías es proporcional al aclaramiento5.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
Para muchos fármacos, se pueden distinguir tres fases
distintas, como se ilustra en la figura 24-13. Una fase de
distribución rápida (línea azul) comienza inmediatamente
después de la inyección intravenosa rápida. El movimiento
muy veloz del fármaco desde el plasma a los tejidos rápidamente equilibrados caracteriza a esta fase. Con frecuencia,
existe una segunda fase de distribución lenta (línea roja), que
se caracteriza por el movimiento del fármaco a los tejidos
equilibrados más lentamente y el regreso del fármaco al plasma
desde los tejidos equilibrados más rápidamente. La fase terminal (línea verde) es una línea recta cuando se representa en
un gráfico semilogarítmico. A menudo esta fase se denomina
fase de eliminación, porque el principal mecanismo para la
disminución de la concentración del fármaco durante la fase
terminal es la eliminación de este del organismo. La característica distintiva de la fase de eliminación terminal es que la
concentración plasmática es inferior a las concentraciones
tisulares, y la proporción relativa del fármaco en el plasma y los
volúmenes de distribución periféricos permanecen constantes.
Durante esta fase terminal, el fármaco regresa de los volúmenes
de distribución rápidos y lentos al plasma y es eliminado de
este, de forma permanente, por metabolismo o excreción.
La presencia de tres fases distintas tras la inyección intravenosa rápida es una característica definitoria de un modelo
tricompartimental de los mamíferos5. En este modelo, existen tres depósitos, que corresponden (de izquierda a derecha) al compartimento periférico lentamente equilibrado,
al compartimento central (el plasma, en el que se inyecta el
fármaco) y al compartimento periférico rápidamente equilibrado. Las tuberías horizontales representan el aclaramiento
intercompartimental o aclaramiento metabólico (para la
tubería que drena en la figura 24-13). Los volúmenes de cada
depósito corresponden con los volúmenes de los compartimentos para el fentanilo. Las áreas de sección transversal de
las tuberías se correlacionan con el aclaramiento sistémico
del fentanilo y el intercompartimental. La altura del agua en
cada depósito corresponde a la concentración del fármaco.
Mediante la utilización de este modelo hidráulico, podemos
seguir los procesos que disminuyen la concentración del
fármaco con el tiempo tras la inyección intravenosa rápida. Inicialmente, el fármaco fluye desde el compartimento
central a ambos compartimentos periféricos a través del
aclaramiento intercompartimental y completamente fuera
del modelo a través del aclaramiento metabólico. Dado que
existen tres lugares a los que va el fármaco, la concentración
en el compartimento central disminuye muy rápidamente.
En la transición entre las líneas azul y roja, se produce un
cambio en el papel del compartimento más rápidamente
equilibrado. En esta transición, la concentración en el compartimento central cae por debajo de la concentración en
el compartimento rápidamente equilibrado, y la dirección del
flujo entre ellos se invierte. Después de esta transición (línea
roja), el fármaco en el plasma solo tiene dos lugares donde
ir: al compartimento lentamente equilibrado o hacia fuera a
través de la tubería de drenaje. Estos procesos se compensan
parcialmente por el retorno del fármaco al plasma desde el
compartimento rápidamente equilibrado. El efecto neto es
que una vez que el compartimento rápidamente equilibrado
ha llegado al equilibrio, la concentración en el compartimento central cae mucho más lentamente que antes.
Una vez que la concentración en el compartimento
­central cae por debajo de la de los compartimentos rápida
y lentamente equilibrados (línea verde), el único método
para disminuir la concentración plasmática es el aclaramiento metabólico, la tubería de drenaje. El regreso del fármaco
desde ambos compartimentos periféricos al compartimento
597
central frena en gran medida la velocidad de descenso de la
concentración del fármaco en el plasma.
Las curvas que disminuyen de manera continua con el
tiempo, con una inclinación continuamente creciente (es
decir, las curvas que se parecen a la fig. 24-13), pueden describirse por una suma de exponenciales negativos. En farmacocinética, una forma de indicar esta suma de exponenciales
es decir que la concentración plasmática con el tiempo es
[9]
C(t) = Ae−αt + Be−βt + Ce−γt
donde t es el tiempo desde el bolo, C(t) es la concentración
del fármaco después de una dosis intravenosa rápida, y A, a,
B, b, C y g son parámetros de un modelo farmacocinético.
A, B y C se denominan coeficientes, mientras que a, b y g
se denominan exponentes. Tras una inyección intravenosa
rápida, los seis parámetros de la ecuación 9 serán mayores
de 0. La principal razón de que se utilicen las ecuacio­
nes multiexponenciales es que describen las concentraciones
plasmáticas observadas después de la inyección intravenosa rápida, a excepción de la especificación errónea en los
primeros minutos mencionados previamente. Los modelos
farmacocinéticos compartimentales son estrictamente empíricos. Los modelos no tienen correlatos anatómicos. Se basan
únicamente en ecuaciones ajustadas a las concentraciones
plasmáticas medidas después de una dosis conocida. Los
modelos cinéticos se transforman en modelos que caracterizan los cambios de concentración con el tiempo en términos
de volúmenes y aclaramientos. Aunque más intuitivos, estos
modelos no tienen correlatos fisiológicos.
A menudo se atribuye una especial importancia al exponente más pequeño. Este exponente determina la inclinación
de la parte semilogarítmica final de la curva. Cuando la literatura médica se refiere a la vida media de un fármaco, a menos
que se indique lo contrario, la vida media será la vida media
terminal. Sin embargo, la vida media terminal para fármacos con más de un término exponencial es casi imposible
de interpretar. La vida media terminal establece un límite
superior en el tiempo requerido para que las concentraciones
disminuyan el 50% tras la administración del fármaco. Por lo
general, el tiempo necesario para una disminución del 50%
será mucho más rápido que el límite superior.
Parte de la continua popularidad de los modelos farmacocinéticos compartimentales es que se pueden transformar de
una forma exponencial poco intuitiva a una forma compartimental más intuitiva, como se muestra en la figura 24-12.
Las constantes de microvelocidad, expresadas como k ij,
definen la velocidad de la transferencia del fármaco desde
el compartimento i al compartimento j. El compartimento
0 es el compartimento fuera del modelo, por lo que k10 es la
constante de microvelocidad para los procesos que actúan
a través del metabolismo o la eliminación que de manera
irreversible eliminan el fármaco del compartimento central
(análogo a k para el modelo de un compartimento). Las
constantes intercompartimentales de microvelocidad (k12,
k21, etc.) describen el movimiento del fármaco entre los
compartimentos central y periférico. Cada compartimento
periférico tiene al menos dos constantes de microvelocidad,
una para la entrada del fármaco y otra para la salida del fármaco. Las constantes de microvelocidad para los modelos de
dos y tres compartimentos pueden verse en la figura 24-12.
Cinética de back-end
Utilizando estimaciones del volumen de distribución y del
aclaramiento, la cinética de back-end es una herramienta útil
para describir el comportamiento de los fármacos intravenosos
cuando se administran como infusiones continuas. La cinética
598
PARTE III: Farmacología anestésica
Figura 24-14. Simulación de los tiempos de decremento para una
infusión controlada por objetivo fijada para mantener un objetivo de
concentración de propofol de 4 m/ml durante 30, 60 y 120 min. Una
vez que se termina, el tiempo requerido para alcanzar 0,5 mg/ml fue de
30, 40 y 65 min para cada infusión, respectivamente. Las simulaciones
de los tiempos de decremento utilizaron un modelo farmacocinético
publicado1.
de back-end proporciona descriptores de cómo las concentraciones plasmáticas del fármaco disminuyen una vez que se
termina una infusión continua. Un ejemplo es el tiempo de
decremento, que predice el tiempo requerido para alcanzar
una cierta concentración plasmática una vez que se termina
la infusión. Los tiempos de decremento son una función de la
duración de la infusión. Considere el ejemplo de los tiempos de
decremento para un conjunto de infusiones continuas controladas por objetivo (fig. 24-14). En esta simulación, la infusión
de propofol controlada por objetivo se fija para mantener una
concentración de 4 mg/ml durante 30, 60 y 120 min. Una vez
que se detiene la infusión, se estima el tiempo necesario para
alcanzar 0,5 mg/ml. Como se ilustra, cuanto más duradera
sea la infusión, mayor será el tiempo necesario para alcanzar
0,5 mg/ml. Este ejemplo demuestra cómo los fármacos se acumulan en los tejidos periféricos con infusiones prolongadas.
Esta acumulación prolonga el tiempo de decremento.
Otro uso de los tiempos de decremento es una herramienta para comparar fármacos dentro de una clase de
fármacos (p. ej., opioides). Como un comparador, se presentan gráficos de los tiempos de decremento como una
función de la duración de la infusión. Cuando se utiliza
esta vía, los tiempos de decremento se determinan como el
tiempo requerido para alcanzar un porcentaje del objetivo
de la concentración justo antes de la terminación de una
infusión continua. En la figura 24-15 se presentan ejemplos
Figura 24-15. Tiempos de decremento del 50 y del 80% para sedantes (lado izquierdo) y opioides (lado derecho) seleccionados. El eje vertical
se refiere al tiempo requerido para alcanzar el tiempo de decremento deseado. Los ejes horizontales se refieren a la duración de la infusión. Las
simulaciones de los tiempos de decremento utilizaron modelos farmacocinéticos publicados para cada sedante y analgésico1,6-10.
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
de ­tiempos de ­decremento del 50 y del 80% para opioides y
sedantes seleccionados. Debemos señalar que, para las infusiones más cortas, los tiempos de decremento son similares
para ambas clases de anestésicos. Una vez que la duración
de la infusión sobrepasa las 2 h, los tiempos de decremento
varían considerablemente. Un tiempo de decremento popular es el tiempo de decremento del 50%, también conocido
como la vida media sensible al contexto6. El término sensible
al contexto se refiere a la duración de la infusión. El término
vida media se refiere al tiempo de decremento del 50%.
Biofase
La biofase se refiere al retardo de tiempo entre los cambios
en la concentración plasmática y el efecto del fármaco. La
biofase explica el tiempo requerido por el fármaco para difundir
desde el plasma al lugar de acción más el tiempo requerido
(una vez que el fármaco se encuentra en el lugar de acción)
para provocar un efecto del fármaco. En la figura 24-16 se
presenta una simulación de varias dosis de bolos de propofol
y sus efectos predichos sobre el índice biespectral. Es digno de
mención que el tiempo hasta el efecto máximo para cada dosis
es idéntico (aproximadamente 1,5 min después de la concentración plasmática máxima). La diferencia entre cada dosis es
599
la magnitud y duración del efecto. Un principio clave aquí
es que cuando las concentraciones del fármaco varían (p. ej.,
durante la inducción y el despertar), los cambios en el efecto
del fármaco irán por detrás de los cambios que se producen en
la concentración de este. Este retraso entre la concentración
plasmática y el efecto habitualmente produce el fenómeno
denominado histéresis, en el que dos concentraciones plasmáticas diferentes corresponden al efecto de un fármaco, o
una concentración plasmática corresponde a dos efectos del
fármaco. La figura 24-16 muestra que las diferentes concentraciones, C y c, corresponden a la misma puntuación de la escala
de imagen biespectral (BIS, del inglés bispectral image scale).
Para plegar la histéresis entre la concentración plasmática
y el efecto, y combinar una concentración plasmática con el
efecto de un fármaco, a menudo este retraso se modela con
un compartimento del sitio del efecto añadido al compartimento central. Las constantes cinéticas de microvelocidad
utilizadas para describir la biofase son k1e y ke0. La k1e describe el movimiento del fármaco desde el compartimento
central al lugar del efecto, y ke0 describe la eliminación del
fármaco desde el compartimento del sitio del efecto. Dos
importantes supuestos deben entenderse con el compartimento del sitio del efecto: 1) la cantidad de fármaco que se
mueve desde el compartimento central al compartimento
del sitio del efecto es insignificante, y viceversa, y 2) no existe ninguna estimación del volumen para el compartimento
del sitio del efecto.
Típicamente, la relación entre el plasma y el sitio del efecto del fármaco se modela con un modelo de sitio del efecto,
como se muestra en la figura 24-17. El sitio del efecto del
fármaco está conectado al plasma por una cinética de primer
orden. La ecuación que relaciona la concentración del sitio
del efecto con la concentración plasmática es
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
dCe
[10]
= k e0 × (Cp − Ce)
dt
donde Ce es la concentración en el sitio del efecto, Cp es la
concentración plasmática del fármaco y ke0 es la constante de velocidad para la eliminación del fármaco. La c­ onstante
ke0 describe la velocidad de subida y compensación del efecto
del fármaco (fig. 24-18).
En resumen, aunque de interés para muchos médicos,
el término farmacocinético convencional de vida media
tiene un significado limitado para la práctica anestésica, ya
que el comportamiento clínico de los fármacos utilizados
en anestesia no está bien descrito por la vida media. En
cambio, los principios farmacocinéticos examinados en esta
sección (como el volumen de distribución, el aclaramiento,
Figura 24-16. Ejemplo de biofase. El gráfico de la parte superior presenta una simulación de tres dosis de propofol y las concentraciones
plasmáticas resultantes. El gráfico de la parte inferior presenta una simulación del efecto predicho en la escala de índice biespectral (BIS). Estas
simulaciones suponen cinética lineal: con independencia de la dosis,
los efectos alcanzan el máximo al mismo tiempo (línea A), al igual que
la concentración plasmática. El tiempo hasta el efecto máximo es de
1,5 min. Incluso las concentraciones plasmáticas de los puntos C y c
son diferentes; las BIS de los dos puntos son las mismas. Muestra la
histéresis entre la concentración plasmática y la BIS. Las simulaciones
utilizaron modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos publicados1,11.
Figura 24-17. Modelo de tres compartimentos con un sitio de efecto
añadido para explicar el retraso en el equilibrio entre el ascenso y la
reducción en las concentraciones arteriales de los fármacos, y el inicio
y la compensación del efecto del fármaco. Se supone que el sitio de
efecto tiene un volumen insignificante.
600
PARTE III: Farmacología anestésica
Figura 24-18. Efecto de los cambios de ke0. A medida que ke0 disminuye, el tiempo hasta el efecto máximo se prolonga1,11,12.
la eliminación, la cinética de la interfaz, la cinética de backend, la vida media sensible al contexto y la biofase) describen
cómo se comportarán los fármacos utilizados en anestesia.
PRINCIPIOS FARMACODINÁMICOS
En pocas palabras, la farmacocinética describe lo que el
cuerpo le hace al fármaco, mientras que la farmacodinámica
describe lo que el fármaco le hace al cuerpo. En particular, la
farmacodinámica describe la relación entre la concentración
del fármaco y el efecto farmacológico.
Los modelos utilizados para describir las relaciones
­concentración-efecto se crean de la misma manera como
modelos farmacocinéticos; se basan en las observaciones
y se utilizan para crear un modelo matemático. Para crear
un modelo farmacodinámico, los niveles plasmáticos del
fármaco y un efecto farmacológico seleccionado se miden de
forma simultánea. Por ejemplo, considere las concentraciones
plasmáticas medidas de un fármaco después de una dosis en
inyección intravenosa rápida y los cambios asociados en el
índice espectral de un individuo presentado en la figura 24-19.
Figura 24-20. Representación esquemática de las concentraciones
plasmáticas frente a las mediciones normalizadas del límite espectral
(presentadas como un porcentaje del efecto máximo) de varios individuos
(círculos azules). Las flechas negras indican las ramas ascendentes y descendentes de un asa de histéresis que coincide con el aumento y el descenso
de las concentraciones de fármacos. La línea roja representa el modelo
farmacodinámico desarrollado a partir del colapso del asa de histéresis.
El índice espectral es una cifra calculada fácilmente y utilizada
para cuantificar el electroencefalograma (EEG). Poco tiempo
después de los picos de concentración plasmática, el índice
espectral comienza a bajar, alcanza un nadir y luego regresa
de nuevo a la línea de referencia a medida que las concentraciones plasmáticas caen a cerca de 0.
Combinando los datos de varios individuos y trazando
las concentraciones medidas en comparación con el efec­
to observado (modificado para ser un porcentaje del efecto
máximo en todos los individuos), los datos conforman un
asa de histéresis (fig. 24-20). La porción ascendente del asa
representa el aumento de las concentraciones del fármaco (v. flecha). Mientras sube, el aumento en el efecto del
fármaco se queda detrás del incremento en la concentración
del fármaco. Para el asa descendente, la disminución en el
efecto del fármaco va a la zaga del descenso en la concentración del fármaco.
Para crear un modelo farmacodinámico, se pliega el asa
de histéresis utilizando técnicas de modelado que explican
el tiempo de retardo entre las concentraciones plasmáticas
y el efecto observado13. Estas técnicas de modelado proporcionan una estimación del tiempo de retardo, conocida
como el t1/2ke0, y una estimación de la concentración en
el sitio del efecto (Ce) asociada con un 50% de probabilidad
del efecto del fármaco (C50). La mayoría de las relaciones de
efecto de concentración en anestesia se describen con una
curva sigmoidea. La ecuación estándar para esta relación es
la «ecuación de Hill», también conocida como la relación
Emáx. sigmoidea:
(
)
[11]
Efecto = E 0 + ( E máx. − E 0 ) * C γ / ( C50γ + Cv )
Figura 24-19. Representación esquemática de las concentraciones
plasmáticas de fármacos (círculos azules) después de una inyección
intravenosa rápida y los cambios asociados en el límite espectral del
electroencefalograma (línea roja) medido en un individuo. Tenga en
cuenta que los cambios en el límite espectral van a la zaga de los
cambios en las concentraciones plasmáticas.
donde E0 es el efecto de referencia, Emáx. es el efecto máximo,
C es la concentración del fármaco y g representa la pendiente
de la relación concentración-efecto. Gamma (g) también
es conocida como el «coeficiente de Hill». Para valores de
g < 1, la curva es hiperbólica; para valores de g > 1, la curva
es sigmoidea. La figura 24-21 presenta un ejemplo de esta
relación: una curva del efecto del fentanilo-concentración
en el sitio del efecto para la analgesia. Este ejemplo ilustra
cómo C50 y g caracterizan la relación concentración-efecto.
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
Figura 24-21. Modelo farmacodinámico para el efecto analgésico del
fentanilo. El área gris representa el rango dinámico, el rango de concentración donde los cambios en la concentración llevan a un cambio
en el efecto. Las concentraciones por encima o por debajo del rango
dinámico también conducen a cambios en el efecto del fármaco. El C50
representa la concentración asociada con el 50% de probabilidad de
analgesia, y g, la pendiente de la curva en el rango dinámico.
POTENCIA Y EFICACIA
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Dos conceptos importantes son pertinentes para esta relación: la potencia y la eficacia. La potencia describe la cantidad de fármaco que se necesita para provocar un efecto.
El C50 es un parámetro común utilizado para describir la
potencia. Para fármacos que tienen una relación de concentración en comparación con el efecto que se desplaza hacia la
izquierda (C50 pequeño), se considera que el fármaco es más
potente; lo contrario es cierto para fármacos que tienen una
relación de concentración frente a efecto desplazada hacia la
derecha. Por ejemplo, como se ilustra en la figura 24-22,
la analgesia C50 para alguno de los congéneres del fentanilo
varía de pequeña para el sufentanilo (0,04 ng/ml) a grande
para el alfentanilo (75 ng/ml). Por tanto, el sufentanilo es
más potente que el alfentanilo.
La eficacia es una medida de la efectividad del fármaco en la
producción de un efecto una vez que ocupa un receptor. Fárma-
Figura 24-22. Modelos farmacodinámicos para los derivados del
fentanilo. El C50 para cada fármaco es diferente, pero la pendiente y el
efecto máximo son similares14.
601
Figura 24-23. Modelos farmacodinámicos para varios efectos del
fentanilo14.
cos similares que trabajan a través del mismo receptor pueden
tener diversos grados de efecto a pesar de tener la misma ocupación del receptor. Por ejemplo, en los receptores acoplados
con la proteína G, algunos fármacos pueden unirse al receptor
de tal manera que generen una activación más pronunciada
de segundos mensajeros que produzcan más de un efecto que
otros. Los fármacos que consiguen el efecto máximo se conocen
como agonistas completos, y los que tienen un efecto menor
que el máximo se conocen como agonistas parciales.
DOSIS EFICACES FRENTE A DOSIS LETALES
Un solo fármaco puede tener efectos múltiples. El concepto C50 se utiliza para comparar varios efectos del fármaco
para un solo medicamento. Por ejemplo, como se ilustra
en la figura 24-23, el fentanilo tiene un C50 diferente para
la analgesia (2 ng/ml), la depresión respiratoria (4 ng/ml), la
pérdida de respuesta a la laringoscopia (15 ng/ml) y los
cambios en el electroencefalograma (20 ng/ml)14.
El intervalo de concentración donde se producen los cambios en el efecto del fármaco se conoce como rango dinámico.
En la figura 24-21, el rango dinámico es de 0,6 a 3,9 ng/ml
para cubrir una probabilidad de analgesia que oscila del 2 al
97%. Las concentraciones fuera del rango dinámico no producen muchos cambios en el efecto del fármaco. Los niveles
por debajo del rango dinámico son ineficaces, y aquellos por
encima de él no proporcionan un efecto adicional.
Como otros efectos, la relación de concentración para la
muerte también se describe con una curva Emáx. sigmoidea.
La relación entre el fármaco y el efecto se expresa de forma
diferente en que el eje horizontal utiliza la dosis en lugar de
la concentración. Similar al C50, la ED50 (del inglés effective
dose) es la dosis a la que existe un 50% de probabilidad
del efecto, y la LD50 (del inglés lethal dose) es la dosis con
un 50% de probabilidad de muerte. El índice terapéutico
de un fármaco se define como el cociente entre la LD50 y la
ED50 (fig. 24-24). Cuanto mayor sea el cociente, más seguro
será el fármaco para su uso clínico.
INTERACCIONES DE LOS FÁRMACOS
ANESTÉSICOS
Rara vez las anestesias se componen de un solo medicamento, sino más bien de una combinación de fármacos
602
PARTE III: Farmacología anestésica
Figura 24-24. Dosis eficaz media (ED50), dosis letal media (LD50) e
índice terapéutico. La curva azul representa la relación dosis-efecto de un
hipnótico sedante para conseguir la inconsciencia. La curva roja representa la relación dosis-efecto del mismo hipnótico sedante para ocasionar
la muerte. El índice terapéutico es el cociente LD50/ED50, que en este
ejemplo es 400. También son de interés la ED99 y la LD1. La ED99 es la
dosis con un 99% de probabilidad de producir la inconsciencia, y la LD1
es la dosis con un 1% de probabilidad de ocasionar la muerte. En este
ejemplo, la LD1 es menor que la ED99, lo que es clínicamente inaceptable.
para conseguir los niveles deseados de hipnosis, analgesia y relajación muscular. Los hipnóticos, los analgésicos
y los relajantes musculares interactúan entre ellos de tal
manera que pocas veces un fármaco, cuando se administra
en presencia de otros fármacos, se comporta como si se
administrara solo. Por ejemplo, cuando se administra un
analgésico en presencia de un hipnótico, la analgesia es más
profunda con el hipnótico que por sí misma, y la hipnosis
es más profunda con el analgésico que por sí misma. Por
tanto, la anestesia es la práctica de las interacciones de los
fármacos administrados. Este fenómeno es, probablemente,
una función de cada clase de fármaco que ejerce un efecto
sobre diferentes receptores.
Los primeros trabajos de McEwan et al. describieron las
interacciones entre dos fármacos, y se ilustran en la figura 24-2515. Presenta la interacción entre el isoflurano, un
probable agonista del ácido g-aminobutírico (GABA), y el
fentanilo, un agonista de los receptores opioides. Este diagrama ilustra dos puntos clave: en primer lugar, con una
concentración relativamente baja de fentanilo (< 2 ng/ml), se
produce una considerable disminución (> 50%) en la concentración de isoflurano al final de la espiración requerida para
alcanzar la concentración alveolar mínima (CAM) necesaria
para impedir el movimiento con una incisión en la piel. En
segundo lugar, con concentraciones de fentanilo por encima de 3 ng/ml, la concentración de isoflurano al final de la
espiración para mantener la CAM, aunque baja, no cambia
mucho. Por tanto, existe un efecto techo, lo que indica que
para mantener una CAM de anestesia es necesario algo de isoflurano, con independencia de la concentración de fentanilo.
Se ha trabajado para explorar cómo los fármacos anestésicos interactúan entre sí. Como se ilustra en la figura 24-26,
las interacciones se han caracterizado como antagonistas,
aditivas y sinérgicas. Cuando los fármacos que tienen una
Figura 24-25. Influencia del fentanilo sobre la concentración alveolar
mínima (MAC) de isoflurano asociada con un 50% de probabilidad de
movimiento con una incisión en la piel. (Modificado de McEwan AI, Smith
C, Dyar O, et al: Isoflurane minimum alveolar concentration reduction by
fentanyl, Anesthesiology 78:864-869, 1993.)
Figura 24-26. Interacciones de fármacos. Para dos fármacos, X e Y,
el panel A representa interacciones aditivas, el panel B, sinérgicas, y el
panel C, antagonistas.
interacción aditiva se administran de forma conjunta, su
efecto total es la suma de los dos efectos individuales. Con
las interacciones antagonistas, el efecto total es menor que si
la combinación de fármacos fuera aditiva; con las interacciones sinérgicas, el efecto total es mayor que si la combinación
de fármacos fuera aditiva.
Un término utilizado para caracterizar el continuo de las
concentraciones del fármaco en todas las combinaciones de
parejas de fármaco (X en combinación con Y) es isobola. La
isobola es una línea de isoefecto para una probabilidad seleccionada del efecto. Una isobola común es la línea de isobolograma del 50%. Representa todas las posibles combinaciones
de las concentraciones en el sitio del efecto de dos fármacos
que conduciría a la probabilidad del 50% de un efecto dado.
Otras isobolas son de mayor interés clínico. Por ejemplo, la
isobola del 95% para la pérdida del grado de reacción representa los pares de concentración necesarios para asegurar una
probabilidad del 95% de inconsciencia. De forma similar, la
isobola del 5% representa los pares de concentración en los que
la probabilidad de que el efecto sea bajo (es decir, la mayoría de
los pacientes serían receptivos). Al formular un tratamiento
de dosificación anestésica, es ideal dosificar un anestésico para
conseguir una probabilidad del efecto justo por encima, pero
no mucho más allá, de la isobola del 95% (fig. 24-27).
Los estudios realizados tanto en seres humanos como
en modelos animales han descrito las interacciones de los
­fármacos anestésicos con los opioides, los hipnóticos sedantes
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 24-27. Ilustración esquemática de las líneas de isoefecto (isobola). Las líneas roja, verde y azul representan las isobolas del 50 y del
95% de una interacción sinérgica entre los fármacos X e Y. Las isobolas
representan pares de concentración con un efecto equivalente. Para
describir el rango dinámico de las concentraciones de los fármacos X
e Y para un efecto dado, se puede utilizar un conjunto de isobolas del
5, 50 y 95%. Como con las curvas individuales de efecto de concentración, la dosificación ideal lleva a pares de concentración que están
cerca de la isobola del 95%.
y los fármacos inhalados para dos efectos anestésicos: 1) la
pérdida del grado de reacción (seres humanos) y la pérdida
del reflejo de enderezamiento (animales), y 2) la inmovilidad definida como pérdida de respuesta de movimiento a
un estímulo nocivo en un sujeto no paralizado16. En primer
lugar, según estos hallazgos, los fármacos inhalados, cuando
se combinan, son estrictamente aditivos, lo que sugiere un
mecanismo de acción común –excepto para el óxido nitroso,
que presenta una interacción por debajo de la aditiva con otros
fármacos inhalados–. En segundo lugar, las interacciones entre
diversos fármacos intravenosos y medicamentos inhalados
son sinérgicas, excepto para el óxido nitroso y los hipnóticos
sedantes GABA. En tercer lugar, las interacciones entre diferentes clases de fármacos intravenosos (p. ej., opioides e hipnóticos sedantes) son también fundamentalmente sinérgicas,
excepto para la ketamina y las benzodiacepinas (fig. 24-28).
Varios investigadores han desarrollado modelos matemáticos que caracterizan las interacciones de fármacos anestésicos en tres dimensiones. Estos modelos se conocen como
modelos de superficie de respuesta e incluyen concentraciones en el sitio del efecto para cada fármaco, así como una
estimación de la probabilidad del efecto total. Como ejemplo,
la figura 24-29 presenta la interacción propofol-remifentanilo
para la pérdida del grado de reacción según fue publicada
por Bouillon et al.17. La superficie de respuesta presenta la
gama completa de las isobolas de remifentanilo-propofol
(0 al 100%) para la pérdida del grado de reacción. Existen
dos representaciones comunes del modelo de superficie de
respuesta: el plano tridimensional y el plano topográfico. Este
último representa una vista de arriba abajo de la superficie
de respuesta con las concentraciones del fármaco en los ejes
vertical y horizontal. El efecto del fármaco se representa con
líneas de isobolas seleccionadas (es decir, 5, 50 y 95%).
Los modelos de superficie de respuesta se han desarrollado para una variedad de efectos anestésicos con el objetivo de incluir respuestas a estímulos verbales y táctiles,
estímulos dolorosos, efectos hemodinámicos o respiratorios
603
y cambios en la actividad eléctrica del cerebro. Por ejemplo,
con la instrumentación de la vía respiratoria, los modelos de
superficie de respuesta se han desarrollado para la pérdida
de la respuesta a la colocación de una mascarilla laríngea18,
a la laringoscopia19,20, a la intubación traqueal21 y a la instrumentación esofágica22, en combinaciones seleccionadas
de fármacos anestésicos. Aunque existen muchos modelos de superficie de respuesta, hay varias lagunas en los
modelos disponibles, que cubren todas las combinaciones
comunes de los fármacos anestésicos y diversas formas de
estímulos presentes en el entorno perioperatorio.
La interacción entre el sevoflurano y el remifentanilo se
ha caracterizado por una variedad de efectos de los fármacos como la pérdida del grado de reacción, la pérdida de
la respuesta a varios sustitutos del dolor quirúrgico como la
tetania eléctrica (hasta 50 mA), la algometría de presión
(presión de 50 PSI sobre el tibial anterior), la pérdida de respuesta a la laringoscopia y la temperatura20. La medición de
sevoflurano al final de la espiración fue inexacta bajo condiciones de estado no estacionario (es decir, con un cambio
en la configuración del vaporizador). Las concentraciones al
final de la espiración no explicaron la histéresis (o retraso de
tiempo) entre las concentraciones al final de la espiración y
en el sitio del efecto. Cuando se utilizaron concentraciones
estimadas en el sitio del efecto, se consiguieron mejoras
en las predicciones del modelo. En general, para las inter­
acciones sevoflurano-opioides, los efectos analgésicos son
notablemente sinérgicos, mientras que los efectos sedantes
son sinérgicos en menor medida.
Distintos trabajos preliminares han explorado la adaptabilidad de las interacciones sevoflurano-remifentanilo a otras
combinaciones potentes de opioides y de agentes inhalatorios
usando la CAM y las equivalencias de opioides23. Las predicciones de modelos sevoflurano-remifentanilo adaptadas a
isoflurano-fentanilo se correlacionaron bien con los efectos
observados en pacientes sometidos a técnicas de cirugía general programada. También, se han construido modelos que
caracterizan las interacciones entre tres o más fármacos24,
como un modelo que representa óxido nitroso, sevoflurano
y remifentanilo25. Esto tiene importancia clínica, porque la
mayoría de las anestesias se componen de más de dos fármacos
anestésicos. En línea con esto, los trabajos han explorado las
interacciones entre hipnóticos sedantes y opioides, principalmente propofol con alfentanilo26 o remifentanilo17,19,22,27,28
para una variedad de efectos. Como con los potentes anestésicos inhalatorios y los opioides, las interacciones entre los
hipnóticos sedantes y los opioides para los efectos analgésicos
son notablemente sinérgicas, mientras que los efectos hipnóticos sedantes son sinérgicos en menor medida.
Los estudios de interacciones de diferentes tipos de hipnóticos sedantes como midazolam combinado con propofol29,30,
y propofol combinado con un anestésico volátil31-33 revelan
que las interacciones son fundamentalmente aditivas.
MONITORES DE FÁRMACOS
La principal desventaja de los modelos de superficie de respuesta es que son complejos y difíciles de utilizar en un
entorno clínico. Estos modelos han sido adaptados a los
monitores de fármacos que permiten a los médicos usarlos
en centros de atención al paciente en tiempo real.
Estos monitores proporcionan estimaciones no solo de
las concentraciones de los fármacos (tanto en el plasma
como en el sitio del efecto) sino también de diversos efectos
del fármaco con el tiempo, como la pérdida del grado de
604
PARTE III: Farmacología anestésica
Figura 24-28. Resumen de las interacciones entre fármacos en seres humanos y animales para la hipnosis (pérdida de la respuesta en humanos,
pérdida del reflejo de enderezamiento en animales) e inmovilidad (pérdida del movimiento en respuesta a un estímulo nocivo). Los números
en cada celda se refieren al número de artículos que apoyan el hallazgo. Los agonistas a2 son la dexmedetomidina y la clonidina. Los agonistas
opioides son la morfina, el remifentanilo, el fentanilo, el sufentanilo y el alfentanilo. Los agonistas de la dopamina son el droperidol y la metoclopramida. Los antagonistas de los canales del sodio (NA+) son la lidocaína y la bupivacaína. La letra a indica la interacción que fue caracterizada en
un modelo animal. La línea diagonal gruesa separa los estudios que caracterizan las interacciones fármaco-fármaco de la hipnosis (mitad inferior)
y la inmovilidad (mitad superior). GABA, ácido g-aminobutírico (los fármacos agonistas del GABA son el propofol, el tiopental, el metohexital y el
etomidato); GABABDZ, fármacos agonistas que trabajan a través del sitio de unión a la benzodiacepina, como el midazolam y el diacepam; NMDA,
N-metil-d-aspartato (entre los antagonistas del receptor NMDA está la ketamina). (Tomado de Hendrickx JFA, Eger EI, Sonner JM, et al: Is synergy the
rule? A review of anesthetic interactions producing hypnosis and immobility, Anesth Analg 107:494-506, 2008.)
reacción, la analgesia y la reducción en la respuesta a la
estimulación periférica «tren de cuatro» (es decir, el control de la acción relajante del músculo), entre otras. Con
la entrada manual de los datos demográficos del paciente
(edad, sexo, altura y peso) y los fármacos administrados por
jeringa, bien por inyección intravenosa rápida o por infusión
continua, junto con la recogida automatizada de datos de
una máquina de anestesia (concentraciones de potentes
anestésicos inhalados al final de la espiración y, en algunos
casos, información de la bomba de infusión), los monitores
de fármacos proporcionan predicciones de la concentración
y los efectos del fármaco. Los monitores de fármacos (Navigator Suite y SmartPilot View) están actualmente disponibles de varios fabricantes de equipos de anestesia. Un ejemplo de un monitor de fármacos se presenta en la figura 24-30.
Todos los ejemplos de monitores de fármacos se basan en los
modelos de interacción de superficie de respuesta.
Una característica única de los monitores es que un
régimen de dosificación dado puede ser simulado antes de
su administración, lo que puede resultar útil en la identificación de la dosis óptima en pacientes difíciles, sobre
todo cuando se utiliza más de un fármaco. Los monitores
de fármacos utilizan modelos poblacionales que, aunque
generalizables, puede que no proporcionen un buen «ajuste» para cada paciente. En algunos sistemas de monitores
de fármacos, se utilizan las respuestas observadas en el
paciente para calibrar las predicciones del efecto del fármaco
(fig. 24-30). Por ejemplo, con adultos mayores o pacientes
debilitados, a menudo se requieren dosis más pequeñas
para lograr un efecto deseado (v. también capítulo 80). Los
monitores de fármacos permiten a los médicos identificar
las concentraciones que producen una respuesta deseada
y pueden utilizarse para ajustar la dosis de un anestésico
adicional.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
605
Figura 24-29. Simulación de un anestésico total intravenoso de 90 min que consta de una inyección intravenosa rápida (2 mg/kg) y una
infusión (100 mg/kg/min) de propofol, remifentanilo (0,2 mg/kg/min) e inyecciones intravenosas rápidas intermitentes de fentanilo (1,5 mg/kg).
A. Se presentan las concentraciones resultantes en el sitio del efecto (Ce). B. Se presentan las predicciones de la pérdida del grado de reacción
en una vista topográfica (de arriba abajo). C. Se muestra un gráfico tridimensional de superficie de respuesta. Las líneas azul claro, morada y verde
representan las isobolas del 5, 50 y 95%. Cada isobola presenta los pares propofol-remifentanilo que producen el mismo efecto. El arco hacia
dentro de las isobolas indica que la interacción es sinérgica. Las isobolas están en estrecha proximidad unas de otras, lo que indica una transición
empinada del estado de alerta al de inconsciencia.
El uso de los monitores de fármacos proporciona otras
diversas ventajas. Cuando se ajusta la dosis de un anestésico,
a menudo es difícil apreciar cuándo las concentraciones en
el sitio del efecto están próximas al estado estacionario. Los
médicos pueden verse tentados a administrar un fármaco
adicional, suponiendo que las concentraciones de los fármacos han alcanzado su punto máximo (con la dosis en
inyección intravenosa rápida) o están cerca de las condiciones de estado estacionario (con las infusiones continuas de
potentes fármacos inhalados). Los médicos también pueden
impacientarse, suponiendo que las concentraciones de los
fármacos están cerca de cero cuando de hecho están todavía
aumentadas, incluso después de finalizar la administración
(p. ej., la concentración del potente fármaco inhalado al final
de la espiración es 0 mmHg, pero persiste la inconsciencia).
Una segunda ventaja es que los monitores de fármacos
proporcionan un medio de aporte de infusiones pasivas
controladas por objetivo (TCI, del inglés target-controlled
infusions). Aunque ampliamente utilizadas en el resto del
mundo, la TCI no se usa en EE. UU. debido a barreras
reguladoras 34. La TCI utiliza modelos farmacocinéticos
poblacionales para activar las bombas de infusión. Tras
606
PARTE III: Farmacología anestésica
Figura 24-30. Ejemplo de un monitor de fármacos. Este ejemplo presenta las predicciones de las concentraciones en el sitio del efecto (A) y los
efectos de los fármacos (B) de una técnica combinada que utiliza inyecciones intravenosas rápidas de fentanilo (2 mg/kg), propofol (2 mg/kg) y
rocuronio (0,6 mg/kg), y mantenimiento con sevoflurano (2%) y bolo de fentanilo (1 mg/kg). Esta simulación supone a un hombre de 30 años,
100 kg de peso y 183 cm de altura, con gasto cardíaco y ventilación pulmonar normales. A. Concentraciones predichas en el sitio de concentración para propofol (línea amarilla), sevoflurano (línea naranja), fentanilo (línea azul) y rocuronio (línea roja). Las dosis en inyección intravenosa
rápida se presentan como líneas verticales, con la dosis marcada al lado de la línea. Las predicciones pasadas son líneas continuas, y las predicciones
futuras son líneas discontinuas. La línea negra vertical representa una predicción futura de las concentraciones en el sitio del efecto a las 15:55 h.
Se informa de las concentraciones. (Tomado de Applied Medical Visualizations, Salt Lake City, Utah.)
introducir el objetivo de la concentración plasmática o en
el sitio del efecto, un ordenador identifica la velocidad de
infusión óptima para alcanzar esa concentración. Con la TCI
pasiva, los modelos poblacionales se utilizan para visualizar
las concentraciones predichas en el sitio del efecto y los
efectos asociados con el tiempo, pero los modelos no entregan información para activar las bombas de infusión como
con la TCI. Con este enfoque, los médicos pueden probar
regímenes de dosificación (dosis en bolo y velocidades de
infusión) antes de administrarlos, permitiendo de este modo
la confirmación de que conseguirán un efecto deseado. Estas
características proporcionan un enfoque más coherente a la
administración de fármacos.
Una tercera ventaja de la utilización de los monitores de
fármacos es que proporcionan una mejor aproximación a los
anestésicos dosificados. En lugar de considerar un anestésico
en términos de CAM, donde el 50% de los pacientes pueden
responder a estímulos quirúrgicos, los monitores de fármacos
proporcionan una caracterización más refinada del efecto
anestésico. Los médicos no ajustan la dosis de un anestésico
para lograr un 50% de probabilidad del efecto, sino que más
bien pretenden conseguir del 95 al 99% de probabilidad
del efecto. Con las superficies de respuesta, los regímenes
de dosificación anestésica necesarios para lograr este nivel de
efecto se visualizan fácilmente. En segundo lugar, el concepto de CAM no encarna plenamente los tres elementos de una
anestesia: analgesia, sedación e hipnosis y relajación muscular. Los monitores de fármacos proporcionan un medio de
visualización de los tres efectos de forma simultánea en un
rango completo de probabilidad del 0 al 100%.
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
607
Figura 24-30. (Cont.) B. Efectos predichos de los fármacos. Probabilidad de inconsciencia (línea amarilla), probabilidad de ausencia de respuesta
a la laringoscopia (línea azul) y probabilidad de pérdida de tren de cuatro (línea roja) de esta técnica combinada. Las líneas horizontales blancas
representan la probabilidad del efecto del 5, 50, 95 y 98%. La línea negra vertical representa una predicción futura de los efectos de los fármacos a
las 15:55 h. NR laringoscopia, ausencia de respuesta a la laringoscopia; TOF, tren de cuatro.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
POBLACIONES ESPECIALES
Al realizar una anestesia, es necesario considerar muchos aspectos de la demografía y de la historia clínica del paciente para
encontrar la dosis correcta: edad; constitución corporal; sexo;
exposición crónica a opioides, benzodiacepinas o alcohol; la
presencia de enfermedad cardíaca, renal, pulmonar o hepática, y el grado de hemorragia o de deshidratación. Cualquiera
de estos factores puede afectar radicalmente a la cinética
y la dinámica de los fármacos anestésicos. Desafortunadamente, la mayoría de los estudios que caracterizan el comportamiento del fármaco anestésico se han realizado en
voluntarios sanos que raras veces representan a la población
general que debe someterse a una intervención quirúrgica.
Un amplio trabajo ha explorado cómo algunas características
del paciente (p. ej., obesidad) influyen en el comportamiento del
fármaco anestésico, mientras que otras siguen siendo difíciles de evaluar (exposición crónica a opioides). Además, no se
han estudiado todos los anestésicos. La mayoría del trabajo
se ha centrado principalmente en los fármacos anestésicos
más recientes, como el propofol y el remifentanilo, mientras que se ha dedicado el mínimo esfuerzo a muchos de los
fármacos más antiguos, comúnmente utilizados, como la
morfina. Esta sección resumirá brevemente el trabajo realizado para caracterizar la farmacocinética y la farmacodinámica
en unas pocas poblaciones especiales únicas.
INFLUENCIA DE LA OBESIDAD
SOBRE LOS FÁRMACOS ANESTÉSICOS
La obesidad es una epidemia mundial, y los pacientes con
sobrepeso con frecuencia son sometidos a anestesia y cirugía
(v. también capítulo 71). Además, en individuos obesos se
producen alteraciones farmacológicas de los anestésicos.
En general, las recomendaciones de dosificación del fabricante se realizan sobre una base por kg de acuerdo con el
peso corporal total (PCT) real. Los anestesiólogos rara vez
utilizan la dosificación de mg/kg en pacientes obesos por
608
PARTE III: Farmacología anestésica
temor a administrar una dosis excesiva (p. ej., un paciente de
136 kg no requiere el doble de un fármaco que un paciente
de la misma altura que pesa 68 kg). Para resolver este problema, se han desarrollado varios escalares de peso en un
intento de evitar una dosificación excesiva o insuficiente
en esta población de pacientes. Algunos de estos incluyen
la masa corporal magra (MCM), el peso corporal ideal (PCI)
y la masa libre de grasa (MLG). La tabla 24-1 presenta las
fórmulas utilizadas para estimar estos escalares de peso. La
tabla 24-2 muestra ejemplos del peso modificado en escala
resultante para un individuo delgado y uno obeso. En general, el objetivo de los escalares de peso es hacer coincidir los
regímenes de dosificación de pacientes obesos con los que
se requiere para pacientes de tamaño normal. Estos pesos
modificados en escala son habitualmente más pequeños
que el PCT en pacientes obesos y así ayudan a prevenir una
dosificación excesiva del fármaco (fig. 24-31). Los pesos
modificados en escala se han utilizado en lugar del PCT tanto
para la dosificación de la inyección intravenosa rápida (mg/kg)
como para la infusión (mg/kg/h) y también para la TCI.
En esta sección se presentarán las alteraciones farmacológicas (principalmente farmacocinéticas) de fármacos anestésicos
intravenosos seleccionados (propofol, remifentanilo y fentanilo) en pacientes obesos, se revisarán ejemplos de escalares
de peso y sus limitaciones cuando se utilizan en dosificación de bolo e infusión continua, y, cuando se disponga de
los datos, se describirán brevemente los modelos farmacológicos utilizados para activar la TCI.
TABLA 24-2 PESOS DE DOSIFICACIÓN BASADOS
EN VARIOS ESCALARES DE DOSIFICACIÓN
Hombre de 176 cm
Escalar
de dosificación
Peso corporal total
(PCT)
Peso corporal ideal
(PCI)
Masa corporal
magra (MCM)
Masa libre de grasa
(MLG)
Peso corporal
corregido (PCC)
68 kg (IMC = 22)
185 kg (IMC = 66)
Peso
de dosificación (kg)
Peso
de dosificación (kg)
68
185
71
71
55
62
55
87
68
115
IMC, índice de masa corporal (kg/m2).
Propofol
La dosificación del propofol en pacientes obesos puede
ser un reto (v. también capítulo 71). Para la dosificación
en bolos e infusiones continuas, la elección del escalar de
peso es específica para la técnica de dosificación que se
está utilizando (es decir, una es mejor para la dosificación
por inyección intravenosa rápida y otra para las infusiones
continuas). Además, de los modelos farmacocinéticos de
TABLA 24-1
ESCALARES COMUNES DE PESO
Nombre
Ecuaciones
Peso corporal ideal
Hombre:
50 kg + 2,3 kg para cada 2,54 cm en 152 cm
Mujer:
45,5 kg + 2,3 kg para cada 2,54 cm en
152 cm
Hombre:
1,1 × PCT − 128 × (PCT ÷ Al.)2
Mujer:
1,07 × PCT − 148 × (PCT ÷ Al.)2
Hombre:
(9,27 × 103 × PCT) ÷
(6,68 × 103 + 216 × IMC)
Mujer:
(9,27 × 103 × PCT) ÷
(8,78 × 103 + 244 × IMC)
52 ÷ [1 + (196,4 × e−0,025 PCT – 53,66) ÷
100] (solo fentanilo)
PCI + 0,4* (PCI − MLG)
Masa corporal
magra
Masa libre de
grasa35
Masa
farmacocinética36,37
Peso corporal
corregido38,39
Al., altura en cm; IMC, índice de masa corporal; MCM, masa corporal
magra; MLG, masa libre de grasa; PCI, peso corporal ideal; PCT, peso
corporal total en kilogramos.
*Las dosis/kg que utilizan el PCI, el PCT o la MLG en una persona obesa son
todas menores que la dosis/kg que utiliza el PCT en un paciente no obeso.
Figura 24-31. Pesos modificados en escala como una función del
peso corporal total (PCT). Los puntos clave en este gráfico son: el PCI
permanece igual con independencia del PCT, y la MCM empieza a
descender para pesos que aumentan por encima de 127 kg. MCM,
masa corporal magra (para un hombre de 40 años y de 176 cm de
altura); MLG, masa libre de grasa; PCC, peso corporal corregido; PCI,
peso corporal ideal.
propofol ­disponibles, el construido a partir de observaciones
de pacientes obesos puede ser el mejor para la TCI.
La influencia de la obesidad sobre la farmacocinética del
propofol no está del todo clara. En general, en pacientes
obesos, la sangre se distribuye más a los tejidos no adiposos
que a los adiposos. Esto puede dar lugar a mayores concentraciones plasmáticas del fármaco en pacientes obesos
con la dosificación en mg/kg que en pacientes normales con
menos masa adiposa. Además, el aclaramiento de propofol
se incrementa debido al aumento del volumen hepático
y/o al flujo sanguíneo hepático asociados con la obesidad
(y al aumento en el gasto cardíaco). La distribución probablemente influye en los picos de concentración con la dosis
en bolos, y el aclaramiento presumiblemente influye en las
concentraciones durante las infusiones y después de ellas.
Escalares de dosificación para propofol. En la figura 24-32
se presentan simulaciones de una infusión usando diversos
escalares de peso. Las simulaciones predicen c­ oncentraciones
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de propofol en el sitio del efecto de una infusión de 60 min
(167 mg/kg/min) en hombres de 176 cm, obesos (185 kg)
y delgados (68 kg). Si se dosifica según el PCT, las concentraciones plasmáticas máximas en un individuo delgado y
obeso son diferentes; sus respectivas concentraciones máximas de propofol son aproximadamente 4,4 y 5,4 mg/ml,
respectivamente. Si el individuo obeso se dosifica al peso
corporal corregido (PCC), la concentración máxima está
cerca de 3,4 mg/ml. Los otros escalares de peso conducen a
concentraciones mucho más bajas con la infusión.
De los muchos escalares de dosificación disponibles, los
autores recomiendan la MCM para la dosificación en bolos
(es decir, durante la inducción), y el peso corporal total PCT o
el PCC para las infusiones38,39. Para las infusiones continuas,
otros escalares de peso son probablemente inadecuados (el
más preocupante es la MCM). Cuando se dosifica al PCC,
las concentraciones plasmáticas pueden ser inferiores a las
concentraciones cuando se dosifica al PCT.
Un problema cuando se utiliza el PCT para dosificar infusiones continuas es la acumulación del fármaco. Los trabajos
previos, sin embargo, no apoyan esta suposición. Servin
et al.38 realizaron análisis farmacocinéticos de la administración de propofol a pacientes normales y obesos usando PCT
y PCC. El PCC se definió como PCI + 0,4 × (PCT − PCI)40.
Encontraron concentraciones similares en la apertura de ojos
en ambos grupos y ausencia de acumulación de propofol en
los pacientes obesos; de hecho, estos mostraron consciencia
más temprana después de la terminación de las infusiones
de propofol que los sujetos normales. Los datos sugieren que
dosificar infusiones según el PCC de Servin puede suponer
Figura 24-32. Simulaciones de las concentraciones de propofol en el
sitio del efecto que resultan de una infusión de 60 min (10 mg/kg/h167 mg/kg/min) a un hombre de 40 años que mide 176 cm de altura.
Las simulaciones comprenden los siguientes pesos de dosificación: pesos
corporales totales (PCT) de 68 y 185 kg (índices de masa corporal de 22
y 60, respectivamente) y pesos modificados en escala para que el peso
de 185 kg incluya el peso corporal corregido (PCC) de Servin, la masa
corporal magra (MCM), el peso corporal ideal (PCI) y la masa libre de
grasa (MLG). Puntos clave: en el peso de 185 kg, cuando se ajusta la
dosis según el PCT, la infusión conduce a concentraciones de propofol
altas, mientras que cuando se dosifica según el PCI o la MCM la infusión
conduce a concentraciones de propofol bajas. Cuando al individuo de
185 kg se le administra la dosis en función del PCC, se aproxima mejor
a las concentraciones de propofol que resultan del PCT en un individuo
delgado. Las predicciones de las concentraciones de propofol en el sitio
del efecto se hicieron utilizando el modelo de Cortinez.
609
la administración de una dosis notablemente más baja en
los pacientes obesos41.
Modelos cinéticos de propofol para infusiones controladas
por objetivo. De los muchos modelos disponibles, los dos
modelos cinéticos de propofol más ampliamente utilizados
para las TCI son aquellos publicados por Marsh et al.42, y
Schnider et al.1. Además de la selección del modelo, como
con la dosificación en bolo e infusión continua, es importante la identificación del escalar de peso ideal a utilizar.
El modelo de Marsh, aunque útil en general, fue construido a partir de datos recogidos en una población pediátrica. Los investigadores han explorado diferentes pesos
de dosificación utilizando este modelo en pacientes con
obesidad mórbida cuando se administra de forma conjunta
con remifentanilo, con resultados variados. Albertin et al.40
utilizaron el PCC para dosificar una TCI de propofol usando
el modelo de Marsh. Encontraron concentraciones predichas
de propofol medido considerablemente sobrestimadas y
expresaron su preocupación por el despertar intraoperatorio
cuando se usaba el PCC con el modelo de TCI de Marsh. El
mismo grupo43 comparó el rendimiento predictivo de la
TCI usando el PCC frente al PCT y encontró que el PCC se
comportó peor que el PCT. Concluyeron que el PCT, no el
PCC, debería utilizarse para administrar el propofol a través
de la TCI a pacientes con obesidad mórbida y luego ajustar
la dosis con cuidado a los valores electroencefalográficos
procesados dirigidos.
El modelo de Schnider, aunque construido a partir de
datos recogidos en adultos en un rango de pesos, alturas
y edad, no incluye específicamente a pacientes obesos.
Este modelo utiliza el escalar de peso MCM, que tiene una
aplicación limitada en pacientes obesos mórbidos1. Para
comparación, el modelo de Marsh o el de Schnider se han
aplicado a pacientes obesos mórbidos. Echevarría et al.44
comunicaron diferencias en las concentraciones de propofol
en el sitio del efecto con un BIS < 60 entre los dos modelos farmacocinéticos cuando se utilizó para la inducción
en pacientes obesos mórbidos. Para conseguir un 95% de
probabilidad de efecto, se requirieron objetivos de concentraciones de 4,2 y 5,5 mg/ml para los modelos de Marsh y
de Schnider, respectivamente. Esta diferencia se produjo a
causa de los posibles errores de predicción en cada modelo
farmacocinético utilizado (se desconocen las concentraciones reales de los fármacos en cada paciente).
Cortinez et al. utilizaron un repositorio internacional de
datos llamado Open TCI (www.opentci.org) para construir
un modelo usando concentraciones de propofol a partir
de un amplio rango de pesos corporales39. Construyeron
un modelo cinético de propofol que modifica la escala de
individuos de tamaño normal a obesos usando una fórmula
derivada empíricamente. En esta fórmula, el PCT explica
las diferencias en la distribución y los aclaramientos en los
pacientes obesos. El PCT se divide por un tamaño estándar
de paciente (70 kg) y se eleva a la potencia de 1 para los
volúmenes de distribución y a la potencia de 0,75 para
los aclaramientos. Van Kralingen et al.45 modificaron aún
más este enfoque y comunicaron un mejor rendimiento del
modelo con exponentes de 0,72 para el aclaramiento.
La figura 24-33 presenta una simulación de las velocidades de infusión de propofol y las concentraciones plasmáticas asociadas usando los modelos de Marsh, Schnider
y Cortinez para activar la TCI hasta alcanzar una concentración de 3 mg/ml. Los puntos clave de esta simulación son
los siguientes: las infusiones de TCI basadas en el modelo de
610
PARTE III: Farmacología anestésica
Marsh son lineales al PCT, de forma que las velocidades de
infusión y las concentraciones plasmáticas son idénticas en
todos los pesos. Con un aumento en los pesos corporales, el
grado de aumento en las cantidades totales de propofol para
las administraciones de TCI es más pequeño con el modelo
de Cortinez que con los modelos de Marsh y Schnider.
Para el propofol, el modelo de Cortinez puede ser el más
adecuado para la TCI en pacientes obesos y obesos mórbidos.
Desafortunadamente, este modelo todavía no está disponible
en muchas bombas comerciales de TCI. Una advertencia
que es importante considerar es que las diferencias de los
modelos están probablemente ensombrecidas por la variabilidad entre los individuos. En suma, cualquiera de los
tres modelos probablemente producirá resultados clínicos
similares si se ajusta la dosis al efecto en conjunción con el
Figura 24-33. Simulaciones de una
infusión de 90 min de propofol controlada por objetivo fijada para conseguir y mantener la concentración plasmática (Cp) de 3 mg/ml utilizando tres
modelos farmacocinéticos de propofol
publicados diferentes: Marsh et al.42,
Schnider et al.1 y Cortinez et al.39. Las
simulaciones supusieron a hombres de
40 años, 176 cm de altura y 68, 136 y
204 kg de peso. A. Tasas de infusión
de propofol para cada modelo a cada
peso. B. Concentraciones plasmáticas
de propofol predichas por cada modelo para cada peso.
control EEG procesado. Para explorar cómo se comportarán
estos nuevos modelos cuando se usen en las TCI, se justifica
una validación externa prospectiva.
Otros hipnóticos sedantes
Solo se dispone de información limitada sobre el comportamiento de otros sedantes (es decir, midazolam, ketamina,
etomidato y barbitúricos) en pacientes obesos46. En este
estudio realizado por Greenblatt et al., el volumen de distribución, incluso cuando se normalizó con el peso (p. ej.,
l/kg), fue mayor en pacientes obesos, lo que sugiere que
el tejido magro puede absorber menos midazolam que el
tejido adiposo. Por lo tanto, el volumen de distribución del
midazolam sigue al PCT: a medida que aumenta el tamaño
del paciente, aumenta el volumen de distribución. Además,
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
la eliminación de midazolam fue la misma en todos los
sujetos del estudio (delgados u obesos). Esto sugiere que,
con independencia de la dosis, el metabolismo hepático del
midazolam es fijo y la eliminación requerirá más tiempo
en pacientes obesos. Otro hallazgo interesante fue que el
tiempo hasta la concentración máxima y las concentraciones
plasmáticas máximas del fármaco fue el mismo cuando se
administró de una forma normalizada con el peso sin tener
en cuenta el hábito corporal (v. también capítulo 30).
Aunque no validadas clínicamente en pacientes obesos,
las dosis en bolo probablemente deberían modificar la escala
al PCT y otros escalares de dosificación pueden llevar a un
efecto insuficiente. Por otra parte, con una eliminación fija, las
velocidades de infusión continua deberían dosificarse al PCI46.
Opioides
Con la excepción del remifentanilo, muy pocos trabajos han
explorado la implicación de la obesidad sobre el comportamiento cinético y dinámico de los opioides.
Remifentanilo. En pacientes obesos, en gran parte debido a
su rápido metabolismo por esterasas inespecíficas, el volumen de distribución y el aclaramiento del remifentanilo son
similares en los pacientes delgados y obesos47. Al igual que
con el propofol, los investigadores han explorado varios
pesos con escala modificada en un esfuerzo por optimizar la
dosificación en inyección intravenosa rápida, las infusiones
continuas y las TCI.
Escalares de dosificación. Al igual que con el propofol,
se utiliza la simulación para presentar las concentraciones
predichas de remifentanilo en el sitio del efecto y el efecto
analgésico para una variedad de pesos con escala modificada
en individuos de 176 cm de altura, algunos obesos (185 kg,
IMC de 60) y algunos delgados (68 kg, IMC de 22) (fig. 24-34).
En estas simulaciones se ilustran varios puntos clave:
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
1. Para un paciente obeso, la dosificación con escala modificada a la MLG o al PCI produjo concentraciones de remifentanilo en el sitio del efecto casi idénticas a las del paciente
delgado dosificado según el PCT. A diferencia del propofol,
611
la dosificación de remifentanilo en relación con el PCC
(línea roja) lleva a mayores concentraciones plasmáticas
en comparación con los niveles conseguidos cuando se
hace en relación con el PCT en un individuo delgado.
2. La dosificación con escala modificada a la MCM en el
individuo obeso produjo menores concentraciones en
el sitio del efecto que las de un individuo delgado dosificado según el PCT.
3. La dosificación del individuo obeso al PCT fue excesiva.
4. Todos los escalares de dosificación, excepto la MCM,
proporcionaron concentraciones en el sitio del efecto
asociadas con una alta probabilidad de analgesia.
Como se puede apreciar en la figura 24-34, la MCM tiene
deficiencias considerables en los pacientes con obesidad
mórbida43. En primer lugar, la dosificación de remifentanilo a la MCM conduce a concentraciones plasmáticas con
una baja probabilidad de efecto en comparación con otros
escalares de dosificación. En segundo lugar, con un peso
excesivo (IMC superior a 40), la MCM en realidad se hace
más pequeña, con un aumento del PCT, por lo que es poco
práctica de utilizar (v. fig. 24-31). Una MCM modificada40,
la MLG elimina el problema del peso con una dosis extremadamente pequeña48. En esta simulación, el PCI también
proporciona concentraciones adecuadas en el sitio del efecto,
pero esto puede que no siempre sea el caso cuando se utiliza
un escalar de peso que se basa solo en la altura del paciente
y no en el hábito corporal, como con la MLG.
Modelos cinéticos de remifentanilo para las infusiones controladas por objetivo. Para la TCI de remifentanilo, se dispone en la actualidad de un modelo publicado por Minto
et al.50. Aunque construido a partir de los datos recogidos en
adultos en una gama de pesos, alturas y edad, los pacientes
obesos y con obesidad mórbida no fueron incluidos. Muchos
de los parámetros del modelo modifican su escala a la MCM.
Como se mencionó anteriormente, esto puede limitar la aplicación de este modelo en los obesos mórbidos. La Colla et al.
proponen utilizar una altura ajustada al peso para participar
cuando se programa una bomba de TCI de aporte de remifentanilo a obesos mórbidos48. Esta altura ajustada, basada en la
Figura 24-34. Simulaciones de las concentraciones de remifentanilo en el sitio del efecto (A) y efecto analgésico (B) que resulta de una inyección
intravenosa rápida de 1 mg/kg y una infusión de 60 min a una velocidad de 0,15 mg/kg/min a un hombre de 40 años y 176 cm de altura. Las
simulaciones comprenden los siguientes pesos de dosificación: pesos corporales totales (PCT) de 68 y 185 kg (índices de masa corporal de 22
y 60, respectivamente) y pesos modificados en escala para que el peso de 185 kg incluya el peso corporal corregido (PCC) de Servin, la masa
corporal magra (MCM), el peso corporal ideal (PCI) y la masa libre de grasa (MLG). Las concentraciones de remifentanilo en el sitio del efecto y
las estimaciones del efecto analgésico fueron calculadas utilizando modelos farmacocinéticos publicados27,48. La analgesia se definió como una
pérdida de respuesta a 30 PSI de presión sobre el borde anterior de la tibia.
612
PARTE III: Farmacología anestésica
MLG51, está diseñada para compensar la influencia inexacta de
la MCM sobre las predicciones de los modelos utilizadas para
activar la bomba de infusión. La altura ficticia ajustada por
peso utiliza la altura y el peso reales para calcular una nueva
altura (más alta) que modificará el modelo de Minto para
proporcionar más remifentanilo a través de la TCI en pacientes
con sobrepeso. Por ejemplo, con un hombre de 40-51 años,
176 cm y 185 kg, la altura ficticia ajustada es de 254 cm.
Para ilustrar el impacto de la modificación de La Colla,
la figura 24-35 presenta una simulación de las concentraciones plasmáticas predichas de remifentanilo basadas en
el modelo de Minto y la corrección de La Colla del modelo
de Minto. Este modelo sobrestima las concentraciones de
remifentanilo con el aumento del peso. Esto, probablemente,
es debido a la utilización de la MCM en la estimación de los
parámetros farmacocinéticos.
Un enfoque más razonable sería construir un nuevo
modelo farmacocinético basado en datos medidos en pacientes obesos en lugar de modificar un modelo existente que
no incluía específicamente a esta población de pacientes
cuando se construyó. Un posible enfoque a la construcción
de un nuevo modelo es utilizar escalas alométricas de masa
corporal como se describió para el propofol44,46.
En resumen, los modelos disponibles (modelo de Minto
o modelo de Minto modificado por La Colla) son adecuados
para la TCI en este grupo de pacientes, pero administrarán
diferentes cantidades de remifentanilo y requerirán ajuste de
dosis para conseguir los efectos clínicos deseados y además
evitar los efectos adversos.
Fentanilo
A pesar de su uso generalizado en el ámbito clínico, relativamente pocos trabajos han explorado cómo afecta la
obesidad en la farmacocinética del fentanilo (v. también
capítulo 31). Los modelos farmacocinéticos de fentanilo
publicados52 tienden a sobrestimar las concentraciones de
fentanilo a medida que el PCT aumenta. No se ha publicado
(todavía) un modelo cinético de fentanilo basado en los
datos r­ ecogidos en sujetos obesos. Como con el trabajo de
La Colla et al. con el remifentanilo, Shibutani et al.36,37
exploraron formas de mejorar las predicciones utilizando
modelos publicados mediante la modificación de los datos
demográficos (p. ej., bien la altura o el peso). Caracterizaron
una relación no lineal entre el aclaramiento del fentanilo y el
PCT y recomendaron el uso de un peso modificado, llamado
masa farmacocinética, para mejorar el rendimiento predictivo de uno de los muchos modelos cinéticos de fentanilo
disponibles, un modelo publicado por Shafer et al. y Shibutani et al., y exploraron a continuación el uso de la masa
farmacocinética al administrar la dosis a los pacientes obesos
con fentanilo en un entorno postoperatorio. Encontraron
que la dosificación basada en el PCT puede ser excesiva39.
Otros opioides
Se dispone aún de menos información sobre el impacto de
la obesidad en el comportamiento de los fármacos para los
opioides diferentes del remifentanilo y el fentanilo. Se ha
estudiado el sufentanilo en pacientes obesos, en los que
su volumen de distribución aumenta de forma lineal con
el PCT53 y el aclaramiento fue similar entre los individuos
delgados y obesos. Se recomendó que la dosificación en
bolo utilizara el PCT y «se redujera de forma prudente» la
dosificación para las infusiones continuas. Para la TCI, Slepchenko et al. encontraron estimaciones del modelo de las
concentraciones de sufentanilo que predijeron de forma
precisa las concentraciones medidas en pacientes obesos
mórbidos54 utilizando un modelo publicado previamente
por Gepts et al.55 de cinética del sufentanilo. Esto es, probablemente, debido al hecho de que el modelo cinético fue
construido a partir de concentraciones medidas en pacientes
con un rango de peso de 47 a 94 kg.
Anestésicos inhalatorios
La imagen que se tiene de los anestésicos volátiles es que se
acumulan más en los pacientes obesos que en los delgados
y que esto conduce a un despertar más prolongado. Los
estudios con anestésicos inhalatorios en individuos obesos,
sin embargo, no han confirmado esta percepción 56. Dos
fenómenos contribuyen a esta observación: el primero, el
flujo sanguíneo al tejido adiposo disminuye con el aumento
de la obesidad57, y segundo, el tiempo requerido para llenar
el tejido adiposo con anestésicos volátiles es largo. Los tiempos requeridos para lograr el 63% del equilibrio final dentro
del tejido adiposo para desflurano e isoflurano son mayores
de 22 y 35 h, respectivamente58,59.
INFLUENCIA DEL AUMENTO DE LA EDAD
SOBRE LA FARMACOLOGÍA
DE LOS FÁRMACOS ANESTÉSICOS
Figura 24-35. Simulaciones de las concentraciones plasmáticas de remifentanilo que resultan de una infusión de 60 min (0,5 mg/kg/min) en un
hombre de 40 años y 176 cm de altura. Las simulaciones comprenden tres
pesos corporales totales: 68, 136 y 204 kg, con índices de masa corporal
de 22, 44 y 66, respectivamente. Las simulaciones se realizaron utilizando parámetros farmacocinéticos publicados por Minto et al.39 (líneas
discontinuas) y con la modificación de La Colla del modelo de Minto38
(líneas continuas). En un individuo extremadamente obeso (204 kg), el
modelo de Minto predice concentraciones de remifentanilo muy altas.
Los médicos tratan a menudo a pacientes adultos mayores
anestesiados que, según han reconocido desde hace tiempo,
generalmente requieren una dosis más pequeña de la mayoría de los anestésicos para producir el efecto terapéutico
deseado y reducir al mínimo los efectos adversos. La edad
es una de las covariables más determinantes en el desarrollo
de un plan anestésico (v. también capítulo 80). La influencia
de la edad sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de
muchos anestésicos ha sido bien descrita. Al igual que con
la obesidad, tanto el ­remifentanilo como el propofol pueden servir como prototipos para entender cómo influye la
edad en el comportamiento de los f­ ármacos anestésicos. Los
estudios específicamente diseñados para evaluar la influencia
Capítulo 24: Principios básicos de farmacología
de la edad sobre remifentanilo y propofol han caracterizado
la influencia de la edad en términos cuantitativos1,11,49,50.
Con remifentanilo, los pacientes mayores requieren menos
fármaco para producir un efecto opioide. Las dosis reducidas
son principalmente una función de los cambios en la farmacodinámica, pero pueden también implicar cambios farmacocinéticos50. La concentración requerida para producir cambios
electroencefalográficos se reduce. Tomando como base los
modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos previamente
publicados, construidos a partir de mediciones en un amplio
rango de edad1,11,49,50, pueden realizarse simulaciones para
explorar cómo la edad puede influir sobre la dosificación. Por
ejemplo, para conseguir dosis equipotentes en pacientes de
20 y 80 años, la dosis para el de 80 años debería reducirse en
un 55%. Un análisis similar para el propofol recomienda que
la dosis para un paciente de 80 años se reduzca en un 65%
en comparación con la de uno de 20 años.
Los mecanismos de estos cambios no están claros, sobre
todo para los cambios farmacodinámicos. Una posible fuente de cambio en el comportamiento farmacocinético puede
ser la disminución en el gasto cardíaco. Un gasto cardíaco
inferior en adultos mayores60 se traduce en una circulación
más lenta con los subsiguientes cambios en la distribución y
redistribución del fármaco. Esto puede conducir a altas
concentraciones máximas 60,61 y a una disminución del
aporte del fármaco a los órganos metabólicos, y a una reducción del aclaramiento. Esto es coherente con lo que se ha
descrito para muchos anestésicos intravenosos (propofol,
tiopental y etomidato), que tienen un aclaramiento más
lento y un volumen de distribución más pequeño1,62-64.
Más allá de los cambios en el gasto cardíaco relacionados
con la edad, otras comorbilidades también pueden reducir
la función cardiovascular65. Teniendo esto en cuenta, los
anestesiólogos a menudo consideran una edad «fisiológica»
del paciente en lugar de depender únicamente de la edad
real60,67. Para algunos pacientes adultos mayores, como los
que no tienen ninguna enfermedad coexistente importante,
con una constitución normal y una buena tolerancia al
ejercicio, una reducción considerable de la dosis puede no
estar justificada.
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RESUMEN
Este capítulo ha revisado los principios básicos de la farmacología clínica utilizada para describir el comportamiento de
los fármacos anestésicos: farmacocinética, farmacodinámica
e interacciones de los fármacos anestésicos. Estos principios
proporcionan la información necesaria para adoptar decisiones
racionales sobre la selección y administración de los anestésicos. Desde un aspecto práctico, estos principios caracterizan la
magnitud y el curso temporal del efecto de los fármacos, pero
debido a los complejos requisitos matemáticos, han tenido
un uso clínico limitado en la práctica diaria. Los avances en la
simulación por ordenador, sin embargo, han desplazado esta
capacidad al punto de atención al paciente en tiempo real.
Quizás uno de los avances más importantes en nuestra comprensión de la farmacología clínica es el desarrollo de modelos
de interacciones que describen cómo influyen las diferentes
clases de fármacos anestésicos entre sí. Esto es especialmente
pertinente para los anestesiólogos, dado que raramente utilizan solo un fármaco en la administración de la anestesia.
Bibliografía completa disponible online en expertconsult.com.
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