Sindrome de intestino irritable

36
Síndrome de intestino irritable
Fermín Mearin1, Miguel A. Montoro2
Instituto de Trastornos Funcionales y Motores Digestivos. Centro Médico Teknon. Barcelona
Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca
2
Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología. Universidad de Zaragoza
1
2
Introducción
El síndrome de intestino irritable (SII) representa
el paradigma de los trastornos funcionales digestivos (TFD) en el campo de la patología digestiva.
Ninguna otra enfermedad suele suscitar mayores
discrepancias entre el modo en que el facultativo
transmite al enfermo el origen de su problema y las
expectativas reales que el enfermo había depositado en su médico. Realmente, la percepción que
tiene el paciente de su dolencia es muy distinta:
al enfermo casi nunca le interesa saber cuál es la
causa de su daño, ni si existe un trastorno orgánico
o funcional, lo que le importa es que se alivien sus
síntomas. Durante años, en las consultas médicas
se ha venido repitiendo la expresión “Doctor, a mí
me duele – Tranquilo, Vd. no tiene nada”. Solo se
consideraba como enfermo a aquél en el que había
una causa demostrable de sus molestias, mientras
que el resto (¡una multitud!) eran etiquetados de
hipocondríacos, “quejicas”, psicópatas o somatizadores. Urge, por consiguiente, transmitir una nueva filosofía al médico práctico y adecuar el nivel
de nuestros conocimientos a las expectativas de
nuestros pacientes1. Nunca puede olvidarse que
los trastornos funcionales producen un deterioro
de la calidad de vida, superior incluso, al observado
en otras dolencias orgánicas2. Más de 2.000 artículos relacionados con este tópico se han publicado
en revistas de gastroenterología a lo largo de los
últimos 5 años (SI Web of Knowledge), por lo que
parece obligado proporcionar al lector una actualización del capítulo que se publicó en la primera
edición de esta obra en 2006.
Definición
¿Qué es un SII?
El SII es un TFD caracterizado por la presencia de
dolor o molestia abdominal asociado a cambios en
la frecuencia y/o consistencia de las deposiciones.
1.
2.
3.
4.
REFERENCIAS CLAVE
Chey WD. Irritable bowel síndrome. Gastroenterology Clinics 2011;40(1): 1-264.
American College of Gastroenterology Task
Force on Irritable Bowel Syndrome, Brandt
LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Schiller
LR, Schoenfeld PS, Spiegel BM et al. An
evidence-based position statement on the
management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2009;104(Suppl
1):S1–35.
Longstreth, GF. Thompson WG, Chey WD,
Houghton LA, Mearin F, Spiller RC et al.
Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-91.
Mearin F. Síndrome de intestine irritable.
En: Ponce J, Castells T, Gomollón F, Esteve
M, Martín de Argila C, Molero X, Vázquez
Sequeiros E, eds. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas, 3.ª edición.
Elsevier España. Barcelona, 2011:155-66.
Como tal trastorno funcional, se asume que el paciente con un SII no presenta ninguna alteración
bioquímica o estructural que pueda justificar la
naturaleza de los síntomas3. A lo largo del tiempo,
se han propuesto diversos criterios que permitiesen establecer un diagnóstico positivo basado en la
presencia de síntomas, evitando con ello pruebas
superfluas. El hecho de que algunos de estos síntomas sean compartidos por numerosas dolencias
orgánicas, explica la dificultad para establecer un
consenso a la hora de establecer qué síntoma o
combinación de síntomas gozan de un mayor valor predictivo positivo, sensibilidad y especificidad
para el diagnóstico. Desde los criterios iniciales de
Manning formulados en 19784, se han realizado
distintas propuestas. En los últimos años, la mayoría de los clínicos han utilizado los denominados
criterios de Roma, fruto de una labor llevada a cabo
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 523
Sección 4. Intestino delgado y colon
por comités de expertos que se reúnen periódicamente en Italia. En 1992 se publicaron los criterios
de Roma I5, en 1999 los criterios de Roma II6,7 y en
2006 los criterios de Roma III8. En todos los casos,
es condición sine qua non la presencia de dolor o
molestia abdominal (sin el cual no puede establecerse el diagnóstico), asociado a un cambio en la
frecuencia o consistencia de las deposiciones (al
menos 3 días al mes) por un periodo no inferior a
3 meses, y un comienzo de los síntomas al menos
6 meses antes del diagnóstico. Dentro de esta categoría se reconocen 4 subtipos: 1) SII con predominio de estreñimiento (SII-E); 2) SII con predominio
de diarrea (SII-D); 3) SII con patrón alternante y 4)
SII con patrón indefinido. Algunos síntomas como
la urgencia defecatoria, la sensación de evacuación
incompleta, así como la hinchazón abdominal, la
emisión de moco en al deposición o el esfuerzo
defecatorio excesivo, apoyan el diagnóstico, pero
no son imprescindibles para establecerlo (tabla 1)8.
¿Qué no es un SII?
La propia definición de SII permite establecer claras
diferencias con otras condiciones clínicas con las
que frecuentemente se confunde. Diversas consideraciones deben ser tenidas en cuenta.
❱❱ Los síntomas tienen que aparecer durante un
periodo mínimo de tiempo (12 semanas/año,
no necesariamente consecutivas). Se excluyen,
por consiguiente, periodos cortos de alteraciones del ritmo intestinal acompañadas de malestar abdominal, propiciadas por circunstancias
diversas (viajes, estrés, transgresiones dietéticas) que constituyen un hecho frecuente en la
población general.
❱❱ La presencia de diarrea o estreñimiento crónico, sin una causa orgánica identificable no puede atribuirse a un SII si no existe además dolor
abdominal. Aquellos entran en la categoría de
diarrea o estreñimiento crónico funcional.
❱❱ Inversamente, la presencia de dolor abdominal
crónico sin alteraciones concomitantes en la
frecuencia o consistencia de las deposiciones
no puede ser categorizada como SII, sino como
dolor abdominal crónico funcional.
❱❱ Un paciente con dolor abdominal centrado en
el hemiabdomen superior, a menudo definido
como plenitud o pesadez postprandial, no puede ser incluido tampoco en el término SII. Estos
pacientes probablemente padecen una dispepsia funcional (si logra excluirse una dolencia or-
524
TABLA 1. Criterios de Roma III para el diagnóstico de SII
Dolor o disconfort1 abdominal recidivante al menos
3 días al mes durante los últimos tres meses2 que se
asocia a dos o más de los siguientes:
❱❱ Mejoría con la defecación.
❱❱ El comienzo se asocia a un cambio en la frecuencia
de las deposiciones 3.
❱❱ El comienzo se asocia con un cambio en la forma
(consistencia) de las deposiciones 3.
El término disconfort se refiere a una sensación
desagradable que no se describe como dolor. Para
estudios de investigación fisiopatológica y ensayos
clínicos, se requiere que el dolor o disconfort abdominal aparezca al menos 2 días por semana durante
el periodo de cribado de los casos.
1
Los síntomas deben cumplirse al menos durante
tres meses y haber comenzado al menos 6 meses
antes del diagnóstico.
2
Los requerimientos para establecer las diferentes
categorías de SII son los siguientes:
3
a. SII con predominio de estreñimiento: heces
duras ≥ 25% de las ocasiones/heces “sueltas” o
acuosas ≤ 25% de las ocasiones.
b. SII con predominio de diarrea: heces “sueltas” o
acuosas ≥ 25% de las ocasiones/heces duras
< 5% de las defecaciones.
c. Patrón mixto: heces duras ≥ 25% de las ocasiones/heces “sueltas” o acuosas ≥ 25% de las
ocasiones.
d. Patrón indefinido: anormalidad insuficiente de
la consistencia de las deposiciones para reunir
los criterios expuestos para el resto de las categorías.
• Síntomas que apoyan el diagnóstico pero que
no forman parte de los criterios de Roma III son:
a. Frecuencia de las deposiciones ≤ 3 veces por
semana o > 3 veces por día.
b. Esfuerzo defecatorio excesivo.
c. Urgencia defecatoria.
d. Sensación de evacuación incompleta.
e. Emisión de moco en la deposición.
f. Sensación de hinchazón abdominal.
gánica). No obstante, en algunos enfermos coexisten ambos trastornos (dispepsia funcional y
SII).
36. Síndrome de intestino irritable
❱❱ Algunos pacientes, especialmente mujeres, con
flatulencia como síntoma principal, son etiquetados de SII, sin que reúnan plenamente los criterios necesarios para el diagnóstico de este síndrome. Con frecuencia estos pacientes padecen
otro trastorno funcional, como aerofagia o presentan un incremento real en la producción de
gas intestinal en relación con una intolerancia
a lactosa o fructosa, un síndrome de sobrecrecimiento bacteriano o incluso una enfermedad
celíaca.
❱❱ Por último, aquellos pacientes en los que llega a
identificarse un trastorno endocrinometabólico
(por ej.: diabetes o hipertiroidismo) y que consultan por síntomas gastrointestinales concordantes con el padecimiento de un SII no pueden
ser categorizados como tal en un sentido estricto, dado que conceptualmente, en todo paciente con un TFD se exige la ausencia de anomalías
bioquímicas que puedan explicar los síntomas.
Epidemiología
Prevalencia
La prevalencia de SII oscila entre el 5-15%, en dependencia de los criterios empleados para el diagnóstico9,10. Un estudio, por ejemplo, encontró que
únicamente el 31% de los pacientes con SII diagnosticados por criterios de Roma II, cumplían los
criterios de Roma III para el mismo diagnóstico11. El
70% restante padecían otro tipo de trastornos funcionales digestivos (TFD) incluyendo estreñimiento
o diarrea funcional o hinchazón funcional. Otras
variables que influyen en la prevalencia incluyen la
edad, el sexo, la procedencia geográfica y la población que es objeto de estudio (población general o
población que consulta con el médico)10. Así, la prevalencia de SII estimada en los países occidentales
oscila entre el 10-18%12,13, mientras que en Asia se
cifra entre un 1-9%14,15. La prevalencia encontrada
en España es del 7,8%16. Un aspecto notable es que
la relación mujer/hombre observada en el mundo
occidental (2:1) no se ha constatado en los países
asiáticos. Por otro lado, el SII es más prevalente en
edades más jóvenes16,17, aunque se ha descrito un
segundo pico de incidencia en edades avanzadas.
Talley et al., encontraron una prevalencia de SII del
8% entre los pacientes con edades comprendidas
entre 65 y 75 años, elevándose hasta el 12% entre
las personas de más de 85 años17. Indudablemente estas cifras son diferentes entre la población de
personas que consultan al médico. De hecho, el
SII explica el 10-15% de las consultas de atención
primaria y entre el 25-30% de los pacientes derivados a las consultas de gastroenterología18. Estas
cifras son el resultado de estudios basados en un
“diagnóstico positivo” basado en síntomas. En todo
momento debe considerarse que cualquier estrategia basada en la búsqueda intencionada de organicidad “diagnóstico por exclusión”, reduciría con
toda probabilidad estos valores al identificar enfermedades con una base orgánica cuya presentación
clínica puede simular, en gran medida, a la de un
TFD, como han sugerido algunos autores19.
Incidencia
La incidencia de SII no es fácil de determinar, ya que
a menudo el comienzo de los síntomas se desarrolla de forma insidiosa y el enfermo puede tardar en
consultar10. Estudios de base poblacional realizados
en EE.UU. y en Europa sugieren que el SII aparece
en 200-300 personas por cada 100.000 habitantes y
año19-21. Debe considerarse que estas estimaciones
se basan en el resultado de estudios en pacientes
que consultan por sus síntomas. Una evaluación
más realista, considerando la proporción de pacientes que no llegan a consultar nunca con el médico,
permite estimar, que la verdadera incidencia de SII
en población general probablemente doble estas
cifras, alcanzando la cifra de 400 casos por cada
100.000 habitantes y año, valores que se ajustarían
más a una prevalencia estimada del 12%. Por otro
lado, en determinados subgrupos de pacientes,
como aquellos que han sufrido una gastroenteritis
infecciosa, la incidencia de SII puede alcanzar el
10% (IC 95%: 9,5-85,6)22.
Concomitancia con otros TFD
Estudios de base poblacional y revisiones sistemáticas demuestran la existencia de un solapamiento
entre el SII y otros TFD, de manera que la probabilidad de que un paciente con SII presente además
clínica de enfermedad por reflujo gastroesofágico
(ERGE) o de dispepsia alcanza el 47% y el 15-42%,
respectivamente, prevalencias muy superiores a las
observadas en población general24-26. En un estudio, Locke et al. informaron que entre el 4-9% de la
población general presenta síntomas de al menos 2
TFD y que de un 1% a un 4% manifiesta clínica de al
menos 3 TFD, lo que ha hecho considerar una base
patogénica común en estos trastornos27.
525
Sección 4. Intestino delgado y colon
Concomitancia con otras
manifestaciones extraintestinales
o peor que la observada en enfermedades de curso
crónico, incluyendo la ERGE, diabetes, insuficiencia
renal, depresión, o artritis reumatoide33,36.
La presencia de síntomas extraintestinales es más
común entre los pacientes con SII, incluyendo fatiga
crónica y dolor abdomino-pélvico, entre otros28. Así
mismo, entre los pacientes con SII, se ha comunicado una mayor prevalencia de síntomas psiquiátricos, incluyendo ansiedad, depresión y neuroticismo. En un estudio controlado que incluyó una serie
de 3.153 pacientes, ajustados por sexo y edad,
Whitehead et al.28 demostraron una prevalencia de
morbilidad psiquiátrica de hasta el 94%, entre los
pacientes con SII. Con toda probabilidad, rasgos de
psiconeuroticismo, ansiedad y depresión contribuyen a modular al alza la percepción de los síntomas
y resultan determinantes de la frecuencia con que
estos pacientes visitan al médico.
Cuestionarios de calidad de vida
en el SII
Historia natural
Aproximadamente la mitad de los pacientes con SII
permanecen estables y no modifican el fenotipo de
su comportamiento clínico (predominio de diarrea,
de estreñimiento o patrón alternante)29. El otro
50% puede mostrar un cambio en su patrón de síntomas dominantes30.
Mortalidad
El SII es una entidad que no viene gravada por una
mayor tasa de mortalidad en relación a la observada en la población general. Un estudio que investigó la evolución de una serie de pacientes seguidos
por un periodo de 29 años, no demostró diferencias en relación a la mortalidad esperada31 y ello ha
sido corroborado por otros autores32. Pese a ello,
es un hecho constatado que si bien el SII no “mata”
puede hacer la vida insoportable y algunos informes sugieren un aumento en el riesgo de suicidio,
así como en la necesidad de cirugía37.
Calidad de vida relacionada con la salud
(CVRS)
La CVRS de los pacientes con SII está notablemente alterada debido a importantes repercusiones
físicas, emocionales, sociales y económicas, como
reflejan las revisiones sistemáticas33, y existen excelentes revisiones al respecto34,35. Datos consistentes
revelan que los pacientes con SII presentan scores
más bajos en las 8 escalas del SF-36, cuando se
comparan controles sanos34 y que su CVRS es igual
526
Además del SF-36 (cuestionario genérico de calidad
de vida) se han diseñado diversos cuestionarios específicos para evaluar el impacto del SII, tanto sobre la condición física, como del bienestar emocional y las repercusiones sociales de la enfermedad
sobre el individuo. La mayoría de ellos (IBS-QOL,
IBSQOL y IBS HRQOL)38-40 proporcionan información
exhaustiva sobre todas estas variables, pero tienen
el inconveniente de su difícil implementación en
los 10-12 minutos de que dispone habitualmente
un gastroenterólogo general para ver a un paciente
en su consulta. Spiegel et al.41, crearon un cuestionario corto específicamente diseñado para su empleo rutinario en la práctica clínica. El cuestionario
consta únicamente de 4 preguntas (tabla 2) y está
pensado para su cumplimentación en menos de 1
minuto, mientras el paciente permanece en la sala
de espera. Una enfermera calcula el score final en
un tiempo no superior a 30 segundos y lo entrega
al médico antes de recibir al paciente. El cuestionario denominado BEST-score proporciona información sobre 4 cuestiones esenciales: 1) gravedad de
los síntomas intestinales, tal como son percibidos
por el paciente; 2) impacto de los síntomas sobre
la capacidad de disfrutar de las cosas cotidianas;
3) percepción del enfermo acerca del padecimiento
de una enfermedad seria o potencialmente grave
y 4) repercusión de los síntomas sobre el estado
de ánimo y el humor del enfermo. Los autores
cotejaron los resultados proporcionados por el
BEST-score en una serie de 59 pacientes con SII, con
otro instrumento de medición de CVRS específico
de SII (IBS-QQL score), constituido por 34 parámetros, encontrando un elevado grado de concordancia entre ambas medidas y subrayando el valor de
esta nueva herramienta en la toma de decisiones
en el escenario de la práctica clínica habitual (busy
clinics)41.
Repercusiones económicas
Los costes asociados al SII son importantes. Baste
citar que solo en los EE.UU. consultan anualmente
por este problema 3,5 millones de personas. Ello
supone un gasto anual de 20 billones de dólares42.
Por otro lado, se ha estimado que los pacientes con
36. Síndrome de intestino irritable
TABLA 2. Cuestionario BEST para evaluar el impacto de los síntomas de un intestino irritable sobre la CVRS
1. Durante las últimas 4 semanas, ¿Cómo se ha sentido en relación a su hábito de defecar?
• Muy bien: mis deposiciones han sido normales.
• Bien: apenas ha habido alteraciones en mi ritmo intestinal y, de hecho, las he ignorado.
• Regular: no he podido ignorar las alteraciones en mi ritmo intestinal.
• Mal: las alteraciones de mi ritmo intestinal han llegado a afectar a mi estilo de vida.
• Muy mal: las alteraciones del ritmo intestinal han afectado gravemente a mi estilo de vida.
2. Lea Vd. la siguiente declaración y diga lo que opina sobre ella: “Los síntomas intestinales que estoy sufriendo significan que algo muy serio está ocurriendo en mi cuerpo”.
• No, de ninguna manera.
• Sí, quizás en algún momento, pero muy pocas veces.
• Sí, algo sí.
• Sí, bastante.
• Sí, mucho.
3. Durante las últimas 4 semanas, ¿con qué frecuencia sus síntomas intestinales han hecho que se sienta tenso
o profundamente afectado?
• La mayoría del tiempo.
• En muchas ocasiones.
• Solo muy de vez en cuando.
• En ningún momento.
4. Díganos lo que piensa sobre la siguiente frase: “Debido a los síntomas intestinales que sufro, durante las
últimas 4 semanas no he podido disfrutar de las cosas que antes me divertían”.
• De ninguna manera me ha ocurrido esto.
• Sí, quizás en algún momento, pero muy pocas veces.
• Sí, algo sí.
• Sí, bastante.
• Sí, mucho.
Las respuestas a estas preguntas se miden en una escala de 0 (el mejor estado de salud) a 100 (el peor estado
de salud). La calificación final asignada de acuerdo a un algoritmo estándar se entrega al médico, antes de que
éste entre en la consulta. [Spiegel BMR, Naliboff, Mayer E, et al. Development and initial validation of a concise
point-of-care IBS severity index: the 4-item BEST questionnaire. Gastroenterology 2006;130:S1040].
SII consumen un 50% más de recursos sanitarios
que los controles sanos44,45. Ello obliga a reflexionar
acerca de la solicitud, a menudo reiterada, de pruebas y exámenes complementarios que siguiendo
las recomendaciones de las guías de práctica clínica45 probablemente no estén justificados, en pacientes en quienes podría establecerse un diagnóstico positivo, basado en la presencia de síntomas
compatibles y la ausencia de signos de alarma (ver
apartado de diagnóstico). Este pensamiento debe
balancearse con el criterio de aquellos que preconizan que el gasto imputable a esta patología, se
reduciría a largo plazo, si en la valoración inicial pudiese descartarse cualquier otra patología orgánica
que a menudo se manifiesta con criterios de “aparente funcionalidad”. Así ocurre con algunos casos
de colitis microscópica, enteropatía sensible al gluten, intolerancia a carbohidratos (lactosa, fructosa)
o malabsorción idiopática de sales biliares. Todas
estas entidades son potencialmente curables con
un tratamiento específico19. Otra fuente importante de gasto sanitario en estos pacientes son las
frecuentes visitas facultativas derivadas del padecimiento de síntomas extraintestinales, fruto de diversas somatizaciones. Finalmente, se estima que
un tercio de los costes imputables al SII se derivan
de la pérdida de productividad laboral (absentismo
y presentismo laboral). Los empleados que sufren
de SII presentan una merma de su productividad
laboral estimada en un 26-31%, tasas que exceden
en un 20% a las observadas en controles sanos46,47.
Esta pérdida de productividad laboral se concentra
mayoritariamente entre los pacientes que presentan comorbilidades asociadas, incluyendo fatiga
crónica y fibromialgia, entre otras48. A todo ello
deben sumarse los costes intangibles atribuibles al
sufrimiento personal.
527
Sección 4. Intestino delgado y colon
Fisiopatología
En la actualidad no se conoce con precisión cuáles
son los mecanismos por los que se produce el SII.
No parece probable que una sola causa pueda ser
el motivo de todas las molestias en un síndrome
tan heterogéneo. Se han postulado alteraciones
de la motilidad, fenómenos de hipersensibilidad
visceral, factores psicológicos, mecanismos inflamatorios y una disfunción del eje cerebrointestinal,
entre otros49-58.
Alteraciones de la función
sensorio-motora
Motilidad
Se han comunicado numerosas alteraciones de la
motilidad en el SII incluyendo una aceleración del
tránsito tanto en el intestino delgado como en el
colon en el SII-D, y un enlentecimiento de aquél
en el SII-E49. A su vez, los pacientes con SII muestran contracciones intestinales intensas y anormalmente prolongadas, tanto en el íleon como en el
colon, en respuesta a diversos estímulos exógenos,
incluyendo la inyección de colecistoquinina (CCK),
la ingesta de alimento, el estrés psicológico y la
distensión del colon con balón50. Estas alteraciones
podrían explicar la aparición de síntomas después
de las comidas o la exacerbación de aquellos en periodos de estrés. Igualmente, en el SII coexisten, a
menudo, trastornos de la motilidad gastroduodenal
(retardo del vaciamiento gástrico) y biliar (retardo
en el vaciamiento de la vesícula y relajación insuficiente del esfínter de Oddi tras la inyección de CCK).
En algunos pacientes (especialmente en el SII-E) se
detecta defecación disinérgica51 y en otros, alteraciones en el tono del músculo detrusor de la vejiga
y fenómenos de hiperreactividad bronquial en respuesta a la inyección de metacolina, todo lo cual ha
hecho suponer a algunos autores la existencia de
una disfunción generalizada del músculo liso49. La
investigación, sin embargo, ha demostrado que las
alteraciones descritas, no están presentes en todos
los pacientes y que la correlación entre aquellas y la
aparición de los síntomas es pobre52.
Sensibilidad
Numerosas evidencias han demostrado que algunos enfermos (no todos) con SII presentan una
sensibilidad incrementada a ciertos estímulos (hiperalgesia visceral)49. Las sensaciones abdominales son mediadas por vías aferentes activadas por
estímulos que actúan sobre mecanorreceptores
(detectan cambios producidos por la distensión),
nociceptores mesentéricos (detectan estímulos do-
528
lorosos) y quimiorreceptores (detectan cambios en
la osmolaridad, temperatura y pH). La información
de estos receptores es transmitida al cerebro donde tiene lugar la percepción consciente. La hipersensibilidad puede presentarse en forma de hiperalgesia (percepción incrementada del dolor ante
un estímulo determinado, comparada con la población general), alodinia (el enfermo siente dolor
ante un estímulo que en condiciones normales no
sería percibido como tal), hipervigilancia (exceso de
atención a los estímulos nociceptivos), y exagerada
percepción del dolor referido (percepción de dolor
fuera de las regiones anatómicas habitualmente estimuladas). La hipersensibilidad puede ser la consecuencia de fenómenos de sensibilización de las neuronas del asta posterior medular o de un anormal
procesamiento de la información transmitida por las
vías aferentes en el sistema nervioso central (SNC)53.
Numerosos estudios han permitido documentar que
la insuflación con balón en distintos segmentos del
intestino es percibida por los enfermos con SII con
una intensidad desproporcionada cuando se compara con controles sanos (figura 1)54,55. Ello permitiría
explicar la urgencia defecatoria que los pacientes
describen ante leves incrementos de la presión endoluminal en respuesta al estrés o al propio reflejo
gastrocólico. Es un hecho admitido por la mayoría
de los clínicos que la palpación del abdomen suele
mostrar un área de hipersensibilidad en la región
donde se sitúa el sigma en muchos pacientes con
SII y que la insuflación del colon sigmoide durante
la realización de una colonoscopia produce un dolor, probablemente excesivo, en los pacientes con
SII. Nuevamente, sin embargo, estos fenómenos no
se registran en todos los pacientes con SII y la correlación de estos hallazgos con la gravedad de los
síntomas es incierta52,56.
Gas y distensión abdominal
La sensación de hinchazón y la distensión abdominal forman parte del espectro de síntomas y signos
referidos habitualmente por los pacientes con SII,
especialmente de aquellos con un patrón predominante de estreñimiento. El empleo de técnicas
basadas en pletismografía con impedancia, gammagrafía y tomografía computarizada (TC) sugieren
que algunos pacientes con SII muestran dificultades
para aclarar el gas perfundido en el yeyuno y retención de gas en el intestino delgado tras la perfusión endoluminal de ácidos grasos57-59. Otros autores han relacionado la distensión abdominal con
fenómenos de disfunción anorrectal asociados a
propulsión retardada del bolo fecal y heces duras60.
Finalmente, estudios realizados en nuestro país,
han permitido documentar por TC alteraciones en
36. Síndrome de intestino irritable
Figura 1. Hiperalgesia visceral. El umbral de percepción en el SII es más bajo que en los sujetos normales. Un estímulo de una
determinada magnitud es percibido con una intensidad desproporcionada en relación al observado en sujetos normales.
los movimientos del diafragma y de la musculatura
de la pared abdominal, debiendo distinguir entre
aquellos que presentan una verdadera retención
de gas debida a una dismotilidad del intestino delgado, asociada a migración del diafragma en sentido craneal y protusión de la pared abdominal anterior, de aquellos otros con hinchazón “funcional”
que no presentan retención de gas propiamente
dicha, sino un fenómeno de migración caudal del
diafragma asociado igualmente a protusión de la
pared anterior del abdomen61,62.
Disfunción autonómica
Algunos estudios han demostrado la existencia de
fenómenos de disfunción autónoma (predominio
de tono simpático en el SII-D y predominio de tono
vagal en el SII-E) que persisten incluso durante el
sueño, sugiriendo que se trata de un fenómeno intrínseco asociado a la enfermedad y no una consecuencia de la misma63.
Disfunción del eje cerebrointestinal
La normalidad de la función gastrointestinal es el
resultado de una adecuada coordinación entre los
impulsos sensoriales procedentes del intestino y la
respuesta motora del tubo digestivo. En ella juega
un papel primordial la integración de estos mecanismos a nivel central y la intervención del sistema
nervioso autónomo. El sistema nervioso central
ejerce una actividad moduladora de todos estos
mecanismos y, de hecho, puede modificar tanto la
percepción sensorial, como la respuesta motora. Es-
tudios realizados con resonancia magnética cerebral
o tomografía de positrones han puesto de manifiesto, por ejemplo, que la respuesta cerebral a los estímulos viscerales es muy distinta en los pacientes con
SII, en comparación con personas sanas, incluyendo
los aspectos emocionales y la respuesta autonómica
a la distensión49,64. Se ha postulado igualmente que
una anomalía en las concentraciones de neurotransmisores que regulan la función del sistema nervioso
entérico podría desempeñar también un papel primordial en la patogénesis de los diferentes subtipos
de SII (tabla 3)65,66. De hecho, la investigación en este
campo ha hecho posible el desarrollo de agentes
serotoninérgicos (antagonistas 5-HT3 y agonistas
HT4) que han demostrado su efectividad en formas
graves de SII asociado a diarrea o estreñimiento,
respectivamente (ver más adelante).
TABLA 3. Neurotransmisores que participan en la
regulación de la función intestinal
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
Encefalinas.
Sustancia P.
Polipéptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Óxido nítrico.
Serotonina (5-hidroxitriptamina).
Colecistoquinina.
Somatostatina.
GABA.
529
Sección 4. Intestino delgado y colon
Factores psicosociales
Aunque los criterios de Roma no requieren de la
presencia de factores psicosociales para establecer
el diagnóstico, numerosos estudios han demostrado que los pacientes con SII padecen con mayor
frecuencia diversos trastornos psiquiátricos, incluyendo síndromes de ansiedad generalizada, pánico, neuroticismo, alteraciones del estado de ánimo
(distimia, depresión) y diversos trastornos somatomorfos. Se han comunicado igualmente elevadas
tasas de fenómenos de adaptación ineficiente a
situaciones dramáticas67,68. Así, no es infrecuente
que un acontecimiento grave en la vida del paciente constituya el punto de partida de los primeros
síntomas o agrave un cortejo sintomático hasta
entonces infravalorado por el propio paciente69. Es
bien conocido, por ejemplo, el comienzo de los síntomas en tiempos de guerra70. A su vez, el suicidio
es 2-4 veces más frecuente entre los pacientes con
SII37 y la probabilidad de que los pacientes con SII
tomen ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos o
sedantes es dos veces superior a la observada en
la población normal71. Aunque no todos los estudios coinciden, todos estos trastornos se ven con
independencia de que los enfermos hayan o no
consultado por sus síntomas y la mayoría de éstos
ya estaban presentes o resultan coincidentes con el
comienzo de la clínica de SII, lo que sugiere que el
trastorno emocional no es la consecuencia del disconfort gastrointestinal67,68.
sentimientos de culpa y ocultación de los hechos
por parte de las pacientes afectadas75-78.
Genética
Diversos estudios sugieren la existencia de una
agregabilidad familiar en el SII en forma similar a
lo que ocurre en otras enfermedades gastrointestinales como la enfermedad inflamatoria o la enfermedad celíaca79. De hecho, estudios bien diseñados
permiten concluir que los familiares de un paciente
con SII presentan una probabilidad 2-3 veces mayor
de presentar un trastorno similar y que el trastorno afecta también con mayor frecuencia a gemelos
homo- y heterocigotos80-82. Los resultados de estos
estudios sugieren que la contribución de la genética
es razonablemente elevada en el SII79. Estos mismos
estudios señalan que tanto en los pacientes con SII
(casos), como en los familiares afectados por la misma enfermedad, es más prevalente el antecedente
de una infección gastrointestinal (9% vs. 5%), una
historia de abusos (35% vs. 25%) y un cuadro de
ansiedad o de depresión (44% vs. 22%) cuando se
comparan con los controles80. Estos hallazgos proporcionan evidencias a favor de una interacción
entre factores hereditarios y ambientales en la patogénesis del SII.
Maltratos y abusos físicos
y sexuales
Se ha postulado que el SII podría responder a un
modelo de trastorno genético complejo poligénico
multifactorial79. La investigación en este campo se
ha centrado en el estudio de genes que codifican
proteínas implicadas en la regulación de procesos
biológicos relacionados con el sexo, con el control o
modulación de la sensación a nivel periférico y central o la motilidad, e incluso la regulación de la respuesta cerebral al estrés83. Una preocupación que
añade incertidumbre en estos estudios es la presencia de cualquier otra enfermedad de base genética que al cursar con síntomas gastrointestinales
similares o parecidos pueda estar contribuyendo
falsamente a la “agregabilidad familiar” observada
en el SII79. Tal es el caso de la enfermedad de Crohn,
la enfermedad celíaca o la intolerancia a lactosa o
fructosa que deben ser razonablemente excluidas
en estos casos.
En las últimas décadas se ha acumulado una evidencia creciente acerca de una mayor prevalencia
de maltratos y abusos sexuales tanto durante la
infancia como a lo largo del resto de la vida, entre
los (las) pacientes con SII77-78. Entre ellas se incluyen
diversas formas de agresión verbal, exhibicionismo,
acoso y violación, a las que también se añaden los
Hasta la fecha se han evaluado cerca de 60 genes
para determinar la influencia de variantes genéticas en el SII. Los genes estudiados han sido seleccionados debido a su potencial implicación en la regulación proteica de la función motora y sensorial
del intestino, tanto a nivel central como periférico
(incluyendo la mediación serotoninérgica y adre-
Sueño
Entre los pacientes con SII son más frecuentes los
trastornos del sueño, tales como el insomnio interdormiccional, sensación de no haber descansado
al despertar por la mañana, y prolongación de las
fases 3 y 4 del sueño evidenciadas en los estudios
polisomnográficos73. Estudios realizados en enfermeras demuestran que los síntomas del SII son más
pronunciados en aquellas que realizan turnos de
noche comparadas con las que únicamente trabajan por el día74.
530
36. Síndrome de intestino irritable
SII
SII [predominio
de diarrea]
SII [mixto]
• FAAH
• OPRM1
• TDO2
• HTR2A
• HTR3B
• HTR7
• IL10
• TNFα
• IL1R
• HTR2A
• HTR3A
• HTR3C
• HTR3E
• SCN5A
SLC6A4
SII [predominio
de estreñimiento]
• HTR4
• HTR7
ADRA2C
COMT
SII + Alteraciones psiquiátricas
•
BDNF
IL6
POSTINFECCIOSO
TLR9
CDH1
Figura 2. Asociaciones genéticas en el síndrome de intestino irritable en función del fenotipo. Puede observarse cómo algunas
asociaciones genéticas son compartidas por diferentes subtipos de SII y otras son exclusivas de un subtipo determinado.
nérgica) o por su papel regulador de la respuesta
inmunológica del intestino frente a la infección microbiana (función de barrera)83-88. La figura 2 muestra un listado de los genes que se han identificado
hasta el momento como potenciales marcadores
de susceptibilidad al padecimiento de SII, debiendo
subrayar la existencia de una diferente base genética para los casos esporádicos o familiares y para los
casos de SII postinfeccioso versus no infeccioso79.
Genes que han sido implicados en el desarrollo del
SII incluyen el HTR2A, HTR3E, IL10 e IL6. A su vez
los genes IL-6, CDH1 y TLR9 pueden representar un
locus de susceptibilidad para el desarrollo del SII
postinfeccioso. En última instancia, y al igual que
sucede en la enfermedad de Crohn, la susceptibilidad genética solo es un factor que contribuye al
desarrollo del síndrome, pero sin duda es necesaria
la contribución de otros factores ambientales.
Inflamación y microflora
Microbiota intestinal
En el tracto digestivo conviven más de 500 especies
diferentes de bacterias en una relación simbiótica
con el huésped. En los últimos años se ha postulado la hipótesis de que alteraciones en la microbiota pueden desempeñar un papel relevante en la
patogénesis del SII89. Los argumentos más sólidos
para sustentar esta hipótesis surgen de una serie
de evidencias:
❱❱ Cambios en la composición de la microflora en
las heces. Por medio de cultivos de las heces se ha
establecido que la concentración de algunas especies de bacterias (Lactobacillus y Bifidobacterium)
está disminuida en los pacientes con SII comparada con la observada en controles sanos90,91.
❱❱ Sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI).
Los metaanálisis efectuados han informado
una prevalencia de SBI, medida tanto por test
de lactulosa como por cultivos del aspirado yeyunal, significativamente más elevada entre los
pacientes con SII comparada con los controles
[odds ratio 9,64 (IC) 5 4,26–21,82)]92,93. Al menos 5 estudios controlados y aleatorizados coinciden en señalar que la administración de antibióticos mejora los síntomas de los pacientes
con SII, en la misma medida que normaliza los
resultados de los test del aliento94-95. La razón
por la que los pacientes con SII desarrollan SBI
podría guardar relación con un fallo de aclaramiento de bacterias debido a un enlentecimiento del tránsito propiciado por una disminución
de la fase III del complejo motor migratorio in-
531
Sección 4. Intestino delgado y colon
terdigestivo (CMMI)96. Dada la relevancia de las
células intersticiales de Cajal en la preservación
de estos mecanismos, es probable que una inflamación de bajo grado en los plexos mientéricos (ver más adelante) pueda ser el punto de
partida de este trastorno.
❱❱ SII postinfeccioso: diversas investigaciones han
llamado la atención acerca del desarrollo de un
SII tras un episodio de gastroenteritis infecciosa
(GI). Al menos 2 metaanálisis han confirmado
estos hallazgos informando de que un 10% de los
pacientes que sufren de una GI desarrollan síntomas compatibles con un SII [odds ratio: 6-7]97,98.
Factores de riesgo implicados en el desarrollo
de SII-PI incluyen la duración y gravedad de los
síntomas, el estrés psicológico relacionado con
acontecimientos vitales traumáticos y una personalidad neurótica99,100. De forma interesante,
las biopsias rectales de estos pacientes muestran
un incremento en la población de linfocitos intraepiteliales y de células enteroendocrinas101,102
que persisten hasta 12 meses y una elevada
expresión de citocinas proinflamatorias (IL-1b)
tanto en biopsias rectales como ileales103. Queda
por definir si el desarrollo de un SII-PI guarda
relación con la activación de mecanismos de
inflamación de bajo grado o con un estado de
disbiosis (alteración en la composición de la microbiota intestinal)89.
Inflamación
A lo largo de los últimos 20 años se han acumulado
evidencias que sugieren la presencia de cambios
inflamatorios en la mucosa de los pacientes con SII.
La mayoría de los estudios se han centrado en el
papel de los linfocitos, los mastocitos y las citocinas.
❱❱ Linfocitos. Una infiltración por linfocitos intraepiteliales ha sido observada no solamente en la
mucosa rectal de pacientes con SII-PI101, sino en
los ganglios del plexo mientérico de pacientes
con formas refractarias de SII-D. Los autores
de este estudio, sugieren que esta mienteritis
podría contribuir a explicar la hipersensibilidad
observada en diferentes segmentos del intestino en el SII, hipótesis que requiere de una validación futura103.
❱❱ Mastocitos. Unos pocos estudios han detectado
un incremento en la población de mastocitos y
de triptasa en la mucosa del intestino, próximos
a la cercanía de las terminaciones de los nervios
532
entéricos, sugiriendo igualmente un papel en el
desarrollo de los mecanismos de hipersensibilidad ya mencionados en esta población104.
❱❱Inmunidad innata. Los estudios que han evaluado el balance entre citocinas pro- y antiinflamatorias en el SII sobre series amplias de pacientes
muestran un incremento en los niveles de IL-6,
así como de IL-1b y factor de necrosis tumoral
a (TNF-a), pero no de IL-10 o de IL-12 en pacientes con SII-D comparados con controles sanos, pacientes con SII-E y con SII-mixto105. Otros
autores han encontrado una elevación de Il-1b.
TNF-a y mRNA en la mucosa rectosigmoidea e
ileal de pacientes con SII-PI89. De forma interesante, un estudio ha demostrado un incremento
de los niveles fecales de defensinas (proteínas
innatas que intervienen en el control de la flora
intestinal por medio de sus propiedades antimicrobianas) en los pacientes con SII-D, proporcionando nuevas evidencias en la interacción
microbiota-sistema inmune106.
❱❱ Terapia antiinflamatoria. Aunque la prednisona
no proporciona mejoría de los síntomas en los
pacientes con SII, algunos estudios han proporcionado evidencias en favor de un efecto beneficioso de la mesalazina en términos de reducción de
síntomas y de mastocitos en la mucosa intestinal
comparados con placebo108. A su vez, el ketotifeno, un estabilizador de los mastocitos, consigue
reducir tanto los síntomas, como la hipersensibilidad visceral de los pacientes con SII108. En ambos
casos se requieren estudios a mayor escala para
validar estos resultados.
Diagnóstico
Historia clínica
La historia clínica es esencial en el diagnóstico del
SII. De hecho, en ausencia de “síntomas de alarma” la presencia de una clínica compatible permite
llevar a cabo un “diagnóstico positivo” sin necesidad de pruebas complementarias. Este enfoque
presenta ventajas e inconvenientes (ver apartado
“Criterios diagnósticos basados en síntomas”). En
todo caso, resulta crucial que el clínico disponga
del tiempo necesario para recabar cualquier información que pueda ser relevante en la toma de
decisiones.
❱❱ Edad. La edad del paciente es un factor primordial. La probabilidad de que un paciente con
síntomas compatibles con un SII presente una
36. Síndrome de intestino irritable
dolencia orgánica aumenta a partir de los 50
años. Ello probablemente justifique la necesidad de llevar a cabo algunas exploraciones en
este subgrupo (por ej.: colonoscopia) con el propósito de asegurar la ausencia de una patología
potencialmente grave (ej.: cáncer de colon).
Esta consideración es particularmente cierta
cuando los síntomas son de reciente aparición.
❱❱ Sexo. El sexo femenino comporta mayores probabilidades de que la causa de los síntomas
obedezca a un SII, especialmente en el grupo de
pacientes que consultan de forma reiterada por
sus síntomas.
❱❱ Antecedentes familiares. La presencia de antecedentes familiares de cáncer de colon, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o enfermedad celíaca obliga a considerar firmemente cualquiera
de estas patologías en el diagnóstico diferencial.
De hecho cualquiera de estos antecedentes es
considerado como un dato de “alarma”.
❱❱ Síntomas característicos de SII. Típicamente,
los pacientes con SII refieren dolor o malestar
abdominal que alivia con la defecación y trastornos en el patrón de evacuación. El dolor suele ser descrito como “retortijones” y de forma
característica alivia con la deposición. Aunque
su localización más frecuente es la parte baja
del abdomen, no es inhabitual una localización
difusa. A su vez, el enfermo con un SII refiere alteraciones en el ritmo intestinal y/o cambios en
la forma de las deposiciones. Los pacientes en
los que predomina la diarrea, suelen referir heces blandas, semilíquidas o acuosas. Es habitual
que el enfermo presente en estos casos 3-6 deposiciones diarias, emitidas con imperiosidad.
Con frecuencia, la urgencia por la defecación se
manifiesta ya en el momento de despertarse o
bien después de cada ingesta o ante situaciones
de estrés, momentos en los que la actividad motora del colon es más intensa. Sin embargo, es
excepcional que el enfermo se despierte por la
noche con necesidad de evacuar. Los pacientes
en los que predomina el estreñimiento, suelen
quejarse de un esfuerzo defecatorio excesivo, a
menudo acompañado de una sensación “frustrante” de evacuación incompleta. Síntomas
como sensación de hinchazón, flatulencia o distensión abdominal son más frecuentes en este
subgrupo. Otros pacientes refieren un ritmo
deposicional fluctuante alternando periodos
de estreñimiento con fases de diarrea. Estos
tres patrones de comportamiento pueden no
ser estables en el tiempo y tanto los pacientes
con un patrón predominante de diarrea, como
aquellos en los que predomina el estreñimiento
pueden abocar a un ritmo alternante110. El moco
es un componente, frecuente, si no habitual con
independencia del patrón defecatorio predominante.
❱❱ Síntomas de alarma. La anamnesis debe incluir
preguntas dirigidas a la búsqueda intencionada
de cualquier semiología sospechosa de una causa orgánica del problema (figura 3). Estos síntomas de alarma incluyen la pérdida de peso no
explicable por otra causa, la fiebre y la presencia
de sangre en las heces. Otros síntomas o antecedentes que deben alertar al clínico son: 1) en
caso de diarrea: la toma reciente de antibióticos, el antecedente reciente de un viaje a una
zona endémica de causas infecciosas de diarrea
y los antecedentes familiares de celiaquía o EII.
2) En el caso de estreñimiento: el antecedente
personal o familiar de cáncer colorrectal (véase
más arriba). Finalmente, debe considerarse que
una patología orgánica puede aparecer también
en cualquier paciente con un SII previo. En este
contexto, el clínico debería estar atento a cualquier cambio en la naturaleza de los síntomas,
especialmente si existen antecedentes familiares de cáncer de colon o de enfermedad inflamatoria intestinal.
❱❱ Síntomas que refuerzan el diagnóstico: como ya
se ha mencionado, los pacientes con SII presentan con frecuencia un conjunto de síntomas inherentes a otros trastornos motores y funcionales
digestivos, especialmente pirosis y dispepsia tipo
dismotilidad o distrés postprandial. Por otro lado
no es inhabitual la coexistencia de manifestaciones extraintestinales como urgencia miccional, fibromialgia, fatiga crónica, cefalea o dismenorrea
(tabla 4) y comorbilidades psiquiátricas como
ansiedad, depresión o un trastorno por somatización. Ya se ha mencionado la relevancia de una
historia de maltratos y abusos físicos o sexuales.
A menudo, la concomitancia de estos rasgos psicológicos resulta determinante de consultas frecuentes y reiteradas que pueden hacer necesaria
una intervención psicológica.
Exploración física
Al igual que la anamnesis, el examen físico puede
proporcionar algunos datos de incuestionable valor
para establecer la sospecha de una dolencia orgánica. Tal es el caso de la presencia de lesiones cutáneas (ej.: eritema nodoso), signos de artritis, bocio
o linfadenopatía. La palpación de una masa en el
533
Sección 4. Intestino delgado y colon
Historia
• Pérdida de peso no explicable por otra causa
• Fiebre
• Diarrea o estreñimiento crónico severo
• Sangre en las heces
• Ingesta previa de antibióticos (diarrea)
• Comienzo de los síntomas después de los 50 años
• Historia familiar de cáncer de colon, EII o enfermedad celíaca
• Antecedentes personales de cáncer de colon
• Escenario favorable o sospechoso de ESG
– Retraso de crecimiento en la infancia
– Osteoporosis a una edad temprana
– Ferropenia o anemia de origen incierto
– Historia de infertilidad, abortos o menopausia
precoz
– Coexistencia de otras enfermedades inmunológicas (diabetes tipo 1, hipotiroidismo, Sjögren,
psoriasis)
Examen físico
Hallazgos sospechosos de patología orgánica asociada (eritema
nodoso, pioderma gangrenoso,
artritis, bocio, adenopatías).
Laboratorio
• Anemia.
• Leucocitosis.
• VSG elevada.
• Hormonas tiroideas alteradas.
Figura 3. Síntomas y signos que deberían sugerir una patología orgánica en pacientes que cumplen criterios de Roma para el
diagnóstico de intestino irritable.
TABLA 4. Síntomas extraintestinales comúnmente
asociados al SII
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
Urgencia miccional.
Dispareunia.
Dismenorrea.
Dolor de espalda.
Fibromialgia.
Cefalea.
Insomnio.
Fatiga crónica.
Vértigo.
abdomen es un claro signo de alarma. Otros signos típicos del SII como la palpación de una cuerda
cólica hipersensible en la fosa ilíaca izquierda son,
sin embargo, muy inespecíficos. Debe subrayarse
que aunque el contexto clínico sea altamente sugestivo para el diagnóstico de un intestino irritable, no debe subestimarse el efecto positivo que
representa para el paciente que su médico “ponga
las manos sobre el abdomen”. El tacto rectal puede aportar información valiosa para el diagnóstico
534
de una disfunción del suelo pélvico (ver capítulo 9:
“estreñimiento”).
Criterios diagnósticos basados
en síntomas
El empleo de los criterios de Roma, basados exclusivamente en la información proporcionada por la
historia y examen físico, permite establecer una
aproximación diagnóstica razonablemente fiable y
segura, sin necesidad de recurrir a otras pruebas
y exámenes complementarios. Esta política (“diagnóstico positivo basado en síntomas”) es concordante con las recomendaciones del American College of Gastroenterology and the British Society of
Gastroenterology45,112,113 y puede ser de gran utilidad en el ámbito de las consultas de atención primaria y gastroenterología general, en oposición a la
estrategia del diagnóstico por exclusión. Las tablas
5 y 6 muestran escalas de síntomas y signos que
han demostrado una razonable sensibilidad para el
diagnóstico de SII, mediante el cálculo de un score
sencillo que puede ser aplicado de forma eficiente
en cualquier ámbito (asistencia primaria y especializada)109. Algunas consideraciones deben realizarse
en relación a las ventajas e inconvenientes de estos
criterios109:
36. Síndrome de intestino irritable
TABLA 5. Modelo propuesto por Bellentani et al. para el
cálculo de un score indicador de la presencia de un SII
(una puntuación < 0 define un SII) (ref. 125)
Parámetro
1 Distensión visible del abdomen
2 Familiares de primer grado afectos
de colitis
Puntuación
-39
-35
3 Sensación subjetiva de distensión
(hinchazón)
-34
4 El enfermo padece flatulencia
-33
5 Irregularidades en el patrón de
evacuación
TABLA 6. Modelo propuesto por Hammer et al . para el
diagnóstico de SII basado en síntomas 115. A diferencia de
otras escalas que aplican un score basado en la presencia
de determinados síntomas o signos, la escala de Hammer
calcula el score a través de la odds ratio . Una odds ratio
< 1 (IC 95%) apoya el diagnóstico de un SII (ref. 126)
-26
6 VSG < 17 mm/1.ª h
+134
7 Historia de sangre en las heces
+112
Odds ratio
95% IC
Edad > 50 años
2,96
1,47-5,94
Sexo femenino
0,43
0,22-0,86
Sangre al limpiarse
tras la evacuación
2,19
1,06-4,52
Dolor abdominal
intenso
0,85
0,42-1,74
8 Edad > 45 años
+ 95
9 Leucocitosos > 10.000/cm3
+ 85
Dolor abdominal
( > 6 veces en el
último año)
10 Temperatura entre 37-38 ºC
+ 74
Dolor irradiado
11 Historia de cáncer en familiares
de primer grado
+ 33
Dolor/heces de
consistencia más blanda
0,47
0,23-0,96
Diarrea
2,69
1,03-7,02
Pirosis
0,36
0,13-0,98
❱❱ El uso de criterios basados en síntomas, sin necesidad de recursos complementarios, supone
un ahorro de costes que en los EE.UU. se ha
estimado en 364 dólares por paciente. Algunos
estudios longitudinales sugieren que la realización de pruebas complementarias en fases más
avanzadas no descubrirá una causa orgánica de
los síntomas en la mayoría de los casos114.
❱❱ La estandarización de los criterios basados en
síntomas permite clasificar a los pacientes en orden al patrón clínico dominante y establece una
homogeneidad en la selección de pacientes para
su inclusión en ensayos clínicos. Tal es el caso de
los estudios que se han realizado con alosetrón,
tegaserod, lubiprostona y linaclotide115-118.
❱❱ A pesar de las bondades de estos criterios para
la inclusión de pacientes en ensayos clínicos,
su utilidad en la práctica clínica y su exactitud
en la exclusión de una dolencia orgánica sigue
siendo especulativa109. Estos criterios fueron desarrollados por gastroenterólogos de hospitales
secundarios y terciarios y su aplicación en el
ámbito de la atención primaria ha sido escaso,
como reflejan algunos estudios119,120. Por otro
lado, en los últimos años han aparecido en la li-
0,21
0,08-0,52
0,38
0,16-0,88
teratura numerosos e inquietantes estudios que
alertan sobre la existencia de organicidad oculta
en pacientes previamente diagnosticados de un
SII. Tal es el caso de entidades como la colitis
microscópica19, el sobrecrecimiento bacteriano 121, la malabsorción de sales biliares19,122, la
enteropatía sensible al gluten (ESG)19,123 y la insuficiencia exocrina del páncreas124, entidades
que pueden manifestarse con criterios de aparente funcionalidad. Ello obligará en un futuro
a considerar entre los “síntomas de alarma”, no
solamente aquellos que permiten sospechar la
presencia de un cáncer de colon o de una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (fiebre, rectorragia, pérdida de peso), sino cualquier síntoma
o signo que pueda despertar la sospecha de una
ESG, incluyendo una historia de retraso de crecimiento en la infancia, osteoporosis que debuta
a una edad temprana, infertilidad o aftas orales
recurrentes (ver más adelante). Algunos rasgos
característicos del SII como el predominio en
el sexo femenino, la elevada concomitancia de
intolerancia a lactosa y sobrecrecimiento bacteriano y su asociación a otras entidades como la
fatiga crónica, fibromialgia y el distrés psicológico son también compartidas por la enfermedad
535
Sección 4. Intestino delgado y colon
celíaca del adulto, que a su vez también asocia
síntomas de otros trastornos funcionales digestivos (pirosis, dispepsia, flatulencia), al igual que
se describe en el SII.
Rendimiento de las pruebas y
exámenes complementarios en el SII
Una encuesta realizada en 2006 puso de relieve
que el 53% de los médicos generales, un 63% de
los internistas y un 24% de los gastroenterólogos
se sentían confortables con la estrategia de un
diagnóstico positivo de intestino irritable basado
en síntomas compatibles en la primera visita127. Sin
embargo, en otra encuesta un 75% de los clínicos
opinaba que al diagnóstico de SII solo podía llegarse por exclusión de cualquier patología orgánica128.
Ello sigue poniendo de manifiesto que el debate entre ambas estrategias sigue abierto entre el médico
práctico. Como afirma Furman DL en su excelente
revisión129, la preocupación del clínico que evalúa a
un paciente con SII es el despistaje de un conjunto
de enfermedades (algunas de pronóstico incierto)
que pueden ser susceptibles de un tratamiento específico. Éstas incluyen básica y primordialmente el
cáncer colorrectal, infecciones entéricas, trastornos hormonales y estados malabsortivos, especialmente la enfermedad celíaca. Sin duda, la relación
coste-efectividad de cualquier prueba indicada con
este objetivo depende de la probabilidad pretest
de que se cumpla la condición clínica que se desea
excluir (tabla 7)129. Éste es el papel que desempeñan los “síntomas de alarma”, entendiendo como
tales el comienzo de los síntomas a partir de los 50
años, la presencia de sangre en las heces, la pérdida no intencionada de peso (superior a 4,5 kg),
la fiebre, la diarrea con un volumen superior a 300
cm3/24 h, la diarrea nocturna o el antecedente de
una historia familiar de cáncer, EII o EC (figura 3).
Basados en esta estrategia, las revisiones sistemáticas efectuadas entre los años 1980 y 2001 concluyeron que el empleo de una batería sistemática
de pruebas diagnósticas fuera de este contexto, no
era coste-efectiva y que la probabilidad pretest de
detectar una causa orgánica como cáncer colorrectal, disfunción tiroidea o intolerancia a lactosa no
era diferente entre los pacientes con síntomas de
intestino irritable y la población normal. Un único
estudio mostró una prevalencia ligeramente superior de EC130-134. Un resumen de las pruebas más
empleadas en el diagnóstico diferencial del SII se
expone a continuación (figura 4, tabla 8).
Analítica elemental
La petición de un hemograma y una bioquímica
elemental, incluyendo velocidad de sedimentación
globular y proteína C reactiva (PCR) y un sedimento
urinario, forma parte de la práctica clínica habitual
en un paciente que consulta por síntomas gastrointestinales en un medio especializado. Estudios realizados en distintos ámbitos coinciden en señalar
que en ausencia de síntomas de alarma la probabilidad de identificar una causa orgánica con estas
determinaciones no es mayor en el SII comparado
con los controles sanos133,135.
Despistaje de la enfermedad celíaca
Los síntomas de un SII y de una enfermedad celíaca
pueden ser indistinguibles. Una encuesta efectuada sobre una serie de 1.032 miembros de la Celiac
Disease Foundation informó que muchos pacientes
TABLA 7. Probabilidad pretest y prevalencia de enfermedades orgánicas frecuentemente excluidas en pacientes con SII
y población normal
Enfermedad
Colitis/EII
Cáncer colorrectal
Disfunción tiroidea
Infección gastrointestinal
Maldigestión a lactosa
Enfermedad celíaca
Prevalencia entre personas
con SII (%)
0,51-0,98
0-0,5
4
0-1,5
38
0,4-4
Prevalencia en la población general (%)
0,3-1,2
0-6
5-9
N/A
26
0,7
N/A: no aplicable.
Datos obtenidos de Cash BD, Schoenfeld PS, Chey WD. The utility of diagnostic tests in irritable bowel
syndrome patients: a systematic review. Am J Gastroenterol 2002;97:2812-9.
536
36. Síndrome de intestino irritable
Presencia de síntomas típicos
(Criterios de Roma)
Historia, examen físico, laboratorio
Sí
Síntomas/signos de alarma (tabla 3)
Investigar según patrón
clínico dominante
No
Diagnóstico de SII
Tratar como SII 4-6 semanas
Causa orgánica detectada
Respuesta
Sí
No
No respuesta
Reevaluar (tabla 8)
Figura 4. Aproximación al paciente con síntomas sugestivos de SII
TABLA 8. Diagnóstico diferencial del SII.
❱❱ Efecto secundario de fármacos:
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
❱❱
1
2
• Fármacos inductores de diarrea (por ej.: laxantes que contienen magnesio, antiácidos, colchicina).
• Fármacos inductores de estreñimiento (por ej.: opiáceos para el control del dolor, sales de aluminio).
Enfermedad metabólica:
• Diabetes o disfunción tiroidea (hiper- o hipofunción tiroidea).
Infecciones gastrointestinales (por ej.: Giardia, Entamoeba hystolítica, Yersinia enterocolítica…)1.
Enfermedad inflamatoria intestinal:
• Colitis ulcerosa.
• Enfermedad de Crohn.
• Colitis microscópica (linfocítica o colágena).
Síndromes de malabsorción/maldigestión:
• Enteropatía sensible al gluten y sensibilidad al gluten.
• Intolerancia a la lactosa, fructosa o sorbitol.
• Malabsorción de sales biliares.
• Insuficiencia exocrina del páncreas.
• Sobrecrecimiento bacteriano intestinal.
Alergias alimentarias.
Neuropatía o miopatía intestinal.
Malignidad: cáncer de páncreas y cáncer colorrectal.
Tumores neuroendocrinos (por ej.: vipoma, gastrinoma, carcinoma medular de tiroides, carcinoide).
Pólipos adenovellosos 1 y carcinoma colorrectal2.
Para descartar Giardia lambia puede ser necesario un cultivo del aspirado yeyunal.
Los pólipos adenovellosos grandes pueden provocar dolor abdominal cólico y moco abundante en la deposición.
537
Sección 4. Intestino delgado y colon
presentaban síntomas similares a los de un SII, y,
de hecho, éste había sido el diagnóstico inicial en
muchos casos, hasta el descubrimiento de su enfermedad136. Ello no debe de sorprender porque la
enfermedad celíaca suele cursar con dolor abdominal (77%), hinchazón (73%), diarrea (52%), estreñimiento (7%) y un patrón alternante en el ritmo
de evacuación (24%), alcanzando una prevalencia
de alrededor del 1% en países del mundo occidental137. Rasgos comunes a ambas enfermedades
incluyen su predominio en la mujer, el hecho de
que los síntomas puedan venir precipitados por un
acontecimiento estresante de la vida y la frecuente
concomitancia de distimia, depresión, fatiga crónica, fibromialgia y manifestaciones de otros TFD
(pirosis funcional, dispepsia). Sanders et al.135 al
efectuar un cribado de 300 pacientes consecutivos
que reunían criterios de Roma II para el diagnóstico de SII y compararlos con una población control,
ajustada por sexo y edad, identificaron una EC en
14 casos en el grupo de SII (4,6%) y solamente en
2 (0,7%) en el grupo control (OR, 7,0; p: 0,04). En
un reciente metaanálisis, que incluyó a 4.202 pacientes, la prevalencia de EC en individuos con sospecha de SII fue 4 veces superior a la encontrada
en una población control138. De acuerdo con estas
observaciones, la ACG Task Force declara que el
cribado de la EC mediante serología, y en caso positivo, biopsia duodenal, resulta coste-efectivo en
pacientes con síntomas de SII no asociado a estreñimiento, dado que la probabilidad pretest de esta
estrategia excede del 1%129. Debe considerarse que
esta estrategia establece la indicación de biopsiar
el duodeno únicamente en aquellos pacientes con
una serología positiva (anticuerpos antiendomisio o
antitransglutaminasa), dada la elevada sensibilidad
y especificidad de esta determinación. Esta afirmación, sin embargo, se basa en estudios en los que el
diagnóstico de EC se sustentó en el hallazgo de una
atrofia severa de las vellosidades (Marsh 3c). Hoy
en día, sin embargo, es creciente el reconocimiento
de formas histológicamente leves de enfermedad
que abarcan desde la presencia de un infiltrado
de linfocitos intraepiteliales (superior al 25%) en
la mucosa duodenal (Marsh 1), hasta formas de
atrofia leve (Marsh 3a)139-144. Estas formas histológicamente leves (pero clínicamente relevantes) pueden cursar con serología negativa y en tales casos,
la determinación de los haplotipos DQ2–DQ8 del
sistema HLA puede ayudar a tomar una decisión
respecto a la necesidad de ensayar una dieta sin
gluten, tras haber realizado un correcto diagnóstico
diferencial (no existe una lesión patognomónica de
538
enteropatía sensible al gluten)19,143. Nuevamente, la
historia clínica puede proporcionar información de
gran valor en este punto. Cualquier antecedente familiar de ESG, la coexistencia de otros desórdenes
autoimunes (diabetes tipo 1, Sjögren, hipotiroidismo) o el antecedente de retraso de crecimiento,
infertilidad, osteoporosis o ferropenia de origen
no aclarado deberían probablemente ser incluidos
entre los “síntomas de alarma” en las estrategias
futuras de cribado (figura 5).
Colonoscopia
La probabilidad de que un paciente con SII sea sometido a una colonoscopia es del 50%. De hecho,
en los EE.UU., el 25% de las colonoscopias se realizan en pacientes con síntomas de SII145. Diversos
estudios llevados a cabo en pacientes con SII, sin
clínica de alarma, a quienes se les realizó una colonoscopia no lograron evidenciar patología orgánica
alguna que pudiese explicar la naturaleza de los
síntomas146,147. Estudios más recientes de carácter
prospectivo y retrospectivo que incluyen series largas de pacientes confirman estos resultados, si bien
alertan del hallazgo de diferentes lesiones (divertículos, pólipos, angiodisplasias, hemorroides) que
si bien no explican la naturaleza de los síntomas,
permiten establecer un diagnóstico que en algunos
casos puede tener relevancia a largo plazo (no debe
olvidarse que el enfermo consultó, y probablemente consultará de forma reiterada por la misma sintomatología)148-150. Un caso particular es el hallazgo
de una colitis microscópica (CM). Estudios realizados en diferentes países sugieren que la estrategia
de llevar a cabo biopsias escalonadas en diferentes
segmentos del colon (desde el recto hasta el colon
derecho) permite detectar casos de CM, una entidad englobada hoy en día en el concepto de la EII
y potencialmente curable con un tratamiento específico19. La probabilidad de detectar una CM en
pacientes con síntomas compatibles con un SII-D
y edad mayor de 45 años es superior al 5%149. Por
otro lado, una revisión retrospectiva comprobó que
el 56% de los pacientes diagnosticados de CM reunían criterios de Roma II de SII y que hasta un tercio de ellos había sido diagnosticado previamente
de un SII149. Por este motivo la ACG IBS Task Force
establece la recomendación de biopsiar el colon a
diferentes niveles a los pacientes con SII con edad
superior a 50 años (figura 6). La recomendación se
extiende a pacientes de cualquier edad en quienes
se indica una colonoscopia por sospecha de SII-D45.
El íleon terminal debería ser incluido para el des-
36. Síndrome de intestino irritable
A
B
Figura 5. Mucosa intestinal observada tras aplicar inmunotinciones para linfocitos CD3 antes y después de iniciar una dieta sin
gluten en una paciente que fue inicialmente catalogada de SII-D. Se trataba de una mujer de 43 años de edad que refería desde
tres años antes, episodios frecuentes de diarrea con emisión de hasta 8-10 deposiciones diurnas y nocturnas, precedidas de
dolor abdominal que aliviaba tras la deposición. Con frecuencia refería pesadez y plenitud postprandial, vómitos ocasionales,
regurgitaciones frecuentes y flatulencia, así como astenia y pérdida de peso. Analítica elemental normal. Tras excluir otras causas
de enteritis linfocítica, se retiró el gluten de la dieta, desapareciendo toda la sintomatología gastrointestinal. A) Aspecto de la
mucosa con un aumento de la población de linfocitos intraepileliales (28%), sin atrofia vellositaria, antes de la DSG. B) La enteritis linfocítica ha revertido un año después de haber retirado el gluten de la dieta (8% de linfocitos intraepiteliales). La enferma
mostraba una serología negativa (IgA-anti-transglutaminasa) y un test genético positivo (DQA1*05 + / DQB1*02 -). Un tiempo
después, una hermana de la paciente, de 35 años de edad, con antecedentes de conjuntivitis, rinitis vasomotora, depresión y
trastorno de pánico, fue diagnosticada de ESG (Marsh 1) tras una clínica de dolor abdominal y alternancia en el ritmo deposicional, asociada a dispepsia, vómitos frecuentes y lesiones descamativas en la piel. En alguna ocasión se había detectado ferropenia.
Todos sus síntomas habían sido atribuídos a estrés psicológico. Cortesía de los Drs. Vera y Marigi.
A
B
Figura 6. La colitis microscópica (colágena o linfocítica) debe ser incluida en el diagnóstico diferencial del paciente con SII y
diarrea refractaria al tratamiento. A) Imagen histológica de una colitis colágena; B) colitis linfocítica. Cortesía de los Drs. Abascal
y Prats.
pistaje de casos de una nueva entidad emergente:
ileítis colágena151.
Test respiratorios de Malabsorción
de carbohidratos
La hinchazón (bloating) es uno de los síntomas
más frecuentes referidos por los pacientes con SII
(75%). Ciertamente y con independencia de los
trastornos motores mencionados (ver apartado sobre gas y distensión abdominal), es probable que
algunos pacientes con síntomas de “intestino irritable”, presenten en realidad una dolencia orgánica
con aumento de la producción de gas. Ello podría
obedecer bien a la presencia de un sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado (SBI), bien a
la existencia de una maldigestión de azúcares (un
539
Sección 4. Intestino delgado y colon
sustrato utilizado por las bacterias para la producción de H2, CO2 o gas metano) o por la coexistencia
de ambos fenómenos129. Respecto al primer punto,
una revisión sistemática y un metaanálisis de 12 series de casos y de estudios caso-control informaron
que la prevalencia de SBI observada en un total de
2.000 pacientes que reunían criterios de SII, oscilaba entre el 4-64%, según el test empleado121. Esta
amplia variabilidad, confirmada en otros estudios,
llevó a la ACG Task Force a declarar que no existe
suficiente evidencia para recomendar el empleo
rutinario del test del aliento para la detección de
SBI en estos pacientes45. Por su parte, la maldigestión de lactosa y de fructosa es un hecho frecuente
entre los pacientes que han sido diagnosticados de
SII (66% vs. 33%, respectivamente)152,153 y aquellos
que se adhieren a una dieta restrictiva en estos
carbohidratos mejoran su sintomatología después
de un año de seguimiento153. Incluso aquellos pacientes en quienes el test del aliento no demuestra
una maldigestión de carbohidratos, suelen obtener una mejoría de los síntomas, cuando limitan
la ingesta de azúcares154 o, alternativamente, son
tratados con antibióticos o probióticos que modifican el microbioma del huésped. Este hecho, unido
a la preocupación sobre la validez de las pruebas
respiratorias (pobre especificidad) ha suscitado la
necesidad de plantearse si realmente ésta es una
estrategia coste-efectiva o si resulta más racional y
pragmática, la recomendación de reducir la ingesta
de aquellos carbohidratos que el enfermo identifica
claramente como agentes que empeoran su sintomatología154,155 o la administración de un régimen
empírico de antibióticos dirigidos a reducir bacterias coliformes, estrategia que ha demostrado ser
efectiva en la reducción de síntomas en pacientes
con SII no asociado a estreñimiento93,94.
Pruebas en heces
La probabilidad de detectar una infección gastrointestinal mediante un cultivo de las heces es muy
baja entre los pacientes con síntomas de SII (menos
del 2%)132,133. De ahí que la ACG Task Force no recomiende el uso rutinario de los estudios de heces
en ausencia de una historia de viajes a zonas endémicas de parasitosis o ante la presencia de síntomas de alarma (diarrea intensa e incontrolable,
hematoquecia o pérdida de peso)45. En un estudio,
prácticamente en la mitad de los cultivos positivos
se aisló Blastocystis hominis que ha sido implicado
en la patogénesis de algunos casos de SII, aunque
el significado clínico de esta observación es incierto129,156. La determinación de diversas proteínas
540
derivadas de neutrófilos, tales como lactoferrina,
calpropectina y elastasa leucocitaria, establece el
carácter inflamatorio de una diarrea157. Su elevado
valor predictivo negativo para descartar inflamación es la causa de que algunos clínicos utilicen este
marcador como prueba no invasiva para el despistaje de una EII en pacientes con síntomas de intestino irritable. No se ha evaluado, sin embargo, la relación coste-efectividad de este procedimiento158.
Biomarcadores en el SII
Un biomarcador es un indicador de un estado fisiológico o patológico que puede ser objetivamente medido y evaluado. Una de las principales aplicaciones
de estos marcadores biológicos es la de identificar el
tratamiento más apropiado para un individuo concreto, en dependencia del mecanismo fisiopatológico implicado en la patogénesis de sus síntomas (alteración
de la motilidad, hipersensibilidad visceral, respuesta
anormal al estrés o inflamación)159,160. La tabla 9 expone múltiples biomarcadores potenciales que
reflejan diferentes aspectos de la fisiopatología
del SII. Algunos de estos indicadores han permitido evaluar la respuesta de los diversos subtipos
de SII a diferentes agentes farmacológicos que influyen sobre la motilidad, la secreción intestinal, la
sensibilidad visceral o la inflamación. Por diversas
razones, esencialmente relacionadas con el coste,
el carácter invasivo de algunas técnicas y el amplio
rango de variabilidad en los resultados, es difícil definir, hoy en día, un biomarcador que reúna todas
las condiciones exigibles para su generalización en
la práctica clínica159. Por otro lado, muchas de las
alteraciones fisiopatológicas descritas para el SII
no se cumplen en una proporción muy importante de pacientes, lo que constituye per se un sesgo
importante a la hora de evaluar los resultados de
una determinada intervención terapéutica en un
paciente concreto. En un estudio reciente, por
ejemplo, únicamente se registraron anomalías en
el tránsito en 38 de 118 pacientes con SII161. Otro
estudio demostró que las alteraciones de la sensibilidad neurosensorial tradicionalmente descritas en
el SII, únicamente reflejan un bajo umbral para el
dolor de cualquier estímulo162 y que en un mismo
paciente, el umbral de sensibilidad a la distensión
con balón puede variar a lo largo del tiempo, como
se ha demostrado en estudios longitudinales163. Por
su parte, una determinación negativa de calpropectina fecal apoya el diagnóstico de SII, pero no
excluye en su totalidad la presencia de una EII dado
que hasta un 11% de estos pacientes pueden dar
un falso negativo159. El panel serológico Prometeus
36. Síndrome de intestino irritable
TABLA 9. Biomarcadores potenciales y su relación con posibles mecanismos de enfermedad en el SII (ref. 159)
Mecanismo
Biomarcador potencial
Trastornos de la motilidad
y de la secreción intestinal que
conducen a alteraciones del tránsito
en la forma y consistencia de las heces
Manometría
Tiempo de tránsito colónico (TTC) con marcadores radioopacos
Gammagrafía intestinal
Cápsula inalámbrica de medición de pH-motilidad
Gráficos de las heces
Hipersensibilidad visceral
Barostato
Disfunción autónomica
Registro de las variaciones de la frecuencia cardiaca en respuesta
a estímulos nociceptivos
Respuesta al estrés
Determinación de cortisol en respuesta a estímulos viscerales
Inflamación de la mucosa
Análisis histológico de la mucosa
Evidencias de activación inmune
Medición de células mononucleares en sangre periférica/producción
de citocinas
Incremento de proteasas fecales
Pruebas en heces
Alteraciones en el microbioma
DNA en heces/cultivos/evaluación de metabolitos bacterianos
Alergia alimentaria
Skin prick test, medición de anticuerpos séricos
Polimorfismos genéticos
Ensayos de polimorfismos de nucleótidos simples
combina una batería de test, entre los que se incluyen los anticuerpos antitransglutaminasa de la
enfermedad celíaca, los anticitoplasma de los neutrófilos (p-ANCA) y los anticerevisiae Saccharomyces, presentes en la EII, y otros dirigidos contra el
TNF-α, la interleucina-1b o la flagelina bacteriana,
todos ellos sugestivos de un estado de infección
previa o de inflamación activa160. Otros biomarcadores propuestos incluyen aquellos que evalúan un
estado de alergia alimentaria (ver más adelante).
De hecho, los pacientes con reacciones inmunoalérgicas a alimentos comparten alguna de los síntomas propios del SII, como el dolor abdominal y
la diarrea. Sin embargo, los pacientes con una verdadera alergia alimentaria suelen presentar urticaria164,165. Ciertamente, solo un 3,6% de los pacientes
remitidos a clínicas especializadas en SII presentan
datos objetivos de alergia alimentaria164. Un estudio demostró que en el SII podían detectarse títulos
de IgG4 significativamente más elevados contra el
trigo, carne de ternera, cerdo y cordero, comparados con los observados en controles167, hallazgos
que no fueron reproducidos en otro estudio, salvo
para el caso del trigo. En un estudio, la presencia de
una prueba cutánea positiva para ciertos alimentos
(skin prick test) incrementó las posibilidades de
respuesta al cromoglicato disódico167, pero estos
resultados no se han reproducido y no hay claras
evidencias de que el skin prick test aporte un valor
añadido en la evaluación de un paciente con SII. Finalmente, algunos estudios sugieren que el estudio
de algunos polimorfismos de enzimas que intervienen en el metabolismo de fármacos o de los genes
transportadores de serotonina podrían predecir la
respuesta al tratamiento con antagonistas de los
receptores HT3 (ej.: alosetrón) o los agonistas HT4
(ej.: tegaserod)159.
Alimentos y síndrome de intestino irritable
En los últimos años se ha acumulado una evidencia
creciente acerca de la influencia de algunos constituyentes de la dieta sobre los síntomas del SII. De
hecho, más de un 60% de los pacientes con SII re-
541
Sección 4. Intestino delgado y colon
TABLA 10. Beneficios potenciales de los psicofármacos
en el manejo del SII
❱❱ Efectos centrales
• Modulan la percepción central de los síntomas:
analgesia o antihiperalgesia.
• Efectos terapéuticos sobre el humor y el estado
de ánimo: mejoran la ansiedad, hipervigilancia,
agorafobia y la respuesta exagerada al estrés.
• Tratamiento de trastornos psiquiátricos asociados: depresión, trastorno por estrés postraumático, somatización.
• Tratamiento de los trastornos del sueño.
❱❱ Efectos periféricos
• Efectos analgésicos periféricos: alteran la señal
aferente visceral.
• Efectos sobre la fisiología gastrointestinal (motilidad y secreción) a través de vías serotoninérgicas, colinérgicas y adrenérgicas.
• Efectos sobre el músculo liso visceral, ej.: relajación del fundus gástrico.
fieren un empeoramiento de los síntomas tras las
comidas168. Un estudio de base poblacional comunicó una tasa de intolerancia a alimentos percibida
por el paciente superior al 50% entre los sujetos
con SII, una tasa 2 veces superior a la observada en
una población control169. Muchos pacientes identifican algunos alimentos específicos como claros
desencadenantes de los síntomas, especialmente
productos lácteos, alimentos ricos en fructosa, productos derivados del trigo y cafeína. Sin embargo,
la prevalencia de verdaderas alergias alimentarias
(A-Alim.) entre los pacientes con SII es ciertamente
baja170-172. Una encuesta dirigida a más de 1.200 pacientes con SII encontró que una proporción importante de pacientes habían iniciado cambios de estilo
de vida que incluían restricciones a determinados
alimentos en el 69% de los casos [comidas grasas
en el 64%, productos lácteos en el 54%, carbohidratos en el 43%, alimentos con elevado contenido en
proteínas, tales como carnes rojas en el 21%]. En el
mismo estudio, un 58% de los pacientes habían aumentado el consumo de fibra en la dieta173. Brevemente, se comentan a continuación los siguientes
apartados.
Alergias e intolerancias alimentarias
Hasta un 25% de la población piensa que padece
algún tipo de A-Alim., pero en realidad una verda-
542
dera A-Alim. solo ocurre en aproximadamente un
4-8% de los niños y un 1-4% de los adultos174. Una
verdadera A-Alim es una reacción adversa, mediada inmunológicamente, tras la exposición de un
alimento determinado en un huésped susceptible.
La tabla 11 expone la clasificación de las A-Alim. en
función del mecanismo fisiopatológico implicado.
De todas ellas, las que mejor se han caracterizado
son aquellas medidas por anticuerpos de tipo IgE
como es el caso de la alergia a las proteínas de la
leche de vaca, huevos, cacahuetes, nueces y mariscos. Su diagnóstico requiere de una cuidadosa historia clínica y se sustenta en la demostración de una
sensibilización mediada por anticuerpos de tipo IgE
(skin prick test o por test in vitro) y la reproducción
de los síntomas ante la exposición al alimento implicado (oral food challenge). Los dos criterios son
necesarios. El espectro de alergias alimentarias incluye también enfermedades de comienzo tardío
o medidas por la inmunidad celular, entre las que
se citan las gastroenteropatías eosinofílicas (esofagitis, gastroenteritis y colitis), diversos síndromes
de enterocolitis asociadas a proteínas alimentarias
(más propias de niños) y la dermatitis atópica inducida por alimentos. Deben citarse además el síndrome pollen food y el síndrome de alergia cruzada
al látex. Ambas pueden manifestarse por síntomas
gastrointestinales, así como por síntomas cutáneos,
broncoespasmo y anafilaxia. Las intolerancias alimentarias son reacciones adversas a determinados
alimentos, no medidas inmunológicamente y que
son debidas a agentes farmacológicos contenidos
en los alimentos (histamina, sulfitos y cafeína), deficiencias enzimáticas inherentes al huésped (déficit
de lactasa), trastornos metabólicos (galactosemia e
intolerancia al alcohol) o respuestas idiosincrásicas
por mecanismos desconocidos.
Alergia e intolerancia alimentaria
en el SII
La prevalencia de síntomas semejantes a los del SII
está aumentada entre los pacientes con síntomas
alérgicos como rinitis y asma y viceversa, lo que
podría sugerir una relación entre atopia y síntomas gastrointestinales175. A este respecto, algunos
estudios han documentado una relación entre atopia, presencia de inflamación de bajo grado en la
mucosa intestinal y alteraciones en la función de
barrera (permeabilidad) del intestino, proponiendo
un nuevo subgrupo de SII “atópico” con una clara
implicación de los mastocitos en la fisiopatología
de este síndrome175. La relación entre síntomas de
36. Síndrome de intestino irritable
TABLA 11. Clasificación fisiopatológica de las reacciones adversas a los alimentos
Inmunopatología
Trastorno
Mecanismo alérgico
Dependiente de IgE (comienzo agudo)
Asociadas a anticuerpos IgE/mediadas
por células (comienzo tardío/crónico)
Urticaria/angioedema
Síndrome alérgico-oral (pollen-food
related)
Asma, rinitis
Anafilaxia
Dermatitis atópica
Gastroenteropatías eosinofílicas
Mediadas por inmunidad célular
(comienzo tardío/crónico)
Enterocolitis por proteínas de la dieta
Proctitis por proteínas de la dieta
Enfermedad celíaca
No inmunológico
Infección/intoxicación alimentaria
Tóxico
Metabólico
Cafeína, histamina, tiramina, glutamato
monosódico
Farmacológico
Galactosemia, intolerancia al alcohol,
intolerancia a lactosa
Eswaran S, Tack J, Chey WD. Food: the forgotten factor in the irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin N Am
2011;40:141-162.
Cianferoni A, Spergel JM. Food allergy: review, classification and diagnosis. Allergol Int 2009;58:457-66.
intestino irritable e hipersensibilidad a alimentos
constituye, hoy en día, un campo abierto a la investigación. Nuevas técnicas basadas en la determinación de anticuerpos específicos de tipo IgE o
IgG4, la prueba de activación de basófilos in vitro,
así como el resultado de pruebas de provocación siguiendo la técnica de doble ciego (esencial en este
tipo de estudios) o las más recientes pruebas de
provocación mediadas por la instilación de alérgenos a través de una colonoscopia, permitirán esclarecer en un futuro gran parte de las interrogantes
planteadas77-180.
Restricción de gluten
La enfermedad celíaca (EC) o enteropatía sensible
al gluten (ESG) es un trastorno mediado inmunológicamente que aparece como consecuencia de la
exposición de la mucosa intestinal al gluten contenido en el trigo, cebada y centeno, en individuos
genéticamente susceptibles. Los pacientes con este
trastorno sufren una variedad de síntomas como
dolor abdominal, hinchazón y diarrea (no es excepcional el estreñimiento) y desarrollan una lesión
histológica característica, pero no específica de la
enfermedad. Típicamente, los síntomas mejoran
rápidamente tras retirar el gluten de la dieta, a la
vez que se produce una lenta regresión de las lesiones. Estudios procedentes de diferentes áreas
geográficas revelan que algunos pacientes con síntomas de intestino irritable, padecían en realidad
una ESG (ver más arriba)135-138; 181-183. Otros estudios
han puesto de manifiesto que una proporción de
pacientes con SII que no reúnen los criterios de una
EC presentan sin embargo, sensibilidad al gluten
(gluten sensitivity) (SG). Este término incorpora
una variedad de escenarios clínicos e inmunopatológicos que han sido recientemente descritos184.
Éstos incluyen casos de diarrea sensible al gluten,
cambios inmunológicos en la mucosa intestinal en
familiares de pacientes celíacos, personas con serología persistentemente positiva en ausencia de
enteropatía y cambios inmunopatológicos sutiles
en el intestino expuesto al gluten (linfocitosis intraepitelial, depósitos subepiteliales de IgA, cambios en el borde de las microvellosidades y quizá un
incremento en la secreción de anticuerpos dirigidos
543
Sección 4. Intestino delgado y colon
contra la gliadina). Todos estos desórdenes ocurren
típicamente en individuos portadores de los haplotipos DQ2-DQ8 del sistema HLA. Un estudio demostró como la instilación de gluten en el recto de niños parientes de enfermos celíacos, provocaba una
respuesta inmune, en ausencia de atrofia vellositaria, apoyando el concepto de que en la SG puede
ocurrir una respuesta inmune sin ninguna evidencia morfológica de la enteropatía que caracteriza a
la enfermedad185,186. En otro estudio, se demostró
como 8 de 10 pacientes con síntomas sugestivos de
enfermedad celíaca únicamente mostraban cambios mínimos (Marsh 1 o 2) y que tanto síntomas
como lesiones mejoraron tras retirar el gluten de la
dieta. Todos estos pacientes tenían DQ2 o DQ8187.
Estos mismos hallazgos han sido refrendados por
otros autores, señalando a la SG como una entidad
emergente, caracterizada por la presencia de síntomas, a menudo con cambios inmunopatológicos
mínimos que revierten tras la retirada del gluten
de la dieta188-190. El concepto de SG incluye también
a aquellos pacientes con serología negativa (ausencia de anticuerpos antitransglutaminasa) que
muestran una enteritis linfocítica tras una prueba
de provocación con gluten184. Todas estas consideraciones deben ser tenidas en cuenta, dado que
entre los pacientes con SII-D, existe un subgrupo
de enfermos DQ2-DQ8 positivos, con serología negativa y Marsh 0-1, cuya sintomatología podría revertir tras retirar el gluten de la dieta (figura 5). Un
hecho a tener muy en cuenta es que la duodenitis
linfocítica es una lesión inespecífica compartida por
otras entidades (infección por Helicobacter pylori,
infestación por Giardia lamblia, toma de AINE o
estados de sobrecrecimiento bacteriano) y que su
identificación en un paciente DQ2-DQ8 no es criterio suficiente para establecer el diagnóstico de SG.
La identificación de depósitos subepiteliales de IgA
o de anticuerpos antigliadina en el jugo duodenal,
la respuesta clínica y morfológica a la retirada del
gluten y en algunos casos la reaparición de la lesión
tras una prueba de provocación pueden ser de valiosa ayuda para asegurar el diagnóstico184.
Restricción de carbohidratos
La malabsorción de carbohidratos es una causa potencial de síntomas en los pacientes con síntomas
de SII. La lactosa es un disacárido que es hidrolizado en el borde en cepillo del enterocito liberando sus dos constituyentes: glucosa y galactosa. El
déficit de lactasa conlleva que la lactosa sea presentada a la flora del colon donde es fermentada,
544
dando lugar a la producción de ácidos grasos de
cadena corta, hidrógeno, anhídrido carbónico y
gas metano. Una reciente revisión sistemática encontró que más de un tercio de los pacientes con
SII presentaban intolerancia a la lactosa y que este
fenómeno era más frecuente que en una población
control45. Las consecuencias clínicas de la intolerancia a la lactosa probablemente son percibidas con
mayor intensidad en los pacientes con SII debido a
las anormalidades subyacentes que presentan en la
función motora y sensorial de su intestino168. Todo
ello explica que entre el 40-85% de los pacientes
con SII e intolerancia a lactosa experimenten una
mejoría de sus síntomas tras la restricción de lactosa en la dieta. La fructosa es otro azúcar que ha sido
implicado como un potencial desencadenante de
síntomas en los pacientes con SII. Se encuentra en
elevadas concentraciones en la miel, frutas y azúcar
de mesa, así como en el jarabe de maíz, principal
edulcorante empleado en la manufacturación de
bebidas blandas y otros muchos alimentos preparados en el mundo occidental. El organismo carece
de enzimas específicos para la hidrólisis de fructosa
y su absorción va ligada a los transportadores de
glucosa (GLUT 5 y GLUT 2). Una carga excesiva de
fructosa genera un gradiente osmótico que puede
ser causa de diarrea con abundante gas. La literatura sugiere que la malabsorción de fructosa (MF)
es similar en voluntarios sanos y pacientes con
trastornos funcionales digestivos. Nuevamente, sin
embargo, los síntomas derivados de la MF se manifiestan de un modo más intenso en los pacientes
con SII. Debe considerarse que los resultados del
test respiratorio de fructosa pueden sobrevalorar
la verdadera incidencia de este trastorno, tanto en
población general, como en pacientes con SII, dado
que la prueba emplea fructosa de forma aislada y
no combinada con glucosa, como ocurre en la dieta
ordinaria de las personas, donde fructosa y glucosa
suelen ir mezcladas (la presencia de glucosa facilita la absorción de fructosa). Ello explica, probablemente, la elevada prevalencia de malabsorción
de fructosa observada tanto en controles sanos
(11-70%), como en pacientes con SII (40-80%)193.
Ciertamente, la restricción de alimentos ricos en
fructosa, puede mejorar algunos síntomas (especialmente diarrea, flatulencia), a la vez que mejora
el humor y el estado de ánimo en pacientes con diversos trastornos funcionales digestivos, incluyendo el SII194,195. Las mismas consideraciones relativas
a la lactosa y fructosa deberían hacerse con otros
azúcares ingeridos en exceso, como el sorbitol o el
manitol.
36. Síndrome de intestino irritable
Tratamiento
Medidas generales
Sin duda alguna el “mejor tratamiento” del SII es
asegurar que los síntomas del paciente no obedecen en realidad a una dolencia orgánica y grave.
En este punto, tan importante es llevar a cabo una
búsqueda intencionada de cualquier síntoma o signo de alarma, como la firme consideración de que
bajo la apariencia de un trastorno con criterios de
“aparente funcionalidad” a menudo subyace una
enfermedad de base orgánica19,184. No tener en
cuenta esta premisa puede abocar al enfermo a
multitud de visitas facultativas, exámenes o terapias psicológicas que no eran necesarias, y un desorbitado consumo de fármacos no desprovistos de
potenciales y desagradables efectos adversos.
Para los pacientes en quienes se ha descartado de
un modo “coste-efectivo” una dolencia orgánica,
el tratamiento puede variar en dependencia de
varios factores: 1) la frecuencia e intensidad de los
síntomas; 2) la preocupación que suscitan en el enfermo; 3) la repercusión sobre la calidad de vida;
4) el tipo de síntoma predominante y 5) la posible
existencia de trastornos psicológicos concomitantes. Todas estas variables influyen en las decisiones
terapéuticas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de medidas terapéuticas sencillas, incluyendo
consejos dietéticos o cambios en el estilo de vida.
Otros pacientes requerirán tratamiento farmacológico para atenuar la intensidad de los síntomas
en periodos de exacerbación. Finalmente, algunos
pacientes requerirán un tratamiento psiquiátrico.
❱❱ Relación médico-paciente. En el tratamiento
del SII es muy importante obtener la confianza
del enfermo. No es inhabitual que el paciente
haya visitado a otros médicos con un nivel de
conocimientos adecuado pero con poco tiempo
disponible para explicar al paciente la naturaleza de su problema. El hecho de que el paciente
haya visitado a distintos facultativos, a menudo
suscita prejuicios en el médico y una percepción
muy negativa sobre el enfermo. Debe comprenderse, sin embargo que algunas expresiones
como “Vd. no tiene nada”, no resultan apropiadas y en absoluto responden a las expectativas
de los pacientes. Una aproximación centrada en
el paciente debería comenzar por una explicación somera, pero eficiente, acerca de los mecanismos que contribuyen a explicar sus síntomas,
utilizando términos asumibles y fáciles de com-
prender. Algún tipo de explicación sobre las posibles alteraciones en los movimientos de su intestino o sobre una excesiva sensibilidad de éste
puede ayudar al paciente a entender el origen
de sus molestias, pero sin preocuparlo en exceso. A su vez, el enfermo debe asumir que aunque el pronóstico de su enfermedad es bueno,
con frecuencia presentará periodos de exacerbación de los síntomas –a menudo precipitados
por situaciones de estrés–. Mostrar interés por
ciertos aspectos relacionados con el entorno familiar, laboral o emocional, aumentan sin duda
la confianza del enfermo en su médico, al percibir que se está haciendo un abordaje integral
de su problema de salud. Es igualmente importante permitir al paciente preguntas sobre cuestiones que pueden parecer banales, pero que
en cierta medida son un reflejo de la preocupación e incertidumbre del enfermo. El hándicap
que representa para muchos médicos el escaso
tiempo del que disponen podría soslayarse, al
menos en parte, proporcionando al paciente
información escrita que pueda resolver muchas
de sus interrogantes y evitar con ello preguntas,
a menudo tediosas y repetitivas que restan eficiencia a las visitas sucesivas. Todo este tipo de
medidas tienen un impacto muy positivo, al disminuir la ansiedad del paciente y además proporcionan al médico argumentos convincentes
para evitar exploraciones innecesarias.
❱❱ Dieta. Proporcionar al paciente un diario de síntomas, puede ayudar a identificar qué alimentos
pueden estar ejerciendo una influencia negativa
en un paciente concreto. Intervenir sobre la dieta puede resultar clave cuando el origen de los
síntomas guarda relación con una intolerancia a
la lactosa o la fructosa o una “sensibilidad al gluten” (ver más arriba). Otros pacientes refieren
una clara mejoría al excluir algunos alimentos
que favorecen la producción de gas (cebollas,
apio, zanahorias, pasas, plátanos, albaricoques,
ciruelas, coles de Bruselas, galletas y panecillos). El aporte de fibra puede ser beneficioso en
algunos pacientes con SII-E. En estos casos, la
evidencia apoya más el empleo de suplementos
de fibra soluble como ispaghula o psillium196-198.
La pauta recomendada es comenzar con dosis
bajas que pueden ir incrementándose a lo largo
de varias semanas, hasta alcanzar un máximo
de 20-30 g de fibra en las 24 h. Incluso un uso
excesivo de la fibra puede exacerbar algunos de
los síntomas del SII como la flatulencia. No es
545
Sección 4. Intestino delgado y colon
prudente, sin embargo, transmitir al paciente la
idea de que su enfermedad requiere de rigurosas medidas restrictivas, dado que éstas podrían
deteriorar su calidad de vida o comprometer el
estado de nutrición.
❱❱ Estilo de vida. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio tangible, adquiriendo hábitos
saludables como el ejercicio físico regular o el
hecho de dedicar un tiempo por las mañanas
para realizar la evacuación, momento en el que
el reflejo gastroentérico es más intenso (en los
casos de estreñimiento).
❱❱ Factores psicosociales. El tratamiento de un
paciente con SII debería incluir la consideración
de cualquier factor psicosocial que pueda estar
modulando la percepción sintomática. Aunque
la intervención psicológica por un experto se
valora como una posibilidad terapéutica en el
SII (ver más abajo), la enorme prevalencia de
este trastorno entre la población general hace
inviable esta opción en todos los pacientes. Sin
embargo, el médico práctico puede hacer una
introspección en el entorno psicosocial del enfermo con el propósito de identificar factores
ambientales que puedan ejercer una influencia
negativa sobre los síntomas y también evaluar
posibles indicadores de maladaptación a la enfermedad. Estos indicadores incluyen la incapacidad del paciente para comprender su dolencia, la dificultad para expresar sus sentimientos,
o el sentimiento de frustración exacerbada
(“catastrofismo”) ante determinados síntomas
(“cuando percibo dolor abdominal a primera
hora de la mañana, pienso que me espera un día
terrible”). Es igualmente importante considerar
cualquier comorbilidad psiquiátrica (ansiedad,
depresión, neuroticismo), el antecedente de
una historia de maltratos o abusos y, por supuesto, cualquier carencia en términos de apoyo sociofamiliar. Algunas páginas para pacientes proporcionan información veraz y honesta
que ayuda a obtener un equilibrio entre sus
expectativas y el curso real de la enfermedad
(www.uptodate.com/patients) 45.
❱❱Terapias psicosociales: determinados pacientes
con síntomas graves pueden beneficiarse de terapias cognitivo-conductuales o psicodinámicas,
biofeedback e incluso hipnosis, especialmente
cuando logran identificarse acontecimientos
estresantes y/o niveles elevados de ansiedad o
neurosis (grado 2C).
546
Tratamiento farmacológico
Agentes que actúan a nivel periférico
ANTIDIARREICOS
Los pacientes con un SII-D pueden beneficiarse del
empleo de antidiarreicos como la loperamida o el
difenoxilato, especialmente durante los periodos
de exacerbación. Solo la loperamida ha sido evaluada en diferentes estudios, metodológicamente
poco plausibles. Un metaanálisis de estos estudios
permite concluir que la loperamida a dosis comprendidas entre 2-8 mg/24 horas consigue mejorar
la consistencia y frecuencia de las deposiciones
(grado 2C), aunque no resulta más eficaz que placebo para el control del dolor y los síntomas globales
de la enfermedad.
ANTIESPASMÓDICOS
La participación del músculo liso en la patogénesis
de los síntomas del SII ha conducido al empleo de
agentes con propiedades relajantes del músculo
liso con la intención de obtener alivio del dolor
espasmódico que caracteriza a la enfermedad.
Una limitación importante de estos agentes es
la aparición de efectos adversos inherentes a sus
propiedades anticolinérgicas, incluyendo sequedad de boca, vértigo, visión borrosa, retención
urinaria, confusión (especialmente en ancianos) y
estreñimiento. La revisión sistemática más reciente sobre la eficacia y seguridad de estos fármacos
fue llevada a cabo por la ACG-IBS Task Force45. Las
conclusiones obtenidas del análisis de 22 estudios
que incluyeron a 1.778 pacientes fueron que los
antiespasmódicos (incluyendo los más empleados
en nuestro país, como octilonio bromuro y mebeverine) logran un modesto beneficio en el control
del dolor a corto plazo cuando se comparan con
placebo (grado 2B) (RR relativo a la persistencia del
dolor: 0,64 [95% IC 0,57-0,81]), siendo menos consistente la evidencia de esta mejoría a largo plazo
(grado 2C). El riesgo relativo de presentar un efecto adverso asociado a la medicación fue de 1,62
(95% IC 1,05-2,50). Una revisión sistemática sobre
el efecto del mebeverine en el tratamiento del SII
que incluyó 8 ensayos aleatorizados (6 comparados
con placebo) con un total de 555 pacientes de todos los subtipos de SII (63% mujeres), no permitió
establecer diferencias significativas en términos
de alivio global y sintomático cuando se comparó
con placebo, aunque la medicación fue bien tolerada199. Finalmente, un metaanálisis que evaluó
36. Síndrome de intestino irritable
el efecto de los antiespasmódicos en 23 estudios
aleatorizados, concluyó que los relajantes del músculo liso proporcionan mejoría global y alivio del
dolor en 56% y 53% de los casos, respectivamente,
comparado con el 38% y 41%, respectivamente en
el grupo placebo (p < 0,001)200.
SEROTONINÉRGICOS
La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor que es
sintetizado y almacenado en las células enterocromafines del epitelio intestinal (95% del contenido
corporal total de 5-HT) con importantes funciones
reguladoras de las funciones secretora, absortiva,
motora y sensorial del intestino. Recientes observaciones han identificado una actividad serotoninérgica anómala en el SII (incremento de la actividad
serotoninérgica en el SII-D y descenso de la actividad en el SII-C). Entre los diferentes subtipos de
receptores de la serotonina, los receptores 5-HT1p,
5HT3, 5HT4 y 5HT7 resultan clínicamente relevantes
para la función intestinal. Los antagonistas de los
receptores 5-HT3 causan un enlentecimiento del
tránsito y de la secreción intestinal, a la vez que
disminuyen el tono y tránsito cólicos. En contraste,
los agonistas de los receptores HT4 son capaces de
acelerar el vaciamiento gástrico, mejorar la acomodación del fundus, acelerar el tránsito del intestino
delgado y del colon y posiblemente disminuir la
sensibilidad visceral201.
ALOSETRON
El alosetrón es el único antagonista de los receptores
HT3 aprobado por la US Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del SII-D. Numerosos
estudios controlados y aleatorizados han demostrado que alosetrón proporciona un adecuado alivio del
dolor y/o disconfort abdominal, un descenso en la
sensación de urgencia defecatoria, una reducción en
la frecuencia de los movimientos intestinales y un incremento en la consistencia de las heces, significativamente superiores a placebo201. Una revisión sistemática basada en la evidencia publicada por la ACG
Task Force concluyó que alosetrón es más efectivo
que placebo a la hora de proporcionar un alivio sintomático global en hombres (grado 2B) y mujeres
(grado 2A) con SII-D, con una calidad de evidencia
alta45. Estos datos han sido confirmados por un metaanálisis reciente que recopiló información de 11
ensayos clínicos con un total de 7.216 pacientes,
tratados con alosetrón o cilansetrón (producto que
no llegó a comercializarse), informando un RR de
persistencia de síntomas en el grupo tratado con
antagonistas HT3 de 0,78 (95% IC 0,71-0,86) com-
parado con placebo202. Alosetrón fue retirado del
mercado en noviembre de 2000 debido a la aparición de efectos adversos significativos incluyendo
casos de colitis isquémica (CI) y otras complicaciones asociadas al estreñimiento con una incidencia
significativamente superior a la observada en los
controles (0,15% vs. 0,0%; p:0,03). En junio de
2002, debido, en gran medida, a la demanda de
muchas pacientes con formas graves e invalidantes de SII-D, la FDA volvió a aprobar el empleo de
alosetrón para formas graves de SII-D refractarias a
otras formas de tratamiento. Alosetrón se prescribe inicialmente a la dosis de 0,5 mg una o dos veces
al día, dosis que puede incrementarse al cabo de 4
semanas hasta 1 mg cada 12 horas, siempre que
resulte bien tolerado y sea realmente necesario
para el control de los síntomas. El tratamiento debe
ser interrumpido si después de este tiempo no se
ha obtenido una respuesta satisfactoria. Los datos
de seguridad comunicados en relación con más de
200.000 prescripciones para 30.000 pacientes indican que con esta pauta sigue existiendo un riesgo
bajo, pero real de CI. Los casos comunicados hasta
la fecha son formas leves, de corta duración, que
mejoran rápidamente tras la retirada del alosetrón,
no habiéndose comunicado casos de isquemia mesentérica, perforación intestinal, necesidad de cirugía, megacolon tóxico o muerte203.
TEGASEROD
Tegaserod fue el único agonista HT4 disponible
en Norteamérica para el tratamiento de mujeres
con SII-E hasta que fue voluntariamente retirado
del mercado en 2009. Los ensayos controlados y
aleatorizados disponibles proporcionaron claras
evidencias en favor de una superioridad del tegaserod frente a placebo, tanto para el alivio global
de los síntomas, como para el control del dolor
abdominal, la frecuencia y consistencia de las heces, el esfuerzo defecatorio y la hinchazón204-205. Los
efectos adversos más frecuentemente observados
en los ensayos clínicos fueron cefalea, diarrea y dolor abdominal y aunque no se comunicaron casos
de CI durante los ensayos, datos obtenidos en el
periodo postmarketing permitieron observar una
tasa de 7-8 casos de CI para una población calculada de 100.000 habitantes. En marzo de 2007, las
ventas y el marketing de tegaserod se suspendieron tras verificar en un subanálisis retrospectivo
una incidencia inesperada de accidentes vasculares
cerebrales y miocárdicos (13 accidentes vasculares:
3 infartos agudos de miocardio, 1 caso de muerte
súbita, 6 casos de angina inestable y 3 accidentes
547
Sección 4. Intestino delgado y colon
cerebrovasculares) en 11.614 pacientes tratados
con tegaserod comparados con un evento en 7.031
pacientes que recibieron placebo. Aunque la tasa
de accidentes vasculares fue baja (0,1% en el grupo de tegaserod comparada con 0,01% en el grupo
placebo), la diferencia fue estadísticamente significativa (p: 0,02). Aunque las razones de esta incidencia no están aclaradas, el efecto de tegaserod sobre
los receptores 5HT4 podría activar la agregación
plaquetaria203. Estudios posteriores de alta calidad
metodológica, no han logrado reproducir estos hallazgos206,207, pese a lo cual tegaserod fue retirado
definitivamente del mercado en 2009 y por el momento ha dejado de estar disponible.
LUBIPROSTONA
Lubiprostona es un ácido graso bicíclico derivado
de la prostaglandina E1 que ejerce una potente y
selectiva activación de los canales de cloro de tipo
2 (CC-2), localizados en el extremo apical de las células epiteliales del intestino humano. La activación
dosis-dependiente de estos canales promueve un
flujo neto de ion cloro a través de la membrana
apical de las células epiteliales y secundariamente
un movimiento pasivo de ion sodio y de agua que
redundan en un incremento de la secreción en la
luz del intestino203. Los ensayos iniciales con lubiprostona mostraron un incremento del número de
movimientos intestinales espontáneos semanales,
así como una mejoría significativa en la consistencia de las deposiciones, el esfuerzo defecatorio
y la sensación de hinchazón en los pacientes con
SII-E, cuando se comparó con placebo, siendo las
náuseas, la cefalea y la diarrea los efectos adversos
más frecuentes208-210. Posteriormente, dos ensayos
controlados, aleatorizados, doble ciego, muy bien
diseñados para atenuar al máximo el efecto placebo, demostraron como lubiprostona a la dosis
de 8 µg, dos veces al día, lograba reducir de forma significativa la intensidad del estreñimiento, a
la vez que mejorar la CVRS, el dolor abdominal, el
esfuerzo defecatorio y la hinchazón en los pacientes con SII-E, apreciando nuevamente diferencias
significativas frente a placebo211-212. Los resultados
de estos estudios fueron determinantes para que la
FDA aprobase en abril de 2008 la indicación de lubiprostona para el tratamiento del SII-C en mujeres
de edad igual o superior a 18 años. Estudios posteriores publicados en forma de abstract confirmaron estos hallazgos. Finalmente, una revisión crítica
de la ACG IBS Task Force, basada en la evidencia,
permitió concluir que lubiprostona a una dosis de
8 µg dos veces al día es más eficaz que placebo en
548
aliviar la sintomatología global de las pacientes con
SII-C (grado 1B)45. Este fármaco está contraindicado
en casos de obstrucción mecánica del intestino y
debería ser evitado en pacientes con diarrea preexistente. Además de otros efectos adversos como
náuseas y cefalea (menos del 5% de los casos), cabe
destacar la aparición de “opresión en el pecho” o
“sensación de falta de aire” que pueden aparecer
en la hora siguiente a la toma de la dosis, resolviéndose de forma paulatina a lo largo de las siguientes
horas. Este efecto se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron dosis de 24 µg que
en aquellos que recibieron la dosis de 8 µg (2,5 vs.
0,4%, respectivamente). Lubiprostona ha sido clasificada en la categoría C para pacientes en estado
de gestación, existiendo la firme recomendación
de disponer de una prueba de embarazo negativa
antes de iniciar el tratamiento, así como la prescripción de medidas de contracepción si se ha de tomar
este medicamento203.
Agentes que actúan a nivel central
SII Y MODELO BIOPSICOSOCIAL
DE LA ENFERMEDAD
El SII es uno de los paradigmas de modelo biopsicosocial de la enfermedad (figura 7)213. El desarrollo
de técnicas de imagen avanzadas del cerebro y el
mejor conocimiento del papel de los neurotransmisores en la regulación de la motilidad y de la
percepción visceral, ha permitido desarrollar el
concepto de que determinados agentes que actúan sobre el SNC, tanto a niveles espinales como
supraespinales, pueden resultar en disfunciones
de la actividad motora y sensorial del intestino. El
desencadenante puede ser periférico (ej.: infección
gastrointestinal, cirugía) o central (por ej.: historia
de abusos o maltratos). Existen claras evidencias de
que los factores psicosociales pueden desempeñar
un papel importante en cualquiera de los estadios
de la historia natural de la enfermedad, pudiendo
ser corresponsables de la predisposición, precipitación o perpetuación de los síntomas, así como del
comportamiento del individuo ante la enfermedad.
Un ejemplo es el SII postinfeccioso, en el que se ha
demostrado cómo la presencia de distrés psicológico en el momento de adquirir la infección constituye una variable predictiva independiente en
su desarrollo215. Un estudio puso de relieve cómo
hasta un 75% de los pacientes que fueron referidos
a un centro terciario por síntomas de intestino irritable presentaban un trastorno psiquiátrico, esencialmente ansiedad o depresión214. Por otro lado,
36. Síndrome de intestino irritable
NIVEL COGNITIVO
Actitud ante la enfermedad
Capacidad de adaptación
NIVEL EMOCIONAL
Ansiedad
Depresión
NIVEL CONDUCTUAL
(Factores ambientales
estrés psicológico)
SII
NIVEL FISIOLÓGICO
Respuesta a diferentes estímulos
(dieta, infecciones, estrés)
Respuesta neuroendocrina
Respuesta inmune
Inflamación de bajo grado
Mecanismos moduladores del dolor
Control autonómico de la motilidad
Figura 7. Heterogeneidad fisiopatológica en el SII. Implicación del modelo biopsicosocial. Adaptado de Mayer EA. Em J Med
1999; 107(5A):12S-19S. En: Digestive Health Matters 2004;13:4-11. IFFGD.
la maladaptación ante circunstancias adversas de
la vida ejerce una influencia determinante en la
intensidad con que se perciben los síntomas y la visión excesivamente negativa del enfermo acerca de
su enfermedad (“catastrofismo”). Por esta razón, el
uso juicioso de fármacos psicotropos o la intervención psicológica pueden cumplir un papel coadyuvante en el manejo de estos pacientes.
AGENTES PSICOTROPOS
Y TERAPIAS CONDUCTUALES
El uso de psicofármacos comporta numerosos beneficios potenciales inherentes a sus propiedades
reguladoras tanto a nivel central, como periférico
(tabla 11). Su empleo ha sido suficientemente testado en ensayos clínicos y el resultado de metaanálisis sugiere que el riesgo de persistencia de los
síntomas tras el empleo de antidepresivos disminuye de forma significativa (OR: 2,6-4,2), apreciando,
a su vez, unas tasas de cumplimiento terapéutico
superiores al obtenido con otros fármacos216. A su
vez, se ha comunicado recientemente que el empleo de antidepresivos (y posiblemente de la intervención psicológica) puede atenuar los efectos
de la neuroplasticidad (pérdida neuronal atribuida
a un trauma psíquico), mejorando la neurogénesis
(capacidad de regenerar las neuronas), contribuyendo de forma determinante a la recuperación del
bienestar psicológico217.
AGENTES PSICOTROPOS
En el SII se han ensayado cuatro tipos diferentes
de psicofármacos: antidepresivos tricíclicos, inhibidores de recaptación selectiva de la serotonina,
inhibidores de recaptación de serotonina-noradrenalina y antipsicóticos atípicos.
Antidepresivos tricíclicos (ATC)
Los ATC son los psicofármacos que han sido más
ampliamente estudiados en el manejo de los pacientes con SII215,219. Sus efectos beneficiosos se derivan de su capacidad para modular la percepción
del dolor a nivel central y, de hecho, disminuyen la
hipersensibilidad rectal inducida por el estrés. Sus
efectos secundarios más frecuentes se derivan de
sus propiedades anticolinérgicas (estreñimiento, taquicardia, retención urinaria y xerostomía)
y de sus efectos centrales (insomnio, agitación y
549
Sección 4. Intestino delgado y colon
pesadillas nocturnas). Estos efectos son menos
frecuentes y pronunciados cuando se utilizan aminas secundarias (ej.: desipramina, nortriptilina) en
comparación con las aminas terciarias (amitriptilina, imipramina) debido a su menor poder antihistamínico y anticolinérgico30,215.
Inhibidores de recaptación selectiva
de serotonina (IRSS)
El principal mecanismo de acción de los IRSS es
la inhibición selectiva de la recaptación de 5-HT y
el bloqueo de la proteína transportadora de 5HT
al nivel de las terminaciones nerviosas presinápticas, incrementando con ello la concentración
sináptica de 5HT. Los ISRS pueden ser de utilidad
en los trastornos funcionales digestivos debido a
diversas razones220-223: a) mejoran la sensación de
bienestar global; b) poseen propiedades ansiolíticas; c) potencian el efecto analgésico de otros
agentes como los propios ATC y d) permiten el
tratamiento de otras comorbilidades psiquiátricas. Dado que los ISRS pueden producir diarrea, la
paroxetina puede ser de elección en los enfermos
con SII-D debido a sus mayores propiedades muscarínicas. La fluoxetina posee una vida media más
larga y menos efectos secundarios tras su retirada, resultando de elección en pacientes con pobre
cumplimiento terapéutico.
Inhibidores de recaptación de serotoninanoradrenalina (IRSN)
Este grupo terapéutico incluye la venlafaxina, duloxetina y desvenlafaxina. De todos ellos, solo la
duloxetina ha sido estudiada en pacientes con SII.
A dosis de 60 mg/día demostró su efectividad en
el control del dolor y mejoró la consistencia de
las deposiciones, con un efecto positivo sobre la
CVRS y la productividad laboral. Algunos pacientes abandonaron el estudio por presentar estreñimiento como efecto secundario224. La venlafaxina
es un IRSN que mejora la acomodación postprandial y disminuye la sensibilidad rectal a la distensión225. Las dosis pueden ajustarse según los resultados de la terapia (37,5 a 75 mg). Su principal
efecto secundario es la náusea215. El milnaciprán
es un IRSN que podría ser empleado en pacientes
con SII asociado a fibromialgia.
Antipsicóticos atípicos
Algunos antipsicóticos a dosis más bajas que las
empleadas para el tratamiento del trastorno bipolar y la esquizofrenia pueden ser de utilidad en el
tratamiento de trastornos funcionales digestivos
550
(solos o en combinación con otros antidepresivos)
debido a sus propiedades analgésicas y sus efectos
sedantes y ansiolíticos. La quetiapina es un agente
antipsicótico atípico con efectos dopaminérgicos
que a dosis de 25-100 mg/día logra mejorar los
síntomas de intestino irritable y de dolor abdominal funcional en pacientes que no han respondido
al tratamiento con otros antidepresivos226.
TERAPIAS CONDUCTUALES
Diferentes modalidades de terapias conductuales,
tienen su aplicación en pacientes con SII con síntomas incapacitantes y refractarios a otras medidas. Entre ellas se incluyen las terapias cognitivoconductuales227-230, técnicas de relajación231-232,
terapias psicodinámicas interpersonales233-235,
meditación e hipnoterapia236-243. Todas ellas incluyen entre sus objetivos establecer un modelo
racional de enfermedad, atenuar los efectos de
una respuesta exagerada al estrés, modificar las
respuestas psicológicas maladaptativas (ansiedad,
catastrofismo, sentimientos de culpa o vergüenza)
y modificar los comportamientos negativos ante
los síntomas (agorafobia, búsqueda persistente de
pruebas diagnósticas, etc.). Todas estas terapias
han tenido éxito en el manejo de síntomas graves
y refractarios, y a diferencia de los psicofármacos
que logran reducir la intensidad del dolor percibido y la CVRS, la intervención psicológica consigue
además disminuir los costes sanitarios a largo plazo233-235. Todas estas modalidades de tratamiento,
requieren de una clara implicación del paciente,
así como de estrategias bien delineadas para favorecer la adherencia a los programas. Se han publicado excelentes guías al respecto244.
Terapias dirigidas a la microbiota
e inflamación
La hipótesis de que alteraciones en la microbiota intestinal y/o estados de inflamación de bajo
grado puedan desempeñar un papel relevante en
la patogénesis de los síntomas en determinadas
subpoblaciones de pacientes con SII (ver apartado
sobre fisiopatología), ha conducido al desarrollo
de nuevas estrategias en el manejo de estos enfermos. Antibióticos, prebióticos, probióticos, simbióticos y fármacos con propiedades antiinflamatorias forman ya parte del armamentario terapéutico
disponible para estos enfermos 245.
36. Síndrome de intestino irritable
PROBIÓTICOS
El término probiótico se aplica a organismos vivos
que ingeridos en cantidades apropiadas, ejercen
un efecto beneficioso sobre la salud. Los más comúnmente empleados son bacterias productoras
de ácido láctico y levaduras no patógenas. Se ha
propuesto el empleo de probióticos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal,
enfermedades infecciosas, neoplásicas y trastornos
alérgicos. El reconocimiento de que el SII puede ser
inducido por una gastroenteritis infecciosa, la observación de importantes cambios cualitativos y
cuantitativos en la microbiota de estos pacientes y
las crecientes evidencias a favor de una disfunción
inmune en este trastorno, han propiciado el uso de
probióticos también para el SII246-249. Sus beneficios
potenciales residen no solamente en sus efectos
antivíricos y antibacterianos (en el caso del SII-PI),
sino en su capacidad para disminuir la producción
de gas, promover cambios en la conjugación de las
sales biliares, y otros, basados en sus propiedades
estimulantes de la motilidad, de la secreción de
moco e incluso antiinflamatorias245.
Se ha comprobado cómo algunos microorganismos, incluyendo Lactobacilus GG, L. plantarum, L.
acidophilus, L. casei, así como el cocktail VSL-3 y
Bifidobacterium animalis, proporcionan alivio de
algunos síntomas aislados del SII tales como hinchazón, flatulencia y estreñimiento. Pocos productos, sin embargo, han demostrado ser capaces de
proporcionar un alivio sintomático global, especialmente del dolor abdominal. Entre ellos, destacan
los ensayos realizados con Bifidobacterium infantis
35.624. A una dosis de 108, B. infantis ha demostrado su superioridad frente a Lactobacilus y placebo
en todos los parámetros evaluados (dolor/disconfort abdominal; hinchazón/distensión y dificultad
para la evacuación)250,251.
PREBIÓTICOS Y SIMBIÓTICOS
Un prebiótico se define como un alimento no digerible que al ser fermentado estimula de forma
selectiva y preferencial el crecimiento y la actividad
de un número limitado de especies bacterianas del
colon (básicamente, aunque no de modo exclusivo,
lactobacilos y bifidobacterias), que ejercen un efecto beneficioso sobre la salud245. Los oligosacáridos
contenidos en la leche materna constituyen el prototipo de sustancias con propiedades prebióticas,
explicando, en gran medida, los enormes beneficios de la lactancia materna. Algunos prebióticos
como los fructanos del tipo inulina, o los propios
oligosacáridos, abundan en frutas y vegetales comestibles, tales como trigo, cebolla, achicoria, ajo,
puerros, alcachofas y plátanos. Una vez que alcanzan el colon, su fermentación por bacterias autóctonas genera ácido láctico y ácidos carboxílicos
de cadena corta. La mayoría de las evidencias en
favor del empleo de prebióticos proceden de estudios experimentales en animales y series cortas de
pacientes, aduciendo un beneficio potencial en el
SII252-253. Debe recordarse, en este escenario, que
los suplementos de fibra, así como la lactulosa y
las soluciones de polietilenglicol poseen propiedades prebióticas254. Los simbióticos se definen como
una combinación de un probiótico y un prebiótico y
su objetivo es aumentar la sobrevida y la actividad
de los prebióticos in vivo, a la vez que estimular la
producción endógena de bifidobacterias y lactobacilus. Datos preliminares sugieren un potencial y
prometedor efecto beneficioso en el SII255-258.
ANTIBIÓTICOS
El papel que pudiera desempeñar el SBI en la patogénesis de los síntomas de un paciente con SII,
ha llevado a algunos autores a ensayar el empleo
de antibióticos poco absorbibles en el tratamiento
de estos enfermos. Numerosos estudios, aleatorizados y controlados frente a placebo, han demostrado cómo la administración de rifaximina,
un antibiótico pobremente absorbible (menos del
1%), administrado a la dosis de 550 mg, tres veces
al día, durante 14 días, mejora tanto los síntomas
globales (ganancia terapéutica del 8-13%), como la
hinchazón (ganancia terapéutica del 4-8%) en los
pacientes con SII con predominio de diarrea93,96,259.
Estos resultados han sido reproducidos e incluso
mejorados en estudios multicéntricos posteriores
efectuados sobre series largas de pacientes96. Es
probable que el beneficio de los antibióticos no
absorbibles resida no solamente en el control del
SBI, sino en la reducción de bacterias cólicas con
capacidad para fermentar carbohidratos260. Nuevamente, debe recordarse, que la prevalencia de
intolerancia a carbohidratos (lactosa, fructosa) es
elevada tanto en población general, como en sujetos con SII45,193-95. Una limitación de esta estrategia
terapéutica es la duración limitada de sus efectos,
que obliga en muchos casos a repetidos ciclos terapéuticos, cuya seguridad a largo plazo no ha sido
bien estudiada.
ANTIINFLAMATORIOS
En otra sección de este capítulo se han discutido diferentes teorías que inducen a pensar que en el SII
551
Sección 4. Intestino delgado y colon
puede haber, en realidad, un estado de inflamación
de bajo grado. Para algunos investigadores, este
fenómeno inmunológico representa la respuesta
del huésped al contenido intraluminal, incluida la
propia microbiota, como también se aduce para
la EII. Evidencias experimentales que apoyan este
concepto incluyen una activación de los mastocitos104, así como de determinadas poblaciones linfocitarias101,103, alteraciones en la permeabilidad83-88,
alteraciones en los genes relacionados con citocinas79, desregulación del TLRs e incrementos en las
b-defensinas106. Hoy por hoy, las evidencias sobre
el beneficio de agentes antiinflamatorios en el SII
son escasas. Un estudio doble ciego y controlado
frente a placebo demostró como mesalazina, administrada a dosis de 2,4 g/día durante 8 semanas
resultó en un descenso significativo de las células
inmunes de la mucosa, especialmente mastocitos,
y en una mejoría del bienestar global, pero no modificó de forma significativa el dolor, la hinchazón o
los hábitos intestinales107. Igualmente se ha investigado el papel del ketotifeno, un estabilizador de
los mastocitos y antagonista de los receptores de
histamina-1, en un estudio aleatorizado y controlado frente a placebo demostrando un beneficio tangible, en términos de reducción de síntomas y de
la hipersensibilidad visceral108. Pocos autores han
investigado el papel del cromoglicato disódico en
el SII. A una dosis de 1.500 mg/día durante un mes
se obtuvieron resultados favorables, especialmente
en aquellos en quienes logró identificarse una relación de los síntomas con la dieta261,262.
yendo las agencias reguladoras del medicamento,
las industrias farmacéuticas, y por supuesto, médicos y pacientes. Por otro lado, y aunque el SII es una
condición que no pone en riesgo la vida del paciente y, por tanto, las cotas de seguridad que se exigen
a cualquier nuevo medicamento son muy elevadas,
no es menos cierto que la CVRS de algunos pacientes, puede llegar a verse muy deteriorada en función de la gravedad de los síntomas y el modo en
que éstos son percibidos por el/la paciente. Este
factor condiciona mucho el nivel de riesgo capaz de
ser asumido por los pacientes, en función de la intensidad y gravedad de aquellos (baste citar como
ejemplo que la FDA volvió a aceptar la dispensación
de alosetrón en respuesta a la multitud de cartas
y llamadas telefónicas de muchas mujeres con un
SII-D invalidante, que se sentían decepcionadas por
la retirada del mercado de este fármaco).
TERAPIAS EMERGENTES PARA EL SII-E
Entre las terapias emergentes para el tratamiento
del SII-E se citan algunos moduladores de los receptores de la serotonina incluyendo agonistas de
los receptores 5-HT4 (prucalopride y mosapride),
agonistas parciales 5-HT3 (prumosetrag –MKC-733,
DDP-733), los agonistas del receptor C de la guanilato-ciclasa (linaclotide [MD-1100] y plecanatide
[SP-304]), moduladores de los ácidos biliares (CDCA
e inhibidores del transportador de ácidos biliares
[A3309]) y los antagonistas dopaminérgicos (itopride) (tabla 12). De todos ellos, mencionaremos específicamente la prucalopride y el linaclotide, por la
fase de desarrollo avanzado en que se encuentran.
Terapias emergentes en el SII
PRUCALOPRIDA
Durante los últimos años, la investigación se ha
centrado en el desarrollo de moléculas capaces de
controlar alguno de los mecanismos más íntimos
que subyacen en la patogenia de los síntomas.
Alosetrón, tegaserod y lubiprostona han sido los
primeros ejemplos. Las tablas 12 y 13 muestran un
listado de estas nuevas moléculas, las fases en que
se encuentra su desarrollo y su mecanismo de acción. Siempre debe tenerse en cuenta que el SII no
es una enfermedad propiamente dicha, sino un síndrome definido por un conjunto de síntomas que
responden a muy diversos trastornos fisiopatológicos. Ello explica, en gran medida, que el éxito obtenido con cualquiera de estas moléculas sea siempre
parcial y que la ganancia terapéutica obtenida frente a placebo, a menudo no responda de forma totalmente satisfactoria a las expectativas “irreales”
depositadas por todas las partes implicadas, inclu-
Prucaloprida es un agonista de los receptores 5-HT4
más selectivo que cisaprida y tegaserod. Aunque
todos ellos comparten sus propiedades procinéticas, cisaprida y tegaserod interactúan tanto con el
gen K+ “human Ethera go-go”, como con los canales
5-HT1b, lo que según se ha postulado podría ser la
causa del desarrollo de efectos adversos cardiovasculares. Prucaloprida carece de esta interacción.
La eficacia de prucaloprida ha sido establecida en
estudios doble ciego controlados con placebo de
hasta tres meses de duración, para pacientes con
estreñimiento crónico idiopático265-267. 2.700 pacientes fueron tratados en el contexto de diferentes ensayos clínicos. De ellos casi 1.000 pacientes
recibieron una dosis de 2 mg al día, mientras que
aproximadamente 1.300 pacientes fueron tratados
con 4 mg de prucaloprida diarios. La proporción de
pacientes que consiguieron 3 o más deposiciones
552
36. Síndrome de intestino irritable
TABLA 12. Terapias emergentes en el síndrome de intestino irritable (Ref 263 Gastroenterol Clin N Am 2011; 40 223-43)
Tipo de fármaco
Nombre
Moduladores de
los receptores de la
serotonina
Prucaloprida,
mosaprida,
pumosetrag
Agonistas de los
receptores C de la
guanilato-ciclasa
Linaclotida,
plecanatida
Moduladores de los
ácidos biliares
Ácido
quenodesoxicólico
(CDA), A3309
Agonistas
dopaminérgicos
Itoprida
Mecanismo de acción
Efectos terapéuticos
Los agonistas 5-HT4 y
5-HT3 aceleran el tránsito
gastrointestinal y pueden
alterar la sensación visceral
Prucaloprida: tres ensayos
clínicos de fase III en EC
mostraron beneficios en
frecuencia de las deposiciones
y otros síntomas relacionados
con el estreñimiento a dosis
de 2 y 4 mg.
Mosapride: ensayo de fase
III (inclusión completada en
Oriente Medio)
Pumosetrag: ensayo de
fase II, un estudio con dosis
escalonadas en 14 pacientes
con EC mostró mejoras en los
síntomas de estreñimiento y
en el tránsito colónico
Agonista de la guanilato
ciclasa C: estimula la
secreción luminal de
cloruro y la difusión pasiva
de sodio y agua, así como
efectos secundarios sobre el
peristaltismo
Linaclotida: los ensayos de
fase III en SII-E muestran
una superioridad frente a
placebo en el alivio del dolor
e hinchazón abdominal,
así como en la frecuencia
y consistencia de las
deposiciones y el esfuerzo
defecatorio (objetivos
primario y secundario del
ensayo)
Plecanatide:estudio en fase
IIa en pacientes con EC:
demuestra alivio sintomático
A3309 (inhibidor del
transportador intestinal de
ácidos biliares):
Los ácidos biliares aceleran el
tiempo de tránsito colónico,
el índice de motilidad y la
secreción.
CDA: tránsito intestinal
acelerado, hasta un 45%
de pacientes desarrollaron
calambres/dolor abdominal
A3309: ensayo de fase IIb
de A3309, 5 10 y 15 mg/d,
una vez al día mostró efectos
dosis-dependientes en la
frecuencia de las deposiciones
y otros resultados positivos
secundarios relacionados con
el estreñimiento
Antagonistas dopaminérgicos
con efectos procinéticos
Fase II. La evaluación de la
eficacia de itoprida (50 y 100
mg) ha sido completada,
pero no se han informado los
resultados)
553
Sección 4. Intestino delgado y colon
TABLA 13. Terapias emergentes en el síndrome de intestino irritable (ref. 263 Gastroenterol Clin N Am 2011;40 223-43)
Tipo de fármaco
SII-E
Moduladores de
los receptores de la
serotonina
Nombre
Mecanismo de acción
Efectos terapéuticos
Prucaloprida,
mosaprida,
pumosetrag
Los agonistas 5-HT4 y
5-HT3 aceleran el tránsito
gastrointestinal y pueden
alterar la sensación visceral
Prucaloprida: tres ensayos
clínicos de fase III en EC
mostraron beneficios para la
frecuencia de las deposiciones
y otros síntomas relacionados
con el estreñimiento a dosis
de 2 y 4 mg
Mosaprida: ensayo de fase
III (inclusión completada en
Oriente Medio
Pumosetrag: ensayo de
fase II, un estudio con dosis
escalonada en 14 pacientes
con EC mostró mejoras en los
síntomas de estreñimiento y
en el tránsito colónico
Agonistas de los
receptores C de la
guanilato-ciclasa
Linaclotida,
plecanatide
El agonista de la guanilato
ciclasa C: estimula la
secreción de cloruro luminal
con la difusión pasiva de
sodio y agua, y efectos
secundarios sobre el
peristaltismo
Linaclotida: los ensayos de
fase III en SII-E muestran
una superioridad frente a
placebo en el alivio del dolor e
hinchazón abdominal así como
en la frecuencia y consistencia
de las deposiciones y el
esfuerzo defecatorio (objetivos
primario y secundario del
ensayo)
Plecanatide: estudio en fase
IIa en pacientes con EC: alivio
sintomático
Moduladores de los
ácidos biliares
Ácido
quenodesoxicólico
(CDA), A3309
Agonistas
dopaminérgicos
Itoprida
554
A3309 (ácido biliar intestinal
inhibidor del transportador):
los ácidos biliares aceleran el
tiempo de tránsito colónico
y aumentan el índice de
motilidad y de secreción
Antagonista dopaminérgico
con efecto procinético
CDA: tránsito intestinal
acelerado, hasta un 45%
de pacientes desarrollaron
calambres/dolor abdominal
A3309: ensayo de fase IIb
de A3309, 5, 10 y 15 mg/d,
una vez al día mostró efectos
dosis-dependientes en la
frecuencia de las deposiciones
y otros resultados secundarios
relacionados con el
estreñimiento
Fase II la evaluación de la
eficacia de itoprida
(50 y 100 mg) ha sido
completada, pero no se ha
informado de los resultados
36. Síndrome de intestino irritable
TABLA 13. (Continuación)
Tipo de fármaco
Nombre
SII-D o SII no asociado a estreñimiento
Agonista de
Asimadoline
los receptores
k-opioides
Mecanismo de acción
Efectos terapéuticos
Activa los receptores
opioides, que pueden reducir
la percepción visceral
El estudio en fase II mostro
un efecto global en SII, pero
su eficacia se demostró en
el SII-D con un mínimo de
intensidad moderada, y en
menor medida, en el SII-A
Asimadolina
Activa los receptores
opioides, ejerciendo un
efecto reductor de la
percepción visceral
Un estudio en fase II no
mostró un beneficio global en
el SII pero sí mostró eficacia
en el SII-D de intensidad
moderada-grave y, en menor
grado en el SII-M
Adsorbentes
basados en el
carbono
AST-120
Absorbe las sustancias
luminales, incluyendo
serotonina y ácidos biliares
Los ensayos de fase II
mostraron que AST-120
se asoció con una mayor
proporción de pacientes
respondedores (porcentaje
de pacientes que informaron
de una reducción del 50% de
días con dolor) y una mayor
reducción en la intensidad de
la hinchazón frente a placebo
después de 4 semanas
Oligomeros de
proantocianidina
Crofelemer
Reduce la secreción de iones
de cloruro a través de los
canales de CFTR y CaCC
Fase IIa demostró que los
pacientes con SII-D, en
particular las mujeres, tenían
más dolor y molestias los días
libres, pero no se observó
efecto sobre la consistencia
de las heces u otros síntomas
de SII
Antagonistas CRF
Pexacerfont,
GW876008
Bloquea los receptores
RCF1 para disminuir la
motilidad gastrointestinal y la
sensibilidad visceral
Un estudio de fase IIa
no mostró ningún efecto
significativo en el tránsito
gastrointestinal o los síntomas
del SII.
Un ensayo clínico inicial con
GW876008 sugiere que este
medicamento no es eficaz
en SII, aunque es probable
que el diseño del estudio no
responda adecuadamente a
sus objetivos
Modulador
2,3-Benzodiacepina
Dextofisopam
Modula las respuestas
autonómicas
Un estudio de fase IIb
demostró un beneficio más
significativo en pacientes con
SII-D
Agonistas de los
receptores kapaopioides
555
Sección 4. Intestino delgado y colon
TABLA 13. (Continuación)
Tipo de fármaco
Nombre
Mecanismo de acción
Efectos terapéuticos
SII-D/A en el primer mes de
tratamiento que en el segundo
y tercer mes
Inhibidor de
la triptófano
hidroxilasa-1
LX1031
Reducción de los niveles de
serotonina gastrointestinal
Un ensayo de fase II
demostró que una mayor
dosis de LAX1031 (1000 mg
cuatro veces al día) mejora
significativa y globalmente los
síntomas y la consistencia de
las heces durante un periodo
de 4 semanas en el SII no
asociado a estreñimiento.
La mejoría de los síntomas se
correlaciona con los niveles de
5-HIAA orina de 24 horas
Antagonista 5HT3
Ramosetrón
Bloquean los receptores
5-HT3 para frenar el tránsito
gastrointestinal y disminuir la
percepción visceral
Un ensayo de fase II mostró
que ramosetrón 5 y 10 mg
proporciona un alivio global de
los síntomas frente a placebo
Rose-010
Inhibe la motilidad del
intestino delgado
Una alta proporción de
pacientes manifestó alivio del
dolor > 50% con dosis de 100 y
300 mg frente a placebo
Dolor abdominal
Análogo del péptido
similar al glucagón-1
(GLP-1)
semanales fue de 28,4%; 30,9% y 12,0% para quienes tomaron 4 mg, 2 mg o placebo, respectivamente. Las reacciones adversas notificadas con mayor
frecuencia han sido cefalea y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas o diarrea)
ocurriendo cada una de ellas en aproximadamente un 20% de los pacientes. Las reacciones adversas ocurren principalmente al inicio de la terapia
y suelen desaparecer al cabo de unos pocos días
sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Un estudio realizado en ancianos con antecedentes de
eventos cardiovasculares, no demostró una mayor
incidencia de efectos proarrítmicos o prolongación
del intervalo QT entre los pacientes que tomaron
prucaloprida, comparados con placebo268. Su eficacia en el manejo del SII-E permanece a la espera.
LINACLOTIDE
Linaclotide pertenece al grupo de antagonistas del
receptor C de la guanilato-ciclasa que poseen una
556
estructura similar a la enterotoxina estable en calor
de Escherichia coli y otras bacterias entéricas que
son causa de diarrea secretora. Se trata de péptidos
que al unirse a estos receptores estimulan la producción de monofosfato de guanosina cíclica, que,
a su vez, activa una cascada de acontecimientos
intracelulares que resultan finalmente en la secreción transepitelial de iones Cl- y K+ desde los enterocitos, aumentando con ello el arrastre pasivo de
agua a la luz del intestino. Linaclotide es un péptido
de 14 aminoácidos que muestra gran avidez por los
receptores C de la guanilato-ciclasa (C-GC) y que
ejerce un efecto local, ya que tras su administración
por vía oral no se detectan niveles sistémicos. Linaclotide incrementa el flujo de electrolitos a través
de la pared intestinal, acelera el tiempo de tránsito
intestinal y, de forma interesante, reduce la hiperalgesia visceral provocada por diferentes modelos
de estrés. De todas estas propiedades se deriva un
potencial beneficio de linaclotide en el tratamien-
36. Síndrome de intestino irritable
to de los pacientes con SII-E. En un primer estudio
llevado a cabo en 39 mujeres con SII-C, linaclotide
a la dosis de 1.000 µg/día aceleró el tiempo del
primer movimiento intestinal, disminuyó la consistencia de las heces y consiguó disminuir el esfuerzo
defecatorio269. En otro estudio piloto, controlado y
doble ciego, sobre 42 pacientes con estreñimiento crónico, linaclotide a la dosis de 100, 300 o
1.000 mg, una vez al día durante 14 días mejoró la
consistencia y frecuencia de las heces e igualmente
disminuyó el esfuerzo defecatorio270. Más recientemente, en un estudio aleatorizado y doble ciego
frente a placebo de fase IIa sobre 310 pacientes
con estreñimiento crónico, linaclotide, empleado a
dosis de 75, 150, 300 y 600 mg consiguió mejorar
el número de deposiciones semanales (objetivo
primario) y otros objetivos secundarios asociados
al estreñimiento, incluyendo la consistencioa de las
heces, el esfuerzo defecatorio (efecto dosis-dependiente) y la sensación de hinchazón abdominal271,
redundando además en una mejoría en la CVRS,
comparado con placebo272. La frecuencia global de
efectos adversos comunicados con linaclotide fue
similar a placebo271, siendo la diarrea el efecto adverso más frecuentemente observado. Los resultados de los ensayos en fase IIb fueron confirmados
por dos estudios de fase III que aleatorizaron a más
de 1.200 pacientes con estreñimiento crónico para
recibir linaclotide a la dosis de 133 mg o 266 mg, o
placebo, una vez al día, durante 12 semanas272,273, y
otros estudios en fase III en los que se aleatorizaron
1.600 pacientes con SII-C para recibir linaclotide a
una dosis de 266 mg frente a placebo durante 26
semanas274,275. Nuevamente, la administración de
linaclotide mejoró de forma significativa el dolor
e hinchazón abdominal y los síntomas intestinales
(p < 0,001).
Terapias emergentes para el SII-D
A este grupo pertenecen los agonistas de los receptores opioides como asimadoline, el adsorbente de
carbón oral AST-120, al antagonista del receptor
tipo 1 del factor liberador de corticotropina, los
inhibidores de la secreción de ion cloro (crofelemer)
y una benzodiacepina atípica (dextofisopam). También forman parte de este grupo el inhibidor de la
triptófano-hidroxilasa-1 LX1031 y el antagonista de
los receptores 5-HT3: ramosetrón (tabla 13).
Resumen
El intestino irritable no puede conceptuarse como
una enfermedad propiamente dicha, sino como un
síndrome constituido por un conjunto de síntomas
bien caracterizados que, hoy en día, pueden ser estratificados según el patrón dominante (SII-E; SII-D;
SII-M). En las últimas décadas se han ido sumando
evidencias a favor de una etiología multifactorial
que podría abocar a un estado de inflamación de
bajo grado, responsable, en gran medida, de las alteraciones motoras y de la sensibilidad visceral que
caracterizan a este síndrome. Determinados estados psicológicos podrían modular al alza la magnitud y percepción de los síntomas, configurando
un paradigma de modelo biopsicosocial de la enfermedad. Recientes investigaciones, sugieren que
al igual que ocurre en la enfermedad inflamatoria,
el sistema inmune del huésped podría responder
de forma anormal (en individuos genéticamente
susceptibles), a un conjunto de factores incluyendo
determinados componentes de la dieta, infecciones entéricas o el propio estrés. Alteraciones en la
microbiota intestinal podrían desempeñar un papel
GENES
F. AMBIENTALES
Dieta
Infección
Estrés
Traumas
Sexo
Neurobiología
Personalidad
Inmunidad
Función motora y sensorial
del intestino
Fenotipo de SII
Patrón
de SII-D
Patrón
de SII-E
Patrón
mixto
Otros
trastornos
funcionales
digestivos
Figura 8. Representación esquemática de un modelo integrado de factores genéticos y ambientales en la patogénesis
del SII. Las combinaciones entre genes implicados y factores
de riesgo ambiental pueden ser múltiples y de su interacción
surgen las diferentes expresiones fenotípicas de la enfermedad (ref. 79).
557
Sección 4. Intestino delgado y colon
determinante al interaccionar con todos estos mecanismos (figura 8). El debate acerca de una estrategia diagnóstica basada en la presencia de síntomas (diagnóstico positivo) frente a la estrategia de
un diagnóstico por exclusión, volverá a ser motivo
de controversia en la próxima reunión del Comité
de Expertos de la Fundación Roma. En todo caso, el
clínico debe ponderar la relación coste-efectividad
de ambas estrategias y valorar el impacto a largo
plazo de un diagnóstico equívoco, en pacientes con
criterios de “aparente funcionalidad” y organicidad
subyacente. En este punto, valdría la pena insistir
en que los síntomas de alarma no deben ir exclusivamente orientados a la exclusión de malignidad,
sino a cualquier rasgo que pueda suscitar una razonable sospecha de otras entidades altamente
prevalentes en la población general, incluida la enteropatía sensible al gluten276.
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