apraxia inglés spinelli2016.en.es

Capítulo 32
Trastornos del habla y del lenguaje
Edoardo G. Spinelli
Universidad de California San Francisco, San Francisco, CA, Estados Unidos; Universidad Vita-Salute San Raffaele, Milán, Italia
Maria LG Tempini y Kevin A. Shapiro
Universidad de California San Francisco, San Francisco, CA, Estados Unidos
INTRODUCCIÓN
Hasta hace poco, casi todo lo que se sabía sobre cómo el cerebro produce el lenguaje se deducía del estudio cuidadoso de las alteraciones del lenguaje después de
lesiones cerebrales focales, principalmente como resultado de un accidente cerebrovascular o lesión traumática, pero también en algunos casos como resultado de
tumores o infecciones. . El origen del concepto moderno de neuroanatomía del lenguaje se remonta generalmente a Broca ' s (1861) famoso informe de un paciente
con un profundo deterioro en la producción del habla pero aparentemente sin comprensión del lenguaje, atribuido a una lesión crónica en el lóbulo frontal inferior
izquierdo ( Broca, 1861; Dronkers, Plaisant, Iba-Zizen y Cabanis, 2007 ). (De hecho, décadas antes, Bouillaud y Dax () habían hecho observaciones similares, aunque
menos publicitadas, Benton, 1984; Finger, 2010; Manning y Thomas-Anterion, 2011 ).) Durante el siglo y medio siguiente, se propusieron varios modelos para una " red
de idiomas, " centrado principalmente en el Sylvian fi ssure del hemisferio izquierdo, con centros o áreas de fi nido por el de fi citas observadas en pacientes con
diferentes patrones de lesión adquirida ( Graves, 1997 ).
Solo en las últimas décadas nuestra comprensión de la biología del lenguaje ha comenzado a evolucionar más allá del modelo basado en lesiones focales de la
afasiología clásica. Uno de los avances más importantes en este sentido ha sido la creciente sofisticación de herramientas no invasivas para mapear redes de
lenguaje funcional y anatómico in vivo, tanto en pacientes como en sujetos de control sanos. Estos incluyen imágenes con tensor de difusión (DTI), una técnica de
resonancia magnética que ha permitido la identi fi cation y cuanti fi catión de los principales tractos de materia blanca en el cerebro vivo y MRI funcional (fMRI), que nos
permite visualizar cambios en la distribución de sangre oxigenada como sustituto del metabolismo neuroglial y, por lo tanto, presumiblemente para la activación neural.
Paralelamente al surgimiento de nuevas modalidades de neuroimagen, se ha prestado mayor atención a las condiciones que afectan a los componentes distribuidos
de la red del lenguaje, no basadas en correlaciones accidentales con el suministro de sangre cerebral sino en conexiones funcionales entre regiones del cerebro
involucradas en aspectos particulares del procesamiento del lenguaje. Estos incluyen diferencias en el desarrollo neurológico que afectan a los niños. ' s capacidad para
hablar, escribir y leer, así como los trastornos neurodegenerativos, las afasias progresivas primarias, que degradan selectivamente la capacidad para recuperar palabras,
producirlas y comprender su significado.
En este capítulo proporcionaremos una descripción general de las regiones y vías del cerebro involucradas en la producción y comprensión del
lenguaje. Con esto como marco, luego discutiremos varias condiciones del neurodesarrollo y neurodegenerativas que involucran la red del lenguaje, con
especial atención a sus correlatos clínicos, neuroanatómicos, patológicos y genéticos.
Genómica, circuitos y vías en neuropsiquiatría clínica. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-800105-9.00032-9
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REDES Y VÍAS DE LENGUAJE
Una descripción completa de las áreas del cerebro involucradas en la producción y comprensión del lenguaje está más allá del alcance de este capítulo. Se
remite al lector interesado a reseñas y artículos de posición sobre este tema ( Dick, Bernal y Tremblay, 2014; Dick y Tremblay, 2012; Friederici y Gierhan, 2013;
Gow, 2012; Hickok y Poeppel, 2007; Poeppel y Hickok, 2004; Precio, 2000, 2012 ). Aquí presentaremos sólo un breve esbozo de las regiones corticales y los
tractos de materia blanca importantes para el habla y el lenguaje, para que sirva como punto de referencia para la discusión de las anomalías neuroanatómicas
en los trastornos del neurodesarrollo y neurodegenerativos. Ofrecemos speci fi c referencias solo para observaciones que son relativamente novedosas o
controvertidas. También asumimos aquí que la red del lenguaje está lateralizada a la izquierda, lo cual es exacto para casi todos los individuos diestros y la
mayoría de los zurdos.
Es conceptualmente útil dividir la red del lenguaje en un componente dorsal compuesto por estructuras y vías dispuestas en regiones frontales, parietales y
temporales superiores a lo largo del margen superior del Sylvian izquierdo. fi ssure, y un componente ventral que abarca gran parte del lóbulo temporal anterior y
lateral izquierdo. Como heurística aproximada, el componente ventral está involucrado en la representación de la forma y el significado de la palabra, mientras
que el componente dorsal está involucrado en los aspectos combinatorios del lenguaje, incluidos los cálculos que van desde lo conceptual (combinando
palabras y morfemas en expresiones significativas; es decir, sintaxis y morfología) a las más concretas (planificación de secuencias articulatorias para el habla).
Las vías dorsal y ventral convergen en la región de la unión temporoparietal izquierda, que se cree que es importante speci fi cally en el proceso de recuperación
de palabras y ensamblaje fonológico.
La vía ventral
La forma en que se representa el significado de las palabras en la parte ventral de la red del lenguaje es controvertida, y existe un debate continuo sobre si la
organización del conocimiento semántico está determinada más por la modalidad sensorial (por ejemplo, características semánticas que codifican información visual,
auditiva o táctil). sobre conceptos) o por categorías intermodales cognitivamente sobresalientes (características de animales, frutas y verduras, cosas inanimadas,
etc.) ( Mahon y Caramazza, 2009, 2011 ). En general, parece haber un gradiente representacional según el cual los tipos de conocimiento que se comparten entre
conceptos (o categorías de conceptos) se representan en regiones más posteriores e inferiores (por ejemplo, conocimiento sobre el movimiento en la circunvolución
temporal media posterior y conocimiento acerca de la forma en la circunvolución temporal inferior y la corteza temporo-occipital ventral), mientras que la información
relacionada con conceptos particulares se representa más anteriormente. Un modelo ampliamente citado visualiza el lóbulo temporal anterior como un eje amodal o
zona de convergencia multimodal que se une a modalidad específica fi c información representada en los lóbulos temporales posterior y lateral para crear un concepto
holístico ( Patterson, Nestor y Rogers, 2007 ).
También se presume que la forma de la palabra, tanto hablada (fonológica) como escrita (ortográfica), se almacena y procesa en la vía ventral, y en el contexto de las
lesiones cerebrales, el acceso a la forma de la palabra a menudo se ve afectado junto con la recuperación del conocimiento semántico. Al igual que el conocimiento semántico, la
forma léxica puede codificarse de manera jerárquica, con representaciones distintas en varios niveles, incluida la estructura de la sílaba, el estado de consonante / vocal y la
estructura segmentaria. La distribución anatómica de nivel inferior, modalidad-speci fi La información c parece ser la más cercana topográficamente a las cortezas sensoriales
primarias: las regiones de la circunvolución temporal superior y el surco son importantes para procesar la información fonológica-auditiva, mientras que se ha identificado un área
visual en forma de palabra. fi ed en la circunvolución fusiforme izquierda. Las representaciones más abstractas de la forma de la palabra parecen depender de regiones dentro de
la circunvolución temporal media.
Las regiones del cerebro involucradas en la vía ventral del lenguaje están interconectadas dentro del lóbulo temporal por el fascículo longitudinal inferior
(ILF), que va desde el lóbulo occipital hasta la parte anterior del lóbulo temporal. También hay conexiones de menor alcance entre el lóbulo temporal anterior
y regiones más posteriores, incluidas las circunvoluciones fusiformes y temporales media e inferior ( Binney, Parker y Lambon Ralph, 2012 ). Además, el
fascículo occipital frontal inferior atraviesa el lóbulo temporal para conectar el lóbulo occipital a las regiones frontales inferiores, y el lóbulo temporal anterior se
conecta directamente a las regiones frontales inferior y orbitaria a través del fascículo uncinado ( Figura 32.1 ).
El camino dorsal
Mientras que la parte ventral de la red del lenguaje es fundamental para la representación y recuperación de la forma y el significado de las palabras, el
componente dorsal está fuertemente involucrado en la producción y comprensión del lenguaje proposicional: es decir, en la composición y descomposición de
secuencias de sonidos y palabras. en el contexto de un mensaje hablado o escrito. Así como en la vía ventral es conveniente distinguir niveles de representación
de palabras más cargados conceptualmente de la representación de la estructura del fonema y del grafema, en la vía dorsal normalmente consideramos los
aspectos gramaticales
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FIGURA 32.1 Principales tractos de materia blanca involucrados en el lenguaje, reconstruidos para un solo participante y superpuestos en un corte axial a través de los lóbulos temporales (izquierda) y un
corte sagital en la línea media, mostrando tractos en el hemisferio izquierdo (derecha). Amarillo: fascículo arqueado; rosa: fascículo longitudinal superior; verde: fascículo longitudinal superior (componente
temporoparietal); naranja: fascículo longitudinal inferior; púrpura: fascículo uncinado; cian: fascículo occipital frontal inferior.
de la producción del lenguaje (morfología y sintaxis) por separado del habla motora (planificación y ejecución fonológica y articulatoria) y su análogo en la
escritura. Nuevamente, la proximidad anatómica de estos procesos significa que a menudo se evitan o se deterioran en paralelo, pero su disociación en algunos
pacientes puede ser extremadamente informativa.
La región más conocida y más estudiada dentro de la vía dorsal es la corteza frontal posterior inferior, que corresponde aproximadamente a Broca. ' s, que
tiene un papel tanto en el habla motora como en el procesamiento gramatical. El inicio del habla parece depender de los vínculos entre esta región y el área
motora suplementaria en la corteza frontal superior; La producción dinámica del habla también involucra la ínsula y las regiones precentrales que representan
los articuladores, y la fl La fluidez y el ritmo de producción están regulados por conexiones frontoestriatales y frontocerebelosas. El procesamiento de
información sintáctica y morfológica involucra preferentemente a Broca ' s, pero también involucra áreas prefrontales anterior y superior a Broca ' s, corteza
parietal inferior y redes frontoestriatales ( Figura 32.2 ).
El tracto principal de sustancia blanca que conecta las regiones corticales dentro de la vía dorsal es el fascículo longitudinal superior (SLF), que va
desde el lóbulo parietal inferior al lóbulo frontal inferior. El SLF tiene una serie de tratados constitutivos, el más signi fi El canto del cual para nuestros
propósitos es el arqueado, llamado así porque comienza en la corteza frontal inferior, se curva alrededor del límite posterior del Sylvian fi ssure en la región
de las circunvoluciones supramarginales y angulares, y termina en el lóbulo temporal superior. Un descrito más recientemente fi haz de ber, el tracto inclinado
frontal, conecta la corteza frontal inferior con el área motora suplementaria ( Catani et al., 2012; Martino y De Lucas, 2014 ).
El área de la unión temporoparietal que comprende la circunvolución temporal superior posterior y las circunvoluciones angular y supramarginal y la
circunvolución arqueada subyacente. fi bers es el principal nexo anatómico entre el lenguaje dorsal y ventral
(UNA)
(SEGUNDO)
(C)
FIGURA 32.2 Representación tridimensional de los tractos de producción del habla frontocortical y frontoestriatal reconstruidos a partir de un grupo de sujetos de control sanos ( norte ¼ 21). (A)
Tractos que conectan el pre-SMA y SMA a Broca ' s área (azul) y la corteza premotora ventral (BA6) (verde). (B) Tractos que conectan el caudado a la corteza premotora ventral (BA6) (púrpura), el
putamen a la corteza premotora ventral (BA6) (verde) y el caudado a Broca ' s área (naranja). (C) Tractos que conectan el pre-SMA y SMA con el caudado (naranja) y el putamen (azul claro). LICENCIADO
EN LETRAS, Área de Brodmann; SMA,
área motora suplementaria. Modi fi ed. de Mandelli, ML, Caverzasi, E., Binney, RJ, Henry, ML, Lobach, I., Block, N.,. Gorno-Tempini, ML (2014). Tractos frontales de sustancia blanca que sostienen
la producción del habla en la afasia progresiva primaria. Revista de neurociencia, 34 ( 29), 9754 mi 9767.
506 SECCIÓN | III Fenomenología clínica
vías, y generalmente se piensa que es crucial para la recuperación de palabras para ser entendidas o producidas (incluidas la repetición y la copia). Sin
embargo, existen otras conexiones directas entre las vías dorsal y ventral, incluida la uncinada, un fascículo occipital frontal inferior mencionado
anteriormente y un componente temporoparietal de la SLF que une los lóbulos temporal posterior y parietal inferior ( Figura 32.1 ).
TRASTORNOS DEL LENGUAJE DEL NEURODARROLLO
Se cree que aproximadamente uno de cada ocho niños en edad escolar tiene un trastorno en la producción o comprensión del lenguaje escrito o hablado ( McLeod y
McKinnon, 2007 ), y aproximadamente la mitad de este número tiene retrasos en la adquisición del habla y el lenguaje ( Law, Boyle, Harris, Harkness y Nye, 2000 ). A
pesar de la frecuencia de estos problemas y del impacto demostrable a largo plazo del deterioro del lenguaje infantil en los resultados educativos y psicosociales ( Elbro,
Dalby y Maarbjerg, 2011 ), nuestro conocimiento de las bases neurobiológicas y genéticas de los trastornos del lenguaje sigue siendo escaso. Parte de la razón de esto
es, sin duda, una confusión nosológica. Los pediatras del desarrollo, los neurólogos infantiles, el psiquiatra infantil, los patólogos del habla y el lenguaje, los audiólogos y
los educadores utilizan una variedad de métodos que se superponen y, a menudo, de manera deficiente. fi términos de diagnóstico necesarios, incluidos " retraso del
lenguaje, "" retraso en el habla, "" especi fi c deterioro del lenguaje, "" trastorno del sonido del habla, "" trastorno del procesamiento auditivo, "" trastorno de la comunicación, "" trastorno
de lectura, " y así.
Aquí, nos centraremos en dos trastornos del lenguaje del neurodesarrollo, o más exactamente, dos fenotipos del neurodesarrollo, que están
comparativamente bien caracterizados y ahora se están estudiando activamente desde la perspectiva de la neurociencia y la genética. los fi En primer lugar, la
apraxia del habla infantil es relativamente rara y representa no más del 4% de los niños remitidos para una evaluación de retraso idiopático del habla ( ASHA,
2007 ). Sin embargo, tiene las distintas scienti fi c ventaja de estar vinculado a una vía genética conocida: la proteína P2 (FOXP2) del factor de transcripción
forkhead box y su objetivo descendente, SRPX2 ( Lai, Fisher, Hurst, Vargha-Khadem y Mónaco, 2001; Roll et al., 2006, 2010 ). Estudios de pacientes con
cambios genéticos que afectan FOXP2 y SRPX2 han proporcionado así una ventana única a la neurobiología de la red del lenguaje.
Por el contrario, la dislexia del desarrollo es bastante común y ocurre en alrededor del 5% de los niños en edad escolar ( Lindgren, De Renzi y Richman, 1985;
Peterson y Pennington, 2012 ) y, por extensión, una proporción similar de adultos. Aunque el término " dislexia " sugiere un especi fi c problema con la lectura, en la mayoría
de las personas con dislexia, el lugar del deterioro se encuentra en una etapa del lenguaje o procesamiento cognitivo que precede al reconocimiento de las palabras
escritas. Aunque la dislexia es claramente hereditaria, especi fi c los genes candidatos siguen siendo esquivos. Sin embargo, los estudios de neuroimagen están
comenzando a arrojar luz sobre las diferencias funcionales y anatómicas en la red del lenguaje que distinguen a los disléxicos de los individuos con desarrollo típico.
Apraxia del habla infantil
Características clínicas
La apraxia del habla infantil (CAS), también conocida como dispraxia verbal del desarrollo, es un trastorno neurológico de la producción del habla en el que la precisión y
consistencia de los movimientos de los articuladores (lengua, labios, úvula, etc.) se ven alteradas en ausencia de anomalías neuromusculares francas, que dan como
resultado errores en la producción de sonidos individuales del habla y en la prosodia del habla conectada ( ASHA, 2007 ). El modi fi er " infancia " se utiliza para indicar que
las anomalías del habla suelen ser evidentes a una edad temprana y para distinguir este trastorno de la apraxia adquirida del habla (AOS) resultante de un accidente
cerebrovascular o una enfermedad neurodegenerativa en la edad adulta. Sin embargo, CAS se entiende mejor como un trastorno de por vida y, a menudo, familiar.
Aunque no existen criterios universalmente aceptados para el diagnóstico de CAS, se han identificado varias características clave fi ed. Estos incluyen errores
fonéticos inconsistentes en los intentos de repetir una sílaba o una palabra: por ejemplo, pronunciar fi sh
variablemente como " pish "" pozo, "" fi t, " y " shiff " en diferentes repeticiones McCabe, Rosenthal y McLeod, 1998; Seddoh y col., 1996 ); transiciones
alargadas e interrumpidas entre sonidos y sílabas, dando la impresión de un habla entrecortada ( Shriberg, Green, Campbell, McSweeny y Scheer, 2003 );
y prosodia inapropiada, especialmente con respecto al estrés, de modo que el oyente perciba el habla apráxica como uniforme en tono y volumen ( Davis,
Jakielski y Marquardt, 1998; Shriberg, Aram y Kwiatkowski, 1997a, b ).
La mayoría de los niños con apraxia del habla también tienen de fi cita en otros dominios, incluidos los comportamientos motores que no son del habla, la percepción del
habla, la sintaxis y la morfología, y la lectura y la escritura ( Nijland, Terband y Maassen, 2015 ). El CAS se encuentra a menudo junto con antecedentes de hipotonía
generalizada y retraso en el desarrollo motor, así como también con fi c anomalías en los movimientos sensoriales y volitivos de la parte inferior de la cara y la lengua ( Davis y
col., 1998; McCabe y col., 1998; Shriberg y col.,
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1997a, b ). Con respecto a la percepción del habla, los niños con apraxia del habla tienen más dif fi culto que controlan a los niños en la discriminación entre
consonantes acústicamente similares ( Groenen, Maassen, Crul y Thoonen, 1996 ), vocales ( Maassen, Groenen y Crul, 2003 ), y secuencias de sonidos sin sentido ( Bridgeman
y Snowling, 1988 ). También cometen errores en la morfología gramatical, el orden de las palabras y la selección de pronombres y verbos ( Ekelman y Aram, 1983 ).
Estos errores no están claramente relacionados con problemas fonológicos o articulatorios y tienden a persistir a pesar de los avances en la inteligibilidad del
habla ( Lewis, Freebairn, Hansen, Iyengar y Taylor, 2004 ).
Todas las formas de retraso del habla, incluido el CAS, están asociadas con dif fi cultos en la conciencia fonológica, la capacidad metalingüística de reconocer que las
palabras individuales se componen de segmentos más pequeños como sílabas, vocales y consonantes ( Marquardt, Sussman, Snow y Jacks, 2002 ). La conciencia fonológica,
a su vez, es ampliamente reconocida como un componente básico de la alfabetización ( Justicia y Schuele, 2004 ). Sin embargo, incluso en comparación con los niños con
otros trastornos del habla, los niños con CAS parecen tener dificultades particulares fi culto con la lectura y la ortografía Lewis et al., 2004 ), por razones que no están del todo
claras pero que pueden estar relacionadas con un problema subyacente en el procesamiento del marco silábico de las palabras ( Maassen, 2002; Marquardt y col., 2002;
Nijland et al., 2003 ).
A pesar de la falta de estudios de alta calidad sobre el tratamiento de CAS, existe consenso en que la remediación implica un tratamiento especializado que
es mucho más intensivo que el tratamiento utilizado para niños con procesamiento fonológico de fi citas que afectan la articulación Strand, 1995 ). Los enfoques de
tratamiento típicos para CAS se basan en principios de aprendizaje motor, como ejercicios frecuentes para aprender especi fi sonidos c, oral mi motor y oral mi ejercicios
sensoriales (p. ej., tocar suavemente y cepillar la cara y los articuladores) y el uso de señales visuales (como señales gestuales y trabajo con el espejo). Como
veremos, este énfasis en el aprendizaje motor fi Combina bien con los conocimientos genéticos y neurobiológicos de la fisiopatología de la EAC.
Genética
El complejo de síntomas de la apraxia del habla se ha reconocido como un componente de una serie de trastornos neuroconductuales de claro origen
genético, incluida la galactosemia ( Potter, Nievergelt y Shriberg, 2013; Shriberg, Potter y Strand, 2011; Webb, Singh, Kennedy y Elsas, 2003 ), síndrome X
frágil ( Spinelli, Rocha, Giacheti y Richieri-Costa, 1995 ), y deleciones o duplicaciones en varios loci cromosómicos, a saber, 15q11-13 ( Boyar et al., 2001 ),
16p11.2 ( Raca et al., 2013 ), 12p13,33 ( Fanizza et al., 2014; Thevenon et al., 2013 ), y el BCL11A gen en 2p15 ( Peter, Matsushita, Oda y Raskind, 2014 ).
En nuestra propia práctica clínica, hemos observado apraxia severa del habla, así como mi apraxia bucal y dispraxia de las extremidades, en un niño con
una deleción terminal de 656 kb en 19p13.3 (observación no publicada).
Sin embargo, la causa genética mejor documentada de CAS, con mucho, implica la FOXP2 gen en el cromosoma 7q31, una asociación que fue fi primer identi fi
ed en la familia KE de Londres ( Fisher, Vargha-Khadem, Watkins, Monaco y Pembrey, 1998; Lai y col., 2001 ). Cuatro generaciones de miembros de la familia KE
han participado en la investigación; Aproximadamente la mitad de ellos tienen las características centrales de CAS, así como características asociadas de apraxia
de extremidades, apraxia orofacial y deterioro del lenguaje ( Alcock, Passingham, Watkins y Vargha-Khadem, 2000a, b ; Vargha-Khadem, Watkins, Alcock, Fletcher
y Passingham, 1995; Watkins, Dronkers y Vargha-Khadem, 2002 ). A partir de este pedigrí, se determinó que CAS asociado con
FOXP2 La mutación se transmite como un rasgo monogenético autosómico dominante. Desde la descripción inicial de la familia KE, la interrupción de FOXP2 ha
sido identi fi ed en una serie de otros casos de apraxia del habla en todo el mundo ( Feuk y col., 2006; Lennon y col., 2007; MacDermot y col., 2005; Palka y col.,
2012; Turner y col., 2013 ).
FOXP2 codifica un factor de transcripción que parece estar altamente conservado en mamíferos y aves ( Webb y Zhang, 2005 ), aunque humanos-speci fi c
cambios en la secuencia de aminoácidos de significado funcional potencial fi cance también han sido identi fi ed Enard y col., 2002; Konopka et al., 2009 ). El gen se
expresa en varias estructuras del cerebro en desarrollo, incluida la placa cortical, los ganglios basales, el tálamo, las aceitunas inferiores y el cerebelo ( Lai,
Gerrelli, Mónaco, Fisher y Copp, 2003 ). En ratones, la mutación de FOXP2 resultados en de fi citas en el aprendizaje de habilidades motoras, acompañadas de
plasticidad sináptica anormal en los circuitos cerebelosos y motores ( Groszer et al., 2008 ). En los pájaros cantores, la expresión de FOXP2 en los ganglios
basales se correlaciona con el aprendizaje vocal ( Heston y White, 2015; Rochefort, He, Scotto-Lomassese y Scharff, 2007; Teramitsu, Kudo, Londres,
Geschwind y White, 2004; Teramitsu, Poopatanapong, Torrisi y White, 2010; Teramitsu y White, 2006 ), y la eliminación del gen en la región de aprendizaje del
canto de los ganglios basales interrumpe este proceso ( Haesler y col., 2007; Murugan, Harward, Scharff y Mooney, 2013 ). Estos modelos animales demuestran
que FOXP2 tiene un papel importante en la organización de los circuitos frontoestriatales y frontocerebelosos implicados en fi c formas de aprendizaje motor, y
sugieren una posible base neurobiológica para los síntomas apráxicos en individuos con FOXP2 mutaciones. Sin embargo, un aprendizaje motor de fi cit no
explica, obviamente, las otras diferencias cognitivas y lingüísticas fi Culturas (por ejemplo, deterioro en la percepción del habla) asociadas con CAS, incluso en
aquellos con CAS que tienen FOXP2 mutaciones.
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El idioma de fi Las citas que coexisten con la apraxia del habla pueden explicarse, al menos en parte, por la interrupción de una vía genética más amplia que
involucra FOXP2. En particular, existe una creciente evidencia de que FOXP2 interactúa con el gen SRPX2 en Xq22, que codifica una proteína repetida de sushi
que promueve la sinaptogénesis en la corteza cerebral ( Roll et al., 2006, 2010; Sia, Clem y Huganir, 2013 ). En ratones, la reducción de SPRX2 da como resultado
un desarrollo deficiente de vocalizaciones ultrasónicas ( Sia et al., 2013 ). Humanos con SRPX2 mutaciones presentes con dispraxia oral y del habla en el contexto
de polimicrogiria perisilviana y epilepsia rolándica ( Roll et al., 2006 ), lo que sugiere que el producto proteico de este gen es particularmente importante para la
organización cortical de la red del lenguaje.
Neuroanatomía
Los estudios detallados anatómicos y de resonancia magnética funcional de la familia KE han aportado la mayoría de nuestros conocimientos sobre la neuroanatomía de CAS.
Usando morfometría basada en voxel, Watkins, Vargha-Khadem y col. (2002) mostró que la materia gris dentro del núcleo caudado de los ganglios basales en particular disminuyó en
los miembros de la familia KE afectados en comparación con los miembros no afectados y los sujetos de control normales, y que la densidad de la materia gris caudada se
correlacionó con el rendimiento en las pruebas de praxis oral, repetición de no palabras y codificación . Análisis adicionales demostraron una disminución de la densidad de materia
gris en el cerebelo ventral (lóbulos VIIB y VIIIB), circunvoluciones frontales inferiores, circunvoluciones precentrales y polos temporales bilateralmente. Curiosamente, la densidad de
la materia gris en la circunvolución temporal superior posterior y la circunvolución angular aumentó ( Belton, Salmond, Watkins, Vargha-Khadem y Gadian, 2003 ). La tomografía por
emisión de positrones (PET) en dos individuos afectados mostró un aumento de sangre cerebral fl ujo (en comparación con los individuos no afectados) durante una tarea de repetición
de palabras en los núcleos caudados y las circunvoluciones frontales inferiores bilaterales ( Vargha-Khadem et al., 1998 ). Este patrón corresponde a las áreas más prominentes de
reducción en la densidad de materia gris y puede volver a aparecer. fl ect un mecanismo de compensación funcional.
La activación funcional del cerebro en miembros de la familia KE también se ha estudiado utilizando un paradigma de resonancia magnética funcional en el que se pidió a los
participantes que produjeran verbos al escuchar un sustantivo (generación de verbos) o que repitieran palabras ( Liegeois et al., 2003 ). En contraste con el estudio PET descrito
anteriormente, este mostró una disminución del nivel de oxígeno en sangre relacionado con la tarea. mi señal dependiente en los miembros de la familia afectados a través de
tareas en las regiones frontales inferiores bilaterales y en la circunvolución precentral izquierda. La razón de lo contrario fi Los hallazgos utilizando PET y fMRI no están del todo
claros y no se pueden atribuir directamente a diferencias en la metodología. Posiblemente tenga que ver con diferentes estrategias compensatorias utilizadas por miembros de la
familia con las mismas anomalías subyacentes en los circuitos. En este sentido, sería interesante estudiar cómo varía el desempeño en tareas de habla y lenguaje en función de
la activación cerebral en individuos con CAS.
Dislexia del desarrollo
Características clínicas
La dislexia generalmente se diagnostica en niños que tienen dif fi dificultades o retrasos en el aprendizaje de la lectura, a pesar de una inteligencia general normal y
una percepción periférica visual y auditiva adecuada. Sin embargo, la lectura infantil dif fi Los cultos son casi siempre solo el síntoma de presentación de un
síndrome clínicamente heterogéneo que puede incluir fi Citas en atención y funcionamiento ejecutivo, comprensión del lenguaje hablado, escritura y ortografía,
cálculo y coordinación motora que persisten a lo largo de la vida. Además, debido a que el speci fi c dif fi Los cultos con la lectura y la escritura dependen tanto de las
oportunidades educativas como de las características ortográficas del idioma de instrucción ( Lindgren y col., 1985; Paulesu y col., 2001 ), estos síntomas a menudo
eluden el diagnóstico. Por otro lado, speci fi c El deterioro del lenguaje, típicamente diagnosticado en niños más pequeños con retrasos en el habla y el lenguaje, es
muy comórbido con la dislexia ( Newbury et al., 2011 ). En contraste con sus debilidades cognitivas, las personas disléxicas pueden mostrar fortalezas relativas en
el procesamiento visuoespacial no lingüístico ( Diehl y col., 2014 ).
Si bien se han propuesto una serie de hipótesis para explicar las diferencias neurocognitivas subyacentes en los individuos con dislexia (en comparación con
los individuos con desarrollo típico), no está nada claro que la dislexia sea un síndrome unitario, y es posible que diferentes alteraciones del neurodesarrollo
puedan resultar en una superfluidad. fi presentaciones clínicas cialmente similares. Ramus (2003) identi fi ed cuatro dominios principales de la función cognitiva que
se ha propuesto que están dañados en la dislexia: los dominios sensoriomotores del procesamiento auditivo, visual y motor, y el dominio lingüístico del
procesamiento fonológico.
Relativamente consistente fi En los disléxicos se encuentra la presencia de una definición fonológica fi cit, aunque si este es el " núcleo " Delaware fi cit en el
trastorno o un síntoma de problemas de procesamiento de nivel inferior sigue siendo un tema de debate. Las personas disléxicas suelen tener dif fi cultos con
conciencia fonológica (la detección y manipulación de sonidos dentro de las palabras), memoria verbal a corto plazo y recuperación rápida de nombres para
imágenes y estímulos sobreaprendidos (colores, números y letras), o " naming automatizado rápido "( Denckla y Rudel, 1974; Schatschneider, Carlson, Francis,
Foorman y Fletcher, 2002 ).
Trastornos del habla y del lenguaje Capítulo | 32 509
Algunas de estas deficiencias son lo suficientemente consistentes como para que se puedan usar de manera confiable para identificar a los niños que no saben leer y escribir en riesgo de desarrollar
dislexia.
Se ha observado durante mucho tiempo que muchos disléxicos tienen dif fi cultos con tareas auditivas, incluida la repetición de palabras y el juicio de orden
temporal ( Chiappe, Stringer, Siegel y Stanovich, 2002; Share, Jorm, Maclean y Matthews, 2002; Tallal, 1980 ), percepción categórica de los fonemas ( Serniclaes,
Sprenger-Charolles, Carre y Demonet, 2001 ) y percepción de la frecuencia e intensidad de los sonidos ( Amitay, Ahissar y col., 2002; Amitay, Ben-Yehudah, et al.,
2002 ). Originalmente, estos datos se tomaron para respaldar la propuesta de que un de fi cit subyacente a la dislexia se encuentra en el procesamiento rápido de
información auditiva ( Tallal, 1980; Vandermosten et al., 2010, 2011 ). Estudios posteriores han demostrado que el procesamiento auditivo en personas con dislexia
no parece ser particularmente sensible a las variables temporales o que, en todo caso, las personas disléxicas tienen más dificultades. fi culto con tareas de
procesamiento auditivo de velocidad lenta ( Amitay, Ben-Yehudah, et al., 2002; Chiappe y col., 2002; Poelmans, Luts, et al., 2011; Share et al., 2002 ). En cualquier
caso, es cuestionable hasta qué punto los problemas de procesamiento auditivo pueden informar una teoría unificadora de la dislexia: en varios estudios, solo 30 mi
El 60% de las personas disléxicas tienen deficiencias en el procesamiento auditivo ( Ramus, 2003; Tallal, 1980 ) y estos no se correlacionan directamente con la
habilidad fonológica o la capacidad de lectura ( Amitay, Ahissar y col., 2002; Law, Vandermosten, Ghesquiere y Wouters, 2014; Ramus, Rosen y otros, 2003 ).
Los problemas visuales sutiles en la dislexia incluyen el movimiento de los ojos y fi anomalías de fijación Quercia, Feiss y Michel, 2013; Stein, 2014 ), hacinamiento
visual excesivo ( Cassim, Talcott y Moores, 2014; Gori y Facoetti, 2015; Spinelli, De Luca, Judica y Zoccolotti, 2002 ), y atención visuoespacial de fi citaciones Bogon,
Finke y Schulte-Korne, 2014; Bogon, Finke y Stenneken, 2014; Gabay, Gabay, Schiff, Ashkenazi y Henik, 2013; Hari, Renvall y Tanskanen, 2001; Ruf fi no, Gori,
Boccardi, Molteni y Facoetti, 2014 ). Aproximadamente un tercio de las personas disléxicas muestran potenciales evocados visuales anormales en respuesta a una
variedad de estímulos ( Kubova et al., 2015 ). Al igual que con el procesamiento auditivo, estos fi Se ha pensado que las citas respaldan la opinión de que la dislexia es
atribuible a un deterioro en el procesamiento temporal rápido de la información sensorial ( Hari y Renvall, 2001 ), pero en una inspección más cercana no parecen estar
restringidos a tareas rápidas y están presentes solo en una minoría de personas con dislexia ( Amitay, Ahissar y col., 2002; Ramus, 2003 ). Asimismo, de fi Las citas en
el control de motores se encuentran en aproximadamente 30 mi 50% de las personas disléxicas y no parecen estar vinculadas causalmente a dif fi cultos con
procesamiento fonológico y lectura ( Ramus, 2003; Ramus, Pidgeon y Frith, 2003; Ramus, Rosen y otros, 2003 ).
Neuroanatomía
El número de estudios de neuroimagen de la dislexia (o trastornos de la lectura) se ha disparado en los últimos años, proporcionando una gran cantidad de
información sobre posibles diferencias funcionales y anatómicas entre los cerebros disléxicos y típicos. Estas diferencias involucran varios componentes de la red
lingüística del hemisferio izquierdo, aunque no siempre de manera consistente entre los estudios. Un dilema común y fundamental al interpretar estos fi hallazgos es
que es difcil determinar si son fl ect diferencias en la organización del cerebro que conducen a la dislexia, diferencias que resultan de diferencias en el
procesamiento o una experiencia reducida con estímulos escritos y verbales.
Los análisis morfométricos basados en vóxeles de la materia gris en el cerebro de los disléxicos tienden a mostrar una reducción en la densidad de la materia
gris en las regiones temporales superiores de forma bilateral, áreas que están asociadas con el procesamiento fonológico ( Brambati y col., 2004; Dole, Meunier y
Hoen, 2013; Richlan, Kronbichler y Wimmer, 2013; Steinbrink y col., 2008 ). Los estudios individuales también han mostrado diferencias estructurales de materia gris
en el cerebelo ( Brambati y col., 2004; Eckert y col., 2005; Stoodley, 2014 ), corteza parietal izquierda ( Eckert y col., 2005; Hoeft y col., 2007 ) y áreas temporooccipitales
inferiores que incluyen las circunvoluciones lingual y fusiforme ( Eckert y col., 2005; Kronbichler y col., 2008; Linkersdorfer, Lonnemann, Lindberg, Hasselhorn y
Fiebach, 2012 ).
Entre los más repetidos fi Los hallazgos en los estudios de resonancia magnética funcional y PET es la activación reducida en las regiones occipitotemporales izquierdas y en
el área visual de la forma de la palabra de la circunvolución fusiforme izquierda durante las tareas de lectura ( Paulesu, Danelli y Berlingeri, 2014; Richlan, 2012; Richlan,
Kronbichler y Wimmer, 2009, 2011 ). Curiosamente, la disminución de la activación en esta área se correlaciona (al menos en algunos estudios) con la disminución de la densidad
de materia gris ( Linkersdorfer et al., 2012 ), y se ha observado una disminución de la densidad y activación en niños prealfabetizados con riesgo de dislexia según los antecedentes
familiares ( Raschle, Chang y Gaab, 2011; Raschle, Zuk y Gaab, 2012 ). Por el contrario, la remediación intensiva centrada en las habilidades de lectura da como resultado una
mayor densidad de materia gris fusiforme izquierda ( Krafnick, Flowers, Napoliello y Eden, 2011 ), lo que sugiere que la estructura mi La relación de funciones en esta región está
mediada, al menos parcialmente, por la experiencia.
Los análisis de la conectividad estructural y funcional en cerebros disléxicos han tendido a destacar el papel de los tractos que conectan las vías ventral
y dorsal del procesamiento del lenguaje. DTI muestra anomalías microestructurales en la organización de la materia blanca en la unión temporoparietal
izquierda alrededor del extremo posterior del fascículo arqueado ( Deutsch y col., 2005; Klingberg y col., 2000; Lebel y col., 2013; Niogi y McCandliss, 2006;
Rimrodt, Peterson, Denckla, Kaufmann,
510 SECCIÓN | III Fenomenología clínica
Y corte, 2010; Steinbrink y col., 2008; Vandermosten, Boets, Wouters y Ghesquiere, 2012 ) y en el SLF ( Carter y col., 2009; Steinbrink y col., 2008 ). Un
estudio de neuroimagen utilizó análisis de patrones multivoxel para mostrar que la activación en la corteza auditiva bilateral está intacta en individuos
disléxicos, pero la coherencia funcional y los tractos de materia blanca entre esta región y la corteza frontal inferior se redujeron ( Boets et al., 2013 ).
Neuropatología
En una serie de exámenes post mortem de los cerebros de personas disléxicas, Galaburda y sus colegas documentaron una alta prevalencia de
anomalías microscópicas de la migración neuronal, incluidas ectopias y microgyri focal. Estas anomalías tienden a agruparse en la corteza perisilviana,
predominantemente en el hemisferio izquierdo, lo que sugiere una explicación citoarquitectónica de la alteración funcional dentro del sistema del
lenguaje ( Galaburda y Kemper, 1979; Galaburda, Sherman, Rosen, Aboitiz y Geschwind, 1985; Humphreys, Kaufmann y Galaburda, 1990 ).
Sin embargo, las teorías neurobiológicas de la dislexia han tendido a centrarse en anomalías en el tálamo y, en particular, en las capas
magnocelulares del núcleo geniculado lateral, que a menudo están desorganizadas y contienen un número desproporcionado de neuronas pequeñas ( Galaburda
y Kemper, 1978; Galaburda y Livingstone, 1993; Livingstone, Rosen, Drislane y Galaburda, 1991 ). los " teoría magnocelular " de la dislexia parece predecir
que las personas disléxicas deberían tener dif fi Cultivos con procesamiento temporal rápido de información sensorial, porque esta es la función
especializada de la vía magnocelular. Por lo tanto, la teoría se ha apoyado en observaciones de problemas de procesamiento visual y auditivo en la
dislexia.
Desafortunadamente para esta teoría, los tipos particulares de depresiones visuales y auditivas fi Las citas encontradas en personas disléxicas no siempre son consistentes
con disfunción magnocelular, como se señaló anteriormente. Además, es posible, y quizás incluso probable, que las anomalías talámicas observadas en cerebros disléxicos
sean una consecuencia del desarrollo de anomalías primarias en la arquitectura cortical, y no la causa fundamental de otras diferencias anatómicas y de comportamiento.
Al menos una pequeña serie de autopsias ha demostrado que las personas con dislexia, en comparación con las que no la tienen, tienen una mayor
proporción de neuronas de Purkinje grandes en los lóbulos anterior y posterior del cerebelo ( Finch, Nicolson y Fawcett, 2002 ). Esta observación se ha aducido
para apoyar la opinión de que la dislexia es principalmente atribuible a una fi cit en la función cerebelosa (el " teoría cerebelosa ") ( Nicolson, Fawcett y Dean, 2001 ).
Sin embargo, como ocurre con la teoría magnocelular, es posible que las anomalías corticales cerebelosas sean simplemente el resultado de una alteración
subyacente en la conectividad corticocerebelosa y, por lo tanto, pueden contribuir al trastorno sin explicar sus orígenes.
Genética
La variación en la habilidad de lectura tiene un significado fi componente genético cant, con estimaciones de heredabilidad que van de 0,4 a 0,8 ( Schumacher,
Hoffmann, Schmal, Schulte-Korne y Nothen, 2007 ). Hasta la fecha, alrededor de 15 genes candidatos diferentes se han asociado con la susceptibilidad a la
dislexia del desarrollo en nueve loci genéticos, etiquetados como DYX1. mi 9 ( Carrion-Castillo, Franke y Fisher, 2013; Giraud y Ramus, 2013; Poelmans,
Buitelaar, Pauls y Franke, 2011 ). Estos se asocian con una variedad de procesos del neurodesarrollo, la mayoría de los cuales parecen afectar la migración
neuronal dentro del neocórtex. Existe un acuerdo general en que la dislexia es un rasgo poligénico y heterogéneo, con diferentes combinaciones de factores de
riesgo genéticos que contribuyen al fenotipo en diferentes individuos ( Carrion-Castillo et al., 2013 ); las pistas genéticas más prometedoras han surgido de
estudios de familias en las que las alteraciones en genes individuales están asociadas con síntomas cognitivos.
Un ejemplo paradigmático es el DYX1C1 gen, que codifica un 420 mi proteína de aminoácidos con tres dominios repetidos tetratricopeptídicos, fi primer identi fi ed
en una familia finlandesa en la que un cromosoma 2; 15 translocación cosegregada con dif fi cultos en lectura y escritura Nopola-Hemmi y col., 2000; Taipale et al.,
2003 ). DYX1C1 corresponde al punto de ruptura del cromosoma 15 de la translocación familiar y se encuentra dentro de la región candidata DYX1 en 15q21 que
se ha relacionado con la discapacidad de lectura y ortografía en otros estudios ( Bates et al., 2007; Chapman y col., 2004; Grigorenko y col., 1997; Platko y col.,
2008; Schulte-Korne y col., 1998 ). los DYX1C1 El gen se expresa en las células neurales y gliales en el neocórtex en desarrollo y parece afectar las
especificaciones de migración neuronal. fi básicamente regulando el ensamblaje de dineína, una proteína motora importante para la función de los microtúbulos ( Tarkar
y col., 2013; Wang y col., 2006 ). Utilizando técnicas de interferencia de ARN, se ha demostrado que la eliminación de este gen en la zona ventricular neocortical
da como resultado malformaciones corticales e hipocampales similares a las que a veces se observan en personas disléxicas ( Rosen y col., 2007 ).
Cognitivamente, inactivación de DYX1C1 parece resultar en deficiencias en la función auditiva y la memoria de trabajo ( Szalkowski y col., 2011; Threlkeld y col.,
2007 ). Sin embargo, un vínculo entre speci fi c polimorfismos humanos en DYX1C1 y la dislexia del desarrollo ha resultado esquiva, con resultados inconsistentes
en
Trastornos del habla y del lenguaje Capítulo | 32 511
estudios poblacionales ( Tran y col., 2013; Venkatesh, Siddaiah, Padakannaya y Ramachandra, 2014; Zou y col., 2012 ), aunque es posible que esto se
pueda atribuir en parte a cuestiones metodológicas.
Un segundo gen de susceptibilidad a la dislexia, DCDC2, ha sido identi fi ed dentro del locus DYX2 asociado a dislexia en 6p21 mi 23 ( Fisher y col., 1999;
Grigorenko y col., 1997; Platko et al., 2008 ). Meng y col. (2005) mostró que los polimorfismos y una pequeña deleción (2,4 kb) en este gen predijeron el
rendimiento en las medidas cuantitativas implicadas en la dislexia, incluida la discrepancia entre las puntuaciones de lectura observadas y esperadas y la
selección de homónimos. Estudios posteriores han fi rmed una asociación entre DCDC2 y fenotipos disléxicos ( Matsson et al., 2015; Schumacher et al., 2006 ). Al
igual que con DYX1C1,
sin embargo, los vínculos entre la dislexia y la especificidad fi marcadores c en DCDC2 no se han replicado consistentemente en diferentes poblaciones ( Venkatesh, Siddaiah,
Padakannaya y Ramachandra, 2013; Zou y col., 2012 ).
DCDC2 codifica una proteína con dos dominios de doblecortina, y como DYX1C1 parece en fl influyen en la migración neuronal a través de su papel en la
formación de microtúbulos ( Burbridge y col., 2008; Grati et al., 2015; Meng y col., 2005; Schumacher et al., 2006 ). En el cerebro humano, se expresa con más
fuerza en la corteza entorrinal, la corteza temporal inferior y medial, el hipotálamo, la amígdala y el hipocampo, y la caída de la expresión en la zona ventricular
de la rata produce heterotopias neuronales ( Meng y col., 2005 ). Mutaciones de DCDC2 en ratones afectan la discriminación visual, la memoria visuoespacial y la
memoria a largo plazo ( Gabel et al., 2011 ). Algunos estudios han sugerido que tanto los efectos anatómicos como conductuales de
DCDC2 las mutaciones en modelos animales dependen de la alteración simultánea de un gen relacionado, DCX, cuya función puede ser parcialmente
redundante con DCDC2 ( Meng et al., 2011; Wang et al., 2011 ). En humanos con y sin dislexia, los polimorfismos en DCDC2 parecen predecir el grosor cortical
en las circunvoluciones angulares y supramarginales izquierdas, que forman parte de la red del lenguaje, y en la corteza occipital lateral izquierda ( Darki,
Peyrard-Janvid, Matsson, Kere y Klingberg, 2014 ). Individuos con deleciones en DCDC2 intrón 2 tienen una menor integridad de la sustancia blanca en el
fascículo arqueado izquierdo y el esplenio del cuerpo calloso ( Marino et al., 2014 ). Aquellos con ambos DCDC2 las deleciones y la dislexia también parecen
tener una anisotropía fraccionada disminuida en el fascículo longitudinal inferior y la rodilla del cuerpo calloso.
El locus DYX2 en 6p21 mi 23 contiene aún un tercer gen, KIAA0319, con vínculos causales putativos con los trastornos del desarrollo de la lectura ( Cope y col.,
2005; Francks y col., 2004; Harold y col., 2006 ). En algunas poblaciones, KIAA0319 no parece contribuir significativamente fi camente a la dislexia Schumacher et al.,
2006 ), mientras que en otras poblaciones, en las que no hubo riesgo atribuible a polimorfismos en DYX1C1 o DCDC2, variantes en KIAA0319 parecen conferir
riesgo Venkatesh y col., 2013; Zou y col., 2012 ).
KIAA0319 es una proteína de la membrana plasmática que se cree que funciona en la adhesión y unión celular. En el cerebro fetal humano, se expresa en el
neocórtex en desarrollo, la eminencia ganglionar, la placa cortical y la zona ventricular ( Paracchini et al., 2006 ). Al igual que los otros genes candidatos a la dislexia
discutidos hasta ahora, la interrupción de KIAA0319 en modelos animales da como resultado una migración neocortical aberrante y formación de heterotopía, con un
significado fi reducción de canto en el volumen del cuerpo calloso ( Szalkowski y col., 2012 ), posiblemente debido a una guía axonal defectuosa ( Poon et al., 2011 ).
Efectos de comportamiento observados en animales con anomalías KIAA0319 expresión incluye de fi cita en el procesamiento de estímulos acústicos y aprendizaje
espacial deteriorado ( Szalkowski et al., 2013 ). Una proteína similar en estructura a KIAA0319 (llamada KIAA0319-Like) está codificada por un gen en el 1p36 mi 34 locus
de susceptibilidad a la dislexia (DYX8) ( Couto et al., 2008 ) y también parece estar involucrado en la migración neuronal; La alteración de este gen en ratas produce
grandes heterotopias nodulares periventriculares ( Platt et al., 2013 ).
UNA fi gen final cuya asociación con la dislexia está relativamente bien caracterizada es ROBO1, encontrado en la región DYX5 en el cromosoma 3p12 mi 13 ( Hannula-Jouppi
y col., 2005; Nopola-Hemmi y col., 2001 ). Nopola-Hemmi y col. (2001) describió una lectura profunda dif fi cultivos en una familia finlandesa de cuatro generaciones
que parecía transmitirse como un rasgo monogénico autosómico dominante mapeado en este locus; Hannula-Jouppi y col. (2005) identi fi ed ROBO1 como el gen en
esta región con más probabilidades de contribuir a la dislexia en un paciente con una translocación cromosómica de novo. Estudios más recientes han apoyado un
papel para ROBO1 en la patogenia de la dislexia ( Mascheretti et al., 2014; Tran et al., 2014 ).
ROBO1 se expresa fuertemente en el desarrollo del tejido cerebral y se ha demostrado que participa en el crecimiento y la guía de los axones ( Lamminmaki,
Massinen, Nopola-Hemmi, Kere y Hari, 2012; Mire y col., 2012 ) así como la proliferación y neurogénesis de neuronas piramidales ( Yeh et al., 2014 ). Los efectos
conductuales de ROBO1 disrupción son menos comprendidos, pero al menos un estudio ha sugerido que las personas disléxicas con un común ROBO1 El haplotipo
mostró patrones anormales de actividad magnetoencefalográfica en un paradigma que examina las respuestas de la corteza auditiva a los sonidos reproducidos en
diferentes frecuencias en los oídos izquierdo y derecho, lo que sugiere una interacción interaural deficiente ( Lamminmaki y col., 2012 ). En general, los genes
asociados con la dislexia del desarrollo parecen resultar predominantemente en patrones alterados de migración cortical. En modelos animales, a menudo se
observan anomalías histológicas francas como heterotopias; En los seres humanos, las variaciones en estos genes pueden producir alteraciones en la
microestructura de la materia gris o blanca que son evidentes en la neuroimagen, aunque patológica fi rmación de anomalías vinculadas a especi fi c aún no se ha
obtenido. Curiosamente, la mayoría
512 SECCIÓN | III Fenomenología clínica
de estos genes se expresan ampliamente en toda la corteza y en las estructuras subcorticales, lo cual es consistente con la observación de que el síndrome
neurológico en la dislexia rara vez se limita a dif fi culto con la lectura. Gene mi las interacciones genéticas explican un significado fi gran proporción de la variabilidad
en la heredabilidad de la dislexia y su fenotipo clínico ( Mascheretti, Bureau, Trezzi, Giorda y Marino, 2015 ).
AFASIA PROGRESIVA PRIMARIA
Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia frontotemporal (DFT) se reconocen comúnmente por conducir a cambios
progresivos en la memoria o la personalidad. Dado que estos trastornos fueron fi Sin embargo, descrito por primera vez, también se ha sabido que las deficiencias en la función
del lenguaje pueden ser una característica destacada ( Alzheimer, 1907; Pico, 1892 ). No obstante, durante la mayor parte del siglo pasado se creyó que el lenguaje de fi las citas
surgirían sólo después de fi se hicieron evidentes las citas en otros dominios cognitivos.
A partir de la década de 1970, los investigadores comenzaron a reconocer afecciones neurodegenerativas en las que el deterioro relacionado con el lenguaje era el
síntoma temprano más prominente ( Warrington, 1975 ). El termino " afasia primaria progresiva "( PPA) fue acuñado en la década de 1980 después de Mesulam ' s artículo
histórico que describe una serie de casos de pacientes que presentan afasia lentamente progresiva asociada con la degeneración de la región perisilviana del hemisferio
izquierdo ( Mesulam, 1982 ). En contraste con la opinión que prevalecía anteriormente, en la que la afasia se consideraba simplemente como parte de un síndrome
demencial más amplio, quedó claro que el deterioro cognitivo en la PPA afectaba el lenguaje antes y de manera más significativa. fi que otros dominios, y que esto fue el
resultado de la neurodegeneración en fi c regiones anatómicas relacionadas con la función del lenguaje.
Aunque la PPA se consideró inicialmente como un síndrome único, rápidamente se reconoció que fi c Los síntomas afásicos variaron según el patrón
subyacente de degeneración. Por tanto, la PPA se dividió inicialmente en dos subtipos principales: a " fl uent "
forma caracterizada por un trastorno progresivo de la memoria semántica (también llamada demencia semántica) ( Snowden, Goulding y Neary, 1989 ) y un " no fl uent
" forma de afasia progresiva caracterizada principalmente por un trastorno gramatical (no progresivo fl afasia uente) ( Grossman y col., 1996 ). A principios de la
década de 2000, se describió una tercera forma en la que los de fi las citas son palabras fi encontrando dif fi cultos, que llevaron a la denominación de PPA
logopénica, y problemas con la repetición de oraciones ( Gorno-Tempini, Dronkers, et al., 2004 ). Estas tres variantes de PPA difieren no solo en su presentación
clínica sino también en sus patrones neuroanatómicos de degeneración y neuropatología subyacente ( Gorno-Tempini et al., 2011 ) ( Cuadro 32.1 ).
Afasia progresiva primaria variante no fl uyente
Características clínicas
Los síntomas de presentación de no fl uent variant PPA (nfvPPA) puede ser heterogéneo pero normalmente incluye una salida de voz lenta y esforzada. En ocasiones, los pacientes
o cuidadores describen estos problemas como " palabra- fi encontrando dif fi culties, " pero un examen clínico cuidadoso revela que estas diferencias fi Los problemas son atribuibles a
dos deficiencias fundamentales: la planificación de la articulación de fi cit conocido como AOS y un de fi cit en el procesamiento de elementos gramaticales del lenguaje, conocido
como agramatismo.
Como se señaló anteriormente en nuestra discusión de CAS, AOS se refiere a la descoordinación de movimientos sutiles requeridos para la producción del habla,
en ausencia de disfunción neuromuscular o disartria franca ( Duffy, Peach y Strand, 2007 ). Los adultos con AOS pueden informar una sensación de saber lo que
quieren decir, pero no pueden producir las palabras deseadas con los labios y la lengua. Los observadores pueden percibir descoordinación " tanteando " movimientos
de la boca mientras estos pacientes intentan articularse. Normalmente, AOS es más evidente en la pronunciación de frases particularmente complejas o en la
repetición de palabras de varias sílabas (p. Ej., " artillería, "" hipopótamo ") ( Hodges, Martinos, Woollams, Patterson y Adlam, 2008; Ogar, Slama, Dronkers, Amici y
Gorno-Tempini, 2005 ). Como consecuencia, los pacientes con nfvPPA tienen un habla más lenta que los pacientes con otros síndromes de PPA, incluso cuando se
tienen en cuenta las pausas de palabras ( Ash et al., 2009 ). El habla se caracteriza por errores de sonido inconsistentes como distorsiones, eliminaciones, inserciones
y sustituciones ( Ogar, Dronkers, Brambati, Miller y Gorno-Tempini, 2007 ). La prosodia también se ve afectada con frecuencia ( Wilson, Henry y otros, 2010 ).
El agramatismo en la producción del lenguaje puede manifestarse como una construcción sintáctica anormal, uso inapropiado de pronombres, incapacidad para
producir un sujeto apropiado mi concordancia verbal, disminución del uso de verbos y omisión de morfemas gramaticales como artículos, preposiciones y verbos auxiliares ( Ash
y col., 2009; Gunawardena et al., 2010; Wilson, Henry y otros, 2010 ). En las primeras etapas, dif gramatical fi Los cultos pueden ser aparentes solo por escrito, pero en
última instancia involucrarán tanto el lenguaje escrito como el hablado ( Grossman, 2012 ). Los pacientes pueden intentar superar estos de fi cita mediante el uso de
oraciones abreviadas, lo que resulta en una longitud media abreviada de la expresión ( Thompson y col., 2012 ). La comprensión de palabras sueltas y oraciones simples
generalmente se evita, pero puede haber de fi cita en la comprensión de construcciones sintácticas más complejas como la
Trastornos del habla y del lenguaje Capítulo | 32 513
TABLA 32.1 Criterios de clasificación para la afasia progresiva primaria
Criterios generales de PPA
I. Criterios de inclusión ( todos deben estar presentes):
1. La característica clínica más destacada es la dificultad con el lenguaje
2. El déficit de lenguaje es la causa de la alteración de las actividades de la vida diaria.
3. La afasia es el déficit prominente al inicio de los síntomas y durante las fases iniciales de la enfermedad.
II. Criterio de exclusión ( ninguno debe estar presente):
1. Otros trastornos del sistema nervioso central o médicos que pueden causar síntomas
2. Trastornos psiquiátricos que pueden causar síntomas.
3. Memoria episódica inicial prominente, memoria visual y deficiencias visuoperceptivas
4. Alteración inicial prominente del comportamiento
PPA variante no fl uente
I. Criterios básicos ( al menos uno debe estar presente):
1. Agramatismo
2. Esfuerzo, que detiene la producción del habla con errores en el sonido del habla (consistente con la apraxia del habla)
II. Funciones de apoyo ( dos de tres deben estar presentes):
1. Comprensión sintáctica alterada
2. Comprensión libre de una sola palabra
3. Conocimiento de objetos perdidos
III. NfvPPA compatible con imágenes ( ambos deben estar presentes):
1. Diagnóstico clínico de nfvPPA
2. Atrofia frontoinsular posterior izquierda en RM y / o hipometabolismo / hipoperfusión
PPA de variante semántica
I. Criterios básicos ( ambos deben estar presentes):
1. Pobre denominación de confrontación
2. Comprensión deficiente de una sola palabra
II. Funciones de apoyo ( al menos tres deben estar presentes):
1. Conocimiento deficiente del objeto / rostro
2. Dislexia / disgrafía superficial
3. Repetición ahorrada
4. Habla y gramática libres del motor
III. SvPPA compatible con imágenes ( ambos deben estar presentes):
1. Diagnóstico clínico de svPPA
2. Atrofia del lóbulo temporal anterior en resonancia magnética y / o hipometabolismo / hipoperfusión
PPA variante de Logopenic
I. Criterios básicos ( ambos deben estar presentes):
1. Recuperación deficiente de una sola palabra
2. Repetición deficiente de frases
II. Funciones de apoyo ( al menos tres deben estar presentes):
1. Errores fonológicos
2. Comprensión y semántica de una sola palabra
3. Habla de motor libre
4. Ausencia de agramatismo franco
III. LVPPA compatible con imágenes ( ambos deben estar presentes):
1. Diagnóstico clínico de lvPPA
2. Atrofia posterior del perisilvio en resonancia magnética y / o hipometabolismo / hipoperfusión
PPA, afasia progresiva primaria; nfvPPA, PPA variante no fl uente; svPPA, PPA variante semántica; lvPPA, variante logopénica PPA.
Modificado de Gorno-Tempini, ML, Hillis, AE, Weintraub, S., Kertesz, A., Mendez, M., Cappa, SF,. Grossman, M. (2011). Clasificación de la afasia progresiva primaria y sus variantes. Neurología, 76 ( 11), 1006 mi
1014.
514 SECCIÓN | III Fenomenología clínica
oraciones pasivas o relativas (p. ej., " El pastel no se lo comió la niña ") ( Weintraub et al., 2009 ). La ortografía de no palabras también puede verse afectada ( Shim,
Hurley, Rogalski y Mesulam, 2012 ).
A medida que avanza la enfermedad, el habla se vuelve cada vez más exigente y los pacientes pueden desarrollar mutismo selectivo incluso cuando otras capacidades
cognitivas y motoras están relativamente conservadas ( Gorno-Tempini, Dronkers, et al., 2004 ). Sin embargo, otros síntomas cognitivos se desarrollan con frecuencia con el
tiempo ( Sapolsky et al., 2010 ) ya que las deficiencias en la memoria de trabajo y la función ejecutiva fi culties con concentración, multitarea, planificación y organización.
Pacientes en el fi Las etapas finales de la enfermedad pueden mostrar desinhibición, conductas compulsivas, apatía, disminución de la empatía y falta de percepción ( Rohrer y
Warren, 2010 ). La memoria episódica y el funcionamiento visuoespacial tienden a estar relativamente a salvo incluso en etapas avanzadas.
En el examen neurológico, es común observar signos extrapiramidales leves, particularmente en el lado derecho del cuerpo. Estos pueden incluir rigidez leve de las
extremidades, disminución de la destreza de la mano y bradicinesia. La apraxia de las extremidades, a menudo asimétrica en la presentación, también puede estar presente ( Zadikoff
y Lang, 2005 ), al igual que la disartria (a diferencia de AOS) ( Ogar et al., 2007 ). Las características sugestivas de síndrome corticobasal o parálisis supranuclear progresiva
(PSP) a menudo ocurren durante el curso de la enfermedad ( Gorno-Tempini, Murray y col., 2004; Josephs y col., 2006; Nestor et al., 2007 ). En algunos casos, la nfvPPA
también puede ser comórbida con la esclerosis lateral amiotrófica; estos pacientes presentan debilidad, pérdida de peso, fasciculaciones y atrofia muscular ( Seelaar, Rohrer,
Pijnenburg, Fox y van Swieten, 2011 ). Tales características clínicas no lingüísticas pueden proporcionar una pista sobre el mecanismo patológico de la enfermedad en
pacientes individuales.
Neuroanatomía
La mayoría de los pacientes con nfvPPA muestran un patrón característico de atrofia que afecta el lóbulo frontal posteroinferior izquierdo (incluido el de Broca ' s), corteza
premotora e ínsula anterior ( Figura 32.3 ). Este patrón se ha demostrado de manera consistente en estudios de resonancia magnética que utilizan análisis volumétricos y
de espesor cortical ( Agosta et al., 2015; Caso et al., 2014; Gorno-Tempini, Dronkers y col., 2004; Josephs y col., 2006; Rogalski, Cobia, Harrison, Wieneke, Thompson,
et al., 2011; Rogalski, Cobia, Harrison, Wieneke, Weintraub, et al., 2011; Rogalski et al., 2014; Rohrer, Warren y otros, 2009 ), y las imágenes nucleares muestran
hipometabolismo en las mismas regiones ( Nestor et al., 2003 ). A medida que avanza la enfermedad, la atrofia cortical se extiende rostralmente hacia las áreas
prefrontales izquierdas y ventralmente hacia el lóbulo temporal anterior izquierdo, así como hacia las regiones frontales posteriores contralaterales ( Agosta et al., 2015;
Rogalski et al., 2014 ). También hay atrofia de núcleos grises profundos en los ganglios basales y el tálamo ( Garibotto et al., 2011; Gorno-Tempini y col., 2008; Rohrer,
Warren y otros, 2009 ). Estos patrones de atrofia se han implicado directamente en la fi citas observadas en pacientes con nfvPPA. Por ejemplo, la apraxia del habla en
pacientes con nfvPPA se correlaciona con la pérdida de volumen en las regiones frontal posterior izquierda, insular anterior y ganglios basales ( Ogar et al., 2007 ); la
disartria ocurre junto con la atrofia que se extiende a la región de la cara de la corteza motora primaria y al caudado de la cabeza izquierda. Otro estudio mostró una
correlación entre las distorsiones apráxicas del habla y la pérdida de volumen en la sustancia blanca subcortical frontal izquierda, y una región homóloga más pequeña
en la derecha ( Wilson, Henry y otros, 2010 ).
Con respecto a los síntomas agramáticos de nfvPPA, se ha demostrado que la comprensión de oraciones sintácticamente complejas se ve afectada en pacientes
con más atrofia en la porción dorsal de las circunvoluciones frontales inferior y media izquierdas ( Amici et al., 2007 ) así como la circunvolución temporal superior
izquierda ( Gunawardena et al., 2010 ), corteza sensoriomotora ventral y
FIGURA 32.3 Patrones de atrofia de la materia gris en pacientes de la cohorte de la Universidad de California en San Francisco con lvPPA ( norte ¼ 25), nfvPPA ( norte ¼ 42) y svPPA ( norte ¼ 59) en comparación con grupos de
control sanos emparejados por edad y sexo. Los resultados de la morfometría basada en vóxeles se establecen como umbral en
PAG FWE < 0,001. lvPPA, afasia progresiva primaria variante logopénica; nfvPPA, no fl afasia primaria progresiva variante uente; svPPA, afasia progresiva primaria variante semántica.
Trastornos del habla y del lenguaje Capítulo | 32 515
circunvolución supramarginal Rogalski, Cobia, Harrison, Wieneke, Thompson, et al., 2011; Rogalski, Cobia, Harrison, Wieneke, Weintraub, et al., 2011 ). Pobre
verbal fl La fluidez se asocia con una atrofia más focal en las circunvoluciones frontales posterior inferior y media ( Rogalski, Cobia, Harrison, Wieneke,
Thompson, et al., 2011; Rogalski, Cobia, Harrison, Wieneke, Weintraub, et al., 2011 ).
La DTI también se ha utilizado para investigar anomalías en la conectividad estructural a lo largo de los tractos de materia blanca involucrados en el
procesamiento del lenguaje ( Agosta et al., 2013, 2011; Galantucci y col., 2011; Schwindt y col., 2013; Whitwell y col., 2010 ). Una común fi encontrar en estos estudios
ha sido la observación de importantes fi No hay cambios microestructurales en las vías del lenguaje dorsal que conectan el lóbulo frontal izquierdo con las regiones
temporal superior y parietal, especi fi cally, el SLF, incluyendo el componente arqueado, que a su vez están fuertemente relacionados con fi citas en producción
sintáctica y comprensión ( Wilson y col., 2011 ).
Las conexiones dentro del lóbulo frontal y en los circuitos frontoestriatales también se interrumpen en fl uentes pacientes con alteraciones motoras del
habla ( Mandelli y col., 2014 ). El tracto inclinado frontal, conectando Broca ' s al área motora suplementaria anterior, parece ser particularmente vulnerable en
este trastorno ( Catani et al., 2013 ). La integridad de este tracto se correlaciona con el desempeño verbal fl uencia Catani et al., 2013 ) así como con la tasa de
producción del habla y oraciones y la frecuencia de distorsiones articulatorias ( Mandelli y col., 2014 ).
Por el contrario, los tractos ventrales de sustancia blanca que conectan las regiones temporal, occipital y orbitofrontal tienden a ser preservados ( Agosta et al., 2013,
2011; Galantucci y col., 2011; Schwindt y col., 2013 ), aunque algunos estudios han demostrado que los cambios en los tractos ventrales (como el fascículo frontal-occipital
inferior y uncinado) también se correlacionan con una proporción reducida de expresiones gramaticalmente bien formadas ( Grossman et al., 2012 ).
Los estudios de neuroimagen funcional en pacientes con nfvPPA son más limitados que los estudios estructurales. Sin embargo, al menos dos estudios han sugerido
que no fl ue los pacientes muestran una activación alterada en la corteza frontal inferior izquierda durante las tareas de comprensión de oraciones en comparación con los
sujetos de control sanos ( Cooke y col., 2003; Wilson, Dronkers y otros, 2010 ). En conjunto, estos datos describen distintas redes cuya degeneración contribuye al habla
motora y alteraciones gramaticales en nfvPPA. El deterioro del procesamiento sintáctico parece correlacionarse con la atrofia y la activación alterada de la corteza frontal
inferior izquierda y sus conexiones interhemisféricas con las áreas parietales y temporales del lenguaje, mientras que la apraxia del habla se correlaciona con la
degeneración de la red que une a Broca ' s área y áreas precentrales del habla a regiones del cerebro involucradas en la planificación motora, incluyendo el área motora
suplementaria y los ganglios basales.
Neuropatología
Patológicamente, el no fl La variante resultante de la PPA suele ser una forma de degeneración lobar frontotemporal (FTLD). Aproximadamente el 70% de los
casos en las series clínico-patológicas están asociados con depósitos patológicos de proteína tau asociada a microtúbulos hiperfosforilada (FTLD-tau); la
mayoría del resto tiene tau negativo, TDP-43 mi inclusiones positivas (FTLD-TDP) ( Grossman, 2010; Josephs y col., 2011; Rohrer y col., 2011 ) ( Figura 32.5 ). Con
menor frecuencia, se ha descrito patología de la EA ( Caso et al., 2013 ), aunque existe controversia sobre si algunos de los pacientes que pretendían presentar
esta patología deberían haber sido clasificados fi ed como logopénico en lugar de no fl uent Chare et al., 2014 ).
La función fisiológica de la proteína tau es promover el ensamblaje y estabilización de los microtúbulos. Tau hiperfosforilado ha reducido af fi nidad de los
microtúbulos, impidiendo su estabilización. En la FTLD se cree que hay un exceso de tau hiperfosforilada (por razones que en su mayoría no están claras), lo que
conduce a la degeneración celular. FTLD-tau se puede subdividir adicionalmente basándose en el número de regiones repetidas en los dominios de unión a
microtúbulos de la proteína tau depositada. Las tauopatías con tres repeticiones (FTLD-3R) tienen las características histopatológicas de la enfermedad de Pick,
mientras que aquellas con cuatro repeticiones (FTLD-4R) tienen los patrones de parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal. Con mayor
frecuencia, la nfvPPA se asocia con la patología FTLD-4R aunque, como hemos señalado, los síntomas clínicos no lingüísticos de la degeneración corticobasal o
PSP se observan sólo en algunos pacientes.
La patología FTLD-TDP, que se caracteriza por inclusiones ubiquitinadas neuronales y gliales de proteína de unión al ADN de respuesta transactiva de
aproximadamente 43 kD (TDP-43), se encuentra en una minoría de casos de nfvPPA ( Knibb, Xuereb, Patterson y Hodges, 2006; Snowden, Neary y Mann, 2007 ).
De los cuatro subtipos de FTLD-TDP, el que se asocia más comúnmente con nfvPPA es el tipo A, que se caracteriza por relativamente pocas inclusiones, con
prolongadas propiedades neuríticas. fi les en el super fi láminas corticales ciales Josephs, Stroh, Dugger y Dickson, 2009 ).
La capacidad de realizar el diagnóstico patológico premortem correcto en pacientes que presentan clínicamente nfvPPA es fundamental para el diseño de ensayos
terapéuticos que se dirigen a especi fi c alteraciones moleculares. Al menos un estudio ha sugerido que la presencia de signos extrapiramidales y agramatismo,
combinados con pruebas de neuroimagen de pérdida de volumen de materia blanca, podrían apuntar a la presencia de una tauopatía 4R subyacente ( Caso et al., 2014 ).
Asimismo, FTLD-4R puede ser más prevalente en pacientes con apraxia del habla como síntoma prominente ( Deramecourt et al., 2010; Josephs y otros, 2006 ).
516 SECCIÓN | III Fenomenología clínica
Genética
Mientras que otros síndromes de DFT a menudo se asocian con antecedentes familiares positivos ( Goldman y col., 2011; Rohrer, Guerreiro, et al., 2009 ), la
mayoría de los casos de nfvPPA son esporádicos. Las formas genéticas del trastorno suelen ser más diferentes. fi culto para clasificar en las tres variantes
principales. Sin embargo, se han descrito síndromes similares a nfvPPA y lvPPA en pacientes que tienen mutaciones en varios genes implicados en FTLD,
incluido el MAPT gen, que codifica la proteína tau asociada a microtúbulos, en el cromosoma 17 ( Boeve y col., 2005 ), y PGRN ( que codifica progranulina), también
en el cromosoma 17 ( Beck y col., 2008; Le Ber, Camuzat et al., 2008 ). La presencia de MAPT y PGRN mutaciones no parecen predecir una presentación clínica
de nfvPPA ( Bird y col., 1999; Beck y col., 2008 ), y los miembros de la familia con la misma mutación pueden tener diferentes síntomas clínicos ( Le Ber y col.,
2008 ).
Se ha demostrado que algunos pacientes con nfvPPA tienen una expansión de repetición de hexanucleótidos en el marco de lectura abierto 72 del
cromosoma 9, típicamente asociado con patología FTLD-TDP y signos clínicos de enfermedad de la neurona motora ( Mahoney y col., 2012; Snowden et al., 2012 ).
Otros cambios genéticos menos comunes descritos en los casos de nfvPPA incluyen mutaciones de TARDBP ( que codifica TDP-43) gen en el cromosoma 1 ( Chio
et al., 2010 ) y VCP en el cromosoma 9 ( Watts et al., 2004 ).
Afasia progresiva primaria variante semántica
Características clínicas
Los pacientes con afasia primaria progresiva variante semántica (svPPA) (también conocida como demencia semántica) suelen presentar anomia en el habla y la escritura
espontáneas, frecuentemente descrita como pérdida de la memoria para las palabras. En la raíz de este impedimento está la pérdida del conocimiento conceptual de la persona
u objeto que necesita ser nombrado ( Hodges, Patterson, Oxbury y Funnell, 1992 ). Al principio del curso de la enfermedad, sólo se pierden los conceptos menos familiares y
menos frecuentes; Se pueden conservar las palabras de alta frecuencia que se refieren a objetos prototípicos o genéricos. Por lo tanto, los pacientes con svPPA a menudo usan
términos de nivel de categoría o palabras más frecuentes de la misma categoría semántica, a veces de manera incorrecta (p. Ej. " animal " o " perro "
en vez de " Tigre ”), o palabras muy genéricas " cosa ”).
En comparación con otras formas de PPA que se caracterizan por diferencias anómicas prominentes fi cultos (particularmente la variante logopénica), los pacientes
con svPPA tienen menos probabilidades de pensar en una palabra objetivo más adelante, y son más consistentes en las palabras que no pueden recordar ( Ralph y
Howard, 2000 ). Además, dar pistas con los sonidos iniciales de una palabra y ofrecer múltiples opciones es menos útil ( Graham, Patterson y Hodges, 1995 ). La
comprensión de una sola palabra también se ve afectada, aunque los pacientes pueden no ser conscientes de sus problemas de comprensión. Los pacientes que se
encuentran en la etapa inicial pueden entablar conversaciones sencillas y comprender textos sencillos sin dificultad aparente. fi cultos, pero cuando se enfrenta a una
palabra u objeto fuera de contexto, de baja frecuencia, la comprensión de fi las citaciones se hacen evidentes. Estos de fi Las citas son de naturaleza multimodal,
abarcando no solo el conocimiento de palabras asociadas con objetos, sino también características visuales, auditivas, táctiles y olfativas ( Bozeat, Lambon Ralph,
Patterson, Garrard y Hodges, 2000; Luzzi et al., 2007 ). El deterioro puede extenderse a dif fi cultos de reconocimiento de objetos (agnosia) y rostros (prosopagnosia), así
como la dificultad fi cultos en el uso correcto de objetos (apraxia ideacional).
La discrepancia entre la pérdida de las habilidades para nombrar y comprender y la preservación del habla motora, fonológica y gramatical puede ser
sorprendente, especialmente al principio. La combinación de la pérdida del conocimiento léxico-conceptual con la preservación de la mecánica del lenguaje produce
patrones de error característicos como la dislexia superficial (leer palabras deletreadas irregularmente usando reglas fonológicas regulares, por ejemplo, leer coser as
/ su /) y sobreregularización de irregularidades en fl palabras afectadas (diciendo " niños " para niños).
Las alteraciones del comportamiento constituyen el otro grupo principal de síntomas que manifiestan los pacientes con svPPA, y pueden seguir o preceder a los síntomas de
pérdida semántica. Las primeras etapas pueden presentarse con un síndrome conductual caracterizado por desapego emocional, irritabilidad y alteración de impulsos fisiológicos
como el sueño, el apetito y la libido. Más tarde, los pacientes con svPPA a menudo desarrollan desinhibición, compulsiones y preferencias alimentarias alteradas ( Seeley y col.,
2005 ). A pesar de su de fi cita, muchos dominios cognitivos permanecen intactos en pacientes con svPPA. Por ejemplo, estos pacientes pueden recordar bien los acontecimientos
de la vida, fi encontrar su camino sin diferencias fi cultivar y participar en pasatiempos complejos con la retención de muchas habilidades prácticas, visoespaciales y creativas.
Neuroanatomía
Las resonancias magnéticas convencionales y los análisis volumétricos en pacientes con svPPA muestran con mayor frecuencia una atrofia asimétrica en los lóbulos temporales
anteriores, involucrando el lado izquierdo más que el derecho ( Davies y col., 2009; Gorno-Tempini, Rankin,
Trastornos del habla y del lenguaje Capítulo | 32 517
et al., 2004; Hodges y Patterson, 2007; Rohrer, Warren y otros, 2009 ) ( Figura 32.3 ). La pérdida de volumen es mayor en las regiones temporales polar,
parahipocampal, media e inferior, incluida la circunvolución fusiforme anterior. Signi fi se ha descrito atrofia hipocampal; esto puede ser tan grave como la
atrofia del hipocampo en pacientes con EA emparejados por la duración de la enfermedad ( Davies, Graham, Xuereb, Williams y Hodges, 2004 ). La
amígdala también está típicamente involucrada en svPPA, probablemente contribuyendo a síntomas conductuales y deficiencias en la lectura de señales
sociales y emociones faciales ( Rosen y col., 2002 ). Con el tiempo, la atrofia se disemina a regiones temporales más posteriores, la corteza orbitofrontal, la
ínsula y el cíngulo anterior, así como a áreas contralaterales homólogas ( Brambati y col., 2009; Rohrer, Warren y otros, 2009 ).
Los estudios de DTI han sido paralelos a los que utilizan la morfometría de la sustancia gris, mostrando una degeneración más pronunciada en los tractos ventrales
de la sustancia blanca, incluido el fascículo longitudinal inferior, el fascículo frontooccipital inferior y el fascículo uncinado. La degeneración dorsal se limita al componente
temporoparietal del SLF ( Acosta-Cabronero et al., 2011; Agosta y col.,
2013, 2010, 2011; Galantucci y col., 2011; Schwindt y col., 2013 ). Por el contrario, las porciones frontoparietales del SLF y la red del habla frontal están
relativamente a salvo, lo que es coherente con la conservación del conocimiento fonológico y gramatical en estos pacientes ( Agosta et al., 2015, 2010;
Galantucci et al., 2011 ) ( Figura 32.4 ).
La profunda pérdida de conocimiento semántico conceptual en pacientes con degeneración del lóbulo temporal anterior ha inspirado una serie de hipótesis sobre el
papel de esta estructura en el lenguaje y la cognición ( Butler, Brambati, Miller y Gorno-Tempini, 2009; Chan y col., 2001; Galton y col., 2001; Mummery y col., 2000 ), y en
particular la propuesta de que esta región sea un eje semántico amodal ( Patterson et al., 2007 ). De acuerdo con este punto de vista, los estudios de resonancia magnética
funcional en estado de reposo muestran que la atrofia del lóbulo temporal anterior en la svPPA co-ocurre con la conectividad funcional reducida con varias modalidades
específicas de aguas arriba fi c regiones corticales, incluidas las estructuras temporales posteriores y las circunvoluciones fusiformes ( Guo et al., 2013 ). Estas
perturbaciones en la conectividad funcional se correlacionan con las deficiencias en la denominación ( Agosta et al., 2014; Guo et al., 2013 ).
En aproximadamente una cuarta parte de los casos de svPPA hay una atrofia más pronunciada del lóbulo temporal anterior derecho que del izquierdo ( Hodges et al.,
2010 ). En estos pacientes, las alteraciones del comportamiento pueden ser los primeros síntomas, y las alteraciones de la memoria semántica pueden limitarse
inicialmente a la pérdida de conocimiento sobre personajes famosos ( Edwards-Lee y col., 1997; Gorno-Tempini, Rankin y col., 2004; Henry y col., 2012 ). Los pacientes
que inicialmente muestran alteraciones de la memoria semántica en el contexto de atrofia temporal izquierda eventualmente desarrollan cambios de comportamiento
cuando la enfermedad ha progresado hasta afectar el lóbulo temporal derecho y las regiones orbitofrontales ( Brambati et al., 2009 ). El grado de atrofia en las regiones
temporal y orbitofrontal derecha se ha relacionado con el desarrollo clínico de ansiedad, apatía, irritabilidad y trastornos alimentarios ( Rohrer y Warren, 2010 ), así como
síntomas socioemocionales como la fi cita en la autoconciencia de la preocupación empática, la comprensión y la teoría de la mente ( Irish, Hodges y Piguet, 2014;
Shany-Ur y col., 2014; Sollberger et al., 2014 ).
Neuropatología
La variante semántica de la PPA es la más patológicamente homogénea de los síndromes de PPA, debido a que la patología FTLD-TDP tipo C, que se asocia con
muchas neuritas pequeñas e inclusiones citoplásmicas en super fi capas corticales ciales, se encuentra en hasta el 90% de los pacientes afectados. Se encuentra que
una pequeña proporción de casos tienen FTLD-tau o patología AD ( Hodges et al., 2010; Josephs y col., 2011; Rohrer, Geser y col., 2010; Rohrer y col., 2011 ) ( Figura
32.5 ). En una serie clínica que revisó 24 casos de APVV con datos de autopsia, no se encontraron diferencias neurorradiológicas clínicas o macroscópicas
consistentes entre pacientes con diferentes patologías. fi ndings Hodges et al., 2010 ).
Genética
En comparación con otros pacientes con patología FTLD, es mucho menos probable que los pacientes con svPPA tengan antecedentes familiares positivos ( Goldman
y col., 2005 ). La mayoría de los casos familiares que se han descrito tienen mutaciones en GRN ( Beck y col., 2008; Pickering-Brown y col., 2008; Whitwell y col.,
2007 ). Pacientes con MAPT Las mutaciones y el deterioro semántico tienden a tener un trastorno de comportamiento más pronunciado con evidencia de disfunción
del lóbulo frontal ( Bessi y col., 2010; Pickering-Brown et al., 2008 ).
La desconcertante ausencia de una asociación familiar con svPPA ha llevado a los investigadores a buscar otros factores de riesgo heredables y adquiridos
para este trastorno. Curiosamente, los pacientes de svPPA tienen una prevalencia mucho mayor de enfermedades autoinmunes (18%) que los controles de la
misma edad o los pacientes con EA ( Miller, Rankin y otros, 2013 ). Además, la zurda es casi dos veces más común en pacientes con svPPA que en la población
general ( Miller, Mandelli y otros, 2013 ). Las formas precisas en las que estas características de la población se relacionan con la presentación clínica de svPPA
siguen siendo desconocidas.
518 SECCIÓN | III Fenomenología clínica
FIGURA 32.4 Integridad microestructural de la materia blanca en los tratados relacionados con el lenguaje de 48 sujetos: no fl uent norte ¼ 9), semántico ( norte ¼ 9), logopénico ( norte ¼ 9) y sujetos de control normales ( norte ¼
21). Los valores de anisotropía fraccional (FA) de cada grupo en los mapas de probabilidad para el fascículo longitudinal superior izquierdo (SLF), ILF, fascículo uncinado (UNC), se superponen en un cerebro estándar del
Instituto Neurológico de Montreal (MNI). Solo se incluyeron en los mapas de probabilidad los vóxeles que son comunes en al menos el 20% de los sujetos de cada grupo. El asterisco denota signi fi significativamente diferente
en relación con los controles normales en
P < 0,05. La escala cromática representa valores promedios de anisotropía fraccional que van desde valores más bajos (violeta-azul) a valores más altos (amarillo-rojo). De Galantucci, S., Tartaglia, MC,
Wilson, SM, Henry, ML, Filippi, M., Agosta, F.,. Gorno-Tempini, ML (octubre de 2011). Daño de la sustancia blanca en afasias progresivas primarias: estudio de tractografía con tensor de difusión. Cerebro,
134 ( Pt 10), 3011 mi 3029.
Afasia progresiva primaria variante logopénica
Características clínicas
La variante logopénica de PPA (lvPPA) se llama así porque generalmente se presenta con la palabra- fi encontrando dif fi cultos, lo que lleva a frecuentes pausas en el habla y una
disminución de la tasa de producción del habla. Sin embargo, la denominación de confrontación está generalmente menos alterada que en los pacientes con svPPA, debido a
que el locus del desarrollo cognitivo fi cit en pacientes logopénicos está en el nivel de recuperación léxica más que en el conocimiento conceptual ( Gorno-Tempini, Dronkers, et al.,
2004 ).
Trastornos del habla y del lenguaje Capítulo | 32 519
FIGURA 32.5 Correlaciones clínico-patológicas observadas en pacientes con PPA, basadas en literatura previa (ver texto para detalles). ANUNCIO, Enfermedad de Alzheimer;
lvPPA, afasia progresiva primaria variante logopénica; nfvPPA, no fl afasia primaria progresiva variante uente; svPPA, afasia progresiva primaria variante semántica.
Recuperación de palabras de fi Las citas en pacientes con lvPPA pueden manifestarse como vacilaciones, comienzos en falso y parafasias fonológicas, que son de
naturaleza fonológica pero a veces pueden ser difíciles. fi culto para distinguir de las distorsiones articulatorias debido a AOS ( Ash y col., 2013; Croot, Ballard, Leyton y
Hodges, 2012 ). Sin embargo, a diferencia de los pacientes con nfvPPA, los pacientes con logopenia no presentan errores gramaticales ni omisiones francos hasta las etapas
posteriores de la enfermedad ( Wilson, Henry y otros, 2010 ). El otro síntoma destacado descrito por pacientes y cuidadores a medida que avanza la enfermedad es dif fi culto
comprender y repetir el lenguaje hablado, especialmente cuando las oraciones son largas o contienen combinaciones de palabras desconocidas ( Gorno-Tempini y col., 2008 ).
Cuando se les pide que repitan una oración de este tipo, los pacientes con lvPPA a menudo usan circunloquios, sustituyendo palabras frecuentes por palabras menos
frecuentes. Los pacientes también pueden exhibir de fi Citas en la comprensión de oraciones gramaticalmente complejas debido a problemas para integrar largas cadenas de
palabras ( Wilson, Dronkers y otros, 2010 ). Estas observaciones han llevado a la hipótesis de que una de fi cit en la memoria fonológica a corto plazo podría ser la base de
muchos de los síntomas de la lvPPA.
De hecho, la definición fonológica fi cit en lvPPA parece extenderse más allá del lenguaje hablado. Estos pacientes también tienen problemas con la lectura y la
escritura, particularmente con palabras y no palabras de baja frecuencia, lo que sugiere una especificación fi c Deficiencia en la correspondencia de sonidos (fonemas)
con letras (grafemas) ( Sepelyak et al., 2011; Shim y col., 2012 ). Además del idioma dif fi Culturas, los pacientes con lvPPA son más propensos a un deterioro de la
memoria general que son aquellos con otros subtipos de PPA ( Mesulam et al., 2008 ). Además, a menudo desarrollan problemas con los cálculos, la praxis de las
extremidades y las habilidades visuoespaciales en algún momento del curso de la enfermedad ( Gorno-Tempini, Dronkers y col., 2004; Rohrer, Ridgway y otros, 2010 ).
Los síntomas neuropsiquiátricos leves como apatía, ansiedad, agitación e irritabilidad también son comunes fi ndings Rohrer y Warren, 2010 ).
Neuroanatomía
Estudios de neuroimagen mediante resonancia magnética volumétrica y fl Los datos de PET con uorodesoxiglucosa en pacientes con lvPPA han mostrado
consistentemente un patrón de atrofia e hipometabolismo que afecta principalmente a la unión temporoparietal izquierda, incluidas las circunvoluciones temporales
superior y media posterior y el lóbulo parietal inferior ( Gorno-Tempini, Dronkers y col., 2004; Rabinovici et al., 2008 ) ( Figura 32.3 ). La atrofia cortical también puede afectar
las cortezas cinguladas temporal medial, parietal, frontal inferior y posterior, extendiéndose a veces hasta la unión temporoparietal contralateral ( Gorno-Tempini y col.,
2008; Rohrer et al., 2013 ). En un estudio longitudinal, se encontró que la tasa de pérdida de volumen cerebral era del 2,3% por año en el hemisferio izquierdo y
1,6% por año en el hemisferio derecho ( Rohrer et al., 2013 ). La progresión de la enfermedad conduce a la afectación de regiones más anteriores, incluidos el caudado, el
hipocampo y los lóbulos parietales mediales. Este patrón de atrofia cortical se superpone estrechamente con algunas variantes de EA de inicio temprano ( Migliaccio et al.,
2009 ).
A pesar de este patrón bien establecido de atrofia, la base neural del núcleo de fi Las citas en lvPPA no están completamente claras. Los estudios han demostrado
varias asociaciones entre la disminución de la memoria de trabajo fonológica auditiva y la atrofia en la circunvolución temporal superior posterior izquierda ( Baldo, Katseff y
Dronkers, 2012; Leff y col., 2009; Leyton, Piguet, Savage, Burrell y Hodges, 2012 ) y la corteza parietal prefrontal e inferior dorsolateral izquierda ( Amici et al., 2007 ),
mientras que las deficiencias en la denominación de confrontación parecen asociarse más específicamente fi cally con adelgazamiento de la corteza parietal posterior
inferior ( Leyton et al., 2012 ).
Las alteraciones de la sustancia blanca en pacientes con lvPPA son generalmente menos prominentes que en los otros dos síndromes de PPA y, al igual que la
atrofia de la sustancia gris, tienden a ser menos más variables en los estudios, que han informado alteraciones en el fascículo longitudinal superior ( Galantucci et al.,
2011 ) así como en tractos más ventrales, incluidos los fascículos longitudinales inferiores y uncinados ( Mahoney et al., 2013 ). El daño microestructural a los tractos
dorsal de la sustancia blanca puede ser responsable del deterioro de la memoria de trabajo fonológica, mientras que el daño a los tractos ventrales del lenguaje puede
estar más relacionado con palabras. fi encontrando dif fi culties, porque la recuperación léxica de fi las citas ocurren junto con la atrofia de las regiones temporales anterior e
inferior.
520 SECCIÓN | III Fenomenología clínica
Un estudio utilizó fMRI en estado de reposo para evaluar la conectividad funcional dentro del lenguaje, la memoria de trabajo bilateral y las redes de modo
predeterminado ventral en una gran cohorte de pacientes con lvPPA ( Whitwell et al., 2015 ). Los autores encontraron que los pacientes con lvPPA mostraron una
conectividad reducida en la red del lenguaje temporal izquierdo, así como en las regiones parietal inferior y prefrontal de la red de memoria de trabajo del hemisferio
izquierdo, en comparación con sujetos sanos y pacientes con EA típica. Además, las medidas neuropsicológicas de la gravedad de la afasia se correlacionaron con la
conectividad en la red de memoria de trabajo. Tal fi Los hallazgos apoyan la noción de que una interrupción a gran escala del lenguaje y las redes de la memoria de
trabajo es un rasgo característico de lvPPA.
Algunos pacientes que cumplen con los criterios clínicos de lvPPA tienen patrones de atrofia cortical que involucran áreas más comúnmente asociadas con
otras variantes de PPA. En tales casos, el síndrome a veces se diagnostica como " mezclado " o
" global " afasia Rogalski, Cobia, Harrison, Wieneke, Thompson, et al., 2011; Rogalski, Cobia, Harrison, Wieneke, Weintraub, et al., 2011 ).
Neuropatología
En la descripción inicial de lvPPA, se señaló que la frecuencia de la ε 4 alelo del gen de la apolipoproteína E ( APOE), que está altamente asociado con la EA, fue
mayor en pacientes con lvPPA que en las otras dos variantes ( Gorno-Tempini, Rankin y otros, 2004 ). El rol de APOE ε 4 como factor de riesgo en lvPPA y PPA en
general todavía se debate ( Josephs y col., 2014; Lehmann et al., 2013 ); sin embargo, informes posteriores han fi marcó una fuerte asociación entre la patología de
la EA y lvPPA ( Gefen y col., 2012; Josephs y col., 2013; Mesulam et al., 2008 ), y estudios retrospectivos de pacientes con PPA que luego se descubrió que
tenían patología de la EA mostraron que estos pacientes tenían síntomas significativos. fi síntomas logopénicos Rohrer, Rossor y Warren, 2012 ). Al menos el 60%
de los pacientes con lvPPA tienen cerebroespinal fl biomarcadores líquidos de la EA (es decir, niveles elevados de tau y reducción segundo- niveles de amiloide) ( Hu
y col., 2010; Teichmann, Kas y otros, 2013 ), y una proporción aún mayor (hasta 90 mi 100%) muestran depósito de amiloide cerebral en imágenes de PET
utilizando el radioligando amiloide compuesto B de Pittsburgh ( Rabinovici et al., 2008 ).
La relación entre lvPPA y la patología de la EA no es absoluta. Hay casos documentados de lvPPA con patologías FTLD-tau o FTLD-TDP ( Mesulam
et al., 2008 ). En casos raros, lvPPA puede ser el fenotipo de presentación de Creutzfeldt mi Enfermedad de Jakob o demencia con cuerpos de Lewy ( Martory
et al., 2012; Teichmann, Migliaccio, et al., 2013 ).
Genética
Como se señaló anteriormente, los factores de riesgo genéticos mejor documentados para la lvPPA son los que están asociados con la EA. Por lo tanto, algunos autores han
propuesto que la lvPPA se entiende mejor como una presentación asimétrica de la EA ( Rohrer y col., 2012 ), lo que plantea la pregunta de por qué algunos pacientes
presentan este patrón de deterioro clínico y neuroanatómico en contraposición a un patrón más típico de la demencia del tipo EA. Una observación intrigante que puede
hablar de este problema es que los pacientes con lvPPA tienen más a menudo antecedentes de discapacidades de aprendizaje relacionadas con el lenguaje que los
pacientes con otras variantes de PPA ( Miller, Mandelli y otros, 2013 ). Por lo tanto, puede ser que un trastorno del neurodesarrollo subyacente que involucre el sistema
léxico-fonológico aumente la vulnerabilidad de esta red cuando la enfermedad neurodegenerativa surja más adelante en la vida.
Los pacientes con síndromes clínicos mixtos que cumplen los criterios de lvPPA pueden tener más probabilidades de tener mutaciones en genes asociados con
la patología FTLD ( Figura 32.5 ). Por ejemplo, PGRN Se han encontrado mutaciones en pacientes con lvPPA que también tenían una comprensión severa de una sola
palabra. fi cits, anomia y dislexia superficial, así como atrofia temporal anterior más característica de svPPA ( Rohrer, Ridgway y otros, 2010 ). Otro paciente con lvPPA
con un PGRN Se encontró que la mutación tenía síntomas de agramatismo acompañados de atrofia en la región frontal inferior ( Rohrer, Crutch, Warrington y Warren,
2010 ). Los síntomas de tipo logopénico en estos pacientes pueden surgir debido a interrupciones en las conexiones funcionales de la unión temporoparietal con las
redes dorsales (involucradas en el mapeo de la articulación al sonido) o las redes ventrales (involucradas en el procesamiento del significado de las palabras).
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