Farmacología Séptimo niño Dra. Silvia Pineda Médica Pediatra Fármacos dolor abdominal Crónico • Prebióticos, probióticos y simbióticos • Procinéticos • Laxantes • Antibióticos • Antidiarreicos Microflora Funciones • La flora intestinal: • población dominante • Maduración de las células linfoides • Modula la respuesta de IgA secretora • Libera moléculas con actividad antibiótica Metabolismo y nutrición del individuo • Participa en la síntesis de vitaminas • Estimulación inmunológica • efecto de barrera a nivel intestinal y • una población subdominante • a partir de bacterias que ingresan a través de la ingesta • se relaciona con el medio ambiente y varía según tipo de alimentación. • Estas bacterias no colonizan el tracto gastrointestinal en forma definitiva • y son eliminadas por los mecanismos de resistencia a la colonización que posee el huésped normal PREBIÓTICOS, PROBIÓTICOS Y SIMBIÓTICOS • Los probióticos: «microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud del anfitrión». • Los prebióticos son sustratos no viables que son utilizados selectivamente por los microorganismos del anfitrión y confieren un beneficio para la salud del anfitrión. • Los simbióticos son combinaciones de prebióticos y probióticos que están diseñadas para que tengan efectos sinérgicos y/o aditivos que beneficien al anfitrión. Mandell, Douglas, Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica, 3, 22-27 Prebióticos • “clase especial de fibras alimentarias que aumentan el número de bacterias beneficiosas en el intestino.” • Características • no-digerible – • resiste la acidez gástrica, enzimas, no es absorbido. • *son fermentado selectivamente por las bacterias en el colon • * Estimular selectivamente el crecimiento y/o la actividad metabólica PREBIOTICOS • Fructanos de cadena larga (Inulina) • Fruto oligosacáridos (FOS) • Galacto oligosacáridos (GOS) • proliferación de microorganismos • fermentación de la fibra probiótica • significante aumento de bifidobacterias y lactobacilos. Probióticos microorganismos vivos no patógenos •bacterianos •Lactobacillus y •Bifidobacterias • fúngicos: •Saccharomyces boulardii. Probióticos en categoría *seguros* en EEUU b Bacillus coagulans GBI 30, 6086 (activado, y activado y esporas) Preparado de esporas de B. coagulans cepa Unique IS2 Preparado de esporas de B. coagulans SANK 70258 Preparado de esporas de B. coagulans SBC37-01 Preparado de esporas de B. coagulans SNZ1969 Bacteroides xylanisolvens cepa DSM23964 Bifidobacterium animalis subesp. lactis cepa Bf-6 Bifidobacterium breve M-16 Bifidobacterium lactis cepa Bb12 y Streptococcus thermophilus cepa Th4 Bifidobacterium longum BB536 B. animalis subesp. lactis cepas Bf-6, HN019, Bi-07, B1-04 y B420 a Carnobacterium maltaromaticum cepa CB1 (viable y tratado con calor ) Lactobacillus acidophilus La-14 L. acidophilus, Lactobacillus lactis y Pediococcus acidilactici L. acidophilus NCFM Lactobacillus casei subesp. rhamnosus cepa GG L. casei cepa Shirota Lactobacillus fermentum cepa CECT5716 Lactobacillus plantarum cepa 299v Lactobacillus reuteri cepa DSM 17938 L. reuteri cepa NCIMB 30242 Lactobacillus rhamnosus cepa HN001 L. rhamnosus cepa HN001 producido en un medio con leche Propionibacterium freudenreichii ET-3, destruido medi Probióticos • Mecanismos moleculares de la actividad de probióticos • desencadenados por interacciones entre microorganismos y las células epiteliales • en el punto de aplicación de los probióticos (p. ej., intestino, piel, vagina). • Principales mecanismos mediante los cuales actúan • Inhibición del crecimiento bacteriano mediante secreción de bacteriocinas o producción de ácidos grasos de cadena corta (inhiben el crecimiento bacteriano porque reducen el pH) • supresión de la expresión de los factores de virulencia bacterianos • prevención de la colonización por bacterias patógenas • modulación de una o más de las respuestas inmunitarias mucosas y/o sistémicas, y/o •mejora de la integridad de la barrera gastrointestinal (GI) Probióticos Efectos indeseables de probióticos Revisión sistemática de 384 ensayos aleatorizados prebióticos y simbióticos (2015 y 2018) 2% de los ensayos describía adecuadamente los principales componentes de la seguridad, y la tercera parte de los ensayos no ofrecía ninguna información sobre los daños. • Graves ???? • efectos adversos GI, infecciones sistémicas y actividades metabólicas perjudiciales • problemas teóricos, pero aún no confirmados • la transferencia génica lateral, especialmente de genes de resistencia a antibióticos (porque a menudo se toman conjuntamente antibióticos y probióticos), • estimulación inmunitaria excesiva. Complicaciones infecciosas (Mandell) • bacteriemia y fungemia • muerte y/o endocarditis. • aunque S. boulardii se aísla con poca frecuencia en el torrente circulatorio, en una serie el 86% de los episodios de fungemia por S. boulardii se identificó en niños o adultos que habían ingerido un probiótico con S. boulardii • El aumento de la mortalidad, por isquemia intestinal • fue significativamente mayor en pacientes con pancreatitis aguda que recibieron probiótico. se desconocen los mecanismos responsables de este desequilibrio en los desenlaces adversos • se considera que este ensayo es un ejemplo de los efectos metabólicos perjudiciales asociados al uso de probióticos. Contraindicaciones • No utilizar en inmunodeprimidos o gravemente enfermos. • Precaución en pacientes • Mandell, Douglas, Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica, 3, 22-27 • extremos de edad • catéteres venosos centrales • alteración de las barreras mucosas • síndrome de intestino corto, • válvulas cardiacas anormales, • articulaciones o válvulas protésicas, • otra instrumentación o materiales protésicos • Estos ensayos, bien realizados, sugieren que no se debe recomendar el tratamiento con probióticos en niños con gastroenteritis aguda, al menos en Canadá y Estados Unidos. Saccharomyces boulardii • Levadura natural aislada de la corteza del árbol Bifidobacterias y los lactobacilos del litchi en Indochina. Probióticos bacterianos relativamente inocuos incluso después de administración de miles de millones de unidades • crecimiento óptimo a 37°C formadoras de colonias. • forma liofilizada, es la sustancia activa Efectos adversos • 250-500 mg / día para la prevención de la diarrea asociada a antibióticos por C. difficile dolor cólico abdominal, náuseas, fiebre, heces blandas, flatulencia y trastornos del sentido del gusto. Forma liofilizada Saccharomyces boulardii se obtiene por secado por congelación en presencia de lactosa. • permite que la levadura se mantenga viva y estable. Es resistente al ácido gástrico y desaparece de los excrementos dos o cinco días después de interrumpir la terapia. resistente a los antibióticos antimicrobianos Liofilización, deshidrocongelación o criodesecación deshidratación, congelando el material y luego reduciendo la presión circundante para permitir que el agua congelada en el material pase desde la fase sólida a fase gaseosa, sin pasar por el estado líquido Saccharomyces boulardii • En diarrea inducida por Escherichia coli (ETEC) productora de enterotoxinas • efecto inhibidor importante en la hipersecreción intestinal. (SCIELO). • Durante la infección de bacteria "toxina tipo Shiga" • permite restaurar la función de barrera • retarda el proceso de apoptosis celular programada causada por la infección de las células T84 Saccharomyces boulardii Estimula la expresión de disacaridasas y fosfatasa alcalina, • enzimas que se alteran por desórdenes intestinales • segrega una sacarasa en el medio endoluminal • deficiencia congénita de sacarasa-isomaltasa. • no penetra en los enterocitos • libera una leucina aminopeptidasa • reduce la alergenicidad a las proteínas dietarias • Induce la absorción de la D-glucosa y Na+ a través del transporte de glucosa/Na+. • estimula la producción de glicoproteínas en el borde en cepillo • Estimula producción de hidrolas, IgA secretoras y los receptores de inmunoglobulinas • Estimula la producción se sacarasa y maltasa. Saccharomyces boulardii • Efectos relevantes : • Efecto antisecretor: • inhibe la secreción de cloruro inducida por las dos vías señalizadoras mediadas por el AMPc intracelular y los iones de calcio en las células intestinales de los vellos. • Efecto inmunoestimulante: • incrementó significativamente (+ 57%) las concentraciones de IgA secretora en el líquido intestinal así como las concentraciones de la muestra secretora (+ 63 %) en las células crípticas de la mucosa intestinal. • Efecto antiinflamatorio: • inhibe las MAP-quinasas y las vías de señalización NF-ºB así como la secreción de citocinas proinflamatorias IL-8 Lactobacillus clausii Gram-positivo, aeróbico móvil, flagelar, formador de esporas, tolera el medio alcalino. altamente resistente a condiciones físicas y químicas adversas. La temperatura óptima de crecimiento 40°C y pH 9,0 y se encuentra en las deposiciones del 80% de los sujetos sanos pero en concentraciones mucho más bajas que otras bacterias intestinales lo cual sugiere es un componente menor del microbiota intestinal. LACTOBACILLUS: bacterias productoras de ácido láctico. Lactobacillus rhamnosus y reuteri • puede suprimir el crecimiento intestinal de un patógeno • reducir su translocación a la circulación sanguínea y los órganos • mejorar las respuestas inmunitarias sistémica y local • estabilizar la barrera mucosa durante una infección reduciendo las infecciones y mejorando la recuperación PROCINÈTICOS EN PEDIATRÌA AGENTES PROCINÉTICOS Mejoran de forma coordinada la motilidad y el tránsito gastrointestinal Mejorar la liberación de neurotransmisores excitadores en la unión del nervio y el músculo • sin interferir con el modelo fisiológico normal y el ritmo de la motilidad AGENTES PROCINÉTICOS • Antagonistas del receptor de la dopamina • Agonista 5HT4 • facilitan la neurotransmisión colinérgica e incrementan los niveles de acetilcolina en el antro, cuerpo y fundus gástrico, aumentando la motilidad del estómago y de otros sectores • Antagonistas 5HT3 • anti serotonina Metoclopramida • Antagonista competitivo de la dopamina • Acelera el vaciado gástrico y el tránsito gastrointestinal • impide la relajación de la parte superior del cuerpo del estómago, aumenta la actividad fásica del antro, relaja la parte superior del duodeno y aumenta la peristalsis del resto del intestino delgado. • Sus efectos se limitan al tracto digestivo superior • Incrementa el tono basal del esfínter gastroesofágico • bloqueo del tono dopaminérgico intestinal, lo que facilita la acción colinérgica. • No modifica las secreciones gástrica, pancreática o biliar • eleva el umbral de los quimiorreceptores medulares y deprime los estímulos aferentes viscerales. • propiedades antieméticas. AGENTES PROCINÉTICOS Metoclopramida • Es un antagonista dopaminérgico que aumenta el tono del esfínter esofágico inferior y mejora el vaciamiento gástrico. • se absorbe rápidamente VO • conjugación con sulfato y glucurónido por el hígado • se excreta principalmente en la orina • las concentraciones máximas en una hora • la duración de la acción es 1-2 h. • Usos • gastroparesia • procedimientos de diagnóstico, como la endoscopia superior o la radiografía de contraste del tracto GI • mejorar las náuseas y los vómitos • que acompañan a los síndromes de dismotilidad GI. METOCLOPRAMIDA • Uso limitado para el tratamiento de la RGE en niños, preocupaciones de seguridad y eficacia limitada. • Efectos extrapiramidales. • Las distonías, que suelen aparecer de forma aguda después de la administración intravenosa, y los síntomas tipo Parkinson que pueden aparecer varias semanas después del inicio de la terapia, generalmente responden al tratamiento con medicamentos anticolinérgicos o antihistamínicos y se revierten al suspender la metoclopramida. • La discinesia tardía con un tratamiento crónico (mov inv orofaciales) • Galactorrea • bloqueando el efecto inhibidor de la dopamina sobre la liberación de prolactina (poco frecuente) • Ocasionalmente metahemoglobinemia en recién nacidos prematuros y en nacidos a término AGENTES PROCINÉTICOS • Presentación • tabletas y solución oral • parenteral _intravenosa o intramuscular. • 30 minutos antes de cada comida y antes de acostarse. • El comienzo de la acción 30-60 minutos. • inicio de acción 10-15 minutos parenteral o por vía intravenosa Domperidona • antagoniza predominantemente el receptor D2 periférico • sin mayor participación de otros receptores, pero, por lo demás, su mecanismo de acción es similar a metoclopramida • Se absorbe rápidamente y produce concentraciones máximas en 30 minutos • metabolización a través del CYP3A4 hepático, N-desalquilación e hidroxilación; tiene una t1/2 de 7 h. • Se excreta en las heces (∼ dos tercios) y en la orina (∼ un tercio). DOMPERIDONA Actividad procinética moderada • No atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica para causar efectos secundarios extrapiramidales • ejerce efectos en las partes del CNS que carecen de esta barrera, como las que regulan la emesis, la temperatura y la liberación de prolactina. • eficacia limitada en niños. • Al igual que la metoclopramida, también puede elevar los niveles de prolactina, presentándose como galactorrea, ginecomastia Cisaprida • Agonista 5HT4 • estimula la actividad de la adenililciclasa en las neuronas. • Antagonistas 5HT3 débiles y • puede estimular directamente el músculo liso. • potencial para inducir arritmias cardiacas graves y ocasionalmente fatales. • intervalo QT prolongado CISAPRIDE • Usos terapéuticos y efectos adversos • Tiene una actividad procinética moderada • Contraindicada en pacientes con • antecedentes de intervalo QT prolongado, • insuficiencia renal, • arritmias ventriculares, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia respiratoria, anomalías electrolíticas no corregidas • o medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT. Neurofarmacología del vomito • Arco reflejo del vómito. • Receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, muscarínicos e histaminérgicos se ven activados en este proceso. • Los receptores tipo 2 de la dopamina (D2 ) juegan un papel importante. • Sin embargo, el subtipo 3 de los receptores de la serotonina (5HT3 ) son, probablemente, los principales receptores que participan en la EIQ aguda Trimebutina Regulador de la motilidad del tracto digestivo inferior. Es espasmolítico no competitivo con marcada actividad antiserotonínica y moderada afinidad por los receptores opiáceos. Induce la regulación de los potenciales de espiga electrofisiológicos y las contracciones musculares del ileon y colon. Se indica en el alivio de síntomas asociados al síndrome del intestino irritable (colon espástico) ANTIHEMETICOS Ondansetrón • Antagonista selectivo de la serotonina a nivel (S3) náusea y los vómitos inducidos por citotóxicos, y radioterapia. • (citotóxicos y la radiación causan daño tisular y liberación de diversos mediadores, incluida la serotonina del plexo nervioso intestinal). • La serotonina liberada despolariza los nervios aferentes vagales del intestino La excitación vagal aferente inicia el reflejo emético. se une al receptor S3 e impide la despolarización de las vías aferentes vagales. Es posible que también impida la acción de la serotonina en la zona desencadenante del área postrema y en el núcleo del tracto solitario, sitios que contienen receptores S3. Comprimidos: 4 Y 8 mg y ampollas con 4 y 8 mg Dosis 0,15 mg/kg/6 h, por vía oral (máximo 6 mg). En comparación, la eficacia antiemética del ondansetrón es claramente mayor que la obtenida con dosis altas de metoclopramida ANTIBIOTICOS EN PATOLOGIA ABDOMINAL • Profilaxis pre quirúrgica • Infecciones graves • huéspedes de alto riesgo • limitar la diseminación de la infección. • Se debería realizar la confirmación microbiológica (cultivo) de la etiología y un antibiograma antes del tratamiento. ATB en patología gastrointestinal • Primera línea: shigella • • Ciprofloxacino* 15 mg/kg/día v.o. • divididos en dos tomas diarias × 3 días • • Ceftriaxona 50-100 mg/kg/día i.v. o i.m., en una toma diaria × 3 días para la enfermedad grave que requiera tratamiento parenteral • • Azitromicina* 12 mg/kg una dosis el primer día, después 6 mg/kg una vez al día los días 2-4 (ciclo total: 4 días) • Segunda línea: • • Cefixima 8 mg/kg una vez al día durante 3 días O • • Trimetoprima-sulfametoxazol 4 mg/kg/día de TMP y 20 mg/kg/día de SMX dos veces al día durante 5 días (si se conoce la sensibilidad o probablemente basado en datos locales) Diarrea del viajero • Primera línea: • Azitromicina: ECET • 12 mg/kg una dosis el primer día • después 6 mg/kg una vez al día los días 2 y 3 (ciclo total: 3 días) • Segunda línea: • Ciprofloxacino: 15 mg/kg/día v.o. divididos en dos tomas × 3 días Gastroenteritis grave • Campylobacter spp Eficaz si se administra en los 3 días posteriores al inicio de la enfermedad • Para la gastroenteritis o la disentería: • Eritromicina v.o. 40 mg/kg/día • divididos cada 8 h × 5 días; O • • Azitromicina v.o. 10 mg/kg/día × 3 días Para la bacteriemia o la infección invasiva focal: • Considerar macrólidos parenterales • o carbapenemes • hasta disponer de los resultados del antibiograma. La resistencia a las fluoroquinolonas es >50% en algunas zonas del mundo Gastroenteritis grave • Primera línea (colitis leve- •Clostridium difficile • divididos cada 6-8 h × 10 días moderada) • Metronidazol v.o. 30 mg/kg/día • • Vancomicina v.o. 40 mg/kg/día • divididos cada 6 h × 10 días • Excretores asintomáticos de quistes: • Yodoquinol v.o. 30-40 mg/kg/día, divididos cada 6 h × 20 días Gastroenteritis grave • Entamoeba histolytica • • Paromomicina v.o. 25-35 mg/kg/día divididos cada 8 h × 7 d. Enfermedad intestinal leve o moderada y enfermedad intestinal o extraintestinal grave: • Metronidazol v.o. 30-40 mg/kg/día divididos cada 8 h × 7-10 días • • Tinidazol v.o. 50 mg/kg, dosis única • × 3 días. 5 días para la enfermedad grave Gastroenteritis parasitaria • Tinidazol v.o. 50 mg/kg, dosis única, 3d. • Giardia intestinalis • Nitazoxanida v.o. 15 mg/K/dias repartido en 2 dosis • – Mayores de 11 años: 500 mg/12 h × 3 días • Nelson. Tratado de pediatría, Capítulo 366, 2012-2032 • •Metronidazol v.o. 30-40 mg/kg/día divididos cada 8 h × 7 días Estreñimiento • Dieta rica en fibra (20-35 g por día) • Ingesta adecuada de líquidos • Entrenamiento y los hábitos intestinales adecuados • No medicamentos que provocan estreñimiento • Si las medidas no farmacológicas solas son inadecuadas • Formadores de volumen o laxantes osmóticos. • Cuando se usan laxantes estimulantes • dosis efectiva más baja • y durante el periodo más breve para evitar el abuso. Agentes osmóticamente activos • Soluciones electrolíticas de polietilenglicol • polímero soluble en agua de elevado peso molecular capaz de formar puentes de hidrógeno con 100 moléculas de agua por cada molécula de PEG. • V O: la hidratación resultante del contenido del colon • • laxación ( evacuación de material fecal formado por el recto) • catarsis (la evacuación de material fecal no formada, generalmente acuoso, de todo el colon). facilita el tránsito y disminuye el dolor defecatorio de manera dosis dependiente. • Una forma en polvo de PEG 3350 • contienen sulfato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio y cloruro de potasio. • (1 cucharada dosificadora o 1/2 sobre). • Dosis ponderal (1,5 g/kg/día) Agentes osmóticamente activos Lactulosa (solución de 200 y 800 ml, sobres de 15 ml con 10 g/15 ml). • Dosis de 1-3 ml/kg/día distribuidos cada 12-24 horas por vía oral. Opiáceos • Metilnaltrexona antagonista selectivo de la unión de los opioides a los receptores µ. • DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN: • 1 mes-12 años: 0,15 mg/kg (máximo 8 mg) dosis única. • >12 años: • Peso <38 kg: 0,15 mg/kg dosis única. • Pesos entre 38-61 kg: 8 mg dosis única. • Pesos entre 62-114 kg: 12 mg dosis única. • Vía subcutánea • Presentación fsco ampolla 12mg/0.6 ml Metilnaltrexona Farmacocinética. absorbe rápidamente 0,5 horas después de su administración Vía subcutánea./ no se absorbe por vía oral. Se une mínimamente a las proteínas del plasma Se metaboliza obteniéndose metabolitos en las excretas. • La principal vía metabólica su conversión a metil-6-naltrexol y a sulfato de metilnaltrexona. • La semivida 8 horas. Analgésicos tópicos • Utiliza cremas a base de corticoides y anestésicos locales • Cremas anestésicas tópicas, como lidocaína clorhidrato (Xylocaine), que puede ayudar en el alivio del dolor. • Contralmor • Betametasona (como Dipropionato) • Lidocaína • Óxido de zinc Deshidratación POR DIARREA Fármacos para Hidratar IV • • • • Líquidos basales: DX/A 5% 1000cc con Soletroles Na 10 cc y K 10cc DX 5% SS 0.9% 1000cc más K • DX 5% SS 0.45% 1000cc más K Shock: Lactato de Ringer y Solución salina al 0.9% LÍQUIDOS PARENTERALES Para el shock Solución salina 0.9% • No contiene una base para corregir la acidosis • Cl 154 mEq • Na 154 mEq Lactato de Ringer • lactato se metaboliza a bicarbonato • Na 130 mEq • CL 109 mEq • K 4 mEq SRO SRO 90 (osmolaridad 311 mmol / L). • sodio 90 mmol / L • potasio 20 mmol / L • cloruro 80 mmol / L, • citrato 10 mmol / L • glucosa 111 mmol / L • • • • • • • SRO 75 245mmOsm/L 75 mEq de sodio 64 mEq de cloro 20 mEq de potasio y 75 mmol de glucosa por litro con una osmolaridad total de 245 mOsm por litro constituye actualmente el estándar asistencial global SRO • NA K • 90 20 • 75 20 • 60 20 • 45 20 • 30 20 TRATAMIENTO • • zinc oral (10 a 20 mg/día) • de 10-14 días durante y después de la diarrea. Antidiarreicos • Racecadotrilo • sobres de 10 mg, y 30 mg, • cápsulas de 100 mg. • Dosis de 1,5 mg/kg/8 h, durante un máximo de 7 días. • El mecanismo de acción • protección de las encefalinas endógenas en el tracto gastrointestinal • permitiendo una prolongación de sus efectos antisecretores y • reduciendo así la hipersecrección de agua y electrolitos hacia el lumen intestinal.
