Trabajo de investigacion- El uso del Cannabidiol en el Tratamiento de la epilepsia-Sección 4G
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FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE MEDICINA HUMANA ‘MEDICINA TRADICIONAL, ALTERNATIVA Y COMPLEMENTARIA’ TRABAJO DE INVESTIGACIÓN El uso del Cannabidiol en el Tratamiento de la epilepsia Docentes: ● Coord. Prof. Obst. Cidanelia Salas Llerena Integrantes: ● Caballero Lopez, Fabrizio Rafael ● Caciano Medroa, Maria Pia ● Valdeiglesias Anaya, Alejandro ● Paredes Diaz, Rodrigo Carlos ● Garcia Alva, Luz Camila Sección: ● 4G Horario: ● Lunes de 7:10 am - 10:00 am 2021 - I Resumen La prueba científica presente apoya la utilización de productos a base de cannabis para el procedimiento de la epilepsia refractaria, el dolor neuropático crónico, la espasticidad y la disfunción vesical vinculada a la esclerosis múltiple, ciertos trastornos del desplazamiento como el temblor, la distonía o el síndrome de Tourette, la cefalea y ciertos trastornos del sueño involucrados con patologías neurológicas. A lo largo de décadas, la prescripción de cannabinoides con objetivos terapéuticos ha estado restringida y controlada por marcos regulatorios específicos, lo cual ha reducido el desarrollo de la averiguación clínica, así como la venta de los cannabinoides para uso medicinal. No obstante, en los últimos años se ha visto un desarrollo importante en todo el mundo que beneficia la utilización segura y la prescripción responsable de cannabis medicinal en diferentes condiciones clínicas. Palabras clave: procedimiento |epilepsia |cannabis |patologías |medicinal |base |neurológicas |averiguación |refractaria |desarrollo Abstract: The current scientific evidence supports the use of cannabis-based products for the procedure of refractory epilepsy, chronic neuropathic pain, spasticity and bladder dysfunction linked to multiple sclerosis, certain displacement disorders such as tremor, dystonia or Tourette syndrome, headache and certain sleep disorders involved with neurological pathologies. For decades, the prescription of cannabinoids for therapeutic purposes has been restricted and controlled by specific regulatory frameworks, which has reduced the development of clinical inquiry, as well as the sale of cannabinoids for medicinal use. However, recent years have seen an important development around the world that benefits the safe use and responsible prescription of medical cannabis in different clinical conditions. Key words: procedure | epilepsy | cannabis | pathologies | medicinal | base | neurological | investigation | refractory | development Introducción A partir de tiempos ancestrales, la planta de cannabis fue utilizada para el procedimiento de distintas afecciones médicas, que integran, espasticidad muscular, asma, depresión, ansiedad entre otras, y a partir del siglo XIX nace interés por su uso medicinal en el procedimiento de la epilepsia; no obstante hasta la fecha hay pruebas inconclusas sobre el tipo de derivado, efectividad, perfil de estabilidad e colaboraciones. 1 La epilepsia es una enfermedad neurológica tratable, con altas tasas de contestación terapéutica; cerca del 70% de los pacientes se controlan con fármacos antiepilépticos y llevan una vida común. Actualmente, contamos con más de 25 medicamentos para controlar las crisis epilépticas, no obstante, pese a las diversas alternativas terapéuticas y el desarrollo de nuevos fármacos, cerca del 25-35% de los pacientes no responden a los medicamentos. Este caso clínico se conoce como epilepsia refractaria y representa una condición crónica, recurrente y costosa que necesita una aproximación clínica integral y multidisciplinaria. La carencia de resultados clínicos satisfactorios en el procedimiento de varias patologías neurológicas nos ha llevado a buscar terapias más eficaces y con mecanismos de acción diferentes a los convencionales. En dicha averiguación de nuevos medicamentos emergen los productos a base de cannabis como una opción terapéutica eficaz y segura. Actualmente, los cannabinoides son considerados un instrumento complementario para el funcionamiento sintomático de diferentes patologías neurológicas crónicas, una vez que otras terapias de primera línea han fallado. 2 La prueba científica presente apoya la utilización de productos a base de cannabis para el procedimiento de la epilepsia refractaria, el dolor neuropático crónico, la espasticidad y la disfunción vesical vinculada a la esclerosis múltiple, ciertos trastornos del desplazamiento como el temblor, la distonía o el síndrome de Tourette, la cefalea y ciertos trastornos del sueño involucrados con patologías neurológicas. A lo largo de décadas, la prescripción de cannabinoides con objetivos terapéuticos ha estado restringida y controlada por marcos regulatorios específicos, lo cual ha reducido el desarrollo de la averiguación clínica, así como la venta de los cannabinoides para uso medicinal. No obstante, en los últimos años se ha visto un desarrollo importante en todo el mundo que beneficia la utilización segura y la prescripción responsable de cannabis medicinal en diferentes condiciones clínicas. 3 Objetivos Generales: ● Determinar la acción farmacológica, la eficacia y la seguridad del uso de cannabis en la epilepsia. Objetivos Específicos: ● Identificar y analizar las propiedades farmacológicas del cannabidiol y cómo es que el cannabidiol actúa frente a la epilepsia. ● Determinar la dosis efectiva para el tratamiento de convulsiones. ● Analizar la forma de preparación del cannabidiol. Formulación de la pregunta: ¿El uso del cannabidiol es efectivo y seguro en el tratamiento de la epilepsia? Marco teórico: Antecedentes Richard J. America clinical Neurophysiology. Enero-2020: El sistema endocannabinoide está formado por dos receptores endocannabinoides endógenos (CB1R y CB2R), los ligandos endocannabinoides (NORTE-araquidonil etanolamina [anandamida] y 2-araquidonilglicerol), y las enzimas implicadas en su producción y degradación. La anandamida actúa como un agonista parcial de CB1R, mientras que el 2-araquidonilglicerol es un agonista completo de CB1R. CB1R, que actúa como proteína G-receptor acoplado, se expresa en la terminal del axón presináptico. Cuando se despolariza la membrana de la neurona postsináptica, se producen anandamida y araquidonilglicerol a partir de los componentes de la membrana postsináptica y luego se liberan en la hendidura sináptica, lo que provoca la activación del receptor CB1R presináptico. Esto luego da como resultado una hiperpolarización transitoria de la membrana presináptica a través de la supresión de Ca dependiente de voltaje canales y activación de K1 canales. Esta hiperpolarización transitoria de la neurona presináptica, a su vez, suprime una mayor liberación de neurotransmisores. Durante un ataque epiléptico, la liberación excesiva de glutamato de las neuronas excitadoras presinápticas da como resultado la activación presináptica de CB1R. El mecanismo de retroalimentación negativa proporcionado por los CB1R disminuye la liberación de glutamato en exceso adicional y previene una mayor hiperexcitabilidad neuronal, que puede desempeñar un papel en la terminación de las convulsiones. El aumento de la producción de anandamida puede prevenir los efectos neurotóxicos excitadores inducidos por convulsiones. El examen de tejido cerebral epileptogénico resecado quirúrgicamente en pacientes epilépticos humanos ha mostrado una regulación a la baja de CB1R en los terminales axónicos de las neuronas glutamatérgicas, lo que provoca una pérdida de la inhibición normal de la liberación de glutamato. Además, existe una regulación positiva de la expresión de CB1R en terminales de axón GABAérgico que suprimiría aún más la liberación de GABA. Ambos cambios dan como resultado una tendencia a la hiperexcitabilidad neuronal conduciendo a la generación de convulsiones. Un ensayo evaluó la eficacia de Epidiolex en las convulsiones atónicas en pacientes con LenoxSíndrome de Gastaut, en este ensayo doble ciego controlado con placebo, se inscribieron un total de 225 pacientes, 76 pacientes fueron asignados a tratamiento con CBD y 76 a placebo. El porcentaje medio de reducción de las convulsiones atónicas desde el inicio durante el período de tratamiento fue del 41,9% en los participantes que tomaron 20 mg de CBD / kg por día frente al 17,2% en el grupo de placebo.67 En ambos ensayos clínicos que utilizaron Epidiolex, hubo un gran número de participantes que informaron efectos secundarios, a saber, somnolencia, fatiga, diarrea, vómitos y disminución del apetito. C. Espinosa-Jovel. Servicio de Neurología, Hospital Occidente de Kennedy, Bogotá, Colombia. Abril-2020: En la actualidad, los cannabinoides son considerados una herramienta complementaria para el manejo sintomático de diferentes enfermedades neurológicas crónicas, cuando otras terapias de primera línea han fallado. Durante décadas, la prescripción de cannabinoides con fines terapéuticos ha estado restringida y controlada por marcos regulatorios específicos, lo que ha limitado el desarrollo de la investigación clínica, así como la comercialización de los cannabinoides para uso medicinal. Adicionalmente, las nuevas regulaciones han permitido un crecimiento exponencial en la investigación clínica relacionada con el uso de cannabinoides en diferentes enfermedades neurológicas. Para ello se realizó una revisión narrativa sobre el uso de cannabinoides en epilepsia mediante la búsqueda de artículos en PubMed, EMBASE, Google Scholar y a través de la revisión de bibliografía. La evidencia de 34 estudios en 6 especies de animales diferentes ha demostrado que el 9THC es anticonvulsivante en el 61% de los casos, proconvulsivante en el 2,9% de los casos, tiene una respuesta mixta en el 2,9% de los casos y no tiene ningún efecto significativo en el 32,4% de los casos. El CBD y su homólogo, la cannabidivarina, son anticonvulsivantes en el 80,5% de los casos y no tienen ningún efecto significativo en el 19,5% de los casos. Aunque los 2 productos contienen el mismo principio activo, en realidad no deberíamos extrapolar los resultados de los ensayos clínicos realizados con CBD purificado al 100% a los extractos de cannabis enriquecidos con CBD. Los extractos de cannabis enriquecidos con CBD representan un modelo de sinergia botánica en el cual se cree que el efecto clínico es el resultado de interacciones complejas entre todos los componentes de la planta y no son consecuencia de un producto químico aislado, como sí ocurre con el CBD purificado al 100%. Orrin Devinsky*, Eric Marsh*, Daniel Friedman*, Elizabeth Thiele, Linda Laux, Joseph Sullivan, Ian Miller, Robert Flamini, Angus Wilfong, Francis Filloux, Matthew Wong, Nicole Tilton, Patricia Bruno, Judith Bluvstein, Julie Hedlund, Rebecca Kamens, Jane Maclean, Srishti Nangia, Nilika Shah Singhal, Carey A Wilson, Anup Patel, Maria Roberta Cilio. Estados Unidos. Diciembre-2015: esté presente estudio de investigación con el nombre de “Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial” o “Cannabidiol en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento:un ensayo intervencionista de etiqueta abierta”, nos habla que casi un tercio de los pacientes con epilepsia tienen una forma resistente al tratamiento, que se asocia con graves morbilidad y aumento de la mortalidad. Se sabe que los tratamientos a base de cannabis para la epilepsia han generado mucho interés, pero los datos científicos son escasos. El objetivo principal fue establecer si la adición de cannabidiol a los regímenes antiepilépticos existentes sería seguro, tolerado y eficaz en niños y adultos jóvenes con epilepsia resistente al tratamiento. Y para esto hubieron requisitos como pacientes entre 1 a 30 años de edad con epilepsia severa, intratable, de inicio en la infancia y resistente al tratamiento, que estaban recibiendo dosis estables de fármacos antiepilépticos antes del ingreso al estudio, entonces estas personas se inscribieron en un programa de acceso ampliado en 11 centros de epilepsia en los EE. UU. el método que se utilizó fue que los pacientes recibieron cannabidiol oral en dosis de 2 a 5 mg / kg por día, titulado hasta la intolerancia o hasta una dosis máxima de 25 mg / kg o 50 mg / kg por día. El otro objetivo fundamental fue identificar la eficacia del cannabidiol y para eso se realizaron comparaciones del cambio porcentual en la frecuencia de las convulsiones motoras a través de prueba U de Mann-Whitney. En conclusión el artículo señala que el cannabidiol podría reducir la frecuencia de las convulsiones y podría tener un perfil de seguridad en niños y adultos jóvenes con epilepsia altamente resistente al tratamiento.La seguridad y tolerabilidad de cannabidiol fue aceptable, con solo cinco (3%) de 162 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a un efecto adverso evento.Sorprendentemente, sólo el 3% de los pacientes interrumpió el tratamiento con cannabidiol, a pesar de que el 12% tuvo una evento adverso grave. Este resultado podría deberse a la creencia de los padres en los beneficios del cannabidiol atribuibles a la atención en las redes sociales, frecuencia de convulsiones reducida compensar el evento adverso grave o la aparición de eventos similares antes del tratamiento con cannabidiol. Cabe resaltar que la eficacia del cannabidiol parece prometedora, con reducciones de aproximadamente un tercio en las convulsiones motoras y convulsiones generales en el grupo de análisis de eficacia. Sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorios para caracterizar el perfil de seguridad y la verdadera eficacia. El perfil de eventos adversos del cannabidiol fue favorable, con la mayoría de los pacientes tolerando bien el fármaco a pesar de su adición a una mediana de tres concomitantes fármacos antiepilépticos Resumen Los cannabinoides en la actualidad son considerados una herramienta para el manejo sintomático de diferentes enfermedades neurológicas crónicas. Durante décadas, la prescripción de cannabinoides con fines terapéuticos ha estado restringida y controlada por marcos regulatorios específicos, esto ha limitado el desarrollo de la investigación clínica, así como la comercialización de los cannabinoides para uso medicinal. La evidencia de 34 estudios en 6 especies de animales ha demostrado que el 9-THC es anticonvulsivante en el 61% de los casos, proconvulsivante en el 2,9% de los casos, tiene una respuesta mixta en el 2,9% de los casos y no tiene ningún efecto significativo en el 32,4% de los casos. El CBD y su homólogo, la cannabidivarina, son anticonvulsivantes en el 80,5% de los casos y no tienen ningún efecto en el 19,5% de los casos. Los extractos de cannabis enriquecidos con CBD representan un modelo de sinergia botánica en el cual se cree que el efecto clínico es el resultado de interacciones complejas entre todos los componentes de la planta y no son consecuencia de un producto químico, como sí ocurre con el CBD purificado al 100%. El sistema endocannabinoide está formado por dos receptores endocannabinoides endógenos CB1R y CB2R, los ligandos endocannabinoides y las enzimas implicadas en su producción y degradación. La anandamida actúa como un agonista parcial de CB1R, mientras que el 2araquidonilglicerol es un agonista completo de CB1R. Cuando se despolariza la membrana de la neurona postsináptica, se producen anandamida y araquidonilglicerol, luego se liberan en la hendidura sináptica, lo que provoca la activación del receptor CB1R presináptico. Esta hiperpolarización transitoria de la neurona presináptica suprime una mayor liberación de neurotransmisores. Durante un ataque epiléptico, la liberación excesiva de glutamato de las neuronas excitadoras presinápticas da como resultado la activación presináptica de CB1R. El aumento de la producción de anandamida puede prevenir los efectos neurotóxicos excitadores inducidos por convulsiones. El examen de tejido cerebral epileptogénico resecado quirúrgicamente en pacientes epilépticos humanos ha mostrado una regulación a la baja de CB1R, lo que provoca una pérdida de la inhibición normal de la liberación de glutamato. Un ensayo evaluó la eficacia de Epidiolex en las convulsiones atónicas en pacientes con Lenox-Síndrome de Gastaut, se inscribieron un total de 225 pacientes, 76 pacientes fueron asignados a tratamiento con CBD y 76 a placebo. El período de tratamiento fue del 41,9% en los participantes que tomaron 20 mg de CBD / kg por día frente al 17,2% en el grupo de placebo.67, en ambos ensayos clínicos que utilizaron Epidiolex, hubo un gran número de participantes que informaron efectos secundarios. Casi un tercio de los pacientes con epilepsia tienen una forma resistente al tratamiento, que se asocia con graves morbilidades y aumento de la mortalidad. Se sabe que los tratamientos a base de cannabis para la epilepsia han generado mucho interés, pero los datos científicos son escasos. El objetivo principal fue establecer si la adición de cannabidiol a los regímenes antiepilépticos existentes sería seguro, tolerado y eficaz en niños y adultos, jóvenes con epilepsia. El cannabidiol podría reducir la frecuencia de las convulsiones y podría tener un perfil de seguridad en niños y adultos jóvenes con epilepsia altamente resistente al tratamiento. La eficacia del cannabidiol parece prometedora, con reducciones de aproximadamente un tercio en las convulsiones motoras y convulsiones en el grupo de análisis de eficacia. Sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorios para caracterizar el perfil de seguridad y la verdadera eficacia. El perfil de eventos adversos del cannabidiol fue favorable, la mayoría de los pacientes toleraron bien el fármaco a pesar de su adicción. Definición: Convulsiones: Las convulsiones son síntomas de un problema cerebral. Ocurren por la aparición súbita de una actividad eléctrica anormal en el cerebro. Existen muchos tipos de convulsiones y algunos tienen síntomas leves. Las convulsiones se dividen en dos grupos principales. Las convulsiones focales, también llamadas convulsiones parciales, ocurren en una parte del cerebro. Las convulsiones generalizadas son el resultado de actividades anormales en ambos lados del cerebro. La mayoría de las convulsiones duran de 30 segundos a dos minutos y no causan daños duraderos. Sin embargo, es una emergencia médica si las convulsiones duran más de cinco minutos o si una persona tiene muchas convulsiones y no se despierta entre éstas. Las convulsiones pueden tener muchas causas, entre las que se incluyen medicinas, fiebre alta, lesiones en la cabeza y ciertas enfermedades. Las personas que tienen convulsiones recurrentes debido a un trastorno cerebral tienen epilepsia. 4 Fisiopatología de las convulsiones Una convulsión no se define por un movimiento anormal del cuerpo, sino por una actividad eléctrica anormal en alguna parte del cerebro. Para lo cual existen muchas causas pero, en un nivel fundamental son producidas por una despolarización neuronal descontrolada. La despolarización es ocasionada por el movimiento de iones a través de la membrana celular. Esto ocurre cuando los canales a lo largo de la membrana neuronal se abren en respuesta a un estímulo, permitiendo que el sodio (Na) lleve su carga positiva del exterior al interior de la membrana. Lo que provoca que la carga, es decir, la polaridad dentro de la membrana (la cual es de -70 mV en su potencial de reposo) se vuelva más positiva. Por lo general, esto ocurre de manera gradual, hasta que la carga interna alcanza alrededor de -55 mV, mismos que son el potencial de umbral. 5 Esto es especial porque aún hay muchos canales de sodio en la membrana que siguen sin abrirse. Están controlados por voltaje y se abren cuando la carga interna supera los -55 mV. Cuando se abren, entra una cantidad mayor de sodio y rápidamente la membrana se vuelve positiva en su interior y negativa en el exterior. Debido a que esta polaridad es opuesta a la que está en reposo, esto se conoce como despolarización.5 La despolarización continua mientras la carga dentro de la membrana ronda cerca de los 30 mV. En este punto, los canales de sodio se cierran y termina la despolarización. A los 30 mV, los canales de potasio, activados por voltaje, se abren; lo que permite que los iones de potasio cargados positivamente salgan de la célula llevando consigo su carga positiva. Finalmente, la membrana vuelve a su potencial de reposo (-70 mV). Este proceso de restablecer la polaridad a su carga negativa en reposo se llama repolarización.6 Cuando un segmento de una neurona se despolariza, actúa sobre los canales de sodio en segmentos adyacentes activados por voltaje, provocando que estos también se despolaricen. De esta manera, el potencial de acción se propaga por la neurona. Así es como ocurren los potenciales de acción neuronales normales. Entonces las convulsiones suceden cuando un área del cerebro comienza a despolarizarse de manera anormal. Esto puede suceder debido a daño celular, defectos hereditarios en los canales (conocidos como canalopatías) o medicamentos que alteran el potencial de reposo y facilitan la despolarización.7 Los movimientos físicos que vemos en algunos tipos de convulsiones, son manifestaciones motoras de la actividad eléctrica. La ubicación y el tipo de movimiento están determinados por la sección cerebral que se comporta de manera anormal. Por ejemplo, si la corteza cerebral motora derecha, responsable del movimiento del brazo, presenta una convulsión, el brazo izquierdo convulsionara. Si la parte responsable del olfato en el cerebro tiene una convulsión, la manifestación en el paciente será la experimentación de olores anormales. El habla y la vista son similares. No es raro que los pacientes con migraña experimenten ceguera porque el área del cerebro responsable de la vista se ve afectada de manera negativa por una actividad similar a una convulsión, son denominadas migrañas complejas. 8 Definición: Marihuana: El cannabis es una planta/droga depresora del sistema nervioso. Contiene dentro de sus compuestos la molécula de THC o tetrahidrocannabinol, el cual es el compuesto psicoactivo o psicotrópico de la planta del cannabis, presente en sus variedades o cepas, que son más de 2500, surgidas del cruce entre las subespecies s.sativa, s.índica y s.ruderalis seleccionadas para utilizarlas con fines recreativos y medicinales. En cambio las variedades que se utilizan para producir cáñamo industrial generalmente contienen un nivel muy bajo de THC. De acuerdo con la Organización de las Naciones Unidas, se trata de la sustancia ilícita más utilizada en el mundo. La regulación legal del cannabis es diferente en cada país, y existen tanto detractores como defensores de su despenalización. La planta también contiene más de 500 sustancias químicas, incluidos más de 100 compuestos que están relacionados químicamente con el THC y se conocen como cannabinoides. 9 THC: El Δ-9-Tetrahidrocannabinol, comúnmente conocido como THC es el componente psicoactivo (alteración de la percepción y modificación del estado de ánimo) de la planta de cannabis más importante y abundante en las variedades clasificadas precisamente como psicoactivas. Las no psicoactivas conocidas como cáñamo, por normativa internacional deben tener menos del 1% de THC. Los porcentajes contenidos en las plantas psicoactivas son variables en las distintas cepas y dentro de una misma cepa, dependiendo de las condiciones de cultivo, pudiendo ir desde porcentajes bajos hasta los que superan el 25% de THC. Los cannabinoides con efecto psicoactivo son el THC, el cannabinol y el delta-8-THC, siendo el THC el más potente y abundante. La psicoactividad es el efecto buscado para el uso adulto o recreativo. 10 CBD: El Cannabidiol, también conocido como CBD es uno de los dos componentes cannabinoides más importantes de la planta de cannabis, que se encuentra en proporciones variables dependiendo de la cepa. Mientras que en algunas es mínimo, en otras puede ser el más abundante, o bien puede encontrarse en proporciones más o menos iguales que el THC. La planta tiene algunos compuestos que tienen efecto psicoactivo (alteración de la percepción y modificación del estado de ánimo) y otros no. Dentro de los primeros se encuentran el delta-9-THC, el CBD (cannabinol) y el delta-8-THC, con distintas potencias y concentraciones en la planta, siendo el más potente y abundante el delta-9-THC. Estos compuestos son los responsables de producir los efectos buscados por los usuarios recreativos. 11 Por el contrario, si bien el CBD es un compuesto que actúa en el sistema nervioso central y por lo tanto es psicoactivo, no tiene los efectos psicotrópicos del THC. Por el contrario, antagoniza los efectos psicotomiméticos (psicótico símiles) que éste produce. Actualmente, el CBD es el cannabinoide al que se le reconocen más efectos beneficiosos para el tratamiento de algunos síntomas y enfermedades, y con mayor margen terapéutico; vale decir, con efectos secundarios leves en un amplio rango de dosis. En general, el CBD es muy bien tolerado. CB1R: El receptor cannabinoide tipo 1, normalmente abreviado como CB1, es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G localizado principalmente en los sistemas nerviosos centrales y periféricos. Se activa por los neurotransmisores endocannabinoides, anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG); por cannabinoides de plantas, como el compuesto THC, el ingrediente activo del Psicotrópico, cannabis; y los análogos sintéticos del THC. 12 CB2R: El receptor cannabinoide de tipo 2(CBR2) es un receptor cannabinoide heterotrímero localizado principalmente en los nodos linfáticos. Es activado por los cannabinoides. Su activación tiene numerosas implicaciones en el Sistema inmune, y su bloqueo como tratamiento para la osteoporosis. Aunque se está debatiendo mucho al respecto y algunos dicen que es uno de los factores que alteran la cognición y el humor, parece ser que no se ha demostrado que sea responsable de los efectos psicoactivos del cannabis y derivados. Es uno de los dos principales receptores cannabinoides, junto al Receptor cannabinoide de tipo 1, pertenece a la familia de los Receptores semejantes a Rodopsina, de la superfamilia de los Receptores acoplados a proteínas G. Inhiben la adenilato cinasa de manera sensitiva a la toxina de tos ferina, dependiente a una dosis y estereoselectiva.12 Características del cannabidiol: El tipo de weed que utilizaremos de cannabis indica que son originarias de climas secos y montañosos tales como zonas del subcontinente asiático como Afganistán, Pakistán y la India. Su follaje se compone de hojas gruesas de color verde oscuro debido a un nivel alto nivel de clorofila. Es conocido por tener efecto relajante, narcótico y sedante que afecta, sobre todo, a nuestro cuerpo con la finalidad de aliviar el estrés, el dolor o ayudar a conciliar el sueño. Por lo que su consumo está estrechamente vinculado con los usos de la marihuana medicinal, debido a su nivel de cannabinoides que, a diferencia del Cannabis Sativa, la variedad de marihuana Indica presenta un bajo contenido de THC y un alto contenido de CBD. El Cannabidiol (CBD) es considerado como el principal cannabinoide con un valor medicinal, el cual regula y apacigua el efecto del THC.13,14 Mecanismo de acción del cannabidiol en el SNC: En primer lugar los cannabinoides no actúan específicamente sobre el organismo, sino que son reconocidos por receptores localizados en la superficie celular de manera específica que forman parte de un sistema endógeno diana de ligandos endógenos: el sistema endocannabinoide. Este conjunto de receptores y ligandos endógenos cumplen una función en la regulación de la homeostasis del organismo, siendo el THC una molécula externa que mimetiza la acción de sustancias endógenas. Entonces el conocimiento de estos ligandos, su mecanismo de acción, la localización de los receptores; en definitiva, el desglose del sistema endocannabinoide y de los mecanismos que este regula, aporta un interesante potencial terapéutico a través de su modulación farmacológica.15 El Cannabidiol, o CBD, cannabinoide considerado no psicoactivo, desde hace un tiempo ha adquirido protagonismo por diferentes razones. Por un lado, por su efecto modulador sobre el THC. Este efecto, si se administra previamente, es sinérgico y potencia el efecto del THC facilitando su paso a través de la barrera hematoencefálica. Al administrarlo conjuntamente, disminuye la ansiedad y taquicardia que puede aparecer al iniciar el consumo de THC. También se detecta una disminución del efecto psicoactivo. El CBD además posee propiedades antiinflamatorias, ansiolíticas, antidepresivas, analgésicas, antioxidantes, neuroprotectoras y antineoplásicas.15 Componentes: Los ligandos endógenos son derivados de ácido araquidónico, destacando la anandamida y el 2- araquidonil-gliceril. Su diana son receptores acoplados a proteínas G de los cuales actualmente se conocen CB1 y CB2. Entonces el principal mecanismo de acción de ambos reside en el acoplamiento a proteínas Gi/o cuya activación inhibe la acción de la adenilatociclasa disminuyendo la síntesis de AMPc. Esto modula la capacidad de fosforilación de proteínas quinasas dependientes de AMPc y la activación de la vía de las MAP quinasas. Además, la activación de CB1 también induce la inhibición de canales de Ca2 + tipo N y P/Q y un aumento de la conductancia del K +. Frecuentemente, estos receptores se localizan en terminaciones nerviosas regulando la liberación de otros neurotransmisores y protegiendo así frente a la sobreactivación o sobre inhibición provocada por estos. Una vez cumplida su función, los endocannabinoides son recaptados al espacio intracelular mediante un transportador de membrana (ANT) e hidrolizados por la enzima amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH). 16 Localización: Los receptores CB1 y CB2 difieren en su distribución en el organismo. En primer lugar CB1 se localiza principalmente en el sistema nervioso central y adicionalmente en tejidos periféricos como pulmón, endotelio vascular, músculo liso, órganos reproductivos y tracto gastrointestinal. Y en segundo lugar los receptores CB2 se localizan principalmente en el sistema inmune y además en páncreas, hígado y médula ósea. Por tanto, a grandes rasgos, la acción mediada por CB1 es la responsable del efecto central asociado a los cannabinoides, mientras que la derivada a partir de CB2 se asocia a su efecto antiinflamatorio y modulador inmunitario. 17 Cabe de resaltar que la localización de los receptores cannabinoides se correlaciona con su efecto en el organismo y su modulación farmacológica con el efecto terapéutico.17 Disponibe en: https://www.fundacion-canna.es/sistema-endocannabinoide Implicaciones del sistema endocannabinoide: El sistema endocannabinoide tiene características que difieren de forma exclusiva de otros sistemas neurotransmisores. En primer lugar, los endocannabinoides actúan como neuromoduladores que inhiben la liberación de otros neurotransmisores, tales como GABA (el principal neurotransmisor inhibidor) y glutamato (el principal neurotransmisor excitador). La sinapsis es la comunicación entre dos neuronas.14,16 La neurona presináptica, que es la que libera los neurotransmisores, y la neurona postsináptica, que es la que se activa con los neurotransmisores. Los endocannabinoides son neurotransmisores retrógrados que se liberan desde la neurona postsináptica. Como respuesta a un estímulo, la neurona postsináptica sintetiza y libera los endocannabinoides en la hendidura sináptica que estimulan los receptores cannabinoides sobre la neurona presináptica, inhibiendo la liberación de neurotransmisores. Además, los endocannabinoides no se ubican en las vesículas sinápticas (vesículas situadas dentro de la neurona presináptica que contiene los neurotransmisores) y se sintetizan según la demanda de los fosfolípidos de membrana, y se liberan inmediatamente en la hendidura sináptica.14,16 Entonces la función principal del sistema endocannabinoide es la regulación de la homeostasis del cuerpo. Entre ellos el sistema endocannabinoide juega un papel importante en muchos aspectos de las funciones neuronales, incluyendo el aprendizaje y la memoria, la emoción, el comportamiento adictivo, la alimentación y el metabolismo, el dolor y la neuroprotección. También se ve involucrado en la modulación de distintos procesos a nivel cardiovascular e inmunológico, entre otros. La distribución de los receptores CB-1 en el cerebro se correlaciona con las acciones farmacológicas de los cannabinoides. Su alta densidad en los ganglios basales se asocia con los efectos enunciados en la actividad locomotora. La presencia del receptor en el hipocampo y el córtex están relacionados con los efectos sobre el aprendizaje y la memoria y con propiedades psicotrópicas y antiepilépticas. 17 El sistema endocannabinoide interactúa con múltiples neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina, el GABA, la histamina, la serotonina, el glutamato, la norepinefrina, las prostaglandinas y los péptidos opioides. La interacción con estos neurotransmisores es la responsable de la mayoría de los efectos farmacológicos de los cannabinoides. 17 La presencia de receptores CB-1 y CB-2 en los órganos implicados en la absorción de nutrientes, en la ingesta y el equilibrio de energía, como el hígado, el tracto intestinal, el páncreas, el bazo, los músculos esqueléticos y los adipocitos explica la acción terapéutica de los cannabinoides sobre la regulación del equilibrio alimentario y energético. Una propiedad terapéutica muy interesante del CBD es su efecto anticonvulsivante o antiepiléptico, que puede abrir nuevas perspectivas terapéuticas para algunos tipos de epilepsias resistentes a la mayoría de fármacos antiepilépticos al uso. La epilepsia es una enfermedad neurológica que se manifiesta a consecuencia de una alteración en la actividad neuronal de alguna zona cerebral. Se presentan entonces las crisis comiciales o ataques epilépticos, que pueden ser de muchos tipos, dependiendo de la epilepsia que se padezca. Las epilepsias pueden ser de muchas causas, pueden aparecer después de un traumatismo craneal, de una meningitis, de algún problema durante el parto, de una alteración metabólica, etc. Luego encontramos otras epilepsias de origen genético y epilepsias de origen desconocido o idiopáticas. 15 Las crisis epilépticas y la enfermedad en sí, provocan muchos problemas cognitivos y psicológicos, habiendo siempre morbilidad neuronal después de cada crisis, que determinará el pronóstico a corto y medio plazo. Los antiepilépticos no siempre contienen la enfermedad, y se usan solos o combinados entre sí. Algunos cannabinoides modulan la actividad neuronal, atenuando la hiperexcitabilidad que presenta el paciente epiléptico. Debido a su acción antineuroinflamatoria y reducir el estrés oxidativo, acciones que son en gran parte las responsables del daño cerebral, es por lo que tienen un efecto neuroprotector.14,16 Interacción del cannabidiol con las convulsiones Sabemos que la epilepsia es una de las enfermedades más frecuentes de las patologías neurológicas. Alrededor del 60 a 70% de los pacientes con diagnóstico de epilepsia tienen buen pronóstico, es decir no vuelven a presentar crisis y no necesitan de ningún tratamiento y recuperan el estado de salud. A pesar de que en la actualidad contamos con más de 20 diferentes tipos de fármacos para la epilepsia, el 30 a 40% de los pacientes continúan teniendo crisis. Incluso la aparición en las últimas dos décadas de nuevos fármacos no ha logrado una sustancial reducción de la proporción de enfermos con epilepsia resistente al tratamiento. Toda esta situación lleva a que investigadores, pacientes y sus familiares busquen alternativas terapéuticas. Los mejores estudiados de estos cannabinoides (denominados «fitocannabinoides”) son el Δ9 -tetrahidrocannabinol (Δ9 -THC) y el cannabidiol y sus metabolitos. La mayoría de los efectos psicoactivos del cannabis son mediados por el Δ9 – THC. El mayor receptor de cannabinoides en el sistema nervioso central es el cannabinoides 1 (CB1R), a nivel presináptico, receptor acoplado a la proteína G que activa los canales voltaje-calcio y aumenta la conducción de los canales-potasio a en las terminales presinápticas Disponible: en: http://www.farmacologia.hc.edu.uy/images/De_Santis_A_Speranza_N_-_Cannabis.pdf En la actualidad se desconoce el mecanismo de acción exacto en la epilepsia, sin embargo, se han planteado algunas hipótesis: modula el transportador ENT, el receptor GPR55 y el canal TRPM8, los cuales están involucrados en fenómenos de hiperexcitabilidad neuronal. También modula la activación del receptor serotoninérgico 5HT1a, algunos receptores de glicina y el canal TRPA1, los cuales ayudan a regular las concentraciones de calcio intracelular. Adicionalmente, el CBD es un potente inhibidor de ciertas enzimas hepáticas (CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19), por lo que inhibe el metabolismo de algunos fármacos antiepilépticos que utilizan el mismo sistema enzimático, potenciando sus propiedades antiepilépticas; es el caso del clobazam, el topiramato, la zonisamida y la eslicarbazepina.18 Preparación del cannabidiol Hay que tener claro que el cannabidiol es una de las formas más seguras de utilizar un principio activo del cannabis con fines terapéuticos, y en realidad muchas personas no lo saben, pero lo pueden preparar ellos mismos. La proporción de los distintos cannabinoides difiere según la variedad de la planta. El THC es el principal constituyente psicoactivo del cannabis y responsable de la analgesia, y también de los cambios en la percepción que algunas personas no desean. El CBD los modula y favorece la relajación. Lógicamente la enfermedad puede requerir que prime uno u otro: THC en el cáncer, CBD en la epilepsia, como es el caso de nuestra investigación, por ejemplo. Entonces el CBD está siendo noticia por su gran abanico de posibilidades, y al tratarse de una gran promesa está siendo respaldado por una serie de estudios científicos que cada vez son más abundantes. Aunque muchos artículos hablan sobre los usos y beneficios del aceite de CBD, la mayoría de las personas tienen dudas sobre una pregunta clave: ¿Cómo se produce el aceite de CBD? Permítenos aclarar el proceso: desde el cultivo de las plantas, hasta la cosecha y la extracción. Incluso iremos más allá de lo básico, adoptando medidas adicionales que ayudan a conseguir que el aceite sea más puro y potente. Prepárate, aquí tienes los principios básicos de la producción del aceite de CBD. Todo comienza con un cultivo adecuado del cáñamo. Las semillas de cáñamo industrial se seleccionan cuidadosamente por su abundancia natural de CBD y contenido reducido de THC. Se realizan pruebas al suelo antes de cultivarlo, para estar seguros de que no haya signos de contaminación. Después, se siembran las semillas y las plantas de cáñamo crecen durante 120 días. Hacia el final del período de floración, las plantas se cosechan. Se cortan cerca de la raíz, se eliminan las semillas y las hojas, y el tallo se deja secar. Los tallos se empapan, para ablandar la fibra, en un proceso conocido como "retracción". Después viene la "decorticación", la fibra se separa del tallo manualmente para su posterior procesamiento. Ahora podemos pasar a la extracción del CBD. El CBD o cannabidiol actúa como antagonista del THC, contrarrestando la psicoactividad de este cannabinoide y minimizando sus efectos secundarios (taquicardia, alteración de la percepción, hambre, sequedad bucal). Además, el CBD tiene múltiples cualidades terapéuticas que pueden ayudar a combatir problemas como el insomnio, el estrés o los dolores crónicos e incluso contribuir al tratamiento de enfermedades como la epilepsia o reducir la espasticidad provocada por la esclerosis múltiple. El mercado se está llenando de nuevas versiones de semillas ricas en CBD que permiten un consumo que no entorpece o bloquea al usuario en sus actividades diarias. Nuevas variedades que, además, combinan los beneficios del cannabidiol con otras características propias de las genéticas más valoradas a nivel mundial. Cada variedad de cepa tiene beneficios particulares, a continuación nombramos algunas de las cepas más características por su contenido en CBD. Empezando tenemos a la OG Kush CBD, esta cepa procede de un cruce entre la OG Kush californiana y la línea de élite de CBD. Esta variedad es destacable ya que tiene un incomparable exotismo aromático, combinado con los beneficios del CBD. Gracias al alto porcentaje en CBD, OG Kush CBD tiene atenuados los potentes efectos psicoactivos de la planta original si bien mantiene el efecto embriagante justo para que los usuarios puedan obtener los beneficios del CBD sin experimentar los del THC. Por otro lado también tenemos otra cepa, la Dinamed CBD Plus. Esta variedad posee tricomas con mucho cannabidiol, pues alcanza hasta un 20% de CBD. Eso sí, es una variedad para aquellos que no quieran disfrutar de los efectos del THC, pues sus niveles son inferiores al 1%. Esto la convierte en una buena genética para uso medicinal, pues se pueden utilizar las propiedades medicinales del CBD sin los efectos secundarios que provoca el THC. Es un híbrido de dominancia Sativa, sus hojas se tiñen de tonalidades púrpura durante las últimas semanas de floración si la temperatura a la noche baja 10 grados respecto a la diurna. Dinamed CBD Plus es una buena productora que con pocos cuidados da abundantes cosechas. Además tenemos a la Industrial Plant Autoflowering CBD, esta cepa autofloreciente rica en CBD es una de las genéticas ricas en CBD más rápidas ya que tiene un ciclo de vida completo de 70 días desde su germinación. Esta variedad mantiene las cualidades productivas y aromáticas de su madre Industrial pero gracias a su proporción THC y CBD 1:2 (5% y 10% respectivamente), la potencia de su efecto es moderada y la sensación que provoca es muy agradable. Velocidad autofloreciente combinada con un alto rendimiento y con los efectos beneficiosos del CBD, tres cualidades que, unidas, convierten a la Industrial Plant Autoflowering CBD en un gran descubrimiento. Métodos de extracción de CBD Existen tres métodos principales para extraer CBD: con un aceite de grado alimenticio (como el aceite de oliva), con disolventes líquidos o con extracción con CO 2 supercrítico. La extracción con disolvente líquido es el método industrial más común. Sin embargo, por razones de calidad y precisión, Cibdol utiliza el CO 2 supercrítico. Vamos a ver los pros y los contras de cada método. Extracción con aceite El aceite de CBD tiene principalmente cannabidiol, que no es psicoactivo y es muy útil en los casos de epilepsia. El aceite THC tiene mayor concentración de THC, que es psicoactivo pero es útil para aumentar el apetito, aliviar dolores y los malestares de la quimioterapia (náuseas, vómitos, etc.). Se obtiene por destilación con vapor de agua de las flores y hojas superiores de la planta. Su composición química es diferente y es producido y distribuido principalmente en Francia y otros países de Europa. Utilizar aceites para extraer CBD es uno de los métodos más sencillos. Es popular entre los productores caseros. El proceso comienza con el uso de calor para descarboxilar la materia prima vegetal y activar así los cannabinoides, como el CBD. El siguiente paso es agregar aceite de oliva al cannabis, calentando la mezcla a 100°C durante 1-2 horas en total. Esto hace que el aceite de oliva se evapore, dejando un aceite de CBD altamente concentrado. En la elaboración del aceite de cannabis con fines medicinales debe tomarse en cuenta tanto la variedad y la parte de la planta como el método de extracción que garanticen la calidad y el contenido de principios activos del producto, de tal manera que se pueda conocer con precisión la dosis y el tipo de cannabinoide que está recibiendo el paciente según la dolencia a tratar. En la elaboración artesanal del aceite debe entrenarse previamente al personal para que se usen buenas prácticas de manufactura (BPM) y se evite: a) la contaminación del producto; b) la pérdida de los principios activos por un calentamiento excesivo y c) los posibles accidentes que pueden ocurrir especialmente cuando se utilizan solventes muy inflamables (butano, hexano) o tóxicos (alcohol isopropílico). Extracción con disolvente líquido La extracción con disolvente líquido suele realizarse con etanol, propano o butano. La materia vegetal se hierve con uno de estos disolventes para extraer los compuestos deseados (en este caso, el CBD). La solución se filtra y el disolvente restante se purga por calor/vacío, dejando un concentrado rico en CBD. Otros Usos del Aceite del Cannabidiol El aceite de CBD, científicamente conocido como aceite de cannabidiol, ha sido comercializado a gran escala como un producto que cura o mejora distintas patologías, desde inflamación y dolor crónico hasta ansiedad e insomnio. Para las personas con trastornos hemorrágicos también cumple un papel muy importante por que cumple con un papel de anticoagulante. El aceite de Cannabidiol tiene propiedades terapéuticas como: antiinflamatorio, analgésico, neuroprotector, anticonvulsivante, antioxidante, anti-náusea y antiemético antitumoral ansiolítico, antipsicótico, reductor de la apetencia por heroína, cocaína y alcohol, inmunomodulador Estas propiedades terapéuticas se utiliza como tratamiento para distintas enfermedades aparte de la epilepsia como son: enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, Alzheimer, Parkinson y Esclerosis Múltiple), dependencias químicas, ansiedad, psicosis, trastorno de espectro autista, enfermedades inflamatorias crónicas como la poliartritis crónica, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, acompañamiento de la quimioterapia, tratamiento antitumoral y en ocasiones más allá de sus usos terapéuticos es usado como suplemento alimentario. Extracción con CO₂ supercrítico Este es el método de extracción que usamos en Cibdol, ya que consideramos que produce el aceite de la mejor calidad. La extracción con CO 2 supercrítico también es un método popular fuera de la industria del cáñamo/CBD; se suele utilizar en los sectores de cosmética y farmacia. A su presión y temperatura "críticas", el CO 2 adquiere un estado entre líquido y gas, que le permite exhibir los rasgos de ambos estados. La extracción con CO2 supercrítico utiliza CO 2 como un "solvente verde" para extraer CBD. El CO 2 debe alcanzar la presión y temperatura óptimas para que pueda producirse la extracción. Esto requiere precisión y un conocimiento especializado, ya que cada compuesto se aísla a una temperatura diferente. En los sistemas de extracción a nivel industrial, hay tres componentes: el recipiente de extracción, el acumulador y el separador. El recipiente de extracción se llena con cannabis molido y el acumulador bombea CO 2 líquido al recipiente. Esto crea una mezcla de CO 2 y cannabinoides. El separador luego coge la mezcla, elimina el CO 2 y aísla el extracto de CBD. Pros: La extracción con CO 2 es un método seguro tanto para las personas como para el medio ambiente. No requiere ningún producto químico tóxico, y emplea un sistema de circuito cerrado con la posibilidad de reciclar el CO2. Dado que la extracción con CO2 funciona a temperaturas más bajas que los disolventes líquidos, conserva mejor el perfil de terpenos de la planta de cáñamo, lo que da como resultado un aceite más rico y beneficioso. Contras: Este método es muy caro debido al equipo necesario. Dado que requiere conocimiento especializado, es esencial contar con un químico profesional y experimentado. Ambas cosas hacen que la extracción con CO 2 no sea apta para hacerlo de forma casera. Los métodos de extracción anteriores pueden producir un aceite de CBD decente por sí mismos, y muchas compañías lo dejan así. Sin embargo, existen medidas adicionales que se pueden tomar para obtener un producto final realmente excelente. Aquí tienes algunos pasos adicionales importantes que Cibdol añade al proceso de producción. Es nuestra forma de ir más allá para producir el producto de la mejor calidad. Descarboxilación del CBD Cuando se trata del cannabis, la descarboxilación es el proceso de emplear calor para convertir los ácidos cannabinoides en cannabinoides activos. Cuando se aplica calor a temperaturas específicas y durante periodos de tiempo precisos, se elimina un grupo carboxilo de los ácidos cannabinoides. Se libera dióxido de carbono, y lo que queda es un cannabinoide activo. Por ejemplo, cuando el ácido cannabinoide CBDA se descarboxila, se convierte en CBD. La descarboxilación del aceite de CBD a escala comercial es un proceso complejo que implica delicadeza y experiencia. Para hacerlo de forma segura, debe hacerse en un laboratorio, bajo la guía de expertos, utilizando equipos especialmente diseñados para ello. Dicho esto, si se realiza correctamente, la descarboxilación ayuda a garantizar que el aceite de CBD alcance la máxima potencia (para que puedas obtener el máximo beneficio). Purificación En Cibdol, purificamos nuestro aceite de CBD utilizando un sistema de filtración especializado. Este proceso elimina las grasas no deseadas, la clorofila y los productos químicos. El aceite de CBD no purificado o "crudo" es de color más oscuro. Puede tener una concentración inconsistente y un olor fuerte. El aceite purificado es de color más claro, tiene un aroma discreto y natural, una gran potencia y una consistencia pura y líquida. Además de nuestro sistema de filtración, probamos nuestros aceites exhaustivamente para asegurarnos de que estén libres de contaminantes artificiales, aditivos o vida microbiana nociva. Además, las pruebas de terceros aseguran que nuestros productos son tan puros como garantizamos. Enriquecido con terpenos Los terpenos son compuestos aromáticos que se encuentran en el cannabis. Cada uno de ellos tiene propiedades únicas, algunas de las cuales muestran potencial terapéutico. Por ejemplo, hay estudios que han descubierto que el terpeno mirceno, que tiene un aroma terroso, puede aliviar el dolor, la inflamación y el estado de ánimo deprimido. El proceso de extracción del CBD de la planta de cáñamo puede provocar cierta pérdida de terpenos. Por esta razón, Cibdol añade un paso de enriquecimiento de terpenos a nuestro modelo de producción de aceite de CBD. Retenemos la cantidad máxima de terpenos mediante el uso de un proceso de destilación de vapor patentado. Esto ayuda a preservar mayor cantidad de los beneficios holísticos que tiene la planta de cáñamo. Algo interesante que tener en cuenta además es el hecho de saber cómo tomarlo, puesto que, aunque lo sepamos preparar es muy posible que no sepamos utilizarlo. En el caso del cannabidiol, se toman varias gotas de este, dejando que se disuelvan debajo de la lengua. No es posible especificar una dosis porque depende de la concentración del principio activo en la planta, el método de elaboración, la fisiología del paciente y el trastorno a tratar. Se aconseja comenzar con 2 gotas, 3 veces al día, y aumentar la dosis, sin llegar a cantidades que provoquen efectos tóxicos y no sugeridos. 19 Dosis efectiva para el tratamiento de convulsiones Respecto a este tema, tenemos el estudio más reciente sobre el tema se presentó en la 69° Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología, que se llevó a cabo en Boston. La investigación evaluó los beneficios del cannabidioal en 225 personas con una edad promedio de 16 años, que sufrían de síndrome de Lennox-Gastaut. El estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo duró 14 semanas y probó si un aceite de cannabidiol redujo el número de un tipo específico de convulsiones, conocidos como ‘convulsiones Drop’, en comparación con un placebo. 20 Los participantes tenían un promedio de 85 ataques mensuales y previamente habían intentado una media de seis medicamentos para la epilepsia. Durante el estudio, estaban tomando un promedio de tres fármacos. A un grupo se les suministró una dosis diaria mayor de 20 mg /kg, a otros una dosis menor de 10 mg /kg y a un tercer grupo placebo, como un complemento a su tratamiento.Los científicos informaron que los que tomaron la dosis más alta tuvieron una reducción del 42% en sus convulsiones. El grupo que tomó la dosis más baja redujo sus episodios en un 37%, mientras que los participantes que tomaron el placebo tuvieron una reducción del 17 %. También se evaluaron los efectos secundarios: los presentaron el 94% de los participantes que recibieron la dosis más alta de aceite de CBD, el 84 % de los que tomaron la dosis más baja y el 72% de los que tomaron placebo.Sin embargo, los efectos secundarios fueron moderados: los dos más comunes fueron disminución del apetito y somnolencia. Con respecto al uso de CBD purificado al 100%, se han publicado 3 ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Uno de ellos se realizó en pacientes con síndrome de Dravet y los otros 2 se realizaron en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. En el estudio de síndrome de Dravet, los pacientes evaluados tenían entre 2,3 y 18 años de edad, el 43% logró una reducción de más del 50% de las crisis y el 5% logra libertad completa de crisis. En el estudio de síndrome de Lennox-Gastaut, los pacientes evaluados tenían entre 2 y 55 años de edad, el 46% logró una reducción de más del 50% de las crisis y el 6% logró libertad completa de las crisi1s. En la imagen se resumen los principales hallazgos de estos estudios. Una de las principales limitaciones de estos estudios es que hasta el 66% de los pacientes (en el estudio de síndrome de Dravet) que recibieron CBD también estaban utilizando clobazam; esta correlación podría tener mucha significación clínica debido a la reciente evidencia que indica que los niveles de n-desmetilclobazam (metabolito activo del clobazam) pueden aumentar hasta un 500% después de utilizar el CBD, por lo tanto, los datos informados en estos ensayos clínicos no permiten determinar si la mejoría en la frecuencia de las crisis es consecuencia de una acción directa del CBD o simplemente es el resultado del aumento en los niveles plasmáticos de los fármacos coadyuvantes, principalmente el clobazam. Porcentaje de reducción media de frecuencia de crisis en los 3 ensayos clínicos que evaluaron la eficacia del CBD como terapia coadyuvante en pacientes con síndrome de Dravet y síndrome de Lennox-Gastaut. Para los pacientes con síndrome de Dravet, la frecuencia de crisis se refiere a las crisis convulsivas. Para los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, la frecuencia de crisis se refiere a las crisis de caída. Los valores de p se refieren a las comparaciones entre cada grupo de CDB y el grupo de placebo correspondiente. Eficacia clínica La evidencia de 34 estudios en 6 especies de animales diferentes ha demostrado que el Δ9THC es anticonvulsivante en el 61% de los casos, proconvulsivante en el 2,9% de los casos, tiene una respuesta mixta en el 2,9% de los casos y no tiene ningún efecto significativo en el 32,4% de los casos. El CBD y su homólogo, la cannabidivarina, son anticonvulsivantes en el 80,5% de los casos y no tienen ningún efecto significativo en el 19,5% de los casos. A diferencia del Δ9-THC, ningún estudio preclínico demostró que el CBD y la cannabis divina tuvieran propiedades proconvulsivantes. A partir de estos estudios en modelos animales, se ha comenzado a utilizar CBD purificado al 100% y extractos de cannabis enriquecidos con CBD para el tratamiento de la epilepsia en humanos.15 Eficacia clínica en humanos: El uso de cannabinoides y específicamente, el CBD ha aumentado en respuesta a varios informes anecdóticos de respuesta notable en personas con epilepsia y la percepción de que una sustancia o medicamento derivado de una fuente natural sería más seguro que otros agentes. Un documental especial de CNN"Hierba" presentó a una niña llamada Charlotte Figi con síndrome de Dravet, que tenía convulsiones médicamente intratables y deterioro intelectual. No había respondido a varios medicamentos antiepilépticos anteriores. A la edad de cinco años, su madre empezó a darle un cannabis con alto contenido de CBD. o. En respuesta al tratamiento con aceite de CBD, tuvo una mejora notable en el control de las convulsiones y la cognición. Este y otros informes similares llevaron a muchas personas a buscar desesperadamente CBD para el tratamiento de la epilepsia. Un estudio de Porter et al. encuestaron a padres que pertenecían a un grupo de Facebook que usaban extractos de CBD para tratar las convulsiones de sus hijos. Entonces 19 encuestados (13 tenían síndrome de Dravet, cuatro tenían síndrome de Doose y uno cada uno tenía síndrome de Lennox-Gastaut [LGS] y epilepsia idiopática), 16 (84%) informaron una reducción de la frecuencia de las convulsiones, incluidos dos (11%) que lograron completa libertad de convulsiones Con un interés creciente en el uso terapéutico potencial del CBD en la epilepsia, se completaron tres ensayos controlados aleatorios (ECA) utilizando una formulación purificada oral de CBD. El primer ensayo doble ciego controlado con placebo que estudió la eficacia del aceite de CBD como agente complementario en comparación con placebo en 120 niños y adultos jóvenes con convulsiones resistentes al tratamiento y síndrome de Dravet. Este estudio mostró una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de convulsiones en el grupo de CBD, en contraste al placebo. El segundo ECA publicado también fue un ensayo multicéntrico que investigó la eficacia del CBD (20 mg / kg / día) como terapia complementaria para las crisis epilépticas en 171 pacientes (de dos a 55 años) con LGS resistente al tratamiento. El estudio demostró una reducción estadísticamente significativa en el número mensual de ataques epilépticos en el grupo de CBD en comparación con el grupo de placebo. Otro ECA evaluó el CBD adyuvante en 225 pacientes con LGS, comparando dos dosis (20 mg / kg / día y 10 mg / kg / día) del CBD purificado; este estudio demostró una reducción significativa en las crisis epilépticas versus placebo con ambas dosis. En resumen, los ECA de buena calidad han demostrado un efecto positivo del CBD en el síndrome de Dravet y LGS Se necesita una supervisión médica adecuada para controlar y gestionar la dosis adecuada, los efectos secundarios, la validez del producto y las posibles interacciones fármaco-fármaco. Los neurólogos deben estar atentos a los cambios legislativos a nivel estatal y federal y educar a las personas sobre las diferencias entre el aceite de CBD recetado y la marihuana medicinal. Selección de los estudios farmacológicos con el uso de cannabidiol en pacientes con Epilepsia: Metodología Diseño de investigación: Nuestro estudio es un diseño de investigación descriptivo, ya que estamos recopilando y analizando distintos artículos experimentales y de investigación para dar a conocer el método alternativo apropiado en base a su dosis, cepa y preparación, siempre explicando el porqué y cómo funciona este en el organismo, describiendo cada proceso para poder demostrar la eficacia y seguridad del aceite de cannabidiol en pacientes con convulsiones desde la niñez. Estrategia PICO Pregunta: ¿Cuál es el mejor método alternativo para el tratamiento de convulsiones en pacientes con resistencia a anticonvulsivantes? P I C O (PACIENTE) = Pacientes adultos con convulsiones desde niños de los cuales han presentando un mayor porcentaje de convulsiones en los últimos tiempos, debido a que los anticonvulsivantes no han tenido efecto (eficacia) para poder frenar la sobreexcitación neuronal, por lo cual han tenido que recurrir a un tratamiento alternativo. (INTERVENCIÓN) = El cannabidiol como freno en la sobreexcitación neuronal. (CONTROL)= valproato, etc). Anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, (OUTCOMES) = Disminución de la sobreexcitación neuronal, quiere decir disminución de las convulsiones, por el uso de aceite de cannabis a base de CBD. Pregunta: ¿Es el cannabidiol una alternativa como tratamiento seguro y eficaz? P (PACIENTE) = Pacientes adultos con convulsiones desde niños de los cuales han presentando un mayor porcentaje de convulsiones en los últimos tiempos, debido a que los anticonvulsivantes no han tenido efecto (eficacia) para poder frenar la sobreexcitación neuronal, por lo cual han tenido que recurrir a un tratamiento alternativo. I C O (INTERVENCIÓN) = El cannabidiol como freno en la sobreexcitación neuronal siendo eficaz y seguro sin presentar reacciones adversas en los pacientes (CONTROL)= valproato, etc). Anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, (OUTCOMES) = El cannabidiol no causa ninguna reacción adversa en los pacientes adultos y frena de manera eficaz las convulsiones en los pacientes adultos con resistencia a medicamentos anticonvulsivantes. Pregunta: ¿La preparación del aceite de cannabidiol influenciara en la eficacia y seguridad en pacientes con convulsiones desde su niñez? P I C O (PACIENTE) = Pacientes adultos con convulsiones desde niños de los cuales han presentando un mayor porcentaje de convulsiones en los últimos tiempos, debido a que los anticonvulsivantes no han tenido efecto (eficacia) para poder frenar la sobreexcitación neuronal, por lo cual han tenido que recurrir a un tratamiento alternativo. (INTERVENCIÓN) = La preparación del aceite de cannabidiol a base de la cepa determinará una mayor eficacia y seguridad para el freno en la sobreexcitación neuronal. (CONTROL)= valproato, etc). Anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, (OUTCOMES) = la preparación del aceite de cannabis con cepas con mayor contenido de CBD que THC tendrá mayor eficacia y seguridad en pacientes con convulsiones. Discusión: La eficacia del cannabidiol frente a la enfermedad de la epilepsia es muy prometedora, como vimos tiene gran eficacia en pacientes que sufren convulsiones epilépticas, la manera de preparar y administrar a un paciente con un recomendación médica tiene que ser de sumo cuidado ya que administrar una dosis no recomendable puede que no tenga los mismos efectos que nosotros estemos esperando, si bien muchos investigadores afirman y recomiendan el uso del aceite de cannabidiol, hay muchos otros que no lo recomiendan por el miedo a generar al paciente una adicción y que la salud empeore progresivamente del paciente. Ahora hablando sobre la dosis correcta para este tratamiento de las convulsiones se evaluó los beneficios del cannabidiol en 225 personas con una edad promedio de 16 años, que sufrían de síndrome de Lennox-Gastaut. Donde dio como resultados que la dosis de 20 mg/kg tuvieron una reducción del 42% en sus convulsiones. Y esto es debido a que el mayor receptor de cannabinoides en el sistema nervioso central es el cannabinoides 1 (CB1R), a nivel presináptico, receptor acoplado a la proteína G que activa los canales voltaje-calcio y aumenta la conducción de los canales-potasio a en las terminales presinápticas. Y este ayuda modulando el transportador ENT, el receptor GPR55 y el canal TRPM8, los cuales están involucrados en fenómenos de hiperexcitabilidad neuronal. También modula la activación del receptor serotoninérgico 5HT1a, algunos receptores de glicina y el canal TRPA1, los cuales ayudan a regular las concentraciones de calcio intracelular. Adicionalmente, el CBD es un potente inhibidor de ciertas enzimas hepáticas (CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19), por lo que inhibe el metabolismo de algunos fármacos antiepilépticos que utilizan el mismo sistema enzimático, potenciando sus propiedades antiepilépticas; es el caso del clobazam, el topiramato, la zonisamida y la eslicarbazepina. Y por último es importante resaltar que la mayoría de pacientes que usaron el aceite de cannabidiol según las indicaciones tuvieron resultados muy positivos, menos convulsiones epilépticas que era lo que esperábamos que el CBD haga el efecto en sus receptores CB1 y CB2 y estos puedan llevarlo a cumplir sus funciones y ayudar en la sobreexcitación neuronal que es lo que causaba los espasmos epilépticos y hacer que el paciente tenga buenos resultados y llevar una vida más saludable sin temor a estos ataques epilépticos. Conclusiones Como conclusiones determinamos la eficacia del cannabidiol para el uso en casos de epilepsia en este caso en personas mayores de edad con esta enfermedad, para ello tuvimos que hacer una investigación y determinar sus componentes y su forma de preparación y poder aplicarlo en un caso clínico, con todas la investigaciones realizadas nos dimos cuenta de la gran eficacia que tiene el uso del cannabidiol en este caso hablamos del aceite de cannabidiol, que es la que se utiliza como administración para poder tener al paciente en mejores condiciones. La epilepsia ocurre cuando los cambios en el tejido cerebral hacen que el cerebro esté demasiado excitable o irritable, como resultado de esto tenemos que el cerebro envía señales anormales, esto ocasiona convulsiones repetidas a lo que se conoce como una convulsión epiléptica, es aquí donde entra el uso de cannabidiol, en este caso su aceite hace que las convulsiones disminuyan y a controlar los impulsos nerviosos que envía el cerebro. Determinamos también que el uso de cannabidiol, con una dosis recomendada (esto puede ser variada de acuerdo a la edad), la eficacia del cannabidiol no tiene reacciones o síntomas adversos, siempre para tratar a un paciente con epilepsias es necesaria administrarle la dosis indicada, para poder obtener los resultados esperados, como ver al paciente mejor. Los componentes del cannabidiol que son el THC y CBD, mayormente el THC es utilizado para el cáncer por ser el psicoactivo del cannabidiol, en nuestro caso nosotros profundizamos más el tema en relación al CBD que es utilizado para tratar con la epilepsia por que relaja y estimula, también observamos la manera de preparación del cannabidiol para que esta planta tenga un mejor efecto, por lo tanto necesitamos nosotros transformar de cannabidiol a aceite de cannabidiol, esto se hace para que el aceite de cannabidiol sea el que administremos y lo interesante de todo esto es que cualquier persona puede prepararlo, esto puede tener un punto positivo, porque a veces el comprar este aceite de cannabidiol es muy caro y hay personas que no pueden acceder a comprarlo por ello es necesario que sepan, que es posible prepararlo desde tu casa pero con todas las recomendaciones recomendadas y con la dosis indicada. Una dosis de 20 mg de cannabidiol seria la mas indicada de usar, como vimos es muy importante saber la dosis que podemos aplicar al paciente por eso el más recomendable es 20 mg y no pasarnos o disminuir la dosis ya que podría tener efectos adversos y no los esperados, la persona que use el cannabidiol para tratar alguna enfermedad en este caso la epilepsia, tiene que colocar la dosis indicada, por ello el paciente tendrá los resultados esperados y el cannabidiol actuará de una forma segura sin complicaciones. REFERENCIA 1. Raucci U, Pietrafusa N, Paolino MC, Di Nardo G, Villa MP, Pavone P, Terrin G, Specchio N, Striano P, Parisi P. Cannabidiol Treatment for Refractory Epilepsies in Pediatrics. Front Pharmacol. 2020 Sep 29;11:586110. doi: 10.3389/fphar.2020.586110. PMID: 33117180; PMCID: PMC7550750. 2. Chen KA, Farrar MA, Cardamone M, Lawson JA. Cannabis for paediatric epilepsy: challenges and conundrums. Med J Aust. 2018 Feb 19;208(3):132136. doi: 10.5694/mja17.00699. 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