10.1016@j.jhep.2019.08.026.en.es

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DIARIO
DE HEPATOLOGÍA
Revisar
Autofagia en la adaptación hepática al estrés
Younis Hazari1,2,3, José Manuel Bravo-San Pedro4, Claudio Hetz1,2,3,5,⇑, Lorenzo Galluzzi6,7,8,9,y,
Guido Kroemer4,9,10,11,12,13,⇑,y
Resumen
Palabras llave: Aggrephagy;
La autofagia es un proceso evolutivamente antiguo mediante el cual las células eucariotas eliminan el
material citoplasmático desechable o potencialmente peligroso, para apoyar el metabolismo bioenergético
y adaptarse al estrés. La evidencia acumulada indica que la autofagia opera como un mecanismo crítico de
control de calidad para el mantenimiento de la homeostasis hepática en los compartimentos
parenquimatosos (hepatocitos) y no parenquimatosos (células estrelladas, células endoteliales sinusoidales,
células de Kupffer). De acuerdo con esta noción, la autofagia insuficiente se ha implicado etiológicamente
en la patogénesis de múltiples trastornos hepáticos, incluida la deficiencia de alfa-1-antitripsina, la
enfermedad de Wilson, la esteatohepatitis no alcohólica, la fibrosis hepática y el carcinoma hepatocelular.
Aquí, discutimos críticamente la importancia de la autofagia funcional para la fisiología hepática,
Autofagia mediada por
acompañantes; Gotitas de
lípidos; Lipofagia; Mitofagia;
Respuesta proteica desplegada.
Recibido el 11 de junio de 2019; recibido en
forma revisada el 13 de agosto de 2019;
aceptado el 28 de agosto de 2019
- 2019 Asociación Europea para el Estudio del Hígado. Publicado por Elsevier BV Todos los derechos reservados.
Introducción
La autofagia es un mecanismo celular altamente
coordinado y filogenéticamente conservado que
culmina con la degradación de entidades citosólicas
desechables o potencialmente tóxicas dentro de
orgánulos ácidos (es decir, lisosomas en células de
mamíferos, la vacuola en células de levadura).1,2 El
término autofagia (del griego antiguo 'aὐsόuC.Ao1',
que significa' comerse a sí mismo ') fue introducido
originalmente por los citólogos belgas Christian de
Duve y Robert Wattiaeux en 1966 para distinguir la
degradación de las entidades intracelulares de la del
material extracelular (que se denominó' heterofagia ').3
Estas observaciones se basaron en más de una década
de microscopía electrónica, fraccionamiento de tejidos y
estudios funcionales en el hígado de rata, lo que llevó a
la identificación de los lisosomas como el principal sitio
de degradación del material endógeno y exógeno.4–12
Como referencia, se demostró que el tratamiento con
glucagón estimula la glucogenólisis, la gluconeogénesis
y activa el catabolismo de proteínas durante el mismo
período.13
A día de hoy, 3 vías principales que conducen a la
Se ha descrito la degradación lisosómica del material
citosólico (Figura 1).2 La microautofagia implica la
adquisición de pequeños sustratos autofágicos por
orgánulos ácidos (en mamíferos, endosomas tardíos) tras la
invaginación directa de la membrana.1 La autofagia
mediada por chaperona (CMA) se basa en el reconocimiento
La microautofagia endosómica (la única forma de
microautofagia descrita en mamíferos) generalmente
1Instituto
de Neurociencias Biomédicas
degrada las proteínas citosólicas, ya sea en masa o de
(BNI), Facultad de Medicina, Universidad
forma selectiva.1 CMA tiene una multitud de sustratos, de
de Chile, Santiago, Chile;
2Centro
facto incidiendo en la regulación de una variedad de
procesos relevantes para la homeostasis hepática, incluido
el metabolismo bioenergético y la oncogénesis.14 La
FONDAP de Gerosciencia
(GERO), Salud Cerebral y
Metabolismo, Santiago, Chile;
3Programa
macroautofagia puede degradar entidades citoplasmáticas
desechables (incluidos orgánulos enteros o partes de los
mismos) de una manera bastante inespecífica (p.ej, cuando
es activado por bioener-
de Biología Celular y
Molecular, Instituto de Ciencias
Biomédicas, Universidad de Chile,
Santiago, Chile;
4Equipe
labellisée par la Ligue
contre le cancer, Université de
desafíos de getic), así como con mejoras París, Universidad de la Sorbona,
selectividadp.ej, cuando es impulsado por daño de
orgánulos).15 Se han introducido múltiples neologismos
inducido
para referir
para específico
variantes
de
INSERM U1138, Centre de
Recherche des Cordeliers, París,
Francia;
5Instituto
Buck de Investigación sobre el
Envejecimiento, Novato, CA, EE. UU.;
macroautofagia, que incluye (pero no se limita a):
Departamento de Oncología Radiológica
mitofagia (carga: mitocondrias), agregofagia ogy, Weill Cornell Medical College,
Nueva York, NY, EE. UU.;
(carga: agregados de proteínas), pexofagia (carga:
7Sandra and Edward Meyer Cancer
peroxisomas), reticulofagia (carga: retículo
Center, Nueva York, NY, EUA;
endoplásmico), lipofagia (carga: gotitas de lípidos),
8Departamento de Dermatología,
cophagy (cargo: glucógeno) y xenofagia Escuela de Medicina de Yale, Nueva
6
(carga: patógenos citoplasmáticos).1,16 Macroau- Haven, CT, Estados Unidos;
9Université
Paris Descartes / Paris
La tofagia (de aquí en adelante denominada
V, Paris, Francia;
autofagia) ha estado involucrada en la regulación de 10Plataformas de metabolómica y
biología celular, Gustave Roussy Commúltiples funciones celulares con patoImplicaciones fisiológicas para varios órganos. Instituto del Cáncer prehensive, Villejuif, Francia;
incluido el hígado.17,18
11Pôle de Biologie, Hôpital Européen
La evidencia acumulada indica que las respuestas
Georges Pompidou, AP-HP, París,
de proteínas solubles con un motivo KFERQ por parte de la
autofágicas competentes tanto en los hepatocitos como en las
familia de proteínas de choque térmico A (Hsp70) miembro
células no parenquimatosas (células estrelladas, células
8 (HSPA8), junto con la translocación de dichos sustratos
endoteliales sinusoidales, células de Kupffer) son clave para las
que llevan KFERQ a través de las membranas lisosomales
funciones fisiológicas del hígado.19 De acuerdo con esta noción,
mediante una isoforma de empalme específica de proteína
los defectos en la degradación del sustrato autofágico
de membrana asociada a lisosoma 2 (LAMP2A).14
contribuir a la patología de una variedad de Hospital Universitario,
Estocolmo,
Suecia
Trastornos hepáticos que incluyen deficiencia de
y Comparta la coautoría senior.
alfa-1-antitripsina, enfermedad de Wilson, esteatohepatitis (NASH), fibrosis hepática y hepatocelular
Finalmente, la macroautofagia (Figura 2) se basa en la
generación de un orgánulo de doble membrana (el
autofagosoma) que secuestra material citoplasmático
para su degradación y entrega esta carga a los
lisosomas para su degradación.2
carcinoma (HCC).20 Aquí, discutimos el papel de la autofagia
en la salud y la enfermedad del hígado.
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
Francia;
12Instituto
de Medicina de
Sistemas de Suzhou, Academia
China de Ciencias, Suzhou, China;
13Departamento de Salud de la
Mujer y el Niño, Karolinska
Revisar
Autofagia en fisiología hepática
compartimento de urgencias normal.38 Los desencadenantes
La autofagia ocupa un lugar clave en la regulación de
múltiples funciones hepáticas, así como en la
preservación de la homeostasis hepática.19 reflejando al
menos en parte las características biológicas únicas de
este órgano (Fig. 3). En particular, los hepatocitos tienen
un recambio limitado, con una vida media estimada de
6 a 12 meses, lo que los hace propensos a acumular
subproductos celulares potencialmente perjudiciales en
ausencia de una autofagia competente.21 Aunque los
hepatocitos generalmente están inactivos, pueden
reanudar rápidamente la proliferación en respuesta a
una lesión, que (especialmente en presencia de defectos
de autofagia) crea un riesgo de transformación maligna.
22 De manera similar, el hígado interviene en funciones
centrales en el metabolismo sistémico de la glucosa y
los lípidos, los cuales están íntimamente conectados con
la autofagia.23,24 Además, el hígado está muy expuesto a
xenobióticos y mediadores potencialmente
inflamatorios de la circulación portal, y la autofagia
tiene importantes efectos citoprotectores y
antiinflamatorios.25,26 Finalmente, el hígado es sensible
a la infección por múltiples virus hepatotrópicos, que
son la causa más común de trastornos hepáticos en
todo el mundo. En este contexto, las respuestas
xenofágicas competentes constituyen una primera línea
de defensa clave contra la infección productiva.26 Dicho
esto, es importante tener en cuenta que varios virus,
incluido el virus de la hepatitis B, han desarrollado
estrategias para secuestrar la maquinaria autofágica
para apoyar la replicación y diseminación.27,28
adicionales de la reticulofagia incluyen la privación de nutrientes
El flujo autofágico basal del hígado es bastante elevado en
comparación con el de otros órganos como el cerebro.19
Además, la autofagia hepática fluctúa con el comportamiento
regular de ayuno de alimentación de una manera circadiana y
Puntos clave
La autofagia inicial es
fundamental para el correcto
funcionamiento del hígado en
condiciones fisiológicas.
puede estar fuertemente regulada por episodios de ayuno
prolongados.29 Por lo tanto, en hígados de rata perfundidos, la
y la infección por patógenos.38 En la reticulofagia, el
reconocimiento de carga selectiva se basa en gran medida en
receptores específicos que conectan las proteínas ER con la
maquinaria autofágica general (Figura 2).39 Cuatro proteínas
residentes en ER contienen al menos una región de interacción
LC3 (LIR) que permite tales interacciones, a saber, regulador de
reticulofagia 1 (RETREG1), reticulona 3 (RTN3), homólogo de
SEC62, factor de translocación de preproteínas (SEC62) y
progresión del ciclo celular 1 (CCPG1) (Figura 4A).40–43 RETREG1 y
RTN3 también
poseer
a así llamado
retícula
homología
dominio '(RHD), que favorece la curvatura y
fragmentación de la membrana ER en el curso de la
reticulofagia.44
Los hepatocitos generan respuestas reticulofágicas
competentes al ácido oleico,45 un inductor de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD),46
así como al 1,4-bis [2- (3,5-dicloropiridiloxi)] benceno
(TCPOBOP) y fenobarbital, ambos agonistas del receptor
nuclear subfamilia 1 del grupo I miembro 3 (NR1I3) que
impulsan la proliferación de hepatocitos.47
Además, se ha demostrado recientemente que RETREG1
coopera con la chaperona calnexina ER (CANX) en una
respuesta reticulofágica que asegura la calidad del
procolágeno.48 En particular, RETREG1 interactúa con
CANX unido al procolágeno desplegado en
el lumen ER, dirigiendo en última instancia tales
carga resistente al proteasoma a la reticulofagia por
degradación.48 Por lo tanto, la reticulofagia se destaca como un
importante supresor de la secreción aberrante de colágeno (y,
por lo tanto, de la fibrosis) (Figura 4B).
En resumen, la reticulofagia basal e inducida por
estrés contribuye a la homeostasis y adaptación
hepáticas al garantizar la funcionalidad óptima del
RE en los hepatocitos.
proteólisis dependiente de la autofagia puede aumentar desde
un nivel basal de ~ 1,5% de proteínas hepáticas totales / hora a ~
Lipofagia
4,5% de las proteínas hepáticas totales / hora en caso de
El hígado es el principal órgano del metabolismo de los lípidos,
inanición, lo que conduce a una pérdida de proteínas de casi
asegurando no solo la transformación de primera línea de la
40%, en caso de inanición. se mantiene durante 48 horas.30,31
grasa de la dieta de la circulación portal, sino también la
Se han obtenido resultados similares en hepatocitos
conversión de los lípidos que son liberados en el torrente
primarios cultivados.32 Estos estudios fueron los primeros
sanguíneo por el tejido adiposo.49 Los hepatocitos absorben los
en establecer la importancia de la autofagia para las
ácidos grasos (AG) circulantes y los esterifican rápidamente en el
funciones hepáticas en el contexto de la conducta de
RE para producir triglicéridos y ésteres de colesterol. Tras la
alimentación circadiana. La investigación posterior reveló
acumulación dentro de la bicapa del RE, los lípidos neutros
que múltiples variantes de autofagia específicas de la carga
forman microdominios similares a lentes que son estabilizados
Celular y Molecular, Segundo Piso,
33 son
por proteínas como la biogénesis de gotitas lipídicas BSCL2
Sector B, Instituto de Ciencias
hepática, como se analiza a continuación.
⇑ Autores correspondientes.
Direcciones: Programa de Biología
Biomédicas, Universidad de Chile,
clave para el mantenimiento de la homeostasis
inductora de almacenamiento de grasa 2 (FITM2).50 Estos
Independencia 1027, Santiago, PO
BOX 70086, Chile. Tel .: +
56-2-2978-6506 (C. Hetz); o Centre de
Recherche des Cordeliers, Team 11,
asociada, seipina (BSCL2) y la proteína transmembrana
microdominios de lípidos neutros con forma de lente son
Reticulofagia
inestables y pueden desprenderse de la bicapa del RE debido a
La forma y el volumen del retículo endoplásmico (RE), el
la fluctuación térmica, lo que da como resultado la formación de
principal compartimento subcelular implicado en el
gotitas esféricas de lípidos (LD), que se encuentran en el
plegamiento de proteínas, la secreción y la biosíntesis de
citoplasma y son sitios clave para el metabolismo de los lípidos
lípidos, son muy dinámicos y responden a las condiciones
hepáticos (Figura 5A).50 Los LD tanto nacientes como maduros
de estrés, lo que a menudo resulta en un aumento de la
(generalmente 250-500 nm) están equipados con todas las
(C. Hetz), kroemer @ naranja. fr(G.
biogénesis.34,35 Una vez que se resuelve la homeostasis
enzimas requeridas para la síntesis de triglicéridos, y su tamaño,
Kroemer).
reticular, las células eliminan el exceso de RE para recuperar
interacción física y diafonía funcional con otros orgánulos son
funciones fisiológicas a través de la reticulofagia,36,37
todos finamente regulados.
15 rue de l'Ecole de Médecine, 75005
París, Francia. Tel .: + 33-1-4427- 7667
(G. Kroemer).
Correos electrónicos: chetz @ med.
uchile.cl, chetz @ buckinstitute. org
que también opera en la línea de base para preservar un
184
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
DIARIO
DE HEPATOLOGÍA
lated. Por lo tanto, el agotamiento de la atlastina GTPasa 1
Autofágico
sustratos
(ATL1), una GTPasa involucrada en la remodelación del RE, o
Microautofagia
la proteína accesoria del receptor 1 (REEP1), una proteína
clave para la generación de túbulos del RE, afecta
drásticamente el tamaño de las LD.51,52 Además, el complejo
Autofágico
sustratos
de la proteína de coatómero 1 (COPI) regula la tensión
superficial de las LD eliminando los fosfolípidos, de facto
favoreciendo su fusión con las membranas del RE.53 Los
Lisosoma
KFER
coatómeros COPI también son importantes para el
suministro del dominio de fosfolipasa tipo patatina de lipasa
citosólica que contiene 2 (PNPLA2) a LD.54
Sobre la privación de nutrientes, múltiples tipos de
Autofagosoma
LAMP2A
células dan prioridad a la oxidación de ácidos grasos (FAO,
también conocido como B-oxidación) como fuente de
Q
HSPA8
Chaperón mediado
autofagia
energía.55 La FAO implica la absorción mitocondrial de
ácidos grasos libres para generar acetil-CoA localmente y, a
través del ciclo de Krebs, NADH.+ moléculas en apoyo de la
fosforilación oxidativa.56 En este escenario, las células
pueden metabolizar los LD para formar AG a través de dos
vías no excluyentes entre sí: i) la lipólisis, mediante la cual la
proteína quinasa A (PKA) impulsa la degradación
proteasomal dependiente de la fosforilación de la perilipina
1 (PLIN1), lo que a su vez permite la activación de PNPLA2; y
ii) lipofagia (Figura 5A).57 La liberación de AG a partir de LD
en el curso de la privación de nutrientes no solo es
necesaria para que los hepatocitos sobrevivan en
Macroautofagia
Fig. 1. Principales variantes de autofagia en células de mamíferos. Las células de mamíferos exhiben 3
formas principales de autofagia, que pueden discriminarse entre sí en función de i) la selección del sustrato
y ii) el mecanismo de entrega de carga a los lisosomas. La microautofagia es una respuesta autofágica
independiente de LAMP2A que implica la invaginación directa de la membrana en la superficie de los
compartimentos ácidos (lisosomas o endosomas tardíos). La autofagia mediada por chaperona depende de
la translocación dependiente de LAMP2A de proteínas portadoras de KFERQ acompañadas por HSPA8 en el
lisosoma. La macroautofagia se basa en la absorción de sustratos para su degradación por los
autofagosomas, seguida de la fusión con lisosomas para la entrega de la carga. HSPA8, miembro 8 de la
familia de proteínas de choque térmico A (Hsp70); LAMP2A, proteína 2 de membrana asociada a lisosomas,
isoforma A de empalme.
condiciones de escasa disponibilidad de glucosa, sino que
también es fundamental para la liberación de AG y cuerpos
cetónicos en el torrente sanguíneo, que sirven como
sustratos energéticos en otros órganos. .58
lipofagia69 Es de destacar que la lipólisis hepática óptima se
basa en el Ca operado en la tienda2+ entrada (SOCE)
En consonancia con un papel central de la lipofagia en la
movilización de lípidos hepáticos, el inhibidor de la
regulada por la molécula de interacción estromal 1 (STIM1)
y el módulo de calcio activado por liberación de calcio ORAI
autofagia relativamente inespecífico 3-metiladenina (3-MA,
ulator 1 (ORAI1).70 En consecuencia, los defectos en STIM1
que se dirige a VPS34)59 así como el silenciamiento del gen
y ORAI1 (ya sea de forma experimental o como
esencial de la autofagia ATG5 (Figura 2) favoreció la
consecuencia de mutaciones de pérdida de función) dan
acumulación de TG y LD en los hepatocitos.23 Se hicieron
como resultado la acumulación de LD en los hepatocitos, un
observaciones similares en el parénquima hepático de
proceso que se acompaña de la activación compensatoria
ratones sometidos a la deleción específica del hígado de
de la lipofagia.70 Por lo tanto, la movilización hepática de LD
otro gen esencial para la autofagia. Atg7.60
es un proceso altamente coordinado que involucra tanto a
La glicina N-metiltransferasa (GNMT) se destaca como
un importante regulador de la lipofagia hepática, lo que
refleja su capacidad para limitar la metionina y Sadenosil-L-niveles de metionina (SAM) y, por lo tanto,
previenen la activación inhibidora de la autofagia de la
proteína fosfatasa 2A (PP2A).61 Por lo tanto, Gnmt- / - los
hígados muestran un flujo autofágico alterado, que
puede ser restaurado por inhibidores farmacológicos de
PP2A.61 La lipofagia hepática óptima también se ha
relacionado con el Ca2+-impulsada, caja de horquilla O1
(FOXO1) -expresión dependiente de lipasa A, tipo de
ácido lisosómico (LIPA),62,63 a la actividad de pequeñas
GTPasas implicadas en el tráfico vesicular, incluidos
RAB7, RAB10 y RAB18,64–67 así como a la función del
factor de transcripción EB (TFEB), un transactivador
maestro de genes implicados en la autofagia y la
biogénesis lisosomal (Figura 5B).68
CMA como a macroautofagia. De acuerdo con esta noción,
Curiosamente, también se ha sugerido que CMA
la activación farmacológica de la autofagia con cafeína
impulsa la movilización de lípidos hepáticos en ratones,
disminuyendo de manera efectiva el tamaño del
compartimento LD junto con FAO.71 De acuerdo con esto, la
cafeína alivia la hepatoesteatosis en ratones que reciben
una dieta alta en grasas (HFD), un efecto que se ha atribuido
en gran parte a la activación de la autofagia.71,72 Dicho esto,
el café contiene otros inductores de la autofagia además de
la cafeína, lo que significa que incluso el café descafeinado
estimula un aumento del flujo autofágico en el hígado.73 de
acuerdo con estudios preclínicos y epidemiológicos que
sugieren que la ingesta de café reduce la incidencia de
EHNA independientemente de su contenido de cafeína.74–76
La acumulación excesiva de LD en los hepatocitos puede
generar una respuesta lipotóxica que implica la muerte celular
dependiente de lisosomas.77 Experimentalmente, este fenotipo
desempeña un papel importante en este entorno, lo que
puede establecerse mediante la deleción específica de
refleja el hecho de que tanto PLIN2 como PLIN3 poseen un
hepatocitos de Lrp1 (que codifica la proteína relacionada con el
motivo KFERQ e interactúan con HSPA8 durante la inanición.
receptor de LDL 1) combinada con la suplementación con FA.78,79
69 En
Por lo tanto, en comparación con sus contrapartes de control,
este caso, sin embargo, la degradación dependiente de
CMA de PLIN2 y PLIN3 favorece la lipólisis, no
Lrp1- / - los hepatocitos son más sensibles a
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
185
Revisar
el sistema ubiquitina-proteasoma participa parcialmente en
acampar
ATP
BCL2
VPS34
AMPK
complejo
PAGULK1 ATG13
AMBRA1
PAG
AKT1S1
DEPTOR RPTOR
MTORC1
ATG9
VPS34
su eliminación adecuada.82 En mitofagia, la selectividad se
VPS15
logra a través de 3 clases diferentes de receptores de
Prefagóforo
1. Iniciación
2. Nucleación
Autofagosoma
ATG16L1
ATG12
ATG5
ATG4
Lisosoma
EDUCACIÓN FÍSICA
LC3 II
Podría decirse que la variante mejor caracterizada de la
mitofagia es impulsada por la despolarización mitocondrial
Autolisosoma
y se inicia por el consiguiente bloqueo de la importación de
proteínas dependiente del complejo TOMM.85,86
Carga
3. Expansión
5. Degradación
Fig. 2. Regulación central de la macroautofagia en mamíferos. En células de mamíferos, las respuestas
autofágicas inespecíficas (como las iniciadas por la privación de nutrientes) se pueden subdividir en 5
etapas principales: i) iniciación, ii) nucleación, iii) expansión, iv) fusión yv) degradación.Iniciación. Esta fase
implica la detección bioquímica de signos de estrés bioenergético causado por la disminución de los niveles
de nutrientes, incluido (pero no limitado a) el agotamiento de ATP junto con niveles aumentados de AMP
cíclico. Las relaciones de AMPK / ATP altas activan AMPK y, por lo tanto, conducen: i) la fosforilación
inactivante dependiente de AMPK de MTORC1; y ii) la fosforilación de activación directa dependiente de
AMPK o la desfosforilación de activación indirecta (corriente abajo de la inhibición de MTORC1) de múltiples
componentes del aparato de iniciación, tales como ATG13 y ULK1, y la maquinaria de nucleación,
incluyendo ATG14, AMBRA1, BECN1 y UVRAG.Nucleación. En este contexto, ULK1 adquiere actividad
catalítica en el contexto de un complejo supramolecular que contiene ATG13, ATG101 y RB1CC1 (mejor
conocido como FIP200). Los eventos de fosforilación / desfosforilación relacionados con ULK1, AMPK y
MTORC1 impulsan la nucleación de precursores de autofagosomas (también conocidos como fagophores)
en el ER, aguas abajo de la síntesis de PI3P por una actividad de PI3K multiproteína de clase III que consiste
en PIK3C3 (mejor conocido como VPS34), PI3KR4 (mejor conocido como VPS15), BECN1, AMBRA1 y / o
UVRAG, vinculado al reclutamiento de ATG9 vesicular. El complejo VPS34 es inhibido constitutivamente por
BCL2, lo que refleja la capacidad de este último para unirse físicamente e inhibir BECN1.Alargamiento. El
alargamiento del fagophore está mediado por dos sistemas de conjugación de tipo ubiquitina. Por un lado,
ATG7 y ATG10 impulsan secuencialmente la formación de complejos ATG12-ATG5: ATG16L1. Por otro lado,
ATG4, ATG7 y ATG3 permiten la escisión de MAP1LC3B (mejor conocido como LC3) y otros miembros de la
familia LC3, incluido GABARAPL1, seguido de la conjugación a PE y el reclutamiento para formar
autofagosomas. LC3, GABARAPL1 y otros homólogos de LC3 proporcionan a los autofagosomas la
capacidad de unirse a receptores de autofagia que contienen LIR, así como a proteínas que median la
selectividad de carga, como SQSTM1 (mejor conocido como p62).Fusión y degradación. Los autofagosomas
cerrados se fusionan con los lisosomas para generar autolisosomas, culminando con la acidificación
luminal y la activación de hidrolasas que catalizan la degradación de la carga.2 AMBRA1, autofagia y
regulador 1 de beclin 1; AMPK, proteína quinasa activada con 5 'AMP; ATG, relacionado con la autofagia;
BCL2, regulador de apoptosis BCL2; BECN1, beclin 1; GABARAPL1, proteína asociada al receptor GABA tipo
A como 1; MAP1LC3B, proteína 1 de cadena ligera 3 beta asociada a microtúbulos; MTORC1, diana
mecanicista del complejo 1 de rapamicina; P, fosfato inorgánico; PE, fosfatidiletanolamina; PI3P,
fosfatidilinositol 3-fosfato; PIK3C3, subunidad catalítica de fosfatidilinositol 3-quinasa tipo 3; PI3KR4,
subunidad 4 reguladora de fosfoinositido-3-quinasa; RB1CC1, RB1 bobina en espiral inducible 1; SQSTM1,
sequestome 1; ULK1, quinasa 1 de activación de autofagia similar a unc-51; UVRAG, resistencia a la
radiación UV asociada.
Muerte celular impulsada por FA, una respuesta citotóxica
que se acompaña de niveles aumentados de SQSTM1 pero
lipidación de LC3 inalterada (Figura 2), lo que refleja un
bloqueo en el flujo autofágico.78,79 Se han hecho
observaciones similares en el hígado de Sod1- / - ratones, que
carecen de una superóxido dismutasa involucrada en las
defensas antioxidantes y acumulan LD como consecuencia
de una lipofagia alterada.80,81
En conjunto, estas observaciones destacan el papel
clave de la lipofagia y la CMA en la regulación de la
movilización de lípidos hepáticos.
Esto evita el procesamiento normal y la degradación
intramitocondrial de la quinasa 1 inducida por PTEN
(PINK1), lo que resulta en su acumulación en el OMM y
autofosforilación.87,88 Tras la fosforilación de ubiquitina
y otras proteínas, incluida la mitofusina 2 (MFN2),89,90
PINK1 facilita el reclutamiento de la proteína ligasa de
ubiquitina RBR E3 de parkina (PRKN), que culmina en la
ubiquitinación de múltiples proteínas OMM que sirven
como receptores para SQSTM1.87 Como alternativa, la
maquinaria autofágica puede reclutarse en las
mitocondrias dañadas por proteínas OMM no
ubiquitinadas que contienen LIR, incluidas (pero
potencialmente no limitadas a) proteínas que contienen
BH3 como la proteína 3 que interactúa con BCL2
(BNIP3), proteína 3 que interactúa con BCL2 como
(BNIP3L), BCL2 como 13 (BCL2L13) y el dominio FUN14
que contiene 1 (FUNDC1).91 Finalmente, la cardiolipina
lipídica de la membrana mitocondrial interna (IMM)
puede translocarse a la OMM en el contexto de daño
mitocondrial, donde puede interactuar físicamente con
autofagosomas nacientes a través de LC3 lipidada (
Figura 6A).92
Durante el ayuno, los hepatocitos movilizan lípidos para
el resto del organismo mediante lipólisis y lipofagia (como
se describió anteriormente), un proceso que se maximiza
por los
rápido
autofágico
degradación
de
de lo contrario, mitocondrias competentes de la FAO.93,94 En
este escenario, la captación selectiva de mitocondrias por
los autofagosomas puede representar hasta el 85% de los
eventos autofágicos,93,94 y puede iniciarse tan pronto como
30 minutos después de la abstinencia de nutrientes.93,95
La mitofagia basal también es clave para el
mantenimiento de la homeostasis en los hepatocitos, ya
que preserva la calidad de la red mitocondrial, evitando
la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y
la inútil hidrólisis de ATP debido a la despolarización de
la membrana mitocondrial (Figura 6B).94,96,97
En resumen, la mitofagia contribuye al funcionamiento
normal del hígado al prevenir la acumulación de
mitocondrias dañadas, que pueden tener importantes
efectos citotóxicos.98 y sintonizando el metabolismo
mitocondrial para satisfacer las necesidades del organismo.
Pexofagia
La biogénesis y degradación del peroxisoma hepático son
Mitofagia
El daño mitocondrial inicia una forma de autofagia
específica de la carga que elimina las mitocondrias con
membranas despolarizadas.82 De hecho, aunque
186
SQSTM1; ii) proteínas no ubiquitinadas de la membrana
4. Fusión
ATG3
LC3 I
superficie mitocondrial sea propensa al reconocimiento por
mitocondrial externa (OMM); y iii) receptores de lípidos.84
SQSTM1
ATG7
Pre-LC3
autofagia: i) receptores ubiquitinados, que hacen que la
ATG12
ATG5
ATG10
la eliminación de las mitocondrias dañadas,83 estos
orgánulos grandes requieren degradación lisosomal para
UVRAG
ATG14
MTOR
MLST8
BECN1
procesos altamente dinámicos, como sugiere la vida media
estimada de las proteínas peroxisomales del hígado de rata
(1,5 días).99 La pexofagia es particularmente
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
DIARIO
DE HEPATOLOGÍA
A
C
Autofagia
Estado de reposo
Daño
Proliferación
B
D
Autofagia
Saludable
hepatocito
Orgánulos dañados
y agregados proteicos
Autofagia
mi
vena
Saludable
hepatocito
escombros
Autofagia
Infección
Antígenos
Portal
Limpieza de
Antiinflamatorio
Hiperactivo
respuesta
Respuestas inmunes
ATP
Autofagia
Metabólico
Metabólico
demandas
respuesta
Portal
F
vena
Infección
Inmune
respuesta
Autofagia
Virus
Viral
infección
propagación
Saludable
hepatocito
Fig. 3. Funciones clave de la autofagia en fisiología y patología hepática. (A) La autofagia ocupa un papel central en la preservación de la homeostasis hepática, porque apoya el
elevado potencial regenerativo del órgano, (B) limpia los hepatocitos de subproductos potencialmente citotóxicos del metabolismo celular normal, (C) limita las respuestas
inflamatorias potencialmente perjudiciales a las toxinas y antígenos de la circulación portal, (D) apoya las respuestas inmunes contra patógenos invasores y (E) juega un papel crítico
en el mantenimiento del metabolismo local y sistémico. (F) Sin embargo, varios virus hepatotrópicos han adquirido la capacidad de aprovechar la maquinaria autofágica para su
propio beneficio.
A
Autofagosoma
SEC62
CCPG1
B
Exceso de ER
Reticulofagia
Reticular
homeostasis
TCPOBOP
Fenobarbital
Reticulofagia
NAFLD
RETREG1-CANX
Reticulofagia
Fibrosis
Inanición
LC3
Infección por patógenos
RETREG1
RTN3
ER
Ácido oleico
norte
Fig. 4. Reticulofagia en el hígado. (A) La reticulofagia está habilitada por múltiples receptores que interactúan directamente con LC3 en la formación de autofagosomas,
que incluyen RETREG1, RTN3, SEC62 y CCPG1. (B) La reticulofagia asegura la preservación de la homeostasis hepática al preservar el tamaño y la funcionalidad del RE
en la recuperación de la inanición o la infección viral. Además, la reticulofagia inhibe la NAFLD inducida por ácido oleico, fenobarbital y TCPOBOP. Finalmente, el
receptor de reticulofagia RETREG1 regula negativamente la secreción aberrante de colágeno (y por lo tanto la fibrosis) en interacciones funcionales con la chaperona
CANX del ER. CANX, calnexina; CCPG1, progresión del ciclo celular 1; RE, retículo endoplásmico; N, núcleo; NAFLD, enfermedad del hígado graso no alcohólico;
RETREG1, regulador de reticulofagia 1; RTN3, reticulón 3; SEC62, homólogo de SEC62, factor de translocación de preproteína; TCPOBOP, 1,4-bis [2- (3,
sensibles a la acumulación de ROS, que se ha informado
que inician la eliminación autofágica de peroxisomas
tras la activación de un grupo extranuclear de ATM
serina / treonina quinasa (ATM).100 En este contexto,
ATM fosforila el factor de biogénesis peroxisomal 5
(PEX5), lo que favorece la ubiquitinación de PEX5 por
PEX2 y conduce al reclutamiento
mento de autofagosomas a través de SQSTM1 o NBR1 (
Figura 7A).100-102 Es de destacar que PEX5 también
parece inhibir la autofagia al afectar el estado de
fosforilación de MTORC1 (Figura 2) y la activación de
TFEB (Figura 7A).103 El tamaño del peroxisoEl compartimento del mal también está regulado por la
Puntos clave
Las respuestas autofágicas
inducidas por el estrés previenen la
acumulación de potencial
material inicialmente patógeno
en los hepatocitos.
disponibilidad de oxígeno. En particular, dominio PAS endotelial
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
187
Revisar
A
B
Hepatocitos
ATG5KD
ATG7- / -
inhibición
LD
ER
norte
3MA
Autofagia
Mismo
GNMT
FA
FITM2
BSCL2
LIPA
Lipofagia
FA
LD
norte
ATP
RAB7 / 8/18
reguladores
FA
Rápido
FFeaesdting
PP2A
Reunió
Lipofagia
TFEB
Autofagia
Lipofagia
Hepatosteatosis
Lipofagia
Hepatosteatosis
Cafeína
inductores
Fig. 5. La lipofagia en la salud y enfermedad hepática. (A) Los hepatocitos alimentados acumulan AG en LD que se estabilizan en asociación con el RE por proteínas que incluyen
BSCL2 y FITM2. Durante el ayuno, los LD son movilizados por la lipofagia para apoyar el metabolismo tanto hepático como sistémico. (B) GNMT inhibe la hepatosteatosis, ya que
promueve la lipofagia al limitar los niveles de metionina y SAM, evitando así la activación inhibidora de la autofagia de PP2A. Corroborando aún más un papel beneficioso de la
lipofagia, la inhibición de la autofagia por la administración de 3-MA, así como por la regulación a la baja deATG5 o ATG7, promueve la hepatoesteatosis en entornos experimentales.
3-MA, 3-metiladenina; ATG, relacionado con la autofagia; BSCL2, biogénesis de gotitas lipídicas BSCL2 asociada, seipina; RE, retículo endoplásmico; FA, ácido graso; FITM2, proteína
transmembrana inductora del almacenamiento de grasa 2; GNMT, glicina N-metiltransferasa; N, núcleo; PP2A, proteína fosfatasa 2A; SAM,S-adenosil-L-metionina; TFEB, factor de
transcripción EB.
A
Mitofagia dependiente de PRKN
Mitofagia independiente de PRKN
B
Hepatocitos
Autofagosoma
SQSTM1
Ub
PRKN
FUNDC1
MFN2
LC3
Citotóxico
CL
ROSA1
Δψ
Mitocondrias dañadas (DM)
Δψ
Mitocondrias saludables (HM)
metro
Mitofagia
DM
BNIP3
Lipólisis
Mitofagia
FA
FA
efectos
HM
norte
Alimentación
metro
Faassttiningg
F
Fig. 6. Papel de la mitofagia en la preservación de la homeostasis hepática. (A) DM exhibe un potencial transmembrana mitocondrial reducido (Dwmetro), permitiendo la acumulación
de PINK1 en su superficie y la autofosforilación de PINK1, culminando con el reclutamiento de PRKN. PRKN cataliza la ubiquitinación de múltiples proteínas mitocondriales, incluida
MFN2, que sirven como receptores que reconocen los autofagosomas en crecimiento a través de SQSTM1 y LC3. Alternativamente, la DM puede ser reconocida por LC3 a través de
BNIP3, FUNDC1 y la CL lipídica restringida por la membrana mitocondrial interna. (B) En condiciones de alimentación, la mitofagia sirve en gran medida como un mecanismo de
control de calidad para la DM. Sin embargo, durante el ayuno, la mitofagia también degrada la HM competente de la FAO para impulsar la liberación de AG movilizados por la lipólisis
y la lipofagia. BNIP3, proteína 3 que interactúa con BCL2; CL, cardiolipina; DM, mitocondrias dañadas; FAO, oxidación de ácidos grasos; FA, ácido graso; FUNDC1, dominio FUN14 que
contiene 1; HM, mitocondrias sanas; MFN2, mitofusina 2; ROSA1, Quinasa 1 inducida por PTEN; PRKN, proteína ligasa de ubiquitina parkina RBR E3; SQSTM1, secuestosoma 1.
Proteína 1 (EPAS1, una proteína sensible al oxígeno mejor
conocida como HIF-2a) parece impulsar la pexofagia en
respuesta a una baja tensión de oxígeno, lo que produce
alteraciones del metabolismo de los lípidos que recuerdan a
los trastornos peroxisomales.104 Estos resultados identifican
un vínculo insospechado entre la disponibilidad de oxígeno
y las funciones peroxisomales.
Los peroxisomas son orgánulos críticos para el
metabolismo de los lípidos hepáticos y la síntesis de ácidos
biliares, lo que apunta a un papel importante de la
pexofagia en el mantenimiento de las funciones hepáticas
La glucofagia juega un papel importante en la homeostasis
normales. De acuerdo con esta noción, los estudios en
de la glucosa hepática. De acuerdo con esta noción,Gaa- / -Stbd1
ratones conAtg7- / - Los hepatocitos revelaron que 70 a 80%
- / - los
de los peroxisomas hepáticos se degradan por autofagia.
glucógeno en el corazón y el músculo esquelético, pero
105,106 Dicho
muestran una reducción del 73% en el glucógeno lisosomal en el
esto, falta una caracterización profunda de la
pexofagia en el hígado.
Glicofagia
El glucógeno hepático, cardíaco y muscular se degrada
en gran medida por la glucogenólisis, una vía catabólica
iniciada con la activación de una de varias
188
variantes de glucógeno fosforilasa.107 Alternativamente,
la glucosa se puede movilizar siguiendo la captación de
gránulos de glucógeno por los autofagosomas y la
activación del ácido glucosidasa alfa lisosomal (GAA).108
La glucofagia se basa en el dominio de unión de
almidón proteico 1 (STBD1) que contiene LIR,109 y puede
ser activado selectivamente por hipoxia y florizina, un
inhibidor de los cotransportadores de sodio-glucosa de
la familia de portadores de solutos 5 miembro 1
(SLC5A1) y SLC5A2 (Figura 7B).110,111
ratones no presentan alteraciones del metabolismo del
hígado en comparación con Gaa- / - ratones.112
Estos hallazgos destacan la importancia crítica de STBD1
para la glucofagia hepática. Es de destacar que los
niveles hepáticos de múltiples mediadores autofágicos,
incluidos BECN1, SQSTM1 y GABARAPL1, no difieren
entre los que padecen hambre.Gaa- / -Stbd1- / - y Gaa- / -
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
DIARIO
DE HEPATOLOGÍA
ratones,109 lo que sugiere que la ausencia de STBD1
impone un defecto selectivo en la glucofagia en lugar de
afectar las respuestas autofágicas en general.
A
B
PEX5
En resumen, la glucofagia se destaca como un
Cajero automático
ROS
Ub
potencialmente un objetivo para el desarrollo de nuevas
intervenciones terapéuticas.
PEX2
Pexofagia
Autofagia en enfermedad hepática
Trastornos de acumulación
El miembro 1 de la familia de serpinas A (SERPINA1,
mejor conocido como alfa-1 antitripsina o AAT) es una
glicoproteína de fase aguda con actividad inhibidora de
elastasa, que es sintetizada predominantemente por
hepatocitos y alcanza una concentración sérica de 85 a
250 mg / dl en condiciones normales. individuos sanos.
113 SER-PINA1 es un gen altamente polimórfico y existen
varios mutantes de importancia patogénica, incluidos
los mutantes comunes Z, Si, I, S, Br y K.113 La mutación Z
resulta de una sola transición G-> A en el codón 342,
generando una variante AAT distorsionada (AATE342K)
que forma agregados retenidos dentro del RE de los
hepatocitos.113 En consecuencia, los defectos en la
degradación asociada a ER (ERAD) se han relacionado
con una mayor gravedad de la enfermedad en modelos
de roedores de deficiencia de AAT.114,115 Desde una
perspectiva clínica, la deficiencia de AAT implica
manifestaciones pulmonares y hepáticas, las últimas de
las cuales incluyen hepatitis, cirrosis, CHC e insuficiencia
hepática.116 Los eventos celulares que subyacen a la
enfermedad hepática en este escenario incluyen
inflamación, esteatosis, pérdida de hepatocitos y
alteraciones fibróticas.114,116
Expresión de AATE342K en Atg5- / - Las líneas celulares dan
Glucógeno
SQSTM1
importante regulador del metabolismo de la glucosa
hepático (y por extensión sistémico), y representa
Glucosa
TFEB
Peroxisoma
LC3
Glicofagia
Fig. 7. Pexofagia y glucofagia en el hígado. (A) Los ROS son los principales impulsores de la pexofagia,
aguas abajo de la activación de ATM y la consiguiente fosforilación de PEX5. El PEX5 fosforilado es un
objetivo para la ubiquitinación dependiente de PEX2, por lo que sirve como receptor para el
reconocimiento mediante el crecimiento de autofagosomas a través de SQSTM1 y LC3. PEX5 también
favorece la pexofagia al limitar la actividad inhibidora de la autofagia de MTORC1. (B) La glucofagia
hepática, que desempeña un papel fundamental en la regulación del metabolismo sistémico de la glucosa,
se basa en STBD1, que actúa como receptor de LC3 y GAA, lo que facilita la degradación del glucógeno en
los lisosomas. Tanto la hipoxia como la inhibición de la captación de glucosa por la florizina impulsan la
glucofagia en los hepatocitos. ATM, ATM serina / treonina quinasa; GAA, glucosidasa alfa, ácido; MTORC1,
diana mecanicista del complejo 1 de rapamicina; PEX5, factor de biogénesis peroxisomal 5; ROS, especies
reactivas de oxígeno; SQSTM1, secuestosoma 1;
expansión del compartimento autofagosómico en este
entorno.123 De acuerdo con esto, los hepatocitos de
pacientes con enfermedad de Wilson yAtp7b- / - los
ratones muestran un mayor número de autofagosomas,
lo que refleja la activación de una respuesta autofágica
que previene la muerte celular provocada por la
acumulación de cobre.123,124 De hecho, la inhibición de la
autofagia con spautin 1 aceleró la desaparición de los
hepatocitos que sucumbían al cobre.
Las intervenciones
farmacológicas basadas en
autofagia para la deficiencia de
alfa-1-antitripsina han alcanzado
las pruebas clínicas de fase II.
la sobreexpresión (ambas potencian la autofagia) median
los efectos citoprotectores.123 Por tanto, la autofagia se
destaca como un mecanismo importante para que los
hepatocitos conserven la homeostasis a pesar de la
(sobre la degradación proteasomal) en el control de
acumulación de cobre. Sin embargo, queda por investigar si
depósitos aberrantes de AAT.117 De acuerdo con esta noción,
los inductores de la autofagia, como la carbamazepina o la
la expresión específica de hepatocitos reforzada por
rapamicina, pueden emplearse convenientemente para
transgenes de AATE342K en ratones de tipo salvaje da como
tratar la enfermedad de Wilson.
La enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo 1a (GSD1a) aún está
el hígado.118,119 Además, la sobreexpresión específica de
otro
hepatocitos de TFEB da como resultado una acumulación
disminución del flujo autofágico.125 GSD1a es un trastorno
limitada de AAT, una apoptosis reducida y una fibrosis
metabólico hereditario que afecta el almacenamiento de
suprimida en ratones portadores de un agente patógeno.
glucógeno como consecuencia de defectos en el complejo
SER-PINA1gene.120 En líneas similares,
enzimático que convierte la glucosa-6-fosfato en glucosa. es
La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario del
Puntos clave
acumulación, mientras que la inanición y TFEB
de AAT que apuntan a un papel principal de la autofagia
inductores farmacológicos de la autofagia, incluido el
inhibidor de MTORC1, rapamicina y carbamazepina
(cuyo mecanismo de acción se debate)59 fibrosis
hepática fuertemente reducida en modelos de roedores
de deficiencia de AAT,121 proporcionando la base para
las pruebas clínicas de fase II en curso.20
GAA
STBD1
MTORC1
como resultado una acumulación exacerbada de agregados
resultado la activación de fuertes respuestas autofágicas en
Hipoxia
Florizina
hepático
trastorno
con
asociado
decir, glucosa-6-fosfatasa a.125 Estas alteraciones deterioran
la homeostasis de la glucosa intracelular.
sis, lo que en última instancia conduce a la acumulación de glucógeno y lípidos
mulación
en
hepatocitos,
con
clínico
manifestaciones que van desde insuficiencia hepática hasta
hepatomegalia con alto riesgo de transformación maligna.
125 Por
lo tanto, GSD1a se acompaña de alteraciones en la
metabolismo del cobre causado por una mutación en ATP7B
señalización de AMPK y MTORC1 (Figura 2), así como por la
(ATPasa transportadora de cobre beta) que promueve la
regulación a la baja de varios componentes centrales de la
acumulación de cobre en múltiples órganos, incluidos el
maquinaria de la autofagia, lo que apunta a amplios
hígado, los riñones y los ojos.122 Atp7b- / - Las células tratadas
defectos en los programas de transcripción para la
con cobre regulan positivamente un panel de 103 genes
regulación de la autofagia.126 De acuerdo con esta noción,
relacionados con la autofagia y las funciones lisosomales, y
GSD1a se ha asociado con una señalización defectuosa de
los estudios de microscopía electrónica confirmaron la
sirtuina 1 (SIRT1),127 cuales
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
189
Revisar
compromete la actividad de TFEB. Es de destacar que la
activación de la autofagia por medios farmacológicos o
genéticos limita la acumulación de glucógeno y lípidos
en modelos celulares y animales de GSD1a.126
que migran a áreas de lesión tisular y secretan i)
Sin embargo, hasta el momento no se han desarrollado
beta 1 (TGFB1).141 Por lo tanto, la desaparición continua de
paradigmas terapéuticos basados en este enfoque.
los hepatocitos provocada por la lesión hepática crónica
componentes de ECM, incluido el colágeno de tipo I (en
apoyo de la cicatrización de heridas), y ii) citocinas
fibrogénicas como el factor de crecimiento transformante
fomenta una respuesta de curación de heridas progresiva y
Puntos clave
Múltiples instancias de
autofagia de carga selectiva
desempeñan un papel fundamental
en la preservación del hígado
homeostasis.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico
que no se resuelve y que culmina en una fibrosis extensa.142
La pandemia actual de obesidad y diabetes ha
provocado un aumento considerable en la incidencia de
NAFLD, con manifestaciones clínicas que van desde la
esteatosis simple hasta NASH y un elevado potencial de
transformación maligna.49 NAFLD se caracteriza por la
acumulación de lípidos dentro del RE de los hepatocitos,
128 que conduce a la muerte celular y daño hepático
agudo con un alto potencial de conversión en
enfermedad hepática crónica.49 La evidencia acumulada
indica que la autofagia (muy probablemente la
lipofagia) contrarresta enérgicamente la NAFLD y puede
quedar inhabilitada, al menos en parte, durante la
patogénesis de la NAFLD.
NAFLD se asocia a menudo con la presencia de
"megamitocondria",129 lo más probable es que refleje
una mitofagia alterada.130 Además, múltiples proteínas
ATG y TFEB están reguladas a la baja en los hepatocitos
de pacientes con NASH, así como en los hepatocitos de
ratones que reciben una HFD o una dieta deficiente en
metionina / colina.23,68 Además, la deleción específica de
hepatocitos de genes que codifican reguladores de
autofagia esenciales, incluidos Atg7, Atg14, o Tfeb, así
como la deleción específica de células endoteliales o
mieloides de Atg5 exacerbar la sensibilidad de los
ratones para desarrollar NAFLD acompañado de una
producción elevada de citocinas proinflamatorias en
respuesta a un HFD.131-133 Estas observaciones sugieren
que la autofagia contrarresta la EHGNA no solo al
preservar la homeostasis de los hepatocitos, sino
también al limitar el potencial inflamatorio de las células
inmunitarias que se infiltran en el hígado.
La autofagia puede tener un doble impacto en la
De acuerdo con lo anterior, la sobreexpresión de
TFEB impulsada por transgenes en los hepatocitos
reduce la gravedad de la enfermedad en ratones
expuestos a un HFD.68 Además, se ha demostrado
que múltiples activadores farmacológicos de la
autofagia median los efectos beneficiosos en
modelos celulares o animales de NAFLD. Estos
incluyen (pero no se limitan a): restricción calórica,134
ejercicio,135 trehalosa136,137 así como ezetimiba, un
fármaco hipolipemiante con potencial activador de
AMPK que actualmente se está evaluando en
ensayos clínicos por su actividad terapéutica contra
la EHNA.138,139 Será interesante ver si finalmente se
aprobará ezetimiba para esta indicación.
Fibrosis
La fibrosis hepática implica la acumulación excesiva de
componentes de la matriz extracelular (MEC), incluidos
diferentes tipos de colágeno.140 Las células estrelladas hepáticas
(HSC) son la principal fuente de colágeno en el hígado y de facto
subyacen a la fibrogénesis en el contexto de una lesión hepática
crónica.141 En este contexto, las HSC se diferencian en forma
fibrogénesis hepática (Figura 8).
Por un lado, parece que se requiere una autofagia
competente para la transdiferenciación de las HSC, al
menos en parte debido a su participación en la lipólisis (las
HSC pierden LD en el proceso).143.144 De acuerdo con esto,
las HSC con ATG2A agotado no se someten a una
transdiferenciación espontánea en cultivo celular.144
Además, la eliminación específica de HSC deAtg5 o Atg7
hace que los ratones sean menos susceptibles a la fibrosis
hepática inducida por tetracloruro de carbono.145
Aparentemente en desacuerdo con esta noción, el
adaptador autofágico SQSTM1 está regulado a la baja
en las HSC transdiferenciadas y su ablación acelera (en
lugar de desacelerar) la fibrogénesis.146 Sin embargo,
dicha actividad no implica respuestas autofágicas, sino
que refleja la capacidad de SQSTM1 para favorecer la
activación dependiente de la dimerización del receptor
de vitamina D y el retinoide X
receptor.146
Por otro lado, la autofagia en hepatocitos, células
endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) y
macrófagos media citoprotector, anti-
de autofagia
de autofagia
Hígado sano
Transdiferenciación
de HSC
Producción de colágeno
Fibrótico
hígado
Progresión tumoral
Diseminación metastásica
Resistencia a la terapia
Hepatocelular
carcinoma
Antiinflamatorio
Inhibición de la secreción de IL-1B
Antioxidante
en LSEC
Acumulación de
la matriz extracelular
Inhibición de malignos
transformación
Degradación de YAP1,
NFE2L2 y SQSTM1
Neoplásico
enfermedad
Fig. 8. Doble impacto de la autofagia sobre la fibrosis hepática y
el carcinoma hepatocelular. Por un lado, la autofagia limita la
fibrogénesis hepática y la transformación maligna al mediar
funciones antioxidantes y antiinflamatorias en macrófagos y
LSEC, así como al degradar proteínas potencialmente
oncogénicas. Por otro lado, la autofagia apoya la fibrogénesis al
favorecer la transdiferenciación de las CMH y promueve la
progresión, diseminación y resistencia a la terapia de los
carcinomas hepatocelulares establecidos. HSC, célula estrellada
hepática; IL1B, interleucina 1 beta; LSEC, célula endotelial
sinusoidal hepática; NFE2L2, factor nuclear, eritroide 2 como 2;
SQSTM1, secuestosoma 1; YAP1, Sí proteína asociada 1.
trans hacia células similares a los miofibroblastos.
190
Papel protector
Papel negativo
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
DIARIO
DE HEPATOLOGÍA
efectos inflamatorios y antioxidantes que limitan la lesión
hepática y, por tanto, suprimen el inicio de la fibrosis.131.147–
149 De
acuerdo con esta noción, la deleción específica de
hepatocitos o macrófagos deAtg5,147,148 así como la
eliminación específica de LSEC de Atg7,131 acelera la
progresión de la enfermedad en varios modelos de fibrosis
en roedores. Es de destacar que en los hepatocitos y las
LSEC, la autofagia opera principalmente como un
mecanismo antioxidante y citoprotector que preserva la
obtenido en roedores inmunodeficientes injertados con
células cancerosas humanas y, por lo tanto, no
consideran el papel clave de la autofagia en la
inmunidad contra el cáncer.165,166 Además, los
moduladores farmacológicos de la autofagia
actualmente disponibles adolecen de problemas de
especificidad.59 Por tanto, se requiere investigación
adicional antes de que los moduladores de la autofagia
puedan traducirse en agentes clínicos contra el CHC.
homeostasis celular.131,147,149
mientras que en los macrófagos y las células de Kupffer,
la actividad antifibrótica de la autofagia proviene de la
inhibición de la activación del inflamasoma y la
consiguiente secreción de la citoquina proinflamatoria y
fibrogénica interleucina 1 beta (IL1B).150,151 En conjunto,
estas observaciones sugieren que la autofagia tiene un
impacto dependiente del contexto sobre la fibrosis
hepática, lo que complica el desarrollo de paradigmas
terapéuticos basados en la modulación de la autofagia.
Hiperamonemia
El hígado es un sitio importante para la desintoxicación de
productos del catabolismo de proteínas que contienen
nitrógeno. Por tanto, la disfunción hepatocelular y
Los defectos genéticos en las enzimas del ciclo de la urea pueden
conducir a hiperamonemia sistémica y encefalopatía
hepática, una condición que confiere un alto riesgo de coma
y muerte si no se trata.167 El amoníaco desencadena una
rápida respuesta autofágica.168 que se dirige
preferentemente a las mitocondrias de una manera que no
depende de unc-51 como la autofagia que activa la quinasa
Carcinoma hepatocelular
1 (ULK1),169 pero involucra la desacetilasa sirtuina 5 (SIRT5),
El CHC es la neoplasia hepática más común y representa
170 así
aproximadamente el 90% de todas las neoplasias malignas
clave para la autofagia en la depuración de amoníaco,
hepáticas.152 En este contexto, la transformación maligna
ratones con una deleción de hígado específica de Atg7 o la
puede originarse a partir de un panel de diversas
pérdida de la función de TFEB presentan una
como la inhibición de MTORC1.171 Apoyando un papel
alteraciones genéticas que afectan a las cascadas de
desintoxicación deficiente del amoníaco.171 Por el contrario,
transducción de señales clave, como PI3K? AKT1? MTORC1,
la activación de la autofagia en el hígado, inducida por la
RAS? RAF? MAPK y WNT?B Vías de catenina.152
sobreexpresión de TFEB impulsada por transgén o la
Reflejando su papel clave en la preservación de la
administración de rapamicina, limita la acumulación de
homeostasis genética,153 Las respuestas autofágicas
amoníaco en la circulación de los ratones.171
competentes en los hepatocitos limitan la transformación
Por tanto, la activación de la autofagia se destaca como un
maligna (Figura 8).22 De acuerdo con esta noción, los
enfoque terapéutico prometedor para la hiperamonemia
ratones que tienen una deleción en mosaico de Atg5 o una
tanto heredada como adquirida.
deleción específica de hepatocitos de Atg7 desarrollan
espontáneamente múltiples adenomas hepáticos a medida
Infecciones virales
que envejecen.154 Además, la autofagia parece limitar la
El virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C
transformación maligna en el hígado al degradar la proteína
(VHC) son virus hepatotrópicos de alta prevalencia que
1 asociada a Yes (YAP1),155 un transductor clave de la
pueden establecer infecciones crónicas que culminan en
señalización de Hippo con un papel importante en la
cirrosis y CHC.172,173 Como muchos otros virus, tanto el VHB
oncogénesis hepática.156 Aparentemente en desacuerdo con
como el VHC activan de forma potente la xenofagia como
esto, SQSTM1 parece promover, en lugar de inhibir, la
primera línea de defensa hepatocelular.26 La autofagia
carcinogénesis hepática.157 El mecanismo subyacente, sin
impulsada por el VHB y el VHC se inicia en gran medida por
embargo, no está relacionado con la activación de la
la respuesta al estrés del RE que resulta de la traducción
autofagia,28 y más bien refleja la capacidad de SQSTM1 para
incontrolada de proteínas virales.174-176 Además, la proteína
favorecer la activación del factor nuclear, eritroide 2 como 2
VHB X (HBx) favorece la autofagia al promover BECN1
(NFE2L2, mejor conocido como NRF2).158–160
transactivación,177 mientras que múltiples proteínas
Por el contrario, en los CHC establecidos, la
autofagia favorece la progresión tumoral, la
diseminación metastásica y la resistencia a la terapia.
22,161 Por tanto, varios inhibidores lisosomales que
incluyen cloroquina e hidroxicloroquina median la
actividad terapéutica como agentes independientes o
combinados con quimioterapia, radioterapia o agentes
anticancerígenos dirigidos en una variedad de modelos
de CHC de roedores.162-164 Estos hallazgos apuntan a la
idea de que la autofagia podría constituir un objetivo
potencial para el desarrollo de nuevos regímenes
terapéuticos contra el CHC (Figura 8).20 Sin embargo, la
mayoría de los datos en apoyo de esta noción se han
codificadas en el genoma del VHC, que incluyen p7, NS3 / 4A
y NS4B, impulsan la autofagia al interactuar directa o
indirectamente con los componentes centrales de la
maquinaria de la autofagia, incluyendo
BECN1, VPS34, ATG5 y LC3.178–180 Ambos HBV
y el VHC, sin embargo, han desarrollado estrategias para
aprovechar la autofagia para la replicación y diseminación
viral.28 De acuerdo con esta noción, se ha demostrado que la
inhibición de la autofagia por intervención farmacológica o
genética limita el rendimiento viral en una variedad de
entornos experimentales.181-183 En resumen, la autofagia se
destaca como un objetivo prometedor para las infecciones
por VHB y VHC.
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
191
Revisar
Conclusiones y perspectivas
El impacto de la autofagia en la fisiopatología hepática
acaba de comenzar a surgir, lo que implica que se requieren
investigaciones adicionales para traducir datos preclínicos
(Nueva York, EE. UU.), Y mediante donaciones de
Phosplatin (Nueva York, EE. UU.), La Fundación Luke
Heller TECPR2 (Boston, EE. UU.) Y Sotio as (Praga,
República Checa). CH está financiado por FONDECYT no.
y
prometedores sobre la modulación de la autofagia en
1140549
estrategias terapéuticas que se puedan utilizar en la clínica.
15150012, Millennium Institute P09-015-F, Comisión
20 Para
Europea I + D MSCA-RISE # 734749, y agradecemos el apoyo
ello, será de suma importancia analizar la
1180186,
FONDAP
programa
complejidad de la red autofágica en modelos de
de Michael J Fox Foundation for Parkinson's Research -
enfermedades específicas, con especial énfasis en los
Target Validation grant No 9277, FONDEF ID16I10223,
efectos potencialmente antagonistas de las respuestas
FONDEF D11E1007, Oficina de Investigación Naval de EE.
autofágicas en los diferentes tipos de células del
UU. - Global (ONR-G) N62909-16-1-2003, Oficina de
microecosistema hepático. El desarrollo de moduladores de
Investigación Científica de la Fuerza Aérea de EE. UU.
autofagia altamente específicos y plataformas moleculares
FA9550-16-1-0384, ALSRP Thera-
para la administración dirigida también se destaca como un
peutico
desafío importante para la traducción clínica de este
Asociación de Distrofia 382453 y CONICYT Brasil
441921 / 2016-7. GK cuenta con el apoyo de la Ligue
contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de
la Recherche (ANR) - Projets blancs; ANR en el marco de
E-Rare-2, ERA-Net para la investigación de
enfermedades raras; Association pour la recherche sur
le cancer (ARC); Cancéropôle Ilede-France; Chancelerie
des universités de Paris (Legs Poix), Fondation pour la
Recherche Médicale (FRM); una donación de Elior; Red
del Espacio Europeo de Investigación en Enfermedades
Cardiovasculares (ERA-CVD, MINOTAUR); Gustave
Roussy Odyssea, Oncobiome del Proyecto Horizonte
2020 de la Unión Europea; Fundación Carrefour;
Programa de expertos extranjeros de alto nivel en China
(GDW20171100085 y
paradigma.20 A pesar de estos y otros obstáculos, el
potencial terapéutico de los moduladores de la autofagia
para el tratamiento de múltiples trastornos hepáticos sigue
siendo alto, lo que refleja en gran medida el papel central
de las respuestas autofágicas coordinadas en la
preservación de la homeostasis hepática. Nuestra
esperanza es que la carbamazepina y la ezetimiba se
conviertan en los primeros de una larga lista de
moduladores de la autofagia que se utilizarán para el
tratamiento de pacientes con enfermedad hepática,
inaugurando así una historia de éxito clínico.
Abreviatura
3-MA, 3-metiladenina;
CMA,
acompañante
autofagia mediada; ECM, matriz extracelular; RE, retículo
endoplásmico; ERAD, degradación asociada al retículo
endoplásmico; FA, ácido graso; FAO, oxidación de ácidos
grasos; GSD1a, enfermedad por almacenamiento de
glucógeno tipo 1a; HCC, carcinoma hepatocelular; HFD,
dieta rica en grasas; HSC, célula estrellada hepática; IMM,
membrana mitocondrial interna; LD, gota de lípido; LIR,
región que interactúa con LC3; LSEC, célula endotelial
Idea
Otorgar
AL150111,
Muscular
GDW20181100051), Institut National du Cancer
(Inca); Inserm (HTE); Inserm Transfert, Institut
Universitaire de France; Fundación LeDucq; los
LabEx Immuno-Oncology; el RHU Torino
Lumière; la Fundación Seerave; SIRIC Reparación de
ADN de células oncológicas estratificadas y eliminación
inmunitaria de tumores (SOCRATE); y el SIRIC
Investigación del cáncer y medicina personalizada
(CARPEM).
sinusoide hepática; NAFLD, enfermedad del hígado graso
no alcohólico; NASH, esteatohepatitis no alcohólica; OMM,
membrana mitocondrial externa; PKA, proteína quinasa A;
Conflicto de intereses
RHD, dominio de homología de retículo; ROS, especies
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses
reactivas de oxígeno; SAM,S-
relacionado con este trabajo.
adenosil-L-metionina; SOCE, Ca operado por la
tienda2+ entrada; TCPOBOP, 1,4-bis [2- (3,5dicloropiridiloxi)] benceno.
Consulte el adjunto Divulgación del ICMJE
formularios para obtener más detalles.
Soporte financiero
YH está financiado por FONDECYT no. 3180427. LG cuenta con el
Dato suplementario
Se pueden encontrar datos complementarios a este artículo
en línea en https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.08. 026.
apoyo de una subvención Breakthrough Level 2 del Departamento de
Defensa de EE. UU., Programa de Investigación del Cáncer de Mama
(BCRP) [# BC180476P1], de una subvención inicial del Departamento
de Oncología Radioterápica de Weill Cornell Medicine (Nueva York, EE.
UU.), por colaboraciones industriales con Lytix (Oslo, Noruega) y
Phosplatin
192
Revista de Hepatología 2020 vol. 72j 183–196
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