Subido por Karina Ainaguano

Patología general

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Patología
general
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Respuestas celulares ante el estrés
y las agresiones por tóxicos:
adaptación, lesión y muerte
Introducción a la patología
Introducción: respuestas celulares frente al estrés
y los estímulos nocivos
Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación
celulares
Hipertrofia
Mecanismos de la hipertrofia
Hiperplasia
Hiperplasia fisiológica
Hiperplasia patológica
Mecanismos de la hiperplasia
Atrofia
Mecanismos de la atrofia
Metaplasia
Mecanismos de la metaplasia
Introducción a las lesiones y la muerte celular
Causas de lesión celular
Alteraciones morfológicas en las lesiones celulares
Lesiones reversibles
Necrosis
Patrones de necrosis tisular
Mecanismos de lesión celular
Depleción del ATP
Lesión mitocondrial
Entrada de calcio y pérdida de la homeostasis
del calcio
© 2010. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
Acumulación de radicales libres derivados
del oxígeno (estrés oxidativo)
Defectos en la permeabilidad de la membrana
Lesiones del ADN y las proteínas
Correlaciones clínico-patológicas: ejemplos
seleccionados de lesión celular y necrosis
Lesión isquémica e hipóxica
Mecanismos de las lesiones celulares por isquemia
Lesión por isquemia-reperfusión
Lesiones por sustancias químicas (tóxicos)
Apoptosis
Causas de la apoptosis
Apoptosis en situaciones fisiológicas
Apoptosis en situaciones patológicas
Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis
Características bioquímicas de la apoptosis
Mecanismos de la apoptosis
La vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis
La vía extrínseca (iniciada por los receptores de muerte)
de la apoptosis
La fase de ejecución de la apoptosis
Eliminación de las células muertas
Correlaciones clínico-patológicas: apoptosis
en la salud y la enfermedad
Ejemplos de apoptosis
Trastornos asociados a una desregulación de la apoptosis
Autofagia
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4
Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
Acumulaciones intracelulares
Lípidos
Esteatosis (cambio graso)
Colesterol y ésteres de colesterol
Proteínas
Cambio hialino
Glucógeno
Pigmentos
Introducción a la patología
La patología es el estudio (logos) de la enfermedad (pathos). De forma
más específica, esta disciplina se encarga del estudio de los cambios
estructurales, bioquímicos y funcionales que subyacen a la enfermedad en las células, tejidos y órganos. La patología utiliza herramientas
moleculares, microbiológicas, inmunológicas y técnicas morfológicas
para tratar de explicar los motivos y las consecuencias de los signos
y los síntomas que presentan los pacientes, al tiempo que aporta una
base racional para la asistencia clínica y el tratamiento. Por tanto,
sirve como un puente entre las ciencias básicas y la medicina clínica,
y es la base científica de toda la medicina.
Tradicionalmente, el estudio de la patología se divide en patología
general y patología sistémica. La primera se ocupa de las reacciones
de las células y tejidos frente a estímulos anormales y defectos hereditarios, que son las causas fundamentales de las enfermedades.
La segunda analiza las alteraciones de órganos y tejidos especializados, responsables de los trastornos que sufren estos órganos. En este
libro analizamos, en primer lugar, los principios de la patología
general y, a continuación, se abordan procesos patológicos específicos que afectan a determinados órganos y sistemas.
Los cuatro aspectos de un proceso patológico que forman el
núcleo de la patología son su causa (etiología), los mecanismos de
aparición (patogenia), las alteraciones bioquímicas y estructurales
que provocan en las células y órganos del cuerpo (cambios morfológicos y moleculares) y las consecuencias funcionales de estos cambios
(manifestaciones clínicas).
Etiología o causa. El concepto de que determinados síntomas
anormales o enfermedades son «causados» procede de los primeros
historiadores reconocidos. Los arcadios (2.500 a. C.) consideraban
que la enfermedad era responsabilidad del propio paciente (por sus
pecados) o los efectos de agentes externos, como malos olores, frío,
espíritus malignos o dioses.1 Ahora se sabe que existen dos grandes
grupos de factores etiológicos: genéticos (es decir, mutaciones hereditarias y variantes de genes relacionadas con la enfermedad o polimorfismos) o adquiridos (es decir, infecciosos, nutricionales, químicos, físicos). La idea de que un agente etiológico es el responsable
de la enfermedad, que surgió a partir del estudio de las infecciones
y de los trastornos monogénicos, no se puede aplicar a la mayor parte
de las enfermedades. De hecho, los trastornos más frecuentes, como
la aterosclerosis o el cáncer, son multifactoriales y se producen por
efecto de diversos estímulos externos, que actúan sobre un individuo
susceptible a nivel genético. La contribución relativa de la susceptibilidad heredada y los factores externos varía según el cuadro.
Patogenia. La patogenia es la secuencia de acontecimientos que
constituyen la respuesta de las células o tejidos ante un agente etiológico, desde el estímulo inicial a la expresión final de la enfermedad.
El estudio de la patogenia sigue siendo uno de los campos más im-
Pigmentos exógenos
Pigmentos endógenos
Calcificación patológica
Calcificación distrófica
Calcificación metastásica
Envejecimiento celular
portantes de la patología. Incluso cuando se conoce la causa inicial
(p. ej., infección o mutación), suele estar muy alejada de la expresión
de la enfermedad. Por ejemplo, para comprender la fibrosis quística
no sólo se debe conocer el gen defectuoso y su producto, sino también
los acontecimientos morfológicos y bioquímicos que culminan en la
aparición de los quistes y la fibrosis en los pulmones, páncreas y otros
órganos. De hecho, a lo largo de esta obra veremos que la revolución
molecular ha permitido identificar los genes mutantes responsables
de un gran número de enfermedades y que se ha mapeado todo el
genoma humano. Sin embargo, las funciones de las proteínas que
codifican y la forma de inducir enfermedad de las mutaciones (es
decir, la patogenia) no están todavía aclaradas. Los avances tecnológicos están permitiendo cada vez más vincular las alteraciones moleculares específicas con las manifestaciones de las enfermedades y
emplear estos conocimientos para el diseño de nuevas aproximaciones
terapéuticas. Por este motivo, el estudio de la patogenia nunca ha sido
tan excitante a nivel científico ni tan importante para la medicina.
Cambios moleculares y morfológicos. Los cambios morfológicos
son las alteraciones estructurales de tejidos o células que caracterizan
a una enfermedad o permiten diagnosticar un proceso etiológico,
La práctica de la patología diagnóstica se basa en identificar la naturaleza y la progresión de las enfermedades mediante el estudio de
los cambios morfológicos y las alteraciones químicas en los pacientes. De un modo más reciente, se han evidenciado cada vez más las
limitaciones de la morfología para el diagnóstico de las enfermedades y el campo de la patología diagnóstica ha incorporado aspectos
de la biología molecular y la inmunología para el análisis de los
procesos patológicos. Este cambio resulta especialmente espectacular
en el campo de los tumores; los cánceres de mama que parecen
idénticos a nivel morfológico evolucionan de formas muy distintas
y tienen unas respuestas terapéuticas y un pronóstico totalmente
distinto. El análisis molecular mediante algunas técnicas, como las
micromatrices de ADN (v. capítulo 5), ha empezado a mostrar diferencias genéticas, que permiten predecir el comportamiento de estos
tumores y su capacidad de respuesta a distintos tratamientos. Este
tipo de técnicas se están empleando cada vez más para ampliar e
incluso sustituir a los análisis morfológicos tradicionales.
Alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas. El resultado
final de las alteraciones genéticas, bioquímicas y estructurales de las células y tejidos son alteraciones funcionales, que son responsables de las
manifestaciones clínicas (signos y síntomas) de la enfermedad y también
condicionan su evolución (comportamiento clínico y evolución).
Todas las formas de enfermedad empiezan con alteraciones moleculares o estructurales en las células, concepto que fue introducido por
Rudolf Virchow, el padre de la patología moderna, durante el siglo xix.
Por tanto, empezaremos a plantear la patología como el estudio de las
causas, mecanismos y las correlaciones morfológicas y bioquímicas de
Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
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la lesión celular. Las lesiones de las células y de la matriz extracelular
son responsables de las lesiones de tejidos y órganos, que determinan
los patrones morfológicos y clínicos de las enfermedades.
Introducción: respuestas celulares frente
al estrés y los estímulos nocivos
La célula normal sólo puede disponer de un rango limitado de funciones y estructuras según su situación metabólica, diferenciación
y especialización; según las limitaciones impuestas por las células
vecinas; y por la disponibilidad de sustratos metabólicos. A pesar de
ello, se puede adaptar a las necesidades fisiológicas, manteniendo un
estado de equilibrio llamado homeostasis. Las adaptaciones son
respuestas funcionales y estructurales reversibles ante situaciones
de estrés fisiológico más graves y ante algunos estímulos patológicos,
durante los cuales se deben conseguir nuevos estadios de equilibrio,
modificados, que permitan a la célula sobrevivir y seguir funcionando (fig. 1-1 y tabla 1-1). La respuesta adaptativa puede ser un aumento del tamaño de las células (hipertrofia) y de su actividad funcional; un aumento del número de células (hiperplasia); una reducción del tamaño y la actividad metabólica de las células (atrofia); o
un cambio del fenotipo de las células (metaplasia). Cuando se elimina el estrés, las células podrán recuperar su estado inicial sin sufrir
ninguna secuela perniciosa.
Si se superan los límites de las respuestas adaptativas o las células
se exponen a agentes lesivos o estrés, quedan privadas de nutrientes
esenciales o se comprometen por mutaciones que afectan a elementos esenciales de las mismas, se produce una serie de acontecimientos
que se denominan lesión celular (v. fig. 1-1). La lesión celular es reversible hasta un cierto punto, aunque si persiste el estímulo o tiene
suficiente intensidad desde el comienzo, las células acaban sufriendo
una lesión irreversible y al final se produce la muerte celular. La
adaptación, las lesiones reversibles y la muerte celular pueden ser
estadios de alteración progresiva tras distintos tipos de agresión. Por
ejemplo, cuando aumentan las cargas hemodinámicas, el músculo
cardíaco aumenta de tamaño, una forma de adaptación, e incluso
puede sufrir lesiones. Si el aporte de sangre al miocardio queda
comprometido o resulta inadecuado, el músculo experimenta, en
primer lugar, una lesión reversible, que se traduce en determinados
cambios citoplasmáticos (se describen a continuación). Al final, las
células experimentan lesiones irreversibles y mueren (fig. 1-2).
Figura 1-1 Estadios de la respuesta celular frente al estrés y los estímulos nocivos.
La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesión celular progresiva, es uno de los acontecimientos más importantes en
la evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se debe
a diversas causas, incluida la isquemia (reducción del flujo), las infecciones y las toxinas. La muerte celular es un proceso fundamental
y normal durante la embriogenia, el desarrollo de los órganos y el
mantenimiento de la homeostasis. Se describen dos vías fundamentales para la muerte celular, la necrosis y la apoptosis. La privación de
nutrientes activa una respuesta celular adaptativa, llamada autofagia,
que puede culminar también con la muerte celular. Se comentarán
de forma detallada estas formas de muerte celular en este mismo
capítulo.
El estrés de distintos tipos pueden provocar cambios en las células
y tejidos distintos de las adaptaciones típicas, la lesión celular y la
muerte (v. tabla 1-1). Las alteraciones metabólicas de las células y las
lesiones crónicas subletales pueden asociarse a la acumulación intracelular de una serie de sustancias, como proteínas, lípidos e hidratos de carbono. Se suele depositar calcio en los focos de muerte
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Tabla 1-1 Respuestas celulares frente a las lesiones
Naturaleza de los estímulos lesivos
Respuesta celular
alteraciones de los estímulos fisiológicos; algunos estímulos lesivos no letales
adaptaciones celulares
• Aumento de la demanda, aumento de la estimulación (p. ej., por factores de crecimiento,
hormonas)
• Disminución de los nutrientes, menor estimulación
• Irritación crónica (física o química)
• Hiperplasia, hipertrofia
menor aporte de oxígeno: lesión química; infección microbiana
lesión celular
• Aguda y transitoria
• Progresiva y grave (incluida la lesión del ADN)
• Lesión reversible aguda
Edema celular, cambio graso
• Lesión irreversible → muerte celular
Necrosis
Apoptosis
alteraciones metabólicas, genéticas o adquiridas; lesiones crónicas
acumulaciones intracelulares; calcificación
lesiones subletales acumuladas a lo largo de la vida
envejecimiento celular
• Atrofia
• Metaplasia
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Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
Figura 1-2 Relación entre las células miocárdicas normales, adaptadas, y lesiones reversibles y muertas. La adaptación celular es la hipertrofia del
miocardio (inferior izquierda) causada por el aumento del flujo sanguíneo que necesita un mayor esfuerzo mecánico por parte de las células miocárdicas.
Esta adaptación condiciona un engrosamiento de la pared ventricular izquierda hasta superar 2 cm (normal 1-1,5 cm). En el miocardio con lesiones reversibles (ilustrado de forma esquemática, derecha) se reconocen en general efectos exclusivamente funcionales, sin cambios macroscópicos evidentes ni
tampoco microscópicos. En la muestra con necrosis, un tipo de muerte celular (inferior derecha), la zona clara de la parte posterolateral del ventrículo
izquierdo corresponde a un infarto agudo de miocardio secundario a una reducción del flujo sanguíneo (isquemia). Los tres cortes transversales del corazón
se han teñido con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimático que tiñe el miocardio viable de rojo. La falta de tinción se debe a la pérdida de enzimas
tras la muerte celular.
celular, con la consiguiente calcificación patológica. Por último, el
proceso normal del envejecimiento se asocia a cambios característicos en las células a nivel morfológico y funcional.
En este capítulo se analiza la adaptación a las situaciones de estrés
de las células y luego las causas, mecanismos y consecuencias de las
distintas formas de daño celular agudo, incluidas las lesiones celulares
reversibles y la muerte celular. Al final se comentarán tres procesos
más que afectan a las células y tejidos: las acumulaciones intracelulares, la calcificación patológica y el envejecimiento celular.
Adaptaciones del crecimiento
y la diferenciación celulares
Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño,
fenotipo, actividad metabólica o las funciones de las células en
respuesta a los cambios de su entorno. Estas adaptaciones pueden
adoptar diversas formas.
Hipertrofia
Hipertrofia es el aumento del tamaño de las células, que determina un
aumento del tamaño del órgano. Los órganos hipertrofiados no tienen
células nuevas, sino más grandes. El incremento del tamaño de
las células se debe a la síntesis de más componentes estructurales
de las mismas. Las células que son capaces de dividirse pueden
responder ante el estrés con hiperplasia (se describe más adelante)
e hipertrofia, mientras que las células incapaces de dividirse (p. ej.,
las fibras miocárdicas) sólo pueden aumentar su masa tisular mediante hipertrofia. En muchos órganos la hiperplasia y la hipertrofia
pueden coexistir y contribuir ambas al aumento del tamaño.
La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica, y se debe a un
aumento de las exigencias funcionales o la estimulación por hormonas o factores de crecimiento. Las células musculares estriadas del
corazón y los músculos esqueléticos tienen una capacidad de división limitada y responden al aumento de las exigencias metabólicas,
principalmente con una hipertrofia. El estímulo más habitual para
la hipertrofia muscular es el aumento del esfuerzo. Por ejemplo, los
prominentes músculos de los culturistas que se dedican a levantar
pesas se deben al aumento de tamaño de las fibras musculares individuales en respuesta al aumento de las demandas. En el corazón, el
estímulo responsable de la hipertrofia suele ser una sobrecarga hemodinámica crónica, que se puede deber a la hipertensión o una
enfermedad valvular (v. fig. 1-2). En ambos tipos tisulares las células
musculares sintetizan más proteínas y aumenta el número de filamentos musculares. Esto incrementa la fuerza que cada miocito
puede generar, y de este modo incrementa la potencia y capacidad
de trabajo del músculo en su conjunto.
El crecimiento masivo del útero de forma fisiológica durante el
embarazo es un buen ejemplo de aumento del tamaño de un órgano
inducido por las hormonas y que se debe fundamentalmente a la
Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
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Figura 1-3 Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. A. Aspecto macroscópico del útero normal (derecha) y del útero grávido (extirpado
por una hemorragia posparto) (izquierda). B. Células musculares lisas fusiformes pequeñas de un útero normal, comparadas con las células grandes
y rechonchas de un útero grávido (C), al mismo aumento.
hipertrofia de las fibras musculares (fig. 1-3). Este aumento de tamaño celular se estimula por la acción de las hormonas estrogénicas
sobre los receptores de estrógenos de las células musculares lisas, lo
que determina un aumento de la síntesis de proteínas en las mismas
y un incremento del tamaño celular.
Aunque la idea tradicional es que el músculo cardíaco y esquelético de los adultos no puede proliferar y que su aumento de tamaño
se debe de forma exclusiva a la hipertrofia, cada vez se están reuniendo más pruebas de que incluso estos tipos celulares pueden realizar
cierta proliferación y repoblarse a partir de precursores, además de
sufrir hipertrofia (v. capítulo 3).2
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Mecanismos de la hipertrofia
La hipertrofia es consecuencia de un aumento de la producción de proteínas celulares. Gran parte de nuestros conocimientos sobre la hipertrofia dependen de los estudios sobre el corazón. La hipertrofia se puede
inducir por las acciones coordinadas de los sensores mecánicos (que
se activan por el aumento de la carga de trabajo), los factores de crecimiento (incluidos TGF-b, el factor de crecimiento parecido a la insulina
[IGF-1], el factor de crecimiento fibroblástico) y los agentes vasoactivos
(como los agonistas a-adrenérgicos, endotelina 1 y angiotensina II).
De hecho, los propios sensores mecánicos inducen la producción de
los factores de crecimiento y agonistas (fig. 1-4).3-5 Estos estímulos
actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis de las proteínas
musculares responsables de la hipertrofia. Las dos vías bioquímicas
más importantes implicadas en la hipertrofia muscular parecen la
fosfoinositol 3-cinasa/Akt (que se considera la más importante en
condiciones fisiológicas, como la hipertrofia por ejercicio) y las señales
distales de los receptores acoplados a la proteína G (que se inducen por
muchos factores de crecimiento y agentes vasoactivos, que se consideran más importantes en la hipertrofia patológica). La hipertrofia se
puede asociar también a un cambio de las proteínas contráctiles de una
forma adulta a otras fetales o neonatales. Por ejemplo, en la hipertrofia
muscular, la isoforma a de la cadena pesada de la miosina se sustituye
por la isoforma b, que realiza una contracción más lenta y más económica desde un punto de vista energético. Además, algunos genes se
expresan sólo durante el desarrollo precoz, pero se vuelven a expresar
en las células hipertróficas y los productos de estos genes participan en
la respuesta celular al estrés. Por ejemplo, el gen del factor natriurético
auricular (ANF) se expresa en la aurícula y el ventrículo en el corazón
embrionario, pero se regula a la baja tras el nacimiento. Sin embargo,
la reinducción de la expresión del gen para ANF se asocia a una hipertrofia cardíaca. El ANF es una hormona peptídica que induce la secreción renal de sal, reduce la volemia y la presión, y permite reducir de
este modo la carga hemodinámica.
Sea cual sea la causa exacta y el mecanismo de la hipertrofia
cardíaca, al final se llega a un límite por encima del cual la hipertrofia
de la masa muscular no consigue compensar el aumento de la carga.
En este momento se producen varios cambios regresivos en las fibras
del miocardio, entre los cuales destacan la lisis y pérdida de los
elementos contráctiles de las miofibrillas. En los casos extremos se
produce la muerte de los miocitos mediante apoptosis o necrosis.5,6
El resultado neto de estos cambios e la insuficiencia cardíaca, una
secuencia de acontecimientos que ilustra cómo una adaptación al
estrés puede progresar a una lesión celular con repercusión funcional
si no se elimina el estrés.
Aunque el término hipertrofia se suele referir a un aumento del
tamaño de las células o tejidos, en algunos casos se produce una
hipertrofia selectiva de un orgánulo subcelular. Por ejemplo, los
pacientes que reciben tratamiento con algunos fármacos, como los
barbitúricos, sufren una hipertrofia del retículo endoplásmico (RE)
liso de los hepatocitos, que es una respuesta adaptativa para aumentar la cantidad de enzimas (oxidasas de función mixta del citocromo
P-450) capaces de detoxificar estos compuestos. Con el tiempo, esta
adaptación determina una menor respuesta a los fármacos. La adaptación a un fármaco puede traducirse en una mejor capacidad de
metabolizar otros. Por ejemplo, el consumo de alcohol determina
una hipertrofia del RE liso y puede reducir las concentraciones de
barbitúricos disponibles que se pueden captar en cada momento.
Aunque se considera que las modificaciones mediadas por P-450
son «detoxificaciones», muchos compuestos se hacen más lesivos
mediante este proceso. Además, los productos que se generan en
este metabolismo oxidativo incluyen especies reactivas del oxígeno,
que pueden causar lesiones en la célula. Las variaciones genéticas
normales (polimorfismos) pueden influir sobre la actividad de P-450
8
Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
Figura 1-4 Mecanismos bioquímicos de la hipertrofia del miocardio. Se muestran las vías de transmisión de señales principales conocidas y sus efectos
funcionales. Parece que los sensores mecánicos son los principales responsables de la hipertrofia fisiológica, y los agonistas y factores de crecimiento
pueden ser más importantes en situaciones patológicas. ANF, factor natriurético auricular; IGF-1, factor de crecimiento parecido a la insulina.
y, por tanto, sobre la sensibilidad de los distintos individuos ante los
diversos fármacos.7
Hiperplasia
La hiperplasia es un aumento en el número de células de un órgano o
tejido, que en general determina un aumento de la masa de los mismos.
Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son procesos distintos, es
frecuente que se asocien y pueden estimularse por los mismos estímulos externos. La hiperplasia se produce cuando la población celular se puede dividir, de forma que aumenta el número de células.
La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.
Hiperplasia fisiológica
La hiperplasia fisiológica se puede clasificar en: 1) hiperplasia hormonal, que aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo
necesita, y 2) hiperplasia compensadora, que aumenta la masa tisular
tras una lesión o resección parcial. La hiperplasia hormonal queda
bien ilustrada en la proliferación del epitelio glandular de la mama
femenina en la pubertad y durante el embarazo, que en general se
asocia a un aumento de tamaño (hipertrofia) de las células epiteliales
glandulares. La ilustración clásica de la hiperplasia compensadora
corresponde al mito de Prometeo, que demuestra que los antiguos
griegos reconocían la capacidad de regeneración del hígado. Como
castigo por haber robado el fuego de los dioses, Prometeo fue encadenado a una montaña y cada día un águila devoraba su hígado, que
se regeneraba de nuevo al día siguiente.1 En los individuos que donan
un lóbulo hepático para trasplante, las demás células proliferan y el
órgano pronto crece hasta recuperar su tamaño original. Los modelos experimentales de hepatectomía parcial han resultado muy útiles
para definir los mecanismos que estimulan la regeneración del hígado7 (v. capítulo 3).
Hiperplasia patológica
La mayor parte de las hiperplasias patológicas se deben a la actividad
de un exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre las células
diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anormal inducida por hormonas. Normalmente, tras el período menstrual
se produce un brote rápido de actividad proliferativa del epitelio
estimulado por las hormonas hipofisarias y los estrógenos ováricos.
Esta actividad se detiene por el aumento de las concentraciones de
progesterona, unos 10-14 días antes del final del período menstrual.
Sin embargo, en algunos casos este equilibrio entre estrógenos y
progesterona sufre alteraciones. Esto determina un aumento absoluto
o relativo de los estrógenos, con la consiguiente hiperplasia de las
glándulas endometriales. Esta forma de hiperplasia patológica es una
causa frecuente de sangrado menstrual anormal. La hiperplasia prostática benigna es otro ejemplo frecuente de hiperplasia patológica
inducida por las respuestas frente a las hormonas, que en este caso
son andrógenos. Aunque estas variantes de hiperplasia son anormales, el proceso sigue controlado, porque no se producen mutaciones
en los genes que regulan la división celular y la hiperplasia regresa
cuando desaparece el estímulo hormonal responsable. Como se comenta en el capítulo 7, en el cáncer se produce una alteración de los
mecanismos de control que se desregulan o dejan de ser eficaces por
las alteraciones genéticas, lo que permite una proliferación incontrolada. Por lo tanto, la hiperplasia se distingue del cáncer, aunque la
hiperplasia patológica es un terreno fértil en el que puede surgir al final
una proliferación tumoral. Por ejemplo, las pacientes con una hiperplasia endometrial tienen un riesgo aumentado de sufrir un carcinoma de endometrio (v. capítulo 22).
La hiperplasia es una respuesta característica ante determinadas
infecciones virales, como la asociada al virus del papiloma humano,
que produce las verrugas cutáneas y varias lesiones mucosas constituidas por masas de epitelio hiperplásico. Por tanto, los factores de
Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
crecimiento producidos por los genes virales o por las células infectadas pueden estimular la proliferación celular (v. capítulo 7).
Mecanismos de la hiperplasia
La hiperplasia es consecuencia de la proliferación regulada por los factores
de crecimiento de células maduras y, en algunos casos, del aumento de
la formación de nuevas células a partir de las células madre tisulares.
Por ejemplo, tras una hepatectomía parcial se producen factores de
crecimiento en el hígado que se ligan a los receptores de las células
supervivientes y activan vías de transmisión de señales que estimulan
la proliferación celular. Pero si la capacidad proliferativa del hígado está
comprometida, como sucede en algunos tipos de hepatitis que cursan
con lesiones celulares, los hepatocitos pueden regenerarse a partir de
las células madre intrahepáticas.8 El papel de los factores de crecimiento
y las células madre en la replicación celular y la hiperplasia tisular se
analiza de forma más detallada en el capítulo 3.
Atrofia
La atrofia es una reducción del tamaño de un órgano o tejido secundario a una reducción del tamaño y el número de células. La atrofia
puede ser fisiológica o patológica. La atrofia fisiológica es frecuente
durante el desarrollo normal. Algunas estructuras embrionarias,
como el notocordio o el conducto tirogloso, experimentan atrofia
durante el desarrollo fetal. El tamaño del útero disminuye al poco
tiempo del parto y esto es una forma de atrofia fisiológica.
La atrofia patológica depende de la causa de base y puede ser local
o generalizada. Las causas frecuentes de atrofia son las siguientes:
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Reducción de la carga de trabajo (atrofia por desuso). Cuando se
inmoviliza un hueso fracturado en un yeso o cuando se deja al
paciente en reposo absoluto en cama, se produce con rapidez una
atrofia del músculo esquelético. La reducción inicial del tamaño
celular es reversible cuando se reinicia la actividad. Cuando el
desuso es más prolongado, disminuye el número de fibras mus-
9
culares esqueléticas (por apoptosis), además de su tamaño; esta
atrofia se puede asociar a un aumento de la reabsorción ósea, que
produce osteoporosis por desuso.
Pérdida de la inervación (atrofia por denervación). El metabolismo
y la función normal del músculo esquelético dependen de la inervación. Las lesiones nerviosas determinan una atrofia de las fibras
musculares esqueléticas inervadas por ellos (v. capítulo 27).
Reducción de la irrigación. La reducción del riego de un tejido
(isquemia) como consecuencia de una enfermedad oclusiva arterial de lento desarrollo determina la atrofia del tejido. En las
fases tardías de la edad adulta el encéfalo puede experimentar
una atrofia progresiva, sobre todo por la reducción del riesgo
como consecuencia de la aterosclerosis (fig. 1-5). Esto se llama
atrofia senil y también se afecta el corazón.
Nutrición inadecuada. Una malnutrición proteicocalórica importante (marasmo) se asocia al uso del músculo esquelético como
fuente energética cuando las otras reservas (como el tejido adiposo) se han agotado. Esto determina una atrofia muscular importante (caquexia; v. capítulo 9). La caquexia también se encuentra en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y cáncer. En las primeras, la producción excesiva de la citocina inflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF) se considera responsable
de la supresión del apetito y de la depleción de lípidos, que culmina en la atrofia muscular.
Pérdida de la estimulación endocrina. Muchos tejidos sensibles a
hormonas, como la mama y los órganos reproductores, dependen
de la estimulación endocrina para su metabolismo y función
normales. La pérdida de estimulación estrogénica tras la menopausia determina una atrofia fisiológica del endometrio, el epitelio vaginal y la mama.
Presión. La compresión tisular de cualquier duración puede ser
causa de atrofia. Un tumor benigno que aumenta de tamaño
puede provocar la atrofia de los tejidos sanos que lo rodean. La
atrofia en este contexto posiblemente sea consecuencia de los
cambios isquémicos secundarios a la alteración del riesgo por la
presión creada por la masa en expansión.
Figura 1-5 Atrofia. A. Encéfalo normal en un adulto joven. B. Atrofia encefálica en un varón de 82 años con enfermedad cerebral vascular de origen
aterosclerótico, que redujo el riego. Obsérvese que la pérdida de sustancia encefálica estrecha las circunvoluciones y ensancha las cisuras. Se han arrancado las meninges de la mitad derecha de las dos muestras para revelar la superficie del encéfalo.
10
Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
Los cambios celulares fundamentales asociados a la atrofia son
idénticos en todas estas situaciones. La respuesta inicial es una reducción del tamaño y los orgánulos celulares, que pueden reducir
las necesidades metabólicas de la célula lo bastante para permitirle
sobrevivir. Las células de un músculo atrófico contienen menos
mitocondrias y miofilamentos y también una menor cantidad de RE
rugoso. Al equilibrar las necesidades metabólicas de la célula y el
menor aporte de riesgo sanguíneo, nutrición o estimulación trófica,
se alcanza un equilibrio nuevo. En las fases iniciales del proceso, las
células atróficas pueden tener una función disminuida, pero no están
muertas. Sin embargo, la atrofia causada por una reducción gradual
del riesgo sanguíneo puede alcanzar un punto en que las células
tengan ya lesiones irreversibles y mueran, sobre todo por apoptosis.
La muerte celular por apoptosis contribuye también a la atrofia de
los órganos endocrinos tras la privación de hormonas.
Mecanismos de la atrofia
La atrofia se produce por una menor síntesis de proteínas con aumento
de su degradación en las células. La síntesis de proteína se reduce por
la menor actividad metabólica. La degradación de las proteínas
celulares tiene lugar principalmente a través de la vía de la ubicuitinaproteasoma. La deficiencia de nutrientes y el desuso activan a las
ubicuitina ligasas, que unen el pequeño péptido ubicuitina con las
proteínas celulares, de forma que estas quedan marcadas para su
degradación por los proteasomas.3,9,10 También se piensa que esta vía
es responsable de la proteólisis acelerada que se encuentra en varios
cuadros catabólicos, incluida la caquexia del cáncer.
En muchas situaciones, la atrofia se asocia a un aumento de
la autofagia, con el consiguiente aumento del número de vacuolas
autofágicas. La autofagia («comerse a uno mismo») es el proceso
mediante el cual la célula en ayuno se come sus propios componentes
en un intento de encontrar nutrientes y sobrevivir. Las vacuolas
autofágicas son vacuolas rodeadas de membrana que contienen
fragmentos de los componentes celulares. Las vacuolas se acaban
fusionando con los lisosomas y su contenido se digiere por las enzimas de estos. Algunos de los restos celulares localizados dentro de
las vacuolas autofágicas resisten la digestión y persisten en forma de
cuerpos residuales rodeados de membrana, que pueden persistir
como sarcófagos en el citoplasma. Un ejemplo de estos cuerpos
residuales son los gránulos de lipofucsina, que se comentan más tarde
en este capítulo. Cuando existe una cantidad suficiente de ellos, dan
una coloración parda al tejido (atrofia parda). La autofagia se asocia
a diversos tipos de lesiones celulares, que se comentan en detalle
más adelante.
Metaplasia
La metaplasia es un cambio reversible en el que una célula diferenciada
(epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular. Puede ser
una sustitución adaptativa de las células que son sensibles al estrés
por otros tipos celulares que resisten mejor este entorno adverso.
La metaplasia epitelial más frecuente es la cilíndrica a escamosa
(fig. 1-6), que se describe en la vía respiratoria en respuesta a la
irritación crónica. En los fumadores habituales, el epitelio cilíndrico
ciliado normal de la tráquea y los bronquios se sustituye por un
epitelio escamoso estratificado. Los cálculos de los conductos excretores de las glándulas salivales, el páncreas o los conductos biliares
pueden determinar también que el epitelio cilíndrico secretor normal se sustituya por epitelio escamoso estratificado. Una deficiencia
de vitamina A (ácido retinoico) induce la metaplasia escamosa del
Figura 1-6 Metaplasia del epitelio cilíndrico por escamoso. A. Diagrama
esquemático. B. Metaplasia del epitelio cilíndrico (izquierda) por epitelio
escamoso (derecha) en un bronquio.
epitelio respiratorio (v. capítulo 9). En todos los casos, el epitelio
escamoso estratificado más resistente consigue sobrevivir en circunstancias en las que el epitelio cilíndrico especializado más frágil
podría haber sucumbido. Sin embargo, el cambio por células escamosas metaplásicas tiene un coste. En el aparato respiratorio, por
ejemplo, aunque el revestimiento epitelial se vuelve resistente, se
pierden importantes mecanismos protectores frente a la infección:
secreción de moco y acción ciliar del epitelio cilíndrico. Por tanto,
la metaplasia epitelial es un arma de doble filo y, en la mayor parte
de los casos, se considera un cambio indeseable. Además, los factores
que predisponen a la metaplasia, cuando persisten, pueden iniciar la
transformación maligna del epitelio metaplásico. Por eso, un tipo
frecuente de carcinoma respiratorio está constituido por células
escamosas, que se originan en focos de metaplasia del epitelio cilíndrico normal en el epitelio escamoso.
La metaplasia de tipo escamoso a cilíndrico también se puede
producir, como sucede en el esófago de Barrett, en el que el epitelio
escamoso del esófago se sustituye por células cilíndricas de tipo
intestinal por la influencia del reflujo de ácido gástrico. Los cánceres
se pueden originar en estas zonas y son típicamente adenocarcinomas glandulares (v. capítulo 17).
La metaplasia de tejido conjuntivo es la formación de cartílago,
hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en zonas que normalmente no contienen estos elementos. Por ejemplo, la formación
de hueso dentro del músculo se llama miositis osificante y se describe
en algunos casos tras una hemorragia intramuscular. Este tipo de
metaplasia se puede explicar peor como una respuesta adaptativa y
puede ser secundaria a una lesión celular o tisular.
Mecanismos de la metaplasia
La metaplasia no se asocia al cambio de fenotipo de una célula ya
diferenciada, sino que es resultado de una reprogramación de las
Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte
células madre que existen en los tejidos normales o de células mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conjuntivo. En el cambio metaplásico, estas células precursoras se diferencian por una
nueva vía. La diferenciación de las células madre hacia una estirpe
determinada se debe a señales generadas por las citocinas, los factores de crecimiento y los componentes de la matriz extracelular en
el entorno celular.11,12 Estos estímulos externos inducen la expresión
de los genes que dirigen a la célula hacia una vía de diferenciación
específica. En situaciones de deficiencia o exceso de vitamina A, se
sabe que el ácido retinoico regula la transcripción génica de forma
directa a través de los receptores de retinoides nucleares (v. capítulo 9),
que pueden influir en la diferenciación de los progenitores derivados
de las células madre de los tejidos. Se ignora cómo otros estímulos
externos inducen la metaplasia, pero está claro que también deben
modificar de alguna forma la actividad de los factores de transcripción que regulan la diferenciación.
Introducción a las lesiones
y la muerte celular
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Como se comentó al principio de este capítulo, la lesión celular se
produce cuando las células se someten a un estrés tan importante
que no pueden adaptarse ya, cuando se exponen a agentes con capacidad lesiva inherente o cuando presentan alteraciones intrínsecas.
Las lesiones pueden progresar a través de un estadio reversible y
culminar en la muerte celular (v. fig. 1-1).
Lesión celular reversible. En las fases precoces o formas leves de
lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles si
se elimina el estímulo lesivo. Las características de las lesiones
reversibles son una reducción de la fosforilación oxidativa, con la
consiguiente depleción de las reservas energéticas celulares en
forma de adenosina trifosfato (ATP) y el edema celular secundario
a cambios en las concentraciones de iones y la entrada de agua.
Además, se pueden encontrar alteraciones en diversos orgánulos
intracelulares, como las mitocondrias o el citoesqueleto.
Muerte celular. Cuando persiste la agresión, la lesión llega a
ser irreversible y la célula no se puede recuperar y muere.
Existen dos tipos fundamentales de muerte celular, la necrosis
y la apoptosis, que se diferencian en su morfología, mecanismos
y papeles en la fisiología y la enfermedad.13-15 Cuando las lesiones de las membranas son graves, las enzimas lisosómicas
entran en el citoplasma y digieren la célula, y el contenido
celular se sale, con la consiguiente necrosis. En situaciones en
las que se producen lesiones no susceptibles de ser reparadas
en el ADN o las proteínas celulares, las células se destruyen a
si mismas mediante apoptosis, una forma de muerte celular
caracterizada por disolución nuclear, fragmentación de la
célula sin pérdida completa de la integridad de la membrana
y eliminación rápida de los restos celulares. Mientras que la
necrosis es siempre patológica, la apoptosis se emplea para muchas funciones normales y no siempre se asocia a un daño celular. La muerte celular es en ocasiones el resultado final de
la autofagia. Aunque resulta más sencillo comprender estas
formas de muerte celular comentándolas por separado, existen
muchas conexiones entre ellas. Tanto la apoptosis como la
necrosis se pueden producir en respuesta a la misma agresión,
como, por ejemplo, la isquemia, en distintos estadios. La apoptosis puede evolucionar a necrosis y la muerte celular durante
11
la autofagia puede presentar muchas de las características
bioquímicas de la apoptosis.
En las siguientes secciones se comentan las causas, características
morfológicas y mecanismos de las lesiones celulares y su punto final
común, la necrosis, con ejemplos ilustrativos seleccionados. Terminaremos con un comentario sobre un patrón especial de muerte
celular que es la apoptosis y, a continuación, una breve descripción
de la autofagia y cómo puede progresar a la muerte celular.
Causas de lesión celular
Las causas de las lesiones celulares van desde la violencia física externa de un accidente de tráfico a alteraciones internas sutiles, como
una mutación genética que determina la ausencia de una enzima
vital que altera las funciones metabólicas normales. La mayor parte
de los estímulos lesivos se pueden agrupar dentro de unas categorías
amplias.
Privación de oxígeno. La hipoxia es la deficiencia de oxígeno,
que provoca lesiones celulares al reducir la respiración oxidativa
aeróbica. La hipoxia es una causa muy importante y extremadamente
frecuente de lesión y muerte celular. Las causas de hipoxia incluyen
una reducción del flujo de sangre (la llamada isquemia), una oxigenación inadecuada de la sangre por un fracaso cardiorrespiratorio
y una reducción de la capacidad de oxigenación de la sangre, como
se describe en la anemia y la intoxicación por monóxido de carbono
(que produce una monoxihemoglobina de carbono estable que
impide el transporte de oxígeno) o tras una hemorragia importante.
Según la gravedad del cuadro hipóxico, las células se pueden adaptar,
sufrir lesiones o morir. Por ejemplo, si una arteria se estenosa, el
tejido que irriga este vaso puede inicialmente reducir su tamaño
(atrofia), pero la hipoxia más súbita o intensa puede causar lesiones
y la muerte celular.
Agentes físicos. Los agentes físicos capaces de provocar lesiones
celulares incluyen los traumatismos mecánicos, las temperaturas
extremas (quemaduras y frío intenso), cambios súbitos de la presión
atmosférica, radiación y choque eléctrico (v. capítulo 9).
Agentes químicos y fármacos. La lista de sustancias químicas que
pueden producir lesiones celulares resulta inabarcable. Las sustancias
químicas sencillas, como la glucosa o la sal en concentraciones hipertónicas, pueden producir lesiones celulares directamente o mediante
una alteración del equilibrio electrolítico celular. Incluso el oxígeno
en concentraciones altas resulta tóxico. Las cantidades mínimas de
venenos, como arsénico, cianuro o sales de mercurio, pueden destruir
suficientes células en minutos u horas como para provocar la muerte.
Otras sustancias que pueden causar daños de nuestro ambiente diario
son los contaminantes del aire; insecticidas y herbicidas; productos
industriales y profesionales, como monóxido de carbono y amianto;
drogas de recreo, como el alcohol; y las distintas drogas empleadas
como tratamientos, que cada vez son más numerosas.
Agentes infecciosos. Estos agentes pueden ser desde virus submicroscópicos a gusanos de gran tamaño. Entre ambos se encuentran
las rickettsias, bacterias, hongos y formas de parásitos superiores. En
el capítulo 8 se analiza cómo estos agentes biológicos pueden causar
lesiones por mecanismos distintos.
Reacciones inmunológicas. El sistema inmunitario realiza
una función esencial en la defensa frente a los patógenos infecciosos, pero las reacciones inmunitarias pueden ser causa también
de lesiones celulares. Las reacciones dañinas frente a los autoantígenos endógenos son responsables de varias enfermedades
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