KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Bruce A. Stanton y Bruce M. Koeppen CAPÍTULO 32 Elementos de la función renal CAPÍTULO 33 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular CAPÍTULO 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal CAPÍTULO 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato CAPÍTULO 36 Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico SECCIÓN SIETE El sistema renal KWWSERRNVPHGLFRVRUJ KWWSERRNVPHGLFRVRUJ CApÍTULO 32 Elementos de la función renal REVISIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL El riñón presenta en su más alto grado el fenómeno de la sensibilidad; el poder de reaccionar frente a diversos estímulos en la dirección adecuada para la supervivencia del organismo; un poder de adaptación que casi da la idea de que una parte de su composición está dotada de inteligencia. E. Starling, 1909 Ciertamente, la integridad mental es una condición sine qua non de la vida libre e independiente. Incluso consentir que partes de nuestro medio interno experimenten cambios, permitir que nuestros riñones fallen en el cumplimiento de su misión, incluso durante poco tiempo, y nuestra integridad mental o personalidad es destruida. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Homer W. Smith, 1939 Como Starling y Smith reconocen, los riñones son órganos reguladores más que excretores. Sin embargo, está claro que la función excretora de los riñones es crucial en su capacidad para regular la composición y el volumen de los líquidos corporales. Los riñones regulan: a) la osmolalidad y el volumen de los líquidos corporales; b) el equilibrio de los electrólitos, y c) el equilibrio acidobásico. Además, los riñones excretan productos del metabolismo y sustancias extrañas, y producen y segregan hormonas. El control de la osmolalidad de los líquidos corporales es importante para el mantenimiento normal del volumen celular en todos los tejidos del organismo. El control del volumen de los líquidos corporales es necesario para el funcionamiento normal del sistema cardiovascular. Los riñones también son esenciales para regular la cantidad de diversos iones inorgánicos importantes en el organismo, incluyendo Na+, K+, Cl–, bicarbonato (CO3H–), hidrogeniones (H+), Ca++ y fosfato inorgánico (Pi). La excreción de estos electrólitos debe ser igual a su ingesta diaria, para mantener el equilibrio adecuado. Si la ingesta de un electrólito excede su excreción, la cantidad de este electrólito en el organismo se incrementará, y el sujeto tendrá un equilibrio positivo para este electrólito. Por el contrario, si la excreción de un electrólito supera la ingesta, su cantidad en el organismo se reducirá, y el sujeto presentará un equilibrio negativo para ese electrólito. Para muchos electrólitos, los riñones son la única o la principal vía de excreción del organismo. Otra importante función de los riñones es la regulación del equilibrio acidobásico. Muchas de las funciones metabólicas del organismo son exquisitamente sensibles al pH. Por ello, el pH de los líquidos corporales debe mantenerse entre unos límites estrechos. El pH se mantiene mediante los tampones de los líquidos corporales y la acción coordinada de pulmones, hígado y riñones. Los riñones excretan diversos productos finales del metabolismo. Los productos de desecho incluyen urea (de los aminoácidos), ácido úrico (de los ácidos nucleicos), creatinina (de la creatina muscular), productos finales del metabolismo de la hemoglobina y metabolitos de las hormonas. Los riñones eliminan estas sustancias del organismo al ritmo que marca su producción. Así, los riñones regulan la concentración de hormonas dentro de los líquidos corporales. Los riñones también representan un importante camino de eliminación de sustancias extrañas, como fármacos, pesticidas y otros compuestos químicos. Finalmente, los riñones son importantes órganos endocrinos que producen y segregan renina, calcitriol y eritropoyetina. La renina activa el sistema reninaangiotensina-aldosterona, que ayuda a regular la presión sanguínea, y el equilibrio Na+-K+. El calcitriol, un metabolito de la vitamina D3, es necesario para la absorción normal del calcio en el tracto gastrointestinal y para su depósito en el hueso (v. también el capítulo 35). En los pacientes con enfermedad renal, la capacidad de los riñones para producir calcitriol se deteriora, y los niveles de esta hormona se reducen. Como resultado, disminuye la absorción intestinal de calcio. Esta reducida absorción intestinal de calcio contribuye a las alteraciones en la formación de hueso que se observan en los pacientes con enfermedad renal crónica. Otra consecuencia de muchas enfermedades renales es la reducción en la producción y secreción de eritropoyetina. La eritropoyetina estimula la formación de eritrocitos por la médula ósea. La producción disminuida de eritrocitos contribuye a la anemia que aparece en el fallo renal crónico. Una gran variedad de enfermedades deterioran la función de los riñones y conducen a un fallo renal. En algunas circunstancias, el deterioro de la función renal es transitorio, pero en muchos casos la función renal disminuye progresivamente. Los pacientes con una relación de filtración glomerular (GFR) inferior al 10% del valor normal se considera que presentan una enfermedad renal en estadio terminal (ERCT), y para sobrevivir deben recibir tratamiento de sustitución de la función renal. Para conocer los mecanismos que contribuyen a la enfermedad renal, primero es necesario conocer la fisiología normal de la función renal. Por ello, en los siguientes capítulos de esta sección del libro se considerarán los diversos aspectos de la función renal. 557 558 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Apli caci ón c lín ic a La enfermedad renal es un problema mayor de salud. En Estados Unidos: ● ● ● ● ● ● ● ● ● La enfermedad renal afecta a más de 20 millones de pacientes, y es la responsable de más de 80.000 muertes al año. Cada año se diagnostican más de 3 millones de nuevos pacientes de enfermedad renal. Alrededor de 500.000 personas se tratan para ERCT cada año. Aproximadamente 275.000 pacientes con ERCT reciben tratamiento con hemodiálisis o diálisis peritoneal. Diabetes, hipertensión, glomerulonefritis y enfermedad renal poliquística son las causas que conducen a ERCT. La ERCT secundaria a diabetes está creciendo a un ritmo anual superior al 11%. El coste en los cuidados de salud por ERCT es superior a los 19.000 millones de dólares al año. Se realizan más de 14.000 trasplantes renales cada año. Desgraciadamente, más de 54.000 pacientes están esperando un trasplante renal. Las infecciones urinarias, la litiasis renal (urolitiasis) y la cistitis intersticial (inflamación de la vejiga urinaria) también son problemas sanitarios de primer orden. La cistitis intersticial (700.000 pacientes), la litiasis urinaria (1,3 millones de visitas al año), las infecciones urinarias (8,3 millones de visitas al año) y la incontinencia urinaria (13 millones de adultos afectados, sobre todo, de edad superior a 65 años) son graves problemas de salud. Los individuos con ERCT deben recibir tratamiento de sustitución renal. Estos tratamientos incluyen diálisis peritoneal, hemodiálisis y trasplante renal. Tanto la hemodiálisis como la diálisis peritoneal, como su nombre indica, se basan en el proceso de diálisis por el cual pequeñas moléculas son eliminadas de la sangre por difusión a través de una membrana selectivamente permeable a una solución que carece de estas pequeñas moléculas. En la diálisis peritoneal, la membrana peritoneal actúa como membrana dializante. Se introducen varios litros de una solución en la cavidad abdominal, y las pequeñas moléculas de la sangre difunden a través de la membrana peritoneal hacia la solución, y la cavidad peritoneal se vacía posteriormente. En la hemodiálisis, la sangre del paciente se bombea a través de una máquina de riñón artificial. En el riñón artificial, la sangre está separada de la solución por una membrana de diálisis, que permite la difusión de pequeñas moléculas desde la sangre a la solución y, en consecuencia, se eliminan pequeñas moléculas de la sangre. Los pacientes candidatos a un trasplante renal se tratarán con diálisis hasta que aparezca un donante renal adecuado. Aunque la anemia también solía ser un importante problema por la producción disminuida de eritropoyetina en la ERCT, en la actualidad los pacientes en diálisis periódica reciben tratamiento con eritropoyetina humana recombinante. ANATOMÍA FUNCIONAL DEL RIÑÓN Estructura y función están estrechamente relacionadas en el riñón. En consecuencia, son necesarias unas nociones de la anatomía macroscópica y de los rasgos histológicos del riñón para comprender sus funciones. Anatomía macroscópica Los riñones son órganos dobles que se sitúan en la pared abdominal posterior por detrás del peritoneo, a ambos lados de la columna vertebral. En los adultos, cada riñón pesa entre 115 y 170 g y sus dimensiones aproximadas son: 11 cm de longitud, 6 cm de anchura y 3 cm de grosor. Los rasgos de la anatomía macroscópica del riñón humano se ilustran en la figura 32-1. La cara medial de cada riñón contiene una hendidura a través de la cual pasan la arteria y la vena renal, los nervios y la pelvis. Si se corta un riñón por la mitad se observan dos regiones: una región externa o corteza, y una región interna, la médula. La corteza y la médula se componen de nefronas (la unidad funcional del riñón), vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. La médula en el riñón humano se divide en áreas cónicas denominadas pirámides renales. La base de cada pirámide se origina en el límite corticomedular, y el ápex termina en una papila que reposa dentro de un cáliz menor. Los cálices menores recogen la orina de cada papila. Los numerosos cálices menores se expanden en dos o tres bolsas abiertas, los cálices mayores. Los cálices mayores terminan en la pelvis. La pelvis representa el extremo abierto y extendido del uréter, que lleva la orina de la pelvis renal a la vejiga urinaria. Las paredes de cálices, pelvis y uréter contienen músculo liso, que se contrae para propulsar la orina hacia la vejiga urinaria. El flujo sanguíneo a los dos riñones es equivalente al 25% del gasto cardíaco (1,25 l/min) en los individuos en reposo. No obstante, los riñones representan menos del 0,5% del peso corporal total. Como se ilustra en la figura 32-1 (izquierda), las ramas de las arterias renales progresivamente forman la arteria interlobar, arteria arcuata, arteria interlobular y las arteriolas aferentes, que forman los capilares glomerulares (glomérulo). Los capilares glomerulares se reúnen en la arteriola eferente que conduce a la formación de una segunda red de capilares, los capilares peritubulares, los cuales aportan la sangre a la nefrona. Los capilares del sistema venoso discurren paralelos a los vasos arteriales y, progresivamente, forman la vena interlobular, vena arcuata, vena interlobular y vena renal cuyo curso trascurre al lado del uréter. Ultraestructura de la nefrona La unidad funcional del riñón es la nefrona. Cada riñón humano contiene aproximadamente 1,2 millones de nefronas, las cuales son tubos huecos formados por una única capa de células. La nefrona se compone de corpúsculo renal, túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal y sistema de conductos colectores* (figs. 32-3 y 32-4). El corpúsculo renal se compone de los capilares * En realidad, la organización de la nefrona es mucho más compleja de como aquí se presenta. Sin embargo, por simplicidad y claridad en los siguientes capítulos, la nefrona se ha dividido en cinco segmentos. El conducto colector no es en realidad parte de la nefrona. No obstante, de nuevo por simplicidad, se considerará que el sistema de conductos colectores es parte de la nefrona. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ 559 Capítulo 32 Elementos de la función renal ● Figura 32-1. Corte de un riñón Médula humano que muestra su estructura interna. (Modificado de Marsh DJ. Fisiología Renal. New York, Raven, 1983.) Corteza Pirámide Espacio pélvico Arteria renal Nefrona (ampliada) Vena renal Cáliz mayor Pelvis Cáliz menor Cápsula Uréter MD 3a B RAG TP CCC 8 3 © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. YM 7b 9 CCMI RAD CCME 1a 1 TP Médula externa RDD 8a 7a B RAG 2 2a Corteza TD TD RDD Médula interna 6 5 4 P ● Figura 32-2. Izquierda, Organización del sistema vascular del riñón humano. 1: arterias interlobares; 1a, venas interlobares; 2, arterias arcuatas; 2a, venas arcuatas; 3, arterias interlobulares; 3a, venas interlobulares; 4, vena estellata; 5, arteriolas aferentes; 6, arteriolas eferentes; 7a, 7b, red capilar glomerular; 8, vasa recta descendente. Derecha, Organización de la nefrona humana. Una nefrona superficial se ilustra a la izquierda, y una nefrona yuxtamedular (YM) se ilustra a la derecha. El asa de Henle incluye la porción recta del túbulo proximal (TP), la rama descendente delgada (RDD), la rama ascendente delgada (RAD) y la rama ascendente gruesa (RAG). B: cápsula de Bowman; CCC: conducto colector cortical; TD: túbulo distal; CCMI: conducto colector medular interno; MD: mácula densa; CCME: conducto colector medular externo; P: pelvis. (Modificado de Kriz W, Bankir LA. Am J Physiol 254:F1, 1988 y Koushanpour E, Kriz W. Renal Physiology: Principles, structure and Function, 2.ª ed. New York, Springer-Verlag, 1986.) 560 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología glomerulares y la cápsula de Bowman. El túbulo proximal forma al inicio varias curvas a las que sucede un segmento recto que desciende hacia la médula. El siguiente segmento es el asa de Henle, que se compone de una parte recta a continuación del túbulo proximal, el asa descendente delgada (que termina en una horquilla), el asa ascendente delgada (sólo en las neuronas con largas asas de Henle), y el asa ascendente gruesa. Casi al terminar el asa ascendente gruesa, la nefrona pasa entre las arteriolas aferente y eferente de la misma nefrona. Este corto segmento del asa ascendente gruesa se denomina mácula densa. El túbulo distal comienza un poco más allá de la mácula densa y se extiende hasta un punto en la corteza en el que dos o más nefronas se unen para formar el conducto colector cortical. Este conducto penetra en la médula y se transforma en el conducto colector medular externo y, después, en el conducto colector medular interno. Cada segmento está compuesto por células destinadas a realizar unas funciones de transporte específicas (v. fig. 32-3). Las células del túbulo proximal tienen una membrana apical intensamente amplificada (el lado urinario de la célula) denominada borde en cepillo, que está presente sólo en el túbulo proximal. La membrana basolateral (el lado sanguíneo de la célula) presenta muchas invaginaciones. Estas invaginaciones contienen principalmente mitocondrias. En contraste, las ramas descendente y ascendente delgadas del asa de Henle tienen superficies apicales y basolaterales pobremente desarrolladas y pocas mitocondrias. Las células del asa ascendente gruesa y del túbulo distal tienen abundantes mitocondrias y, en la membrana basolateral, extensos pliegues hacia el interior. Los conductos colectores se componen de dos tipos de células: las células principales y las células intercaladas. Las células principales presentan una membrana basolateral moderadamente invaginada, y contienen pocas mitocondrias. Las células principales desempeñan un papel importante en la reabsorción del NaCl (v. capítulos 33 y 34) y en la secreción de K+. Las células intercaladas desempeñan un papel importante en la regulación del equilibrio acidobásico, y presentan una alta densidad de mitocondrias. Una población de células intercaladas segrega H+ (reabsorbe CO3H–) y otra población segrega CO3H– (v. capítulo 36). El segmento distal de la nefrona, el conducto colector medular interno, se compone de las células colectoras medulares internas. Las células del conducto colector medular interno tienen una superficie apical y basolateral pobremente desarrolladas y pocas mitocondrias. Todas las células de la nefrona, excepto las células intercaladas, tienen en su membrana plasmática apical un único cilio primario no motor que protruye en el fluido tubular (v. fig. 32-4). El cilio primario es un mecanosensor (detecta cambios en el ritmo del líquido tubular) y quimiosensores (detectan o responden a la composición del líquido que los envuelve) e inician la vía de señalización dependiente del Ca++, incluyendo aquellas que controlan la función de las células renales, proliferación, diferenciación y apoptosis (muerte celular programada). A NIVEL CELULAR La policistina 1 (codificada por el gen PKD1) y la policistina 2 (codificada por el gen PKD2) se expresan en la membrana del cilio primario y median la entrada de Ca++ en la célula. Se supone que PKD1 y PKD2 desempeñan un importante papel en la secreción de K+ dependiente del flujo por las células principales del conducto colector. Como se describe en detalle en el capítulo 35, un flujo aumentado de líquido tubular en el conducto colector es un fuerte estímulo para la secreción de K+. Un flujo aumentado inclina el cilio primario de las células principales, activando PKD1/PKD2 Ca++ conduciendo a un canal complejo que permite la entrada de Ca++ en la célula y aumentando la [Ca++] intracelular. El aumento en la [Ca++] activa los canales del K+ en la membrana plasmática apical, que aumenta la secreción de K+ desde la célula hacia el líquido tubular. ● Figura 32-3. Diagrama de una Corteza Mácula densa nefrona que incluye la ultraestructura celular. Túbulo distal Célula principal Célula intercalada Túbulo proximal Rama descendente delgada Médula interna Médula externa Conducto colector cortical Conducto colector medular interno Rama ascendente gruesa Rama ascendente delgada KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 32 Elementos de la función renal Apli c ac ión clí ni ca La enfermedad renal poliquística (PKD) es una enfermedad genética que se presenta en una de cada 800 personas. Aproximadamente de 4 a 6 millones de personas en todo el mundo padecen PKD (600.000 en Estados Unidos), que está causada principalmente por una mutación en PKD1 (85-90% de casos) y PKD2 (10-15% de casos). El fenotipo principal de la PKD es un aumento del tamaño renal por la presencia de cientos a miles de quistes renales que pueden llegar a ser tan grandes como de 20 cm de diámetro. Los quistes también pueden aparecer en el hígado u otros órganos. La PKD provoca fallo renal, generalmente en la quinta década de la vida, y representa el 10% de los pacientes con fallo renal en estadio terminal. Aunque no está claro cómo las mutaciones en PKD1 y PKD2 producen PKD, la formación renal de quistes puede ser el resultado de un defecto en la captación de Ca++ que produce una alteración en las vías señalizadoras dependientes del Ca++ incluyendo las que controlan la proliferación, diferenciación y apoptosis de las células renales. IC2 IC1 CD C © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. ● Figura 32-4. Exploración mediante microscopia electróni- ca que ilustra el cilio primario (C) en la membrana plasmática apical de las células principales del conducto colector cortical. Obsérvese que las células intercaladas no tienen cilio. El cilio primario tiene aproximadamente de 2 a 30 µm de longitud, y un diámetro de 0,5 µm. CD: células principales del conducto colector con cortos microvillis (punta de flecha). La cumbre recta (flecha abierta) representa el límite de las células entre células principales; IC1 e IC2 son células intercaladas con numerosos largos microvillis en la membrana apical. (De Kriz W, Kaissling B: Structural organization of the mamalian kidney. En: Seldin DW, Giebisch G [eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 3.ª ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.) La nefrona se puede subdividir en un tipo superficial y un tipo yuxtamedular (v. fig. 32-2). El corpúsculo renal de cada nefrona superficial se localiza en la región externa de la corteza. Su asa de Henle es corta, y sus arteriolas eferentes se ramifican en los capilares peritubulares que rodean los segmentos de su propia nefrona y de las adyacentes. Esta red capilar lleva oxígeno e importantes nutrientes a los segmentos de la nefrona en la corteza, aporta sustancias para la secreción por la nefrona (movimiento de una sustancia desde la sangre hacia el líquido 561 tubular) y sirve como vía de retorno para la reabsorción de agua y solutos hacia la circulación sistémica. Unas pocas especies, incluyendo los seres humanos, también tienen neuronas superficiales muy cortas cuyas asa de Henle nunca entran en la médula. El corpúsculo renal de cada nefrona yuxtamedular se localiza en la región de la corteza adyacente a la médula (v. fig. 32-2, derecha). Cuando se comparan con las nefronas superficiales, las nefronas yuxtamedulares se diferencian anatómicamente por dos aspectos importantes: el asa de Henle es más larga y se extiende profundamente hacia la médula, y la arteriola eferente no sólo forma una red de capilares peritubulares sino también una serie de asas vasculares denominadas vasa recta. Como se muestra en la figura 32-2, los vasa recta descienden hacia la médula, donde forman una red de capilares alrededor de los conductos colectores y la rama ascendente del asa de Henle. La sangre regresa hacia la corteza en los vasa recta ascendentes. Aunque menos del 0,7% del flujo sanguíneo renal penetra en los vasa recta, estos vasos realizan importantes funciones en la médula renal incluyendo: a) el transporte de oxígeno y nutrientes importantes a los segmentos de la nefrona; b) el reparto de sustancias a la nefrona para su secreción; c) sirven como camino de retorno de agua y solutos reabsorbidos hacia el sistema circulatorio, y d) concentran y diluyen la orina (la concentración y dilución urinaria se expondrá con detalle en el capítulo 34). Ultraestructura del corpúsculo renal El primer escalón en la formación de la orina comienza con el movimiento pasivo de un ultrafiltrado del plasma desde los capilares glomerulares (glomérulo) hacia el espacio de Bowman. El término ultrafiltración se refiere al movimiento pasivo de líquido esencialmente libre de proteínas desde los capilares glomerulares hasta el espacio de Bowman. Para comprender el proceso de ultrafiltración se debe conocer la anatomía del corpúsculo renal. El glomérulo consiste en una red de capilares que se originan en la arteria aferente y terminan en la arteria eferente (figs. 32-5 y 32-6). Durante el desarrollo embrionario, los capilares glomerulares presionan sobre la terminación cerrada del túbulo proximal formando la cápsula de Bowman del corpúsculo renal. Los capilares se recubren de células epiteliales denominadas podocitos, que forman la capa visceral de la cápsula de Bowman (figs. 32-7 a 32-9). Las células viscerales se dirigen hacia fuera en el polo vascular (donde las arteriolas aferentes y eferentes entran y salen de la cápsula de Bowman) para formar la capa parietal de la cápsula de Bowman. El espacio entre la capa visceral y la capa parietal es el espacio de Bowman que en el polo urinario (donde el túbulo proximal se une a la capsula de Bowman) del glomérulo se transforma en la luz del túbulo proximal. Las células endoteliales del capilar glomerular están cubiertas por una membrana basal que se halla rodeada de podocitos (figs. 32-5 y 32-7 a 32-9). El endotelio capilar, la membrana basal y los pies-procesos de los podocitos forman la llamada barrera de filtración (v. figs. 32-5 y 32-7 a 32-9). El endotelio está fenestrado (contiene poros de 700 Å, 1 Å = 10–10 m) y es libremente permeable al agua, a pequeños solutos (Na+, urea, glucosa) y a muchas proteí- 562 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología AA MD AE EN G CME EP P M PP EN * MB EB * TP MBG ● Figura 32-5. Anatomía del corpúsculo renal y el aparato yuxtaglomerular. El aparato yuxtaglomerular se compone de la mácula densa (MD) de la rama ascendente gruesa, las células mesangiales extraglomerulares (CME) y las células granulares (G) productoras de renina y angiotensina-II de la arteriola aferente (AA). MB: membrana basal; EB: espacio de Bowman; AE: arteriola eferente; EN: célula endotelial; PP: pies de los podocitos; M: células mesangiales entre capilares; P: cuerpo celular del podocito (capa celular visceral); EP: epitelio parietal; TP: células del túbulo proximal. (Modificado de Kriz W, Kaissling B. En: Seldin DW, Giebisch G [eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2.ª ed. New York, Raven, 1992.) PP C A ef LC B ● Figura 32-7. A, Microscopia electrónica de un podocito ef af af 50 µm ● Figura 32-6. Exploración mediante microscopia electróni- ca de la arteriola interlobular, arteriola aferente (af), arteriola eferente (ef) y el glomérulo. Las barras blancas de las arteriolas aferente y eferente indican una anchura de entre 15 y 20 µm. (De Kimura K y cols. Am J Physiol 259:F936, 1990.) que rodea a un capilar glomerular. El cuerpo celular del podocito contiene un gran núcleo con tres hendiduras. Los procesos celulares de los podocitos forman los procesos pediculados interdigitantes (PP). Las flechas en el citoplasma del podocito indican un aparato de Golgi bien diferenciado, y los asteriscos indican el espacio de Bowman. C: luz capilar; MBG: membrana basal glomerular. B, Microscopia electrónica de la barrera de filtración de un capilar glomerular. La barrera de filtración está compuesta de tres capas: el endotelio, la membrana basal y los procesos pediculados de los podocitos. Obsérvese el diafragma de las hendiduras de filtración que puentea el suelo de las hendiduras de filtración (flechas). LC: luz capilar. (De Kriz W, Kaissling B. En: Seldin DW, Giebisch G [eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2.ª ed. New York, Raven, 1992.) KWWSERRNVPHGLFRVRUJ 563 Capítulo 32 Elementos de la función renal C C MBGc PO C EU * * MBGm C M PP C * * P * C P A C C US * C ● Figura 32-9. Microscopia electrónica del mesangio. El © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. área entre los capilares glomerulares contiene células mesangiales. C: capilar glomerular; MBGc: membrana basal glomerular capilar rodeada por los procesos pediculados de los podocitos (PO) y las células endoteliales; M: células mesangiales que originan numerosos procesos, algunas marcadas por una estrella; MBGm: membrana basal glomerular mesangial rodeada por los procesos pediculados de los podocitos y las células mesangiales; EU: espacio urinario. Obsérvese la extensa matriz extracelular rodeada por células mesangiales (triángulos) (3 4.100) (De Kriz W, Kaissling B. En: Seldin DW, Giebisch G [eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2.ª ed. New York, Raven, 1992.) B ● Figura 32-8. A, Exploración mediante microscopia elec- trónica que muestra la superficie exterior de los capilares glomerulares. Ésta es la vista que se debe observar desde el espacio de Bowman. Los procesos de los podocitos (PP) van desde el cuerpo celular (CC) hasta los capilares, donde finalmente se dividen en los procesos pediculados. Las interdigitaciones de los procesos pediculados originan las hendiduras de filtración. B, Exploración mediante microscopia electrónica de la superficie interna (lado hemático) de un capilar glomerular. Ésta es la vista que se debe observar desde la luz del capilar. Las fenestraciones de las células endoteliales son tan pequeñas como de 700 Å. (De Kriz W, Kaissling B. En: Seldin DW, Giebisch G [eds]. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2.ªed. New York, Raven, 1992.) nas, pero no es permeable a hematíes, leucocitos o plaquetas. Debido a que las células endoteliales expresan glucoproteínas cargadas negativamente en su superficie, retrasan la filtración de grandes proteínas aniónicas hacia el espacio de Bowman. Además de su papel como barrera de filtración, las células endoteliales sintetizan una variedad de sustancias vasoactivas (óxido nítrico [NO], un vasodilatador, y endotelina [ET-1], un vasoconstrictor) que son importantes en el control del flujo plasmático renal (RPF). La membrana basal es una matriz porosa de proteínas con carga negativa, incluyendo colágeno de tipo IV, laminina, los proteoglucanos agrin y perlecan, y fibronectina, y constituye una importante barrera a las pro- 564 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Podocalyxin F-actin NHERF-2 MAGI-1 CD2-AP Ezrin Podocina Synpo Utrophin V β-DG α-DG α3 Z α-act-4 β1 Nefrina NEPH-1 β α P-Cad γ P V T FAT MBG ● Figura 32-10. Anatomía de los procesos pediculados de los podocitos. Esta figura ilustra las proteínas que conforman el dia- fragma de hendidura entre dos procesos pediculados adyacentes. La nefrina y la NEPH-1 son proteínas que se extienden desde la membrana, que presentan largos dominios extracelulares que interactúan. La podocina también es una proteína que se extiende desde la membrana, y organiza la nefrina y la NEPH-1 en microterritorios específicos en la membrana plasmática, lo que es importante a efectos de la señalización que determinan la integridad estructural de los procesos pediculados de los podocitos. Muchas de las proteínas que componen el diafragma de hendidura interaccionan con proteínas adaptadoras del interior de la célula, incluyendo CD2-AP. Las proteínas de adaptación se unen a filamentos de actina (F-actin) del citoesqueleto, que, en suma, se unen directa o indirectamente a proteínas como α3β1 y MAGI-1, que interactúan con proteínas que se expresan en la membrana basal glomerular (MBG). α-act-4: α-actina 4; α3β1: α3β1 integrina; α-DG: α-dystroglycan; CD2-AP: una proteína adaptadora que une nefrina y podocina a las proteínas intracelulares; FAT: una protocadherina que organiza la polimerización de actina; MAGI-1: una proteína guanilato cinasa asociada a la membrana; NHERF-2: el factor 2 regulador del intercambio Na+-H+; P: paxillin; P-Cad: P-cadherina; Synpo: sinaptopodina; T: talina; V: vinculina; Z: zona occludens. (Adaptado de Mundel P, Shankland SJ: J Am Soc Nephrol 13:3005, 2002.) teínas del plasma. La membrana basal presenta una función principal como filtro selectivo de carga en el cual la capacidad de las proteínas para atravesar el filtro se basa en la carga*. Los podocitos, que son endocíticos, poseen unas largas estructuras semejantes a digitaciones que rodean completamente la superficie externa de los capilares (v. fig. 32-8). Las interdigitaciones de los podocitos cubren la membrana basal y están separadas por unos aparentes hiatos denominados hendiduras de filtración. Estas hendiduras de filtración contienen un delgado diafragma con poros de 40 × 140 Å. Los diafragmas de las hendiduras de filtración, que parecen una estructura continua cuando se observan con el microscopio electrónico, están compuestos de numerosas proteínas, que incluyen nefrina (NPHS1), NEPH-1, podocina (NPHS2), α-actina 4 (ACTN4) y CD2-AP (figs. 32-10 y 32-11). La hendiduras de filtración, cuya función principal es la de un filtro selectivo por tamaño, impide que las proteínas y las macromoléculas atraviesen la membrana basal hacia el espacio de Bowman. Otro componente importante del corpúsculo renal es el mesangio, que está compuesto por células mesangiales y matriz mesangial (v. fig. 32-9). Las células mesangiales, que comparten muchas de las propiedades de las células del músculo liso, rodean los capilares glo* Debido a que la membrana basal y los diafragmas de filtración contienen glucoproteínas cargadas negativamente, algunas proteínas del plasma se mantienen fuera (no se filtran al espacio de Bowman) por el tamaño y la carga. Para las moléculas con un radio molecular efectivo de entre 20 y 42 Å, las moléculas catiónicas se filtran con mayor rapidez que las moléculas aniónicas. Aplicación clínica El síndrome nefrótico se produce por diversas alteraciones, y se caracteriza por una permeabilidad aumentada de los capilares glomerulares a las proteínas y por la pérdida de la estructura normal de los podocitos, incluyendo el borramiento (adelgazamiento) de los pedicelos. La permeabilidad aumentada a las proteínas condiciona un aumento de la excreción urinaria de éstas (proteinuria). Por ello, la aparición de proteínas en la orina puede indicar una enfermedad renal. A menudo, en los individuos con este síndrome se desarrolla hipoalbuminemia como resultado de la proteinuria. Además, se observa habitualmente un edema generalizado en los individuos con síndrome nefrótico. La causa de la proteinuria y de la enfermedad renal puede ser una mutación en los numerosos genes que codifican las proteínas del diafragma de la hendidura (v. fig. 32-10 y 32-11) incluyendo nefrina, NEPH-1, podocina, CD2-AP y α-actina 4, o la desaparición de estos genes en ratas. Por ejemplo, mutaciones en el gen de la nefrina (NPHS1) originan un diafragma de hendidura anormal o ausente, lo cual causa una proteinuria masiva y fallo renal (síndrome nefrótico congénito). Además, mutaciones en el gen de la podocina (NPHS2) producen un síndrome nefrótico resistente a los esteroides autonómico recesivo. Estas mutaciones se producen de forma natural, y los estudios en ratones carentes de genes demuestran que nefrina, NEPH-1, podocina, CD2-AP y α-actina 4 desempeñan un papel fundamental en la estructura y función de los podocitos. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ ● Figura 32-11. Revisión de las principales proteínas que forman el diafragma de hendidura. Nefrinas (rojo) de procesos pediculados opuestos interdigitales en el centro del diagrama. En la hendidura, la nefrina interactúa con NEPH1 y NEPH2 (azul), FAT1 y FAT2 (verde) y P-cadherina. Los dominios intracelulares de nefrina, NEPH1 y NEPH2 interactúan con la podocina y CD2-AP, las cuales conectan este diafragma de hendidura con ZO-1, α-actinina 4 y actina. (Modificado de Tryggvason K y cols. N Engl J Med 354:1387, 2006.) 565 Capítulo 32 Elementos de la función renal Procesos pediculados FAT1 y FAT2 α-Actinina 4 P-cadherina Nefrina Actina CD2-AP NEPH1 y NEPH2 ZO-1 Podocina Membrana basal Cédula endotelial fenestrada © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Apli c ac ión clí ni ca El síndrome de Alport se caracteriza por hematuria (sangre en la orina) y glomerulonefritis progresiva (inflamación de los capilares glomerulares), y representa del 1 al 2% de todas las causas de ERCT. El síndrome de Alport se produce por un defecto en el colágeno de tipo IV (codificado por el gen COL4A5), el componente principal de la membrana basal glomerular. Aproximadamente en el 85% de los pacientes con síndrome de Alport, la enfermedad está unida al cromosoma X con una mutación del gen COL4A5. El restante 15% de pacientes también presentan mutaciones en los genes del colágeno de tipo IV; se han identificado seis mutaciones, pero su modo de herencia es autosómico recesivo. En el síndrome de Alport la membrana basal glomerular se hace irregular en grosor, y fracasa como eficaz barrera de filtración de las células sanguíneas y las proteínas. merulares, dan soporte estructural a los capilares glomerulares, segregan la matriz celular, muestran actividad fagocítica eliminando macromoléculas del mesangio, y segregan prostaglandinas y citocinas proinflamatorias. Basándose en su capacidad de contracción y su localización adyacente a los capilares, las células mesangiales pueden influir en el GFR al regular el flujo sanguíneo a través de los capilares glomerulares o alterar el área de la superficie capilar. Las células mesangiales localizadas fuera del glomérulo (entre las arteriolas aferente y eferente) se denominan células mesangiales extraglomerulares. Ultraestructura del aparato yuxtaglomerular El aparato yuxtaglomerular es un componente del importante mecanismo de retroalimentación que se describirá posteriormente en este capítulo, el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular. Las estructuras que componen el aparato yuxtaglomerular son las siguientes (v. fig. 32-5): 566 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Apli caci ón c lín ic a Las células mesangiales están implicadas en el desarrollo de la enfermedad glomerular mediada por inmunocomplejos. Puesto que la membrana basal glomerular no rodea completamente todos los capilares glomerulares (v. fig. 32-9), algunos complejos inmunitarios pueden entrar en el área mesangial sin atravesar la membrana basal glomerular. La acumulación de inmunocomplejos induce la infiltración de células antiinflamatorias en el mesangio, y promueve la producción de citocinas proinflamatorias y autocoides por las células en el mesangio. Estas citocinas y autocoides aumentan la respuesta inflamatoria, lo cual puede originar cicatrices en las células y eventualmente obliterar el glomérulo. Pxa � FPRa Pxv � FPRv Ux � V Entrada Arteria renal Pxa � FPRa = Salida Vena renal + uréter (Pxv� FPRv ) + (Ux � V) 1. La mácula densa del asa ascendente gruesa. 2. Las células mesangiales extraglomerulares. 3. Las células granulares productoras de renina y angiotensina-II de la arteriola aferente. ● Figura 32-12. Relación del equilibrio de masas para el Las células de la mácula densa representan una región morfológicamente distinta del asa ascendente gruesa. Esta región pasa entre el ángulo formado por las arteriolas aferente y eferente de la misma nefrona. Las células de la mácula densa contactan con las células mesangiales extraglomerulares y con las células granulares de las arteriolas aferentes. Las células glomerulares de las arteriolas aferentes derivan de las células metanéfricas mesenquimales. Estas células contienen miofilamentos de músculo liso y, lo que es muy importante, fabrican, almacenan y segregan renina. La renina está implicada en la formación de la angiotensina-II y, finalmente, en la secreción de aldosterona (v. capítulo 34). El aparato yuxtaglomerular es un componente del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular que está implicado en la autorregulación de FPR y de GFR. desde el líquido tubular hacia la sangre, y c) (en algunos casos) secreción de sustancias desde la sangre al líquido tubular. El primer escalón en la formación de la orina por el riñón es la producción de un ultrafiltrado del plasma a través del glomérulo. El proceso de filtración y regulación de GFR y FPR se expondrá más adelante en este capítulo. El concepto de aclaramiento renal, que es en teoría la base de la medición de GFR y FPR, se presenta en la siguiente sección. La reabsorción y la secreción se explicarán en los capítulos siguientes. Inervación renal Los nervios renales regulan FPR, GFR y la reabsorción de agua y sal por la nefrona. Los nervios proporcionan al riñón fibras nerviosas simpáticas que proceden del plexo celíaco. No hay inervación parasimpática. Las fibras adrenérgicas que inervan el riñón liberan noradrenalina y dopamina. Las fibras adrenérgicas discurren adyacentes a las células del músculo liso de las ramas mayores de la arteria renal (arterias interlobar, arcuata e interlobular) y las arteriolas aferentes y eferentes. Además, los nervios simpáticos inervan las células granulares productoras de renina de la arteriola aferente. La secreción de renina se estimula por el aumento de la actividad simpática. Las fibras nerviosas también inervan el túbulo proximal, el asa de Henle, el túbulo distal y el conducto colector; la activación de estos nervios aumenta la reabsorción de Na+ por estos segmentos de la nefrona. EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL Las acciones coordinadas de los diferentes segmentos de la nefrona determina la cantidad de una sustancia que aparecerá en la orina. Se realizan tres procesos principales: a) filtración glomerular; b) reabsorción de sustancias riñón. Véase el texto para la definición de los símbolos. Aclaramiento renal El concepto de aclaramiento renal se basa en el principio de Fick (equilibrio de las masas o conservación de las masas). La figura 32-12 ilustra los diferentes factores necesarios para describir la relación del equilibrio de masas en el riñón. La arteria renal es la única vía de entrada al riñón, mientras que la vena renal y el uréter constituyen las dos vías de salida. La siguiente ecuación define la relación del equilibrio de masas: ● Ecuación 32-1 ⋅ Pax × FPRa = (Pvx × FPRv) + (Ux × V ) donde: Pax y Pvx son la concentración de la sustancia x en el plasma de la arteria renal y la vena renal, respectivamente, FPRa y FPRv son el ritmo del flujo plasmático renal en la arteria y la vena, respectivamente, U x es la concentración de la sustancia x en la orina, ⋅ V es el ritmo del flujo urinario. La relación permite cuantificar la cantidad de sustancia x excretada en la orina frente a la cantidad que vuelve a la circulación sistémica en el flujo sanguíneo venoso. Por ello, para cualquier sustancia que ni se sintetiza ni se metaboliza, la cantidad que entra al riñón es igual a la cantidad que sale del riñón en la orina más la cantidad que sale del riñón por la sangre venosa renal. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ El principio del aclaramiento renal llama la atención sobre la función excretora del riñón; sólo considera el ritmo al cual una sustancia se excreta en la orina, pero no el ritmo de retorno hacia la circulación sistémica por la vena renal. Por ello, en términos de equilibrio de masas (ecuación 32-1), el ritmo de excreción de orina de la sustancia x (Ux × V) es proporcional a la concentración plasmática de la sustancia x (Pax): ● Ecuación 32-2 567 Capítulo 32 Elementos de la función renal PCr x FPR PCr x GFR Sin reabsorción ni secreción tubular de creatinina ⋅ P ∞ Ux × V a x Para igualar el ritmo de excreción urinaria de la sustancia x a su concentración en el plasma arterial, es necesario determinar el ritmo al cual se elimina del plasma por los riñones. El ritmo de eliminación es el aclaramiento (Cx). ● Ecuación 32-3 ⋅ Pax × Cx = Ux × V Si la ecuación 32-2 se ajusta y se asume que la concentración de la sustancia x en el plasma de la arteria renal es idéntica a la concentración de una muestra de plasma de cualquier vaso sanguíneo periférico, se obtiene la siguiente relación: ● Ecuación 32-4 Cx = ◊ Ux ¥ V Pax El aclaramiento se expresa como volumen/tiempo, y representa el volumen de plasma que ha sido eliminado de una sustancia y que se excreta en la orina por unidad de tiempo. Este último punto se ilustra mejor considerando el siguiente ejemplo. Si una sustancia aparece en la orina con una concentración de 100 mg/ml y el ritmo de flujo urinario es de 1 ml/min, el ritmo de excreción de esta sustancia se calcula como se expresa a continuación: ● Ecuación 32-5 ⋅ Ritmo de excreción = Ux × V = 100 mg/ml × 1 ml/min = 100 mg/min Si esta sustancia presenta una concentración en plasma de 1 mg/ml, su aclaramiento de acuerdo con la ecuación 32-4 será: © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. PCr x FPR ● Ecuación 32-6 . U × V 100 mg/ min = 100 ml / min Cx = x a = Px 1 mg / ml En otras palabras, 100 ml de plasma se «limpiarán» completamente de la sustancia x cada minuto. La definición de aclaramiento como el volumen de plasma del que se elimina toda la sustancia y que se excreta en la orina es algo confusa, ya que no es un volumen real de plasma sino más bien un volumen imaginario*. El concepto de aclaramiento es importante, ya que puede utilizarse para medir GFR y FPR y determinar si una sustancia es reabsorbida o segregada a lo largo de la nefrona. * Para la mayoría de las sustancias del plasma aclaradas por los riñones, sólo una pequeña proporción es removida y excretada en un único paso a través del riñón. . UCr x V Cantidad filtrada = Cantidad . excretada PCr x GFR UCr x V ● Figura 32-13. Manipulación renal de la creatinina. La crea- tinina se filtra libremente a través del glomérulo, y como primera aproximación, no se reabsorbe, segrega ni metaboliza en la nefrona. Obsérvese que no toda la creatinina que entra en el riñón por la arteria renal se filtra en el glomérulo (habitualmente, se filtra entre el 15 y el 20% de la creatinina plasmática). La porción que no se filtra retorna a la circulación sistémica por las venas renales. PCr: concentración de creatinina en plasma; FPR: flujo plasmático renal; UCr: concentración urinaria de creatinina; V: volumen urinario. Relación de filtración glomerular La GFR es igual a la suma de las relaciones de filtración de todas las neuronas funcionantes. Por ello, es un indicador de la función renal. Una disminución de la GFR generalmente significa que la enfermedad renal está progresando, mientras que el incremento, en general, sugiere recuperación. Así, conocer la GFR de un paciente es esencial para evaluar la gravedad y la evolución de su enfermedad renal. La creatinina es el producto del metabolismo de la creatina del músculo esquelético, y puede utilizarse para la determinación de la GFR**. La creatinina se filtra libremente desde el glomérulo al espacio de Bowman, y como primera aproximación, no se reabsorbe, segrega ni metaboliza por las células de la nefrona. Por ello, la cantidad de creatinina excretada en la orina por minuto es igual a la cantidad de creatinina filtrada en el glomérulo por minuto (fig. 32-13): ● Ecuación 32-7 Cantidad filtrada = cantidad excretada ⋅ GFR × PCr = UCr × V donde: PCr = concentración de creatinina en plasma U = concentración de creatinina en orina ⋅ Cr V = flujo de orina ** En condiciones experimentales, la GFR se mide normalmente con inulina, una molécula de polifructosa (MW = 5.000), Sin embargo, la inulina no se produce en el organismo y debe ser infundida. Por ello, no se utiliza en la mayoría de situaciones clínicas. 568 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Apli caci ón c lín ic a En la práctica clínica se utiliza creatinina para determinar la GFR. Se sintetiza a un ritmo relativamente constante, y la cantidad producida es proporcional a la masa muscular. Sin embargo, la creatinina no es una sustancia perfecta para medir la GFR porque se segrega en una pequeña cantidad por el sistema secretor de cationes orgánicos en el túbulo proximal (v. capítulo 33). El error que se introduce por este componente secretor es, aproximadamente, del 10%. Por ello, la cantidad de creatinina excretada en la orina supera en un 10% a la cantidad que se espera por filtración. Sin embargo, el método utilizado para medir la concentración plasmática de creatinina (PCr) sobrestima el valor real en un 10%. Por ello, los dos errores se contrarrestan y, en la mayoría de circunstancias clínicas, el aclaramiento de creatinina da una medida razonablemente segura de GFR. Aplicación clínica Un descenso en la GFR puede ser el primer y único signo de enfermedad renal. Así, es importante determinar la GFR cuando se sospecha enfermedad renal. Una reducción del 50% de las neuronas funcionantes reduce la GFR solamente alrededor del 25%. No se produce una reducción en el 50% de la GFR porque el resto de las neuronas compensan. Como la medición de GFR es molesta, la función renal se evalúa, habitualmente en la clínica, por la medición de PCr, que se relaciona de forma inversa con GFR (fig. 32-14). Sin embargo, como muestra la figura 32-14, la GFR debe reducirse de forma importante antes de que se pueda detectar un aumento en la PCr en una situación clínica. Por ejemplo, una reducción en la GFR de 120 a 100 ml/min va acompañada de un incremento de la PCr de 1,0 a 1,2 mg/dl. No parece un cambio significativamente importante en la PCr, pero la GFR en realidad descendió casi el 20%. Si la ecuación 32-7 se resuelve para GFR: 6 ● Ecuación 32-8 ◊ UCr ¥ V GFR = PCr Esta ecuación tiene la misma forma que la del aclaramiento (Ecuación 32-4). Por ello, el aclaramiento de creatinina proporciona el modo de determinar la GFR. El aclaramiento se expresa en unidades de volumen/tiempo, y representa el volumen de plasma del que se ha eliminado una sustancia y se ha excretado en la orina en la unidad de tiempo. La creatinina no es la única sustancia que se puede utilizar para la determinación de la GFR. Cualquier sustancia que reúna los siguientes criterios puede servir como un marcador adecuado para medir la GFR. La sustancia debe: 1. Filtrarse con libertad a través del glomérulo hacia el espacio de Bowman. 2. No ser reabsorbida ni secretada por la nefrona. 3. No ser metabolizada ni sintetizada por el riñón. 4. No alterar la GFR. No toda la creatinina (u otras sustancias utilizadas para medir la GFR) que entra en el riñón en la arteria renal se filtra en el glomérulo. Por otra parte, no todo el plasma que penetra en el riñón se filtra. Aunque casi todo el plasma que entra al riñón por la arteria renal pasa a través del glomérulo, aproximadamente el 10% no lo hace. La parte del plasma filtrado se denomina fracción de filtración y se determina como: Creatinina plasmática (mg/dl) 5 4 3 2 1 0 0 20 40 60 80 100 120 140 GFR (ml/min) ● Figura 32-14. Relación entre GFR y la [creatinina] en plasma (PCr). La cantidad de creatinina filtrada es igual a la cantidad de creatinina excretada; por ello, GFR × PCr = UCr × V. Puesto que la producción de creatinina es constante, la excreción debe ser constante para mantener el equilibrio. Por ello, si GFR desciende de 120 a 60 ml por min, PCr debe incrementarse de 1 a 2 mg/dl para mantener la filtración de creatinina y su excreción igual a su ritmo de producción. pilares peritubulares. Finalmente, retorna a la circulación sistémica por la vena renal. ● Ecuación 32-9 Fracción de filtración = GFR FPR En condiciones normales, la fracción de filtración media es de 0,15 a 0,20, lo que significa que, en realidad, sólo del 15 al 20% del plasma que penetra en el glomérulo es filtrado. El 80 al 85% restante continúa a través de los capilares glomerulares hacia la arteriola eferente y los ca- FILTRACIÓN GLOMERULAR El primer escalón en la formación de la orina es la ultrafiltración del plasma por el glomérulo. En los adultos sanos, la GFR varía entre 90 y 140 ml/min en los hombres, y entre 80 y 125 ml/min en las mujeres. Por ello, en 24 horas se filtran por el glomérulo unos 180 l de plasma. El ultrafiltrado del plasma carece de elementos celulares (hematíes, leucocitos y plaquetas) y esencialmente está libre de pro- KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Aplicación clíni c a 1,0 0,8 Filtrabilidad relativa 569 Capítulo 32 Elementos de la función renal Dextrano policatiónico 0,6 Dextrano neutro 0,4 Dextrano polianiónico 0,2 0 18 22 26 30 34 38 42 46 Radio molecular efectivo (Å) La importancia de la carga negativa en la barrera de filtración restringiendo la filtración de proteínas del plasma se muestra en la figura 32-16. La eliminación de las cargas negativas de la barrera de filtración causa que las proteínas sean filtradas solamente por su radio molecular efectivo. Por ello, con cualquier radio molecular de entre 20 y 42 Å aproximadamente la filtración de proteínas polianiónicas excederá a la filtración en un estado normal (en el cual la barrera de filtración tiene cargas aniónicas). En diversas enfermedades glomerulares, las cargas negativas de la barrera de filtración se reducen por la lesión inmunológica y la inflamación. Como consecuencia, la filtración de proteínas aumenta y las proteínas aparecen en la orina (proteinuria). ● Figura 32-15. Influencia del tamaño y la carga eléctrica teínas. La concentración de sales y moléculas orgánicas, como glucosa y aminoácidos, es similar en el plasma y en el ultrafiltrado. Las fuerzas de Starling dirigen el ultrafiltrado a través de los capilares glomerulares, y los cambios en estas fuerzas alteran la GFR. GFR y FPR habitualmente se mantienen en un estrecho intervalo por un fenómeno denominado autorregulación. Las siguientes secciones de este capítulo revisan la composición del filtrado glomerular, la dinámica de su formación y las relaciones entre FPR y GFR. Además, se exponen los factores que contribuyen a la autorregulación y la regulación de GFR y FPR. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Determinantes de la composición del ultrafiltrado La barrera de filtración glomerular determina la composición del ultrafiltrado del plasma. Se limita la filtración de moléculas basándose en el tamaño y la carga eléctrica (fig. 32-15). En general, las moléculas neutras con un radio inferior a 20 Å se filtran libremente, las moléculas mayores de 42 Å no se filtran, y moléculas entre 20 y 42 Å se filtran en grados variables. Por ejemplo, la albúmina sérica, una proteína aniónica con un radio molecular efectivo de 35,5 Å, se filtra muy poco. Debido a que la albúmina filtrada se reabsorbe ávidamente en el túbulo proximal, casi no existe albúmina en la orina. La figura 32-15 muestra cómo los cambios eléctricos afectan a la filtración de macromoléculas (p. ej., dextranos) por el glomérulo. Los dextranos son una familia de polisacáridos exógenos fabricados con varios pesos moleculares. Pueden ser eléctricamente neutros o tener carga negativa (polianiones) o carga positiva (policationes). A medida que aumenta el tamaño (p. ej., el radio molecular efectivo) de 1,0 0,8 Filtrabilidad relativa de los dextranos en su filtrabilidad. Un valor de 1 indica que es libremente filtrado, mientras que un valor de 0 indica que no es filtrable. La filtrabilidad de los dextranos con tamaño de 20 a 42 Å depende de su carga. Los dextranos con un tamaño superior a 42 Å no se filtran, con independencia de su carga, y los dextranos policatiónicos y los dextranos neutros de menos de 20 Å se filtran libremente. Las principales proteínas plasmáticas son la albúmina y las inmunoglobulinas. Debido a que el radio molecular efectivo de la IgG (53 Å) y la IgM (> 100 Å) son mayores de 42 Å, no son filtrables. Aunque el radio molecular efectivo de la albúmina es de 35 Å, es una proteína polianiónica, por lo que no atraviesa la barrera de filtración en un grado significativo. 0,6 Pérdida de las cargas negativas en la barrera de filtración 0,4 Normal 0,2 0 18 22 26 30 34 38 42 46 Radio molecular efectivo (Å) ● Figura 32-16. La reducción de las cargas negativas en la pared glomerular resulta en la filtración de proteínas según su tamaño, exclusivamente. En esta situación, la filtrabilidad relativa de las proteínas depende sólo del radio molecular. Por ello, la excreción de las proteínas polianiónicas (20 a 42 Å) en la orina aumenta, ya que se filtran más proteínas de este tamaño. una molécula de dextrano, la relación de su filtración va disminuyendo. Para un radio molecular concreto, las moléculas aniónicas se filtran más rápidamente que las moléculas aniónicas. La reducida relación de filtración para las moléculas aniónicas se explica por la presencia de glucoproteínas cargadas negativamente en la superficie de todos los componentes de la barrera de filtración glomerular. Estas glucoproteínas cargadas repelen las moléculas de carga similar. Como la mayoría de las proteínas del plasma están cargadas negativamente, la carga negativa de la barrera de filtración restringe la filtración de las proteínas que tienen un radio molecular de entre 20 y 42 Å o mayor. Dinámica de la ultrafiltración Las fuerzas responsables de la filtración glomerular del plasma son las mismas que actúan en todos los lechos capilares. La ultrafiltración se produce por las fuerzas de Starling (presiones hidrostática y oncótica) que mueven los lí- 570 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología quidos desde la luz capilar a través de la barrera de filtración hacia el espacio de Bowman (fig. 32-17). La presión hidrostática en el capilar glomerular (PGC) promueve el movimiento de líquidos desde el capilar glomerular hacia el espacio de Bowman. Basándose en que el coeficiente de reflexión (σ) de las proteínas a través del capilar glomerular es prácticamente 1, el ultrafiltrado glomerular está libre de proteínas y la presión oncótica en el espacio de Bowman (πBS) es prácticamente cero. Por tanto, PGC es la única fuerza que favorece la filtración. La presión hidrostática en el espacio de Bowman (PBS) y la presión oncótica en el capilar glomerular (πGC) se oponen a la filtración. Como muestra la figura 32-17, existe una presión neta de ultrafiltración (PUF) de 17 mmHg en el extremo aferente del glomérulo, mientras que en el extremo eferente es de 8 mmHg (donde PUF = PGC – PBS – πGC). Son importantes dos aspectos adicionales de las fuerzas de Starling en el cambio de presión. Primero, la PGC disminuye suavemente a lo largo del capilar por la resistencia al flujo a lo largo del mismo. Segundo, la πGC aumenta a lo largo del capilar glomerular. Dado que el agua se filtra y las proteínas son retenidas en el capilar glomerular, la concentración de proteínas en el capilar se incrementa, y aumenta la πGC. La GFR es proporcional a la suma de las fuerzas de Starling que existen a través del capilar [(PGC – PBS) – σ (πGC – πBS)] multiplicadas por el coeficiente de ultrafiltración (Kf). Esto es, ● Ecuación 32-10 GFR = Kf [(PGC - PBS) - σ (πGC - πBS)] Kf es el producto de la permeabilidad intrínseca del capilar glomerular por el área de la superficie glomerular disponible para la filtración. La relación de filtración glomerular es considerablemente mayor en el capilar glomerular que en los capilares sistémicos, principalmente porque Kf es aproximadamente 100 veces mayor en los capilares glomerulares. Además, la PGC es aproximadamente el doble de la presión hidrostática de los capilares sistémicos. La GFR se puede alterar cambiando Kf o por cambios en cualquiera de las fuerzas de Starling. En los sujetos sanos, la GFR se regula por alteraciones en la PGC que están mediados por cambios en la resistencia de la arteriola aferente o eferente. La PGC se afecta por tres causas: 1. Cambios en la resistencia de la arteriola aferente: un descenso en la resistencia produce un aumento en PGC y GFR, mientras que un incremento en las resistencias los reduce. 2. Cambios en la resistencia de la arteriola eferente: una disminución en las resistencias reduce PGC y GFR, mientras que un aumento en las resistencias los eleva. 3. Cambios en la presión arteriolar: un aumento en la presión sanguínea aumenta de forma transitoria PGC, Aplicación clínica Arteriola aferente Arteriola eferente πGC PGC PBS Terminal aferente Terminal eferente 60 mmHg PGC 58 mmHg 0 mmHg πBS 0 mmHg –15 mmHg PBS –15 mmHg –28 mmHg πGC –35 mmHg 17 mmHg PUF 8 mmHg ● Figura 32-17. Capilar glomerular idealizado, y fuerzas de Starling a través de él. El coeficiente de reflexión de proteínas (σ) a través del capilar glomerular es 1. PBS: presión hidrostática en el espacio de Bowman; PCG: presión hidrostática en el capilar glomerular; PUF: presión neta de ultrafiltración; πBS: presión oncótica en el espacio de Bowman; πCG: presión oncótica en el capilar glomerular. Los signos negativos de PBS y πCG indican que estas fuerzas se oponen a la formación del filtrado glomerular. Una reducción de GFR en situación de enfermedad se debe con mayor frecuencia a una reducción de Kf por la pérdida del área de superficie de filtración. La GFR también se modifica en condiciones patológicas por cambios en PGC, PBS y πGC. 1. Cambios en Kf: aumentos en Kf aumentan GFR, mientras que descensos del Kf reducen GFR. Algunas enfermedades renales reducen Kf disminuyendo el número de glomérulos filtrantes (disminuyendo la superficie del área). Algunos fármacos y hormonas que dilatan las arteriolas glomerulares también aumentan Kf. De forma similar, los fármacos y hormonas que constriñen las arteriolas glomerulares también disminuyen Kf. 2. Cambios en PGC: cuando disminuye la perfusión renal, la GFR disminuye porque cae PGC. Como se ha comentado anteriormente, una reducción en PGC se produce por una disminución en la presión de la arteria renal, un aumento de la resistencia de la arteriola aferente o una disminución de la resistencia en la arteriola eferente. 3. Cambios en πGC: existe una relación inversa entre πGC y GFR. Las alteraciones en πGC se producen por cambios en la síntesis de proteínas fuera del riñón. Además, la pérdida de proteínas por el riñón que se producen en algunas enfermedades puede causar una disminución en la concentración de proteínas en el plasma y, por ello, en πGC. 4. Cambios en PBS: una PBS aumentada reduce GFR, mientras que una PBS disminuida aumenta GFR. La obstrucción aguda del tracto urinario (p. ej., un cálculo renal que obstruye el uréter) aumenta PBS. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ 571 Capítulo 32 Elementos de la función renal FLUJO SANGUÍNEO RENAL El flujo de sangre a través de los riñones tiene diversas funciones importantes, incluyendo las siguientes: 1. Determina indirectamente la GFR. 2. Modifica la relación de reabsorción de agua y solutos por el túbulo proximal. 3. Participa de la concentración y la dilución de la orina. 4. Aporta O2, nutrientes y hormonas a las células de la nefrona, y recoge, CO2, líquidos y solutos reabsorbidos a la circulación general. 5. Aporta sustratos para su excreción en la orina. El flujo de sangre a través de cualquier órgano puede representarse por la siguiente ecuación: ● Ecuación 32-11 DP Q= R donde: Q = flujo de sangre ΔP = presión arterial media, menos presión venosa para ese órgano R = resistencia al paso de la sangre a través de ese órgano Velocidad de flujo (ml/min) (con incremento de GFR), mientras que una reducción en la presión sanguínea transitoriamente disminuirá PGC (con descenso de GFR). FSR GFR 0 50 100 © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. FSR = presión aórtica - presión en vena renal resistencia vascular renal Las arteriolas aferentes, eferentes e interlobulares renales son los mayores vasos de resistencia en los riñones y, por ello, determinan la resistencia vascular renal. Como la mayoría de órganos, los riñones regulan su flujo sanguíneo ajustando la resistencia vascular como respuesta a los cambios en la presión arterial. Como se muestra en la figura 32-18, estos ajustes son tan precisos que el flujo sanguíneo permanece relativamente constante aunque cambie la presión sanguínea arterial entre 90 y 180 mmHg. La GFR se regula también en el mismo intervalo de la presión arterial. El fenómeno por el cual FSR y GFR se mantienen relativamente constantes, denominado autorregulación, se consigue por los cambios en la resistencia vascular, principalmente por la arteriola aferente del riñón. Puesto que tanto GFR como FSR se regulan por el mismo nivel de presiones, y a la vista de que FSR es un determinante importante de GFR, no sorprende que los mismos mecanismos regulen ambos flujos. En la autorregulación de FSR y GFR son importantes dos mecanismos: un mecanismo que responda a los cambios en la presión arterial, y otro que responda a los cambios en la [ClNa] en el líquido tubular. Ambos regulan el tono de la arteriola aferente. El mecanismo sensible a la presión, el así llamado mecanismo miogénico, se 200 Presión sanguínea arterial (mmHg) ● Figura 32-18. Relación entre presión sanguínea arterial y FSR, y entre presión sanguínea arterial y GFR. La autorregulación mantiene GFR y FSR relativamente constantes con cambios en la presión sanguínea de 90 a 180 mmHg. 1 ↑ GFR De acuerdo a ello, la FSR es igual a la diferencia de presión entre la arteria renal y la vena renal, dividida por la resistencia vascular renal: ● Ecuación 32-12 150 2 ↑ NaCl concentración de NaCl en el líquido tubular en el asa de Henle 4 ↑RA 3 Señal generada por la mácula densa de AY ● Figura 32-19. Retroalimentación tubuloglomerular. Un aumento de GFR (1) aumenta la [NaCl] en el líquido tubular del asa de Henle (2). El aumento de la [NaCl] es detectado por la mácula densa y transformado en señal (3) para aumentar la resistencia de la arteriola aferente (RA) (4), la cual disminuye GFR. (Modificado de Cogan MG: Fluid and Electrolytes: Physiology and Pathophysiology. Morwalk, CT, Appleton & Lange, 1991.) relaciona con una propiedad intrínseca del músculo liso vascular: la tendencia a la contracción cuando se distiende. Por ello, cuando la presión arterial aumenta y la arteriola renal aferente se tensa, el músculo liso se contrae. El aumento en la resistencia de la arteriola compensa el aumento de presión, y por ello FSR y GFR se mantienen constantes (es decir, FSR es constante si Δ P/R se mantiene constante [ecuación 32-11]). 572 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología El segundo mecanismo responsable de la autorregulación de GFR y FSR es un mecanismo dependiente de la [NaCl] conocido como retroalimentación tubuloglomerular (fig. 32-19). Este mecanismo implica una retroalimentación del asa en la cual la concentración de NaCl en el líquido tubular es detectada por la mácula densa del aparato yuxtaglomerular (fig. 32-20; v. también fig. 32-5) y convertida en una o varias señales que afectan a la resistencia de la arteriola aferente y, por ello, a la GFR. Cuando la GFR aumenta y se produce un incremento de NaCl en el fluido tubular de la mácula densa, más NaCl entra en las células de la mácula densa. Se produce un aumento en la formación y liberación de ATP y adenosina, un metabolito del ATP, en las células de la mácula densa, que causa vasoconstricción de la arteriola aferente. La vasoconstricción de la arteriola aferente hace que la GFR vuelva a los niveles de normalidad. Al contrario, cuando GFR y [NaCl] en el líquido tubular disminuyen menos [NaCl] entra en las células de la mácula densa, y la producción y la liberación de ATP y adenosina disminuyen. La disminución en la [ATP] y la [adenosina] causan vasodilatación de la arteriola aferente, que devuelve GFR a la normalidad. El NO, un vasodilatador producido en la mácula densa, atenúa la retroalimentaLíquido tubular ción tubuloglomerular, mientras que la angiotensina II aumenta la retroalimentación tubuloglomerular. Por ello, la mácula densa puede liberar tanto vasoconstrictores (ATP, adenosina) como vasodilatadores (NO) con acciones contrapuestas a nivel de la arteriola aferente. La producción y liberación de vasoconstrictores y vasodilatadores asegura un delicado control sobre la retroalimentación tubuloglomerular. La figura 32-20 también ilustra el papel de la mácula densa en el control de la secreción de renina por las células granulares de la arteriola aferente. Este aspecto de la función del aparato yuxtaglomerular se considerará con detalle en el capítulo 34. Basándose en que los animales participan en muchas actividades que pueden cambiar la presión arterial, los mecanismos que mantienen GFR y FSR relativamente constantes a pesar de los cambios en la presión arterial son muy deseables. Si GFR o FSR de forma súbita aumentaran o descendieran en proporción a los cambios en la presión sanguínea, la excreción urinaria de fluidos y solutos también cambiaría repentinamente. Estos cambios en la excreción de agua y solutos sin cambios comparables en la ingesta cambiarían el equilibrio electrolítico y de líquidos (por razones que se expondrán en el capítulo 34). La autorregulaCélulas granulares y MLV Célula mesangial extracelular Mácula densa Ca++ Arteriola aferente Liberación de renina ↓ ATP Na+ Na� 2Cl– K� ATP K+ ADP ADO A1 Ca++ ATP Vasoconstricción P2X ● Figura 32-20. Mecanismo celular por el que un aumento en la llegada de NaCl a la mácula densa origina una vasoconstricción de la arteriola aferente de la misma nefrona (retroalimentación tubuloglomerular). Un incremento de GFR aumenta la [NaCl] en el líquido tubular de la mácula densa. Esto incrementa la captación de NaCl a través de la membrana celular apical de las células de la mácula densa a través del simporter 1Na+-1K+-2Cl– (NKCC2), que produce un aumento de la [ATP] y la [adenosina] (ADO). El ATP se une a los receptores P2X, y la adenosina se une a los receptores A1 adenosina en la membrana plasmática de las células del músculo liso que rodean la arteriola aferente, donde ambos aumentan la [Ca++] intracelular. El aumento de la [Ca++] induce vasoconstricción de la arteriola aferente, lo cual retorna GFR a los niveles normales. Obsérvese que el ATP y la adenosina también inhiben la liberación de renina por las células granulares en la arteriola aferente. Esto también conduce a un aumento de la [Ca++] intracelular como un reflejo del acoplamiento eléctrico de las células granulares y las células del músculo liso vascular (VSM). Cuando GFR se reduce, la [NaCl] cae en el líquido tubular, así como la captación de NaCl en las células de la mácula densa. Esto reduce la liberación de ATP y adenosina, con el consiguiente descenso en la [Ca++] intracelular y, por ello, aumenta GFR y se estimula la liberación de renina por las células granulares. Además, un descenso de la entrada de NaCl en las células de la mácula densa aumenta la producción de PGE2, la cual también estimula la secreción de renina por las células granulares. Como se expuso con detalle en los capítulos 4 y 6, la renina aumenta la [angiotensina-II] en plasma, una hormona que aumenta la retención de NaCl y agua en el riñón. (Modificado de Persson AEG y cols. Acta Physiol Scand 181:471, 2004.) KWWSERRNVPHGLFRVRUJ ción de GFR y FSR es un mecanismo eficaz para desacoplar la función renal y la presión arterial y asegurar que la excreción de solutos y líquidos permanece constante. Se deben tener en cuenta tres aspectos con respecto a la autorregulación: 1. La autorregulación está ausente si la presión arterial es inferior a 90 mmHg. 2. La autorregulación no es perfecta; FSR y GFR cambian ligeramente a medida que varía la presión sanguínea. 3. A pesar de la autorregulación, GFR y FSR pueden alterarse por la acción de ciertas hormonas y por cambios en la actividad de los nervios simpáticos. REGULACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO RENAL Y DE LA RELACIÓN DE FILTRACIÓN GLOMERULAR Diversos factores y hormonas influyen en la GFR y la FSR (tabla 32-1). Como se ha indicado anteriormente, el mecanismo biogénico y la retroalimentación tubuloglo- A NIVEL CELULAR La retroalimentación tubuloglomerular no existe en los ratones que carecen del receptor de adenosina (A1). Esto subraya la importancia de la señalización de la adenosina en este mecanismo. Los estudios muestran que cuando GFR aumenta y causa un aumento en la concentración de NaCl en el líquido tubular en la mácula densa, entra más NaCl en las células a través de transporte 1Na+-1K+-2Cl– (NKCC2) localizado en la membrana plasmática apical (figura 32-20). El aumento de la [NaCl] estimula la liberación de ATP por una vía de canales iónicos que conducen ATP en la membrana basolateral de la mácula densa. Además, también aumenta la producción de adenosina. La adenosina se une al receptor A1 y el ATP se une a los receptores P2X localizados en la membrana plasmática de las células musculares lisas de la arteriola aferente. Ambas hormonas aumentan la [Ca++], lo que produce vasoconstricción de la arteriola aferente y, por ello, GFR desciende. Aunque la adenosina es un vasodilatador en la mayoría de los lechos vasculares, en el riñón constriñe la arteriola aferente. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 573 Capítulo 32 Elementos de la función renal merular desempeñan una función principal en mantener constante GFR y FSR. Además, los nervios simpáticos, angiotensina-II, prostaglandinas, NO, endotelina, bradicinina, ATP y adenosina ejercen un control fundamental en GFR y FSR. La figura 32-21 muestra cómo los cambios en la resistencia de las arteriolas aferentes y eferentes, mediados por los cambios en las hormonas relacionadas en la tabla 32-1, modulan GFR y FSR. Nervios simpáticos Las arteriolas aferentes y eferentes están inervadas por neuronas simpáticas: sin embargo, el tono simpático es mínimo cuando el volumen de líquido extracelular es normal (v. capítulo 34). Los nervios simpáticos liberan noradrenalina y dopamina, y la adrenalina circulante (una catecolamina como la noradrenalina y la dopamina) se segrega por la médula adrenal. La noradrenalina y la adrenalina causan vasoconstricción al unirse a los adrenoceptores α1, que se localizan principalmente en las arteriolas aferentes. La activación de los adrenoceptores α1 reduce GFR y FSR. La deshidratación o un fuerte estímulo emocional, como el miedo o el dolor, activan los nervios simpáticos y reducen GFR y FSR. La renalasa, una hormona que metaboliza las catecolaminas producidas por el riñón, facilita la degradación de las catecolaminas. Angiotensina-II La angiotensina-II se produce sistémicamente y localmente en el riñón. Constriñe las arteriolas aferentes y Aplicación clíni c a Las personas con estenosis de arteria renal (estrechamiento de la luz de la arteria) producidas por arteriosclerosis, por ejemplo, pueden tener una presión sanguínea sistémica elevada mediada por la estimulación del sistema renina-angiotensina (v. capítulo 34). La presión en la arteria renal proximal a la estenosis está aumentada, pero la presión distal a la estenosis es normal o está reducida. La autorregulación es importante para mantener FSR, PGC y GFR en presencia de una estenosis. La administración de fármacos que reducen la presión sanguínea sistémica también reduce la presión distal a la estenosis; por ello FSR, PGC y GFR descienden. ● Tabla 32-1. Principales hormonas que influyen en la relación de la filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal Vasoconstrictores Nervios simpáticos Angiotensina-II Endotelina Vasodilatadores Prostaglandinas (PGE1, PGE2, PGI2) Óxido nítrico (NO) Bradicinina Péptidos natriuréticos (ANP, BNP) Estímulo Efecto sobre GFR Efecto sobre FSR ↓ VEC ↓ VEC ↑ Estiramiento, A-II, bradiquinina, adrenalina; ↓ VEC ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ VEC; ↑ fuerza de cizalladura, A-II ↑ Fuerza de cizalladura, acetilcolina, histamina, bradicinina, ATP ↑ Prostaglandinas, ↓ ECA Sin cambios/↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ VEC ↑ Sin cambios A-II: angiotensina-II; VEC: volumen extracelular. 574 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Aplicación clínica Arteriola aferente Glomérulo Arteriola eferente PCG A GFR FSR PCG B GFR FSR La hemorragia reduce la presión sanguínea arterial y, por ello, activa los nervios simpáticos del riñón a través del reflejo barorreceptor (fig. 32-22). La noradrenalina produce una intensa vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes y, en consecuencia, disminuye FSR y GFR. El aumento de la actividad simpática también incrementa la liberación de adrenalina y angiotensina-II, las cuales producen una vasoconstricción adicional y un descenso de FSR. El aumento de la resistencia vascular en el riñón y en otros lechos vasculares aumenta la resistencia periférica total. La tendencia resultante para la presión sanguínea a aumentar (presión sanguínea = gasto cardíaco × resistencia periférica total) compensa la tendencia de la presión sanguínea a disminuir como respuesta a una hemorragia. Por ello, el sistema trabaja para preservar la presión arterial a expensas de mantener un FSR y GFR normales. PCG C GFR FSR PCG D GFR FSR ● Figura 32-21. Relación entre los cambios selectivos en la resistencia de las arteriolas aferentes y eferentes en FSR y GFR. La constricción de la arteriola aferente o eferente aumenta las resistencias y, según la ecuación 32-11 (Q = ΔP/R), un aumento en la resistencia (R) disminuye el flujo (Q) (FSR). La dilatación de la arteriola aferente o eferente aumenta el flujo (FSR). La constricción de la arteriola aferente (A) disminuye PCG, una presión arterial inferior se transmite al glomérulo, por ello GFR se reduce. En contraste, la constricción de la arteriola eferente (B) aumenta PCG y por ello aumenta GFR. La dilatación de la arteriola eferente (C) disminuye PCG y, por ello, disminuye GFR. La dilatación de la arteriola aferente (D) aumenta PCG, se transmite mayor presión arterial al glomérulo y, por ello, se aumenta GFR. (Modificado de Rose BD, Rennke KG; Renal Pathophysiology. The Essentials. Baltimore, Williams & Wilkins, 1994.) eferentes* y reduce FSR y GFR. La figura 32-22 muestra cómo la noradrenalina, la adrenalina y la angiotensinaII actúan juntas para reducir FSR y GFR, y por ello aumentan la presión sanguínea y el volumen del líquido extracelular, como ocurre, por ejemplo, con una hemorragia. *La arteriola eferente es más sensible a la angiotensina-II que la arteriola aferente. Por ello, con bajas concentraciones de angiotensina-II, predomina la constricción de la arteriola eferente, y GFR y FSR se reducen en proporción. Sin embargo, con altas concentraciones de angiotensina-II, se produce una constricción tanto de la arteriola aferente como de la arteriola eferente, y GFR y FSR no se reducen de forma proporcionada (fig. 32-20). Prostaglandinas Las prostaglandinas no desempeñan un papel principal en la regulación de FSR en las personas sanas en reposo. Sin embargo, en circunstancias patológicas, como una hemorragia, se producen prostaglandinas (PGI 2, PGE 1 y PGE 2) localmente a nivel renal que aumentan el FSR sin modificaciones en GFR. Las prostaglandinas aumentan FSR amortiguando el efecto vasoconstrictor de los nervios simpáticos y de la angiotensina-II. Este efecto es importante, porque previene una intensa y potencialmente peligrosa vasoconstricción e isquemia renal. La síntesis de prostaglandinas se estimula por la deshidratación y el estrés (cirugía, anestesia), angiotensina-II y nervios simpáticos. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina y el ibuprofeno, inhiben la síntesis de prostaglandinas, disminuyen FSR y aumentan la isquemia renal. Las prostaglandinas desempeñan un papel de importancia creciente en el mantenimiento de FSR y GFR en los sujetos de edad avanzada. Por ello, los AINE pueden reducir de forma significativa FSR y GFR en los ancianos. Óxido nítrico El NO, un factor relajante derivado del endotelio, es un vasodilatador importante en condiciones basales, y se opone a la vasoconstricción producida por la angiotensina-II y las catecolaminas. Cuando el flujo sanguíneo aumenta, mayores fuerzas de cizalladura actúan en las células endoteliales de las arteriolas y aumenta la producción de NO. Además, numerosas hormonas vasoactivas, que incluyen acetilcolina, histamina, bradicinina y ATP, facilitan la liberación de NO desde las células endoteliales. Una producción aumentada de NO produce la dilatación de las arteriolas aferentes y eferentes de los riñones. Mientras que unos niveles aumentados de NO reducen las resistencias periféricas totales, la inhibición de la producción de NO aumenta las resistencias periféricas totales. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ 575 Capítulo 32 Elementos de la función renal ● Figura 32-22. Camino por el cual la hemorragia estimula la actividad nerviosa simpática renal y estimula la producción de angiotensina-II. (Modificado de Vander AJ. Renal Physiology, 2.ª ed. New York, McGraw-Hill, 1980.) Hemorragia ↓ Presión arterial sanguínea Receptores intrarrenales Reflejos del seno carotídeo y del arco aórtico ↑ Secreción de renina ↑ Actividad de los nervios simpático renales ↑ Renina renal y plasmática ↑ Angiotensina-II renal y plasmática ↑ Constricción de arteriolas renales ↓ FSR y GFR ↑ Reabsorción tubular de agua y sodio ↓ Excreción renal de agua y sodio © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Apli c ac ión clí ni ca En los sujetos con hipertensión y diabetes mellitus se observa una producción alterada de NO. La excesiva producción renal de NO en la diabetes puede ser responsable de la hiperfiltración glomerular (GFR aumentada) y la lesión del glomérulo, problemas característicos de la enfermedad. Los niveles elevados de NO aumentan la presión glomerular capilar como consecuencia de la disminución de la resistencia de la arteriola aferente. La consiguiente hiperfiltración se supone que es el origen de la lesión glomerular. La respuesta normal a un aumento de la ingesta de sal en la dieta incluye la estimulación de la producción de NO renal, que previene el aumento en la presión sanguínea. En algunos individuos, sin embargo, la producción de NO puede no aumentar de forma adecuada como respuesta a la ingesta elevada de sal, y por ello incrementar la presión sanguínea. funda vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes, y reduce GFR y FSR. Aunque este potente vasoconstrictor puede no influir en GFR y FSR en los sujetos en reposo, la producción de endotelina está elevada en diversas enfermedades glomerulares (p. ej., en la enfermedad renal asociada con la diabetes mellitus). Bradicinina La kalicreína es una enzima proteolítica producida por el riñón. La kalicreína fragmenta el cininógeno circulante produciendo bradicinina, que es un vasodilatador que actúa estimulando la liberación de NO y prostaglandinas. La bradicinina aumenta FSR y GFR. Adenosina La adenosina se produce en el riñón y causa vasoconstricción de la arteriola aferente, por ello, reduce GFR y FSR. Como se ha mencionado anteriormente, la adenosina desempeña un papel fundamental en la retroalimentación tubuloglomerular. Péptidos natriuréticos Endotelina La endotelina es un potente vasoconstrictor segregado por las células endoteliales de los vasos renales, las células mesangiales y las células del túbulo distal como respuesta a angiotensina-II, bradicinina, adrenalina y estrés de cizalladura endotelial. La endotelina produce una pro- La secreción del péptido natriurético atrial (ANP) por la aurícula cardíaca, y del péptido natriurético cerebral (BNP) por el ventrículo cardíaco, aumentan cuando se expande el volumen de líquido extracelular. Tanto ANP como BNP dilatan la arteriola aferente y constriñen la arteriola eferente. Por ello, ANP y BNP producen una ligera elevación de GFR con pequeños cambios en FSR. 576 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Célula mesangial o célula muscular lisa Vasodilatación ● Figura 32-23. Ejemplos de la interacción de las células endoteliales con las células musculares lisas y las células mesangiales. ECA: enzima conversora de la angiotensina; AI: angiotensina-I; AII: angiotensina-II. (Modificado de Naver LG y cols. Physiol Rev 76:425, 1996.) Vasoconstricción A II Célula endotelial Endotelina PGI 2 PGE 2 E C A Óxido nítrico AI Estiramiento Histamina Acetilcolina ATP Bradicinina Trifosfato de adenosina Las células liberan ATP al fluido renal intersticial. El ATP tiene un efecto dual sobre GFR y FSR. Bajo ciertas condiciones, el ATP constriñe la arteriola aferente, reduce GFR y FSR, y puede desempeñar un papel crucial en la retroalimentación tubuloglomerular. Por el contrario, el ATP puede estimular la producción de NO y aumentar GFR y FSR. Glucocorticoides La administración de dosis terapéuticas de glucocorticoides aumenta GFR y FSR. Histamina La liberación local de histamina modula FSR durante el estado de reposo, y durante la inflamación y la lesión. La histamina disminuye las resistencias de las arteriolas aferentes y eferentes y, por ello, aumentan FSR sin elevar GFR. Dopamina El túbulo proximal produce la sustancia vasodilatadora dopamina. La dopamina ejerce varias acciones en el riñón, como el aumento de FSR y la inhibición de la secreción de renina. Finalmente, como se observa en la figura 32-23, las células endoteliales desempeñan un papel fundamental en la regulación de la resistencia de las arteriolas aferentes y eferentes al producir un número de hormonas paracrinas, que incluyen NO, prostaciclina (PGI2), endotelina y angiotensina-II. Estas hormonas regulan la contracción y la relajación de las células musculares lisas de las arteriolas aferentes y eferentes, y las células mesangiales. Las fuerzas de cizalladura, acetilcolina, histamina, bradicinina y ATP estimulan la producción de NO, que aumenta GFR y FSR. La enzima conversora de la angiotensina (ECA) localizada en la superficie de las células endoteliales de la arteriola aferente y los capilares glomerulares, convierte la angiotensina-I en angiotensina-II, que disminuye GFR y FSR. La angiotensina se produce también localmente en las células granulares en la arteriola aferente y en las células del túbulo proximal. La secreción de PGI2 y PGE2 por las células endoteliales, se estimula por la actividad de los nervios simpáticos y de la angiotensina-II, y aumentan GFR y FSR. Finalmente, la liberación de endotelina por las células endoteliales disminuye GFR y FSR. Aplicación clínica La ECA degrada y, por ello, inactiva la bradicinina, y convierte la angiotensina-I, una hormona inactiva, en angiotensina-II, una hormona activa. Por ello, la ECA aumenta los niveles de angiotensina-II y reduce los niveles de bradicinina. Los fármacos denominados inhibidores de la ECA (p. ej., enalapril, captopril), que reducen la presión sanguínea sistémica en pacientes con hipertensión, disminuyen los niveles de angiotensina-II y elevan los niveles de bradicinina. El efecto de la reducción de la resistencia vascular sistémica, la reducción de la presión sanguínea, y la reducción de la resistencia vascular renal, aumentan FSR y GFR. Los antagonistas de los receptores de angiotensina-II (p. ej., losartán) también se utilizan para tratar la presión sanguínea elevada. Como su nombre sugiere, bloquean la unión de la angiotensina-II a su receptor (AT1). Estos antagonistas bloquean el efecto vasoconstrictor de la angiotensina-II en las arteriolas aferentes; por ello, aumentan GFR y FSR. Al contrario que los inhibidores ACE, los bloqueadores de los receptores de angiotensina-II no inhiben el metabolismo de las cininas (p. ej., bradicinina). ■ conceptos fundamentales 1. El primer paso en la formación de la orina es el movimiento básico de un ultrafiltrado del plasma desde los capilares glomerulares al espacio de Bowman. El término ultrafiltración se refiere al movimiento pasivo de un líquido esencialmente libre de proteínas desde los capilares glomerulares al espacio de Bowman. Las células endoteliales de los capilares glomerulares están cubiertas por una membrana basal rodeada por podocitos. El endotelio capilar, la membrana basal y los pies de los podocitos forman la denominada barrera de filtración. 2. El aparato yuxtaglomerular es un componente de un mecanismo importante de retroalimentación (retroalimentación tubuloglomerular) que regula FSR y GFR. Las estructuras que conforman el aparato yuxtaglomerular incluyen la mácula densa, las células mesan- KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 32 Elementos de la función renal giales extraglomerulares y las células granulares productoras de renina y angiotensina-II. 3. Clínicamente, GFR se evalúa a través de la medición de la [creatinina] en plasma. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 4. La autorregulación permite que GFR y FSR se mantengan constantes a pesar de los cambios en la presión 577 sanguínea arterial de entre 90 y 180 mmHg. Los nervios simpáticos, catecolaminas, angiotensina-II, prostaglandinas, NO, endotelinas, péptidos natriuréticos, bradicinina y adenosina ejercen un importante control sobre GFR u FSR. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ CApÍTULO 33 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular L a formación de orina implica tres procesos básicos: a) ultrafiltración del plasma por el glomérulo; b) reabsorción del agua y de los solutos del ultrafiltrado, y c) secreción de solutos seleccionados en el líquido tubular. Aunque se filtra un promedio de 115 a 180 l/día en la mujer y de 130 a 200 l/día en el hombre, de líquido esencialmente libre de proteínas, en el glomérulo humano, cada día*, se excretan en orina menos del 1% del agua y del cloruro sódico filtrados, y cantidades variables de otros solutos (tabla 33-1). Por los procesos de reabsorción y secreción, los túbulos renales modulan el volumen y la composición de la orina (tabla 33-2), lo que permite a los túbulos un preciso control del volumen, la osmolalidad, la composición y el pH de los compartimentos del líquido extracelular e intracelular. El transporte de proteínas en las membranas celulares de la nefrona media en la reabsorción y secreción de solutos y agua por los riñones. Aproximadamente, del 5 al 10% de los genes humanos codifican el transporte de proteínas, y los defectos genéticos y adquiridos en el transporte de proteínas son la causa de muchas enfermedades renales (tabla 33-3). Además, numerosas proteínas de transporte son objetivo importante de fármacos. En este capítulo, se expondrá la reabsorción de NaCl y agua, el transporte de cationes y aniones orgánicos, las proteínas de transporte involucradas en el transporte de agua y solutos, y algunos de los factores y hormonas que regulan el transporte de NaCl. Los detalles en el transporte de K+, Ca++ y fosfato inorgánico (Pi) y su regulación se proporcionan en los capítulos del 34 al 36. REABSORCIÓN DE AGUA Y SOLUTOS A LO LARGO DE LA NEFRONA Los principios generales del transporte de agua y solutos a través de las células epiteliales se expusieron en el capítulo 1. Cuantitativamente, la reabsorción de NaCl y agua representa la función principal de las nefronas. Aproximadamente, 25.000 mEq/día de Na+ y 179 l/día de agua se reabsorben por los túbulos renales (v. tabla 33-1). Además, el transporte renal de muchos otros solutos importantes está ligado, o bien directamente o indirectamente, *La tasa de filtración glomerular normal (GFR) tiene un valor prome- dio de 115 a 180 l/día en la mujer y de 130 a 200 l/día en el varón. Así, el volumen de ultrafiltración representa un volumen que es aproximadamente 10 veces el valor del volumen de fluido extracelular (ECF). Por simplicidad, asumimos para el resto de esta sección que la GFR es de 180 l/día. 578 a la reabsorción de Na+. En las secciones que siguen, se presentan los procesos de transporte de sodio y agua de cada segmento de la nefrona y su regulación por hormonas y otros factores. Túbulo proximal El túbulo proximal reabsorbe aproximadamente el 67% del agua filtrada, Na+, Cl–, K+ y otros solutos. Además, el túbulo proximal reabsorbe prácticamente toda la glucosa y los aminoácidos filtrados por el glomérulo. El elemento clave de la reabsorción en el túbulo proximal es la bomba Na+,K+-ATPasa de la membrana basolateral. La reabsorción de cada sustancia, incluida el agua, está ligada, de alguna manera, a la función de la Na+,K+-ATPasa. Reabsorción del Na+ El Na+ se reabsorbe por diferentes mecanismos en la primera y segunda mitades del túbulo proximal. En la primera mitad del túbulo proximal, el Na+ se reabsorbe principalmente con bicarbonato (HCO3–) y otros solutos (p. ej., glucosa, aminoácidos, Pi, lactato). Por el contrario, en la segunda mitad, el Na+ se reabsorbe principalmente con el Cl–. Esta disparidad está mediada por diferencias en los sistemas de transporte de la primera y segunda mitades del túbulo proximal, y por diferencias en la composición del líquido tubular en estos lugares. En la primera mitad del túbulo proximal, la captación de Na+ al interior de la célula está acoplada o bien con el H+ o con solutos orgánicos (fig. 33-1). Proteínas de transporte específicas median en la entrada de Na+ en la célula a través de la membrana apical. Por ejemplo, el antitransporte Na+-H+ (fig. 33-1, A) acopla la entrada de Na+ con la expulsión de H+ de la célula. La secreción de H+ da como resultado la reabsorción de bicarbonato sódico (CO3HNa) (v. capítulo 36). El Na+ también entra en las células del túbulo proximal por medio de varios mecanismos de cotransporte, que incluyen el Na+-glucosa, el Na+-aminoácidos, el Na+-Pi y el Na+-lactato (fig. 33-1, B). La glucosa y otros solutos orgánicos que entran en la célula con el Na+ abandonan la célula a través de la membrana basolateral por mecanismos de transporte pasivos. Cualquier Na+ que entre a través de la membrana apical abandona la célula y entra en la sangre por vía de la Na+,K+-ATPasa. En resumen, la reabsorción de sodio en la primera mitad del túbulo proximal se acopla a la del HCO3– y a la de varias moléculas orgánicas. La reabsorción de muchas moléculas orgánicas es tan ávida que casi son completamente retiradas del líquido tubular en la primera mitad del túbulo proximal (fig. 33-2). La reabsorción del CO3HNa y de los Na+-solutos orgánicos a tra- KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 33 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular 579 ● Tabla 33-1. Filtración, excreción y reabsorción de agua, electrólitos y solutos por los riñones Sustancia Medida Agua Na+ K+ Ca++ HCO3– Cl– Glucosa Urea l/día mEq/día mEq/día mEq/día mEq/día mEq/día mmol/día g/día Filtración* 180 25.200 720 540 4.320 18.000 800 56 Excreción Reabsorbida % Carga filtrada reabsorbida 1,5 150 100 10 2 150 0 28 178,5 25.050 620 530 4.318 17.850 800 28 99,2 99,4 86,1 98,2 99,9+ 99,2 100,0 50,0 *La cantidad filtrada de cualquier sustancia se calcula por la multiplicación de la concentración de esa sustancia en el ultrafiltrado por la tasa de filtración glomerular (GFR); por ejemplo, la carga filtrada de Na+ se calcula como [Na+]ultrafiltrado (140 mEq/l) × GFR (180 l/día) = 25.200 mEq/día. ● Tabla 33-2. Composición de la orina Sustancia Concentración Na+ K+ Amonio (NH4+) Ca++ Mg++ Cl– Fosfato inorgánico (Pi) Urea Creatinina pH Osmolalidad Glucosa Aminoácidos Proteína Sangre Cuerpos cetónicos Leucocitos Bilirrubina 50-130 mEq/l 20-70 mEq/l 30-50 mEq/l 5-12 mEq/l 2-18 mEq/l 50-130 mEq/l 20-40 mEq/l 200-400 mM 6-20 mM 5,0-7,0 500-800 mOsm/kg H2O 0 0 0 0 0 0 0 © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. La composición y el volumen de orina puede variar ampliamente en los individuos sanos. Estos valores representan niveles medios. La excreción de agua tiene un valor medio de 0,5 a 1,5 l/día. Datos de Valtin HV. Renal Physiology, 2.ª ed. Boston, Little, Brown, 1983. vés del túbulo proximal establece un gradiente osmótico transtubular (es decir, la osmolalidad del fluido intersticial que baña el lado basolateral de las células es más alta que la osmolalidad del líquido tubular), lo que proporciona la fuerza de conducción necesaria para la reabsorción pasiva de agua por ósmosis. Como se reabsorbe más agua que Cl– en la primera mitad del túbulo proximal, la [Cl–] en el fluido tubular se eleva a lo largo de la longitud del túbulo proximal (v. fig. 33-2). En la segunda mitad del túbulo proximal, el Na+ se reabsorbe principalmente con el Cl– en lugar de con los solutos orgánicos o el CO3H– como anión acompañante, porque los mecanismos de transporte de Na+ en la segunda mitad del túbulo proximal difieren de los de la primera mitad. Además, el líquido tubular que entra en la segunda mitad contiene muy poca glucosa y aminoácidos, y la alta [Cl–] (140 mEq/l) en el líquido tubular excede la de la primera mitad (105 mEq/l). La alta [Cl–] se debe a la reabsorción preferencial de Na+ con CO3H– y solutos orgánicos en la primera mitad del túbulo proximal. Los mecanismos de reabsorción transcelular de Na+ en la segunda mitad del túbulo proximal se muestran en la figura 33-3. El Na+ entra en la célula a través de la membrana luminal principalmente por medio del funciona- Aplicación clíni c a El síndrome de Fanconi, una enfermedad renal hereditaria o adquirida, es el resultado de una alteración de la reabsorción de HCO3–, Pi, aminoácidos, glucosa y proteínas de bajo peso molecular. Dado que otros segmentos de la nefrona no pueden reabsorber estos solutos ni las proteínas, en el síndrome de Fanconi se produce una excreción urinaria aumentada de HCO3–, aminoácidos, glucosa, Pi y proteínas de bajo peso molecular. miento paralelo de un antitransportador Na+-H+ y uno o más antitransportadores Cl–-anión. Como el H+ secretado se combina con el anión en el líquido tubular y penetra de nuevo en la célula, el funcionamiento de los antitransportadores Na+-H+ y Cl–-anión es equivalente para captar NaCl del líquido tubular al interior de la célula. El Na+ abandona la célula por vía de la Na +,K+-ATPasa, y el Cl– abandona la célula y penetra en la sangre por medio de un cotransportador K+-Cl– de la membrana basolateral. El NaCl se reabsorbe también a lo largo de la segunda mitad del túbulo proximal por medio de una ruta paracelular. La reabsorción paracelular de NaCl se produce porque el aumento en la [Cl–] en el líquido tubular desde la primera mitad del túbulo proximal genera un gradiente de [Cl–] (140 mEq/l en la luz del túbulo y 105 mEq/l en el intersticio). Este gradiente de concentración favorece la difusión del Cl– de la luz tubular a través de las «uniones estrechas» al espacio lateral intercelular. El movimiento del Cl– cargado negativamente da lugar a que el líquido tubular se quede con carga positiva respecto a la sangre. Este voltaje transepitelial origina la difusión del Na+ cargado positivamente hacia fuera del líquido tubular a través de las «uniones estrechas» a la sangre. Así, en la segunda mitad del túbulo proximal, algo de Na+ y de Cl– se reabsorben a través de las «uniones estrechas» por vía de difusión pasiva. La reabsorción de NaCl establece un gradiente osmótico transtubular que proporciona la fuerza de conducción necesaria para la reabsorción pasiva de agua por ósmosis. En resumen, la reabsorción de Na+ y de Cl– en el túbulo proximal se produce a través de vías transcelular y paracelular. Aproximadamente el 67% del NaCl filtrado cada día se reabsorbe en el túbulo proximal. De éste, dos tercios se mueven a través de la vía transcelular, mientras que el tercio restante lo hace a través de la vía paracelular (tabla 33-4). 580 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ ● Tabla 33-3. Berne y Levy. Fisiología Algunas enfermedades renales monogénicas que afectan al transporte de proteínas Enfermedades Modo de herencia Cistinuria tipo I AR Cistinuria, tipos II y III ARI Acidosis tubular renal proximal AR Nefrolitiasis ligada a X (enfermedad de Dent) RLX Síndrome de Bartter AR tipo I AR tipo II Gen SLC3A1, también conocido como D2/rBAT SLC7A9, también conocido como bº, + AT SLC4A4, también conocido como NBCe1 CLC5, también conocido como CIC-5 SLC12A1, también conocido como NKCC2 KCNJ1, también conocido como ROMK AR tipo III CLCNKB AR tipo IV BSND, también conocido como barttin Síndrome de hipercalciuriahipomagnesemia AR CLDN16 Síndrome de Gitelman AR Seudohipoaldosteronismo AR Síndrome de Liddle Diabetes insípida nefrogénica Acidosis tubular renal distal SLC12A3, también conocido como NCC/TSC SCNN1A, SCNN1B, y SCNN1G, también conocido como α-ENaC, β-EnaC y γ-ENaC Proteína de transporte* Segmento de nefrona Fenotipo Transportador de aminoácidos básicos Túbulo proximal Aumento de la excreción de aminoácidos básicos, nefrolitiasis (cálculos renales) Bº, +AT Túbulo proximal Aumento de la excreción de aminoácidos básicos, nefrolitiasis Cotransportador Na+CO3H– Túbulo proximal Acidosis metabólica hiperclorémica Canal del Cl– Túbulo distal Hipercalciuria, nefrolitiasis Cotransportador 1Na+1K+-2Cl– (sensible a la furosemida) RAG Hipopotasemia, alcalosis metabólica, hiperaldosteronismo Canal del K+ RAG Hipopotasemia, alcalosis metabólica, hiperaldosteronismo RAG Hipopotasemia, alcalosis metabólica, hiperaldosteronismo RAG Hipopotasemia, alcalosis metabólica, hiperaldosteronismo RAG Hipomagnesemia, hipercalciuria, nefrolitiasis Cotransportador sensible a las tiazidas Túbulo distal Hipomagnesemia, alcalosis metabólica hipopotasémica, hipocalciuria, hipotensión Subunidades α, β y γ del canal del Na+ sensible a la amilorida Conducto colector Aumento en la excreción de Na+, hiperpotasemia, hipotensión Canal del Cl– (membrana basolateral) Canal del Cl– (barttin recluta CLCNKB en la membrana basolateral) Claudina-16, también conocida como paracelina 1 AD MR Receptor de mineralocorticoides Conducto colector Disminución en la excreción de Na+, hipertensión AD SCNN1B, SCNN1G, también conocido como, β-ENaC y γ-ENaC Subunidades β y γ del canal del Na+ sensible a la amilorida Conducto colector Poliuria, polidipsia, hiperosmolalidad plasmática AR AQP2 Canal de agua aquaporina 2 AD/AR SLC4A1, también conocido como AE1 Antitransporte Cl–-CO3H– AR ATP6V1B1 AR ATP6V0A4 Subunidad de la H+ATPasa Subunidad accesoria de la H+-ATPasa Conducto colector Conducto colector Conducto colector Acidosis metabólica, hipopotasemia, hipercalciuria, nefrolitiasis Acidosis metabólica, hipopotasemia, hipercalciuria, nefrolitiasis Acidosis metabólica, hipopotasemia, hipercalciuria, nefrolitiasis Acidosis metabólica, hipopotasemia, Conducto colector hipercalciuria, nefrolitiasis *Hay 40 familias diferentes de transportadores de solutos que forman las llamadas series SLC (transportador de soluto). AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; ARI: autosómica recesiva incompleta; RAG: rama ascendente gruesa del asa de Henle; RLX:, recesiva ligada al sexo. Datos de Guay-Woodford LM. Semen Nephrol 19:312, 1999. Reabsorción de agua El túbulo proximal reabsorbe el 67% del agua filtrada (tabla 33-5). La fuerza conductora para la reabsorción de agua es el gradiente osmótico transtubular establecido por la reabsorción de solutos (p. ej., NaCl, Na+-glucosa). La reabsorción de Na+ junto con los solutos orgánicos, el CO3H– y el Cl– del líquido tubular en los espacios intercelulares laterales reduce la osmolaridad del líquido tubular y aumenta la osmolalidad del espacio intercelular celular (fig. 33-4). Como el túbulo proximal es muy permeable al agua, ésta se reabsorbe por ósmosis. Como las membranas apical y basolateral de las células del túbulo proximal expresan canales de agua de aquaporina, el agua se reabsorbe principalmente a través de las células tubulares proximales. También se reabsorbe algo de agua a través de las «uniones estrechas». La acumulación de líquido y solutos dentro del espacio lateral intercelular aumenta la presión hidrostática en este compartimento. El aumento de la presión hidrostática fuerza el paso de líquido y solutos al interior de los capilares*. Así, la reabsorción de agua sigue a la reabsorción de soluto en el túbulo proximal. La reabsorción de líquido es lige*Además, la presión oncótica proteica en los capilares peritubulares (πpc) está elevada por el proceso de filtración glomerular (v. cap. 32). La πpc facilita la captación de fluido y solutos al interior del capilar. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 33 A Sangre Líquido tubular Na + Na + ATP K+ H+ CO3H– AC CO3H– CO 2 + H 2 O B Na + Na + ATP K+ Glucosa Glucosa ● Figura 33-2. Concentración de solutos en el líquido tubular ● Figura 33-1. Procesos de transporte del Na+ en la primera mitad del túbulo proximal. Estos mecanismos de transporte están presentes en todas las células de la primera mitad del túbulo proximal, pero se han separado en diferentes células para simplificar la discusión. A, Funcionamiento del antitransportador Na+-H+ (NHE3) en la membrana apical, y de la Na+,K+-ATPasa y de los transportadores de bicarbonato, que incluyen el antitransportador Cl–-CO3H– (AE2) y el cotransportador 1Na+-3CO3H– (NBC1; v. capítulo 36) en la membrana basolateral que media en la reabsorción de CO3HNa. Se debe tener en cuenta que un único transportador de CO3H– se ilustra por simplicidad. El dióxido de carbono y el agua se combinan dentro de las células para formar H+ y CO3H– en una reacción facilitada por la anhidrasa carbónica (AC). B, Funcionamiento del cotransportador Na+-glucosa (SGLT2) en la membrana apical, en conjunción con la Na+,K+-ATPasa y el transportador de glucosa (GLUT2) en la membrana basolateral, que media en la reabsorción de Na+-glucosa. Las mutaciones que inactivan el gen GLUT2 conducen a una disminución de la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal y a glucosuria (es decir, glucosa en la orina). Aunque no se muestre, la reabsorción de Na+ también está acoplada con la de otros solutos, que incluyen aminoácidos, Pi y lactato. La reabsorción de estos solutos está mediada por cotransportadores Na+aminoácido, Na+-Pi y Na+-lactato, localizados en la membrana apical, y transportadores para aminoácido, Pi, y lactato dependientes de la Na+,K+ATPasa localizados en la membrana basolateral. Se han identificado tres clases de transportadores de aminoácidos en el túbulo proximal: dos que transportan en conjunto Na+ con aminoácidos o bien ácidos o bien básicos, y uno que no requiere Na+, que transporta aminoácidos básicos. 140 [TF]/[P] × 100 en función de la longitud a lo largo del túbulo proximal. [FT] es la concentración de la sustancia en el líquido tubular; [P] es la concentración de la sustancia en el plasma. Los valores sobre 100 indican que se reabsorbe relativamente menos soluto que agua, y los valores por debajo de 100 indican que se reabsorbe más sustancia que agua. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 581 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular 120 Cl– 100 Na + osmolaridad 80 Pi 60 40 CO3H– 20 Glucosa Lactato Aminoácidos 0 0 20 40 60 % de distancia a lo largo del túbulo proximal 80 100 582 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Sangre Líquido tubular Cl– Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ ATP H+ K+ H-anión H-anión + Anión K+ Cl– Cl– Cl– Cl– Na+ ● Figura 33-3. Procesos de transporte de Na+ en la segunda mitad del túbulo proximal. El Na+ y el Cl– entran en la célula a través de la membrana apical mediante el funcionamiento de los antitransportadores paralelos Na+-H+ y Cl–-anión. En este proceso, puede estar involucrado más de un antitransportador de Cl–-anión, pero solamente está representado uno. El H+ segregado y el anión se combinan en el líquido tubular para formar un complejo H+-anión que puede reciclarse a través de la membrana plasmática. La acumulación de complejos H+-anión en el fluido tubular establece un gradiente de concentración H+-anión que favorece el reciclado H+-anión a través de la membrana plasmática apical al interior de la célula. Dentro de la célula, el H+ y el anión se disocian y se reciclan de vuelta, a través de la membrana plasmática apical. El resultado neto es una captación de NaCl a través de la membrana apical. El anión puede ser: los iones hidroxilos (OH+), el formato (CO2H–), el oxalato, el CO3H–, o el sulfato. El voltaje transepitelial positivo en la luz, indicado por el signo más dentro del círculo en la luz tubular, se genera por la difusión del Cl– (de la luz a la sangre) a través de las «uniones estrechas». La alta [Cl–] del fluido tubular proporciona la fuerza conductora para la difusión de Cl–. También se reabsorbe algo de glucosa en la segunda mitad del túbulo proximal por un mecanismo similar al descrito en la primera mitad del túbulo proximal, excepto que el cotransportador (gen SGLT1) transporta 2Na+ con una glucosa, y tiene más alta afinidad y más baja capacidad que el cotransportador Na+-glucosa de la primera parte del túbulo proximal (es decir, el SGLT2). Además, la glucosa sale de la célula a través de la membrana basolateral por la GLUT1, en vez de por la GLUT2 como lo hace en la primera mitad del túbulo proximal. ● Tabla 33-4. Transporte de NaCl a lo largo de la nefrona Segmento Porcentaje de filtrado reabsorbido Mecanismos de entrada de Na+ a través de la membrana apical Túbulo proximal 67% Antitransportador Na+-H+, cotransportador Na+ con aminoácidos y solutos orgánicos, antitransportador 1Na+-1K+-2Cl–, paracelular Asa de Henle 25% Cotransportador 1Na+-1K+-2Cl– Túbulo distal ≈ 5% Cotransportador de NaCl (al inicio) Canales del Na+ (al final) Conducto colector ≈ 3% Canales del Na+ ● Tabla 33-5. Principales hormonas reguladoras Angiotensina-II Noradrenalina Adrenalina Dopamina Aldosterona Angiotensina-II Aldosterona Angiotensina-II Aldosterona, PNA,PNB, urodilatina, uroguanilina, guanilina, angiotensina-II Transporte de agua a lo largo de la nefrona Segmento Porcentaje del filtrado reabsorbido Mecanismos de reabsorción de agua Hormonas que regulan la permeabilidad al agua Túbulo proximal 67% Ninguna Asa de Henle 15% Túbulo distal Final del túbulo distal y conducto colector 0% ≈ 8%-17% Pasivo Solamente en la rama descendente delgada; pasivo No se reabsorbe agua Pasivo *Los péptidos natriuréticos atrial y cerebral inhiben la permeabilidad al agua estimulada por la hormona antidiurética. Ninguna Ninguna ADH, PNA, PNB* KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 33 ● Figura 33-4. Rutas de reabsorción de agua y soluto a través del túbulo proximal. El transporte de solutos que incluyen Na+, Cl– y solutos orgánicos, dentro del espacio intercelular lateral aumenta la osmolalidad de este compartimento, que establece la fuerza conductora para la reabsorción de agua a través del túbulo proximal. Esto se produce porque alguna Na+,K+-ATPasa y algunos transportadores de solutos orgánicos, CO3H– y Cl–, se localizan en las membranas laterales celulares y depositan estos solutos dentro de las células. Además, algo de NaCl entra también en el espacio lateral intercelular por difusión a través de las «uniones estrechas» (es decir, por vía paracelular). Una consecuencia importante del flujo osmótico de agua a través de las vías transcelular y paracelular en el túbulo proximal es que algunos solutos, especialmente K+ y Ca++, están entrando con el líquido reabsorbido, y de ese modo se reabsorben por un proceso de arrastre de solvente. Líquido tubular Sangre Soluto Osmolalidad 287 Osmolalidad 293 Agua ramente hiperosmótica con respecto al plasma. Sin embargo, esta diferencia en la osmolalidad es tan pequeña que, habitualmente, se dice que la reabsorción tubular proximal es isoosmótica (esto es, el 67% de la carga filtrada de soluto y agua se reabsorbe). Además, hay poca diferencia en la osmolalidad del líquido tubular al comienzo y al final del túbulo proximal. Una consecuencia importante del flujo osmótico del agua a través del túbulo proximal es que alguno de los solutos, especialmente el K+ y el Ca++, entran en el líquido reabsorbido y, de ese modo, se reabsorben por el proceso de arrastre de solvente (v. fig. 33-4). La reabsorción de prácticamente todos los solutos orgánicos, el Cl– y otros iones y el agua se acopla a la reabsorción de Na+. Por tanto, los cambios en la reabsorción de Na+ influyen en la reabsorción de agua y de otros solutos por el túbulo proximal. Reabsorción de proteínas © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 583 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular Las proteínas filtradas por el glomérulo se reabsorben en el túbulo proximal. Como se mencionó previamente, las hormonas peptídicas, las proteínas pequeñas y escasas cantidades de proteínas grandes, como la albúmina, se filtran por el glomérulo. En términos generales, solamente un pequeño porcentaje de proteínas cruza el glomérulo y penetra en el espacio de Bowman (esto es, la concentración de proteínas en el ultrafiltrado glomerular es sólo de 40 mg/l). Sin embargo, la cantidad de proteína filtrada al día es significativa, porque la tasa de filtración glomerular (GFR) es demasiado alta: ● Ecuación 33-1 Proteína filtrada = GFR × [proteína] en el ultrafiltrado Proteína filtrada = 180 l/día × 40 mg/l = 7.200 mg/día, o 7,2 g/día Las proteínas se someten a endocitosis ya sea de manera intacta o después de ser parcialmente degradadas por enzimas de la superficie de las células del túbulo proximal. Una vez que las proteínas y los péptidos están dentro de las células, las enzimas las digieren en sus aminoácidos constituyentes, que abandonan la célula por transportadores proteicos de la membrana basolateral y, ● Tabla 33-6. Algunos aniones orgánicos secretados por el túbulo proximal Aniones endógenos Fármacos AMPc, GMPc Sales biliares Hipuratos Oxalato Prostaglandinas: PGE2, PGF2α Urato Vitaminas: ascorbato, folato Acetazolamida Clorotiazida Furosemida Penicilina Probenecid Salicilato (aspirina) Hidroclorotiazida Bumetanida Fármacos antiinflamatorios no esteroideos Indometacina así, retornan a la sangre. Habitualmente, este mecanismo reabsorbe prácticamente todas las proteínas filtradas, y así la orina está esencialmente libre de ellas. Sin embargo, como el mecanismo se satura fácilmente, un aumento de las proteínas filtradas causa proteinuria (aparición de proteína en orina). La alteración de la barrera de filtración glomerular para las proteínas aumenta la filtración de proteínas y da lugar a proteinuria. La proteinuria se observa con frecuencia en la enfermedad renal. Secreción de aniones orgánicos y cationes orgánicos Las células del túbulo proximal también segregan aniones y cationes orgánicos. La secreción de aniones y cationes orgánicos por el túbulo proximal desempeña un papel crucial para limitar la exposición del organismo a los compuestos tóxicos derivados de fuentes endógenas y exógenas (es decir, xenobióticos). Muchos de los aniones y cationes orgánicos (tablas 33-6 y 33-7) que se segregan por el túbulo proximal son productos finales del metabolismo que circulan en el plasma. El túbulo proximal también segrega numerosos compuestos orgánicos exógenos, incluyendo numerosos fármacos y productos químicos tóxicos. Muchos de estos compuestos orgánicos pueden estar unidos a proteínas plasmáticas, y no se filtran fácilmente. Por tanto, sólo una pequeña proporción de estas sustancias potencialmente tóxicas se eliminan del organismo por excreción después de una sola filtración. Estas sus- 584 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología A NIVEL CELULAR Los canales de agua denominados aquaporinas (AQP) intervienen en la reabsorción transcelular de agua a través de muchos segmentos de la nefrona. En 2003, el doctor Peter Agre recibió el Premio Nobel de Química por su descubrimiento de que las AQP regulan y facilitan el transporte de agua a través de las membranas celulares, un proceso esencial para todos los organismos vivos. Hasta la fecha, se han identificado 11 aquaporinas. La familia AQP se clasifica en dos grupos según sus características de permeabilidad. Un grupo (aquaporinas) es permeable al agua (AQP0, AQP1, AQP2, AQP4, AQP5, AQP6, y AQP8). El otro grupo (aquagliceroporinas) es permeable al agua y a pequeños solutos, especialmente al glicerol (AQP3, AQP7, AQP9, AQP5 y AQP10). Las aquaporinas forman tetrámeros en la membrana plasmática de las células, de tal modo que cada subunidad forma un canal de agua. En los riñones, la AQP1 se expresa en las membranas apical y basolateral de las células del túbulo contorneado proximal y de la rama descendente delgada del asa de Henle. La importancia de la AQP1 en la reabsorción renal de agua se puso de relieve mediante estudios en ratones knockout para AQP1. Estos ratones presentaban un aumento del gasto urinario (poliuria) y una capacidad reducida de concentrar la orina. Además, la tasa de reabsorción de agua por el túbulo proximal fue un 50% más baja en los ratones sin AQP1 que en los normales. La AQP7 y la AQP8 también se expresan en el túbulo proximal. La AQP2 se expresa en la membrana plasmática apical de las células principales del conducto colector, y su expresión en la membrana se regula por la hormona antidiurética (ADH) (v. capítulo 34). La AQP3 y la AQP4 se expresan en la membrana basolateral de las células principales en el conducto colector. Los ratones con deficiencia de AQP3 y AQP4 (es decir, ratones knockout) tienen defectos en la capacidad para concentrar orina (v. capítulo 34). Las AQP se expresan también en muchos órganos del cuerpo, que incluyen el pulmón, los ojos, la piel, las glándulas secretoras y el cerebro, donde de-sempeñan papeles fisiológicos clave. Por ejemplo, la AQP4 se expresa en las células de la barrera hematoencefálica. En ratones knockout de AQP4 se afecta la permeabilidad acuosa de la barrera hematoencefálica de tal modo que el edema cerebral se reduce en los ratones AQP4 knockout después de una sobrecarga de agua e hiponatremia. A NIVEL CELULAR La endocitosis de una proteína por el túbulo proximal está mediada por proteínas de la membrana apical que se unen a proteínas luminales y péptidos. Estos péptidos, denominados receptores endocíticos multiligando, pueden unir un rango amplio de péptidos y proteínas y, de ese modo, median en su exocitosis. La mesalina y la cubilina median en la endocitosis de proteína y péptido en el túbulo proximal. Ambas son glucoproteínas, y la mesalina un miembro de la familia de genes del receptor de lipoproteínas de baja densidad. tancias también se segregan del capilar peritubular al fluido tubular. Estos mecanismos secretores son muy poderosos y eliminan prácticamente todos los aniones y cationes orgánicos del plasma que entran en los riñones. ● Tabla 33-7. Algunos cationes orgánicos secretados por el túbulo proximal Endógenos Fármacos Creatinina Dopamina Adrenalina Noradrenalina Atropina Isoproterenol Cimetidina Morfina Quinina Amiloride Procainamida Aplicación clínica El urinoanálisis es una herramienta importante para la detección de enfermedad. Un análisis meticuloso de la orina incluye su valoración macroscópica y microscópica. Éste se realiza por valoración visual de la orina, el examen microscópico, y la evaluación química, que se realiza con tiras reactivas dipstick. La prueba dipstick es barata y rápida (se realiza en menos de 5 minutos). Las tiras reactivas dipstick de orina detectan la presencia de muchas sustancias, que incluyen bilirrubina, sangre, glucosa, cuerpos cetónicos, proteínas y pH. Es habitual encontrar trazas de proteínas en la orina. Éstas pueden derivar de dos procedencias: a) la filtración y la reabsorción incompleta por el túbulo proximal, y b) la síntesis por la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Las células del asa ascendente gruesa producen glucoproteína de Tamm-Horsfall que se segregan en el líquido tubular. Como el mecanismo para la reabsorción de proteínas está «aguas arriba» de la rama ascendente gruesa (es decir, en el túbulo proximal), la glucoproteína TammHorsfall segregada aparece en la orina. Sin embargo, cantidades mayores que trazas de proteínas en la orina son, con frecuencia, indicativas de enfermedad renal. Por tanto, estas sustancias se eliminan del plasma por ambos procesos: filtración y secreción. La figura 33-5 ilustra los mecanismos de transporte del anión orgánico (OA–) a través del túbulo proximal. Esta vía secretora tiene una tasa de transporte máximo, especificidad baja (es decir, transporta muchos OA–), y es responsable de la secreción de todos los OA– listados en la tabla 33-6. Los OA– se introducen en la célula a través de la membrana basolateral, contra su gradiente químico, en intercambio con α-cetoglutarato (α-KG) por varios mecanismos de antitransporte OA–-α-KG (OAT1, OAT2 y OAT3). El α-KG se acumula en las células por el metabolismo del glutamato y por un cotransporte Na+-α-KG (es decir, un transportador Na+-dicarboxilato [NaDC]) también presente en la membrana basolateral. Así, la captación de OA– en la célula contra su gradiente electroquímico se acopla a la salida de α-KG fuera de la célula, bajo su gradiente químico generado por el mecanismo del cotransporte Na+-α-KG. El resultado de una más alta concentración de OA– proporciona una fuerza de conducción para la salida de OA– a través de la membrana luminal al líquido tubular por un mecanismo mal comprendido. Sin embargo, estudios recientes sugieren que los OA– se transportan a través de la membrana apical por un OAT4, que es electrogénico, y por una MRP2 (proteína 2 asociada con la resistencia a multifármacos) (v. fig. 33-5). KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 33 585 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular La figura 33-6 ilustra el mecanismo de transporte del catión orgánico (OC+) a través del túbulo proximal. Los OC+ son captados al interior de la célula a través de la membrana basolateral por varios transportadores que tienen diferentes especificidades de substratos. Un mecanismo que no ha sido caracterizado por completo implica la difusión pasiva. Además, los OC+ son transportados dentro de las células tubulares a través de la membrana basolateral por tres proteínas de transporte relacionadas (OC1, OC2, y OC3). Estos transportadores median la captación difusiva de OC+ al interior de la célula. La captación por los cuatro mecanismos se conduce por la magnitud de la diferencia de potencial negativo de la célula a través de la membrana basolateral. El transporte de OC+ a través de la membrana luminal al líquido tubular, que es por secreción con paso tasa-limitante, está mediado por varios transportadores, que incluyen dos antitransportes OC+-H+ (OCTN1 y OCTN2) y MDR1 (también conocida como glucoproteína-P). Estos mecanismos de transporte que median en la secreción de OC+ son no-específicos; varios OC+ compiten por cada vía de transporte. La secreción de OC+ está estimulada por la proteincinasa A y C y por la testosterona. Apli c ac ión clí ni ca Como los aniones orgánicos compiten por la misma vía secretora, los niveles plasmáticos elevados de un anión, a menudo inhiben la secreción de otros. Por ejemplo, la infusión de p-aminohipúrico (PAH) puede reducir la secreción de penicilina por el túbulo proximal. Dado que los riñones son responsables de la eliminación de la penicilina, la infusión de PAH en individuos que están recibiendo penicilina reduce la excreción de ésta y, por tanto, alarga la vida media biológica del fármaco. En la Segunda Guerra Mundial, cuando la penicilina escaseaba, los hipuratos se suministraron junto con la penicilina para aumentar el efecto terapéutico del fármaco. La cimetidina, un antagonista H2 de la histamina, se utiliza para tratar las úlceras gástricas. Los mecanismos de transporte del catión orgánico en el túbulo proximal segregan cimetidina. Si la cimetidina se administra a pacientes que también están recibiendo procainamida (un fármaco usado para el tratamiento de las arritmias cardíacas), la cimetidina reduce la excreción urinaria de procainamida (también un catión orgánico) por competir con este fármaco antiarrítmico por la vía de secreción. Así, la coadministración de cationes orgánicos puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos a niveles mucho más altos que los que se alcanzan cuando los fármacos se administran solos. Este efecto puede llevar a la toxicidad del fármaco. Asa de Henle El asa de Henle reabsorbe aproximadamente el 25% del NaCl filtrado y el 15% del agua filtrada. La reabsorción de NaCl en el asa de Henle se produce tanto en la rama ascendente delgada como en la rama ascendente gruesa. La rama descendente delgada no reabsorbe NaCl. La reabsorción de agua se produce exclusivamente en la rama descendente delgada por los canales del agua AQP1. La rama ascendente es impermeable al agua. Además, el Ca++ y el CO3H– se reabsorben también en el asa de Henle (v. capítulos 35 y 36 para más detalles). La rama ascendente delgada reabsorbe NaCl por un mecanismo pasivo. La reabsorción de agua, pero no de NaCl, en la rama descendente delgada aumenta la [NaCl] en el líquido tubular que penetra en la rama ascendente delgada. Como el líquido rico en NaCl se mueve hacia la corteza, el Nal se difunde fuera del fluido tubular a través del asa ascendente delgada al fluido intersticial medular, bajo un gradiente de concentración dirigido del líquido tubular al intersticio. El elemento clave en la reabsorción de soluto por el asa ascendente gruesa es la Na+,K+-ATPasa de la membrana basolateral (fig. 33-7). Como ocurre con la reabsor- © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. ● Figura 33-5. Secreción de aniones orgáni- cos (OA–) a través del túbulo proximal. Los OA penetran en la célula a través de la membrana basolateral por uno de los tres mecanismos de antitransporte OA–-α-cetoglutarato (α-KG) (OAT1, OAT2, OAT3). La captación de α-KG dentro de la célula, contra su gradiente de concentración química, se dirige por el movimiento del Na+ dentro de la célula por el transportador Na+-dicarboxilato (NaDC). La [Na+] en el interior de la célula es baja por la Na+,K+-ATPasa de la membrana basolateral, que transporta Na+ fuera de la célula en intercambio con K+ (no mostrado). El α-KG se recicla a través de la membrana basolateral por los OAT en intercambio con OA–. Los OA– dejan la célula a través de la membrana apical, más habitualmente por el MRP2 y el OAT4. Sangre Líquido tubular Na + ATP OA– K+ OA– Na + MRP2 NaDC OA– α-KG OAT4 α-KG α-KG OAT 1, 2, 3 OA– KWWSERRNVPHGLFRVRUJ 586 Berne y Levy. Fisiología Líquido tubular Sangre Na + ATP MDR1 K+ OC + H+ OCTN OC + ● Figura 33-6. Secreción de cationes orgáni- cos (OC+) a través del túbulo proximal. Los OC+ penetran en la célula a través de la membrana basolateral por cuatro vías de transporte: la difusión pasiva y tres unitransportadores (OCT1, OCT2, OCT3, representados como un solo transportador por claridad) que median la captación electrogénica. La captación de OC+ dentro de la célula, contra su gradiente de concentración química, se conduce por una diferencia de potencial negativo celular. Los OC+ dejan la célula a través de la membrana apical en intercambio con H+ por dos antitransportadores OC+-H+ (OCTN1, OCTN2, representados como un único transportador por claridad) y por el MDR1. OCT OC + Líquido tubular Sangre Cl+ Na+ 2Cl– K+ K+ K+ Na+ ATP Na+ K+ AC H+ CO2 + H2O CO3H- + Na+ K+ Ca++ Mg++ H2O Difusión paracelular ● Figura 33-7. Mecanismos de trans- porte para la reabsorción de NaCl en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. La carga positiva en la luz desempeña el papel principal en conducir la reabsorción pasiva paracelular de cationes. Las mutaciones del canal del K+ de la membrana apical (ROMK), del cotransportador 1Na+-1K+-2Cl– de la membrana apical (NKCC2), o del canal basolateral del Cl– (ClCNKB) causan el síndrome de Bartter (v. el cuadro clínico del síndrome de Bartter). AC: anhidrasa carbónica. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 33 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular ción en el túbulo proximal, la reabsorción de cada soluto por la rama ascendente gruesa está ligada a la Na+,K+-ATPasa. Esta bomba mantiene una [Na+] intracelular baja, que proporciona un gradiente químico favorable para el movimiento del Na+ desde el líquido tubular al interior de la célula. El movimiento del Na+ a través de la membrana apical dentro de la célula está mediada por el cotransporte 1Na+-1K+-2Cl– (NKCC2), que acopla el movimiento de 1Na+ con 1K+ y 2Cl–. Utilizando la energía potencial liberada por el movimiento en caída del Na+ y el Cl–, este cotransporte conduce hacia arriba el movimiento del K+ dentro de la célula. El canal del K+ en la membrana plasmática apical desempeña un papel importante en la reabsorción de NaCl por la rama ascendente gruesa. Este canal del K+ permite que el K+ transportado dentro de la célula por el cotransporte 1Na+-1K+-2Cl– regrese de vuelta al líquido tubular. Como la [K+] en el líquido tubular es relativamente baja, este K+ es necesario para que actúe continuamente el cotransporte 1Na+-1K+-2Cl–. Un antitransporte Na+-H+ en la membrana apical de la célula también media en la reabsorción de Na+, como también en la secreción de H+ (reabsorción de CO3H–), en la rama ascendente gruesa (v. capítulo 36). El Na+ deja la célula a través de la membrana basolateral por la Na+,K+-ATPasa, mientras que el K+, el Cl– y el CO3H– dejan la célula a través de la membrana basolateral por caminos separados. El voltaje a través de la rama ascendente gruesa es importante para la reabsorción de varios cationes. El fluido tubular está cargado positivamente respecto a la sangre por la localización única de las proteínas de transporte en las membranas apical y basolateral. Dos puntos son importantes: a) el transporte aumentado de NaCl por la rama ascendente gruesa aumenta la magnitud del voltaje positivo en la luz, y b) este voltaje es una fuerza conductora importante para la reabsorción de varios cationes, que incluyen Na+, K+, Mg++ y Ca++, a través de una vía paracelular (v. fig. 33-7). La importancia de esta vía paracelular en la reabsorción de soluto está remarcada, por la observación de que las mutaciones que inactivan la proteína claudina-16 de las «uniones estrechas» reducen la reabsorción de Mg++ y Ca++ por la rama ascendente gruesa, incluso en presencia de voltaje transepitelial positivo en la luz. En resumen, la reabsorción de NaCl a través de la rama ascendente gruesa se produce por vías transcelular y paracelular. El 50% de la reabsorción del NaCl es transcelular, y el otro 50% es paracelular. Como la rama ascendente gruesa no reabsorbe agua, la reabsorción del NaCl y de otros solutos reduce la osmolaridad del líquido tubular a menos de 150 mOsm/kg de H2O. Por esto, como la rama ascendente gruesa produce un líquido que está diluido respecto al plasma, la rama ascendente del asa de Henle se denomina «segmento dilutor». Túbulo distal y conducto colector El túbulo distal y el conducto colector reabsorben aproximadamente el 8% del NaCl filtrado, segregan cantidades variables de K+ e H+, y reabsorben una cantidad variable de agua (≈ del 8 al 17%). El segmento inicial del túbulo distal (principio del túbulo distal) reabsorbe Na+, Cl– y Ca++ y es impermeable al agua (fig. 33-8). El Na+ deja la célula por la acción de la Na+,K+ATPasa, y el Cl– deja la célula por difusión a través de 587 A NIVEL CELULAR Como se describió en el capítulo 1, las células epiteliales están unidas en sus superficies apicales por «uniones estrechas» (a.k.a. zónula ocludens). Diversas proteínas se han identificado actualmente como componentes de la «unión estrecha», que incluyen proteínas que abarcan la membrana de una célula y se unen a la porción extracelular de la misma molécula en la célula adyacente (p. ej., la ocludina y las claudinas), así como también proteínas fijadoras citoplasmáticas (p. ej., ZO-1, ZO-2 y ZO-3) que ligan las proteínas que abarcan la membrana al citoesqueleto de la célula. De estas proteínas de unión, las claudinas parecen ser importantes para determinar las características de permeabilidad de la «unión estrecha». Como se apuntó, la claudina-16 es crucial para determinar la permeabilidad de las «uniones estrechas» en la rama ascendente gruesa del asa de Henle a los cationes divalentes. En células cultivadas de riñón se ha demostrado que la claudina-4 controla la permeabilidad al Na + de la «unión estrecha», mientras que la claudina-15 determina si una «unión estrecha» es permeable a cationes o a aniones. Así, las características de permeabilidad de las «uniones estrechas» en diferentes segmentos de la nefrona se determinan, por lo menos en parte, por claudinas específicas expresadas por las células en este segmento. A NIVEL CELULAR El síndrome de Bartter consiste en un conjunto de enfermedades genéticas autonómicas recesivas que se caracterizan por hipopotasemmia, alcalosis metabólica e hiperaldosteronismo (tabla 33-3). Las mutaciones inactivadoras en la codificación del gen para el cotransporte 1Na+1K+2Cl– (NKCC2 o SLC12A1), para el canal apical de K+ (KCNJ1 o ROMK) o para el canal del Cl– basolateral (ClCNKB) disminuyen tanto la reabsorción de NaCl como de K+ por la rama ascendente gruesa, lo que, a cambio, causa hipopotasemia (es decir, baja [K+] en plasma) y una disminución del volumen de LEC. La disminución del volumen estimula la secreción de aldosterona, que, en cambio, estimula la reabsorción de NaCl y la secreción de H+ por el túbulo distal y el conducto colector (v. más adelante). los canales del Cl–. Por ello, la dilución del líquido tubular comienza en la rama ascendente y continúa en el principio del túbulo distal. El segmento último del túbulo distal (final del túbulo distal) y el conducto colector están compuestos de dos tipos de células: células principales y células intercaladas. Como se ilustra en la figura 33-9, las células principales reabsorben NaCl y agua, y segregan K+. Las células intercaladas segregan o bien H+ o bien CO3H– y, por ello, son importantes en la regulación del equilibrio acidobásico (v. capítulo 36). Las células intercaladas también reabsorben K+ por la actuación de una H+,K+-ATPasa localizada en la membrana plasmática apical. Tanto la reabsorción de Na+ como la secreción de K+ por las células principales 588 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Líquido tubular Sangre Na+ ATP Na+ K+ Cl– Cl– H2O ● Figura 33-8. Mecanismos de transporte para la reabsorción de Na+ y Cl– en el primer segmento del túbulo distal. Este segmento es impermeable al agua. Líquido tubular Sangre Na + Célula principal Na + ATP K+ K+ Célula intercalada CO3H– H+ ATP AC CO 2 + H 2 O K+ ATP H+ ● Figura 33-9. Vías de transporte en las células principales y secreción de H+ en las células intercaladas del túbulo distal y del conducto colector. AC: anhidrasa carbónica. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 33 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular dependen de la actividad de la Na+,K+-ATPasa de la membrana basolateral (v. fig. 33-9). Debido a que mantiene una [Na+] intracelular baja, esta bomba proporciona un gradiente químico favorable para el movimiento del Na+ desde el fluido celular hacia el interior de la célula. El Na+ penetra en la célula a través de la membrana apical por difusión por los canales epiteliales selectivos para el Na+ (ENaCs) de la membrana apical, y la carga negativa del interior de la célula facilita la entrada de Na+. El Na+ abandona la célula a través de la membrana basolateral y penetra en la sangre por acción de la Na+,K+-ATPasa. La reabsorción de Na+ genera un voltaje luminal negativo al final del túbulo distal y en el conducto colector, que proporciona la fuerza conductora para la reabsorción del Cl– a través de la vía paracelular. Una cantidad variable de agua se reabsorbe a través de las células principales al final del túbulo distal y en el conducto colector. La reabsorción de agua está mediada por el canal de agua AQP2 localizado en la membrana plasmática apical, y por los AQP3 y AQP4 localizados en la membrana basolateral de las células principales. En presencia de hormona antidiurética (ADH), el agua se reabsorbe. Por el contrario, en ausencia de ADH, el túbulo distal y el conducto colector reabsorben poca cantidad de agua (v. capítulo 34). El K+ se segrega desde la sangre al fluido tubular por las células principales en dos etapas (v. fig. 33-9). Primero, la captación de K+ a través de la membrana basolateral está mediada por la acción de la Na+,K+-ATPasa. Segundo, el K+ deja la célula por difusión pasiva. Como la [K+] dentro de la célula es alta (≈ 150 mEq/l) y la [K+] en el líquido tubular es baja (≈ 10 mEq/l), el K+ se difunde según su gradiente de concentración bajo por los canales del K+ de la membrana apical de la célula al líquido celular. Aunque el potencial negativo del interior de las células tiende a retener K+ dentro de la célula, el gradiente electroquímico a través de la membrana apical favorece la secreción de K+ desde la célula hacia el líquido tubular (v. capítulo 35). La reabsorción de K+ por las células intercaladas está mediada por una H+,K+-ATPasa localizada en la membrana apical de la célula. REGULACIÓN DE LA REABSORCIÓN DE NaCl Y AGUA © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Cuantitativamente, la angiotensina-II, la aldosterona, las catecolaminas, los péptidos natriuréticos y la uroguanilina son las hormonas más importantes que regulan la reabsorción de N y, de ese modo, la excreción urinaria de NaCl (tabla 33-8). Sin embargo, otras hormonas (que in- ● Tabla 33-8. 589 cluyen la dopamina y la adrenomedulina), las fuerzas de Starling, y el fenómeno del equilibrio glomerulotubular influyen en la reabsorción del NaCl. La ADH es la única hormona fundamental que regula directamente la cantidad de agua excretada por los riñones. La angiotensina-II tiene un potente efecto estimulador en la reabsorción de NaCl y agua en el túbulo proximal. También se ha demostrado que estimula la reabsorción de Na+ en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, como también en el túbulo distal y en el conducto colector. Una disminución del volumen de líquido extracelular (LEC) activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona (v. capítulo 34 para más detalles), y de ese modo aumenta la concentración plasmática de angiotensina-II. La aldosterona se sintetiza en las células de la capa glomerular de la corteza adrenal, y estimula la reabsorción de NaCl. Actúa en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, en el túbulo distal y en el conducto colector. La mayor parte del efecto de la aldosterona en la reabsorción de NaCl se realiza en el túbulo distal y en el conducto colector. La aldosterona también estimula la secreción de K+ por el túbulo distal y el conducto colector (v. capítulo 35). La aldosterona aumenta el número de cotransportes Na+Cl– al principio del túbulo distal. Aumenta la reabsorción de NaCl a través de las células principales en el túbulo distal y el conducto colector por cuatro mecanismos: a) aumentando la cantidad de Na+,K+-ATPasa en la membrana basolateral; b) aumentando la expresión del canal del sodio (ENAC) en la membrana apical celular; c) elevando los niveles de la Sgk1 (cinasa sérica estimulada por glucocorticoides; véase el cuadro molecular), que también aumentan la expresión de ENAC en la membrana apical celular, y d) estimulando el CAP1 (proteasa activadora del canal, también denominada «prostatina»), una serina-proteasa que directamente activa los ENaC por proteólisis. Todas estas acciones en conjunto, aumentan la captación de Na+ a través de la membrana apical de la célula, y facilita la salida de Na+ del interior de la célula a la sangre. El aumento en la reabsorción de Na+ genera un voltaje negativo luminal transepitelial a través del túbulo distal y del conducto colector. Este voltaje negativo en la luz proporciona la fuerza de conducción electroquímica para la reabsorción de Cl– a través de las «uniones estrechas» (es decir, por vía paracelular) en el túbulo distal y en el conducto colector. La secreción de aldosterona se incrementa por hiperpotasemia y por la angiotensina-II (después de la activación del sistema renina-angiotensina), y disminuye Hormonas que regulan la reabsorción de NaCl y agua Hormona* Estímulo principal Lugar de acción en la nefrona Efecto sobre el transporte Angiotensina-II Aldosterona PNA, PNB, urodilatina Uroguanilina, guanilina Nervios simpáticos Dopamina ↑Renina ↑Angiotensina-II, ↑[K+]p ↑VLEC Ingestión oral de NaCl ↓VLEC ↑VLEC TP, RAG, TD/CC RAG, TD/CC CC TP, CC TP, RAG, TD/CC TP ↑Reabsorción de NaCl y H2O ↑Reabsorción de NaCl y H2O** ↓Reabsorción de NaCl y H2O ↓Reabsorción de NaCl y H2O ↑Reabsorción de NaCl y H2O** ↓Reabsorción de NaCl y H2O ADH ↑Posm, ↓VLEC TD/CC ↑Reabsorción de H2O** *Todas estas hormonas actúan en minutos, excepto la aldosterona, que ejerce su acción sobre la reabsorción de NaCl con un retraso de 1 hora. La aldosterona consigue su efecto máximo después de unos pocos días. **El efecto en la reabsorción de H2O no incluye la rama ascendente gruesa. PNA: péptido natriurético atrial; PNB: péptido natriurético cerebral, PA: presión arterial; CC: conducto colector; TD: túbulo distal; VLEC: volumen de líquido extracelular; [K+]p: concentración de potasio plasmático; Posm: osmolalidad plasmática; TP: túbulo proximal; RAG: rama ascendente gruesa. 590 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología por hipopotasemia y por péptidos natriuréticos (v. el texto siguiente). Al estimular la reabsorción de NaCl en el conducto colector, la aldosterona también, indirectamente, aumenta la reabsorción de agua en este segmento de la nefrona. El péptido natriurético atrial (PNA) y el péptido natriurético cerebral (PNB) inhiben la reabsorción de NaCl y agua. La secreción de PNA por la aurícula cardíaca y de PNB por los ventrículos cardíacos se estimula por un aumento en la presión sanguínea y un aumento en el volumen del LEC. El PNA y el PNB reducen la presión sanguínea por disminuir la resistencia periférica total y aumentar la excreción urinaria de NaCl y agua. Estas hormonas también inhiben la reabsorción de NaCl en la porción medular del conducto colector e inhiben la reabsorción de agua estimulada por la ADH a través del conducto colector. Además, el PNA y el PNB también reducen la secreción de ADH de la pituitaria posterior. Estas acciones del PNA y del PNB están mediadas por la activación de receptores guanilil-ciclasa ligados a la membrana, que aumentan los niveles intracelulares del segundo mensajero GMPc. El PNA induce una natriuresis y diuresis más pronunciada que el PNB. A NIVEL CELULAR La Sgk1 (cinasa sérica estimulada por glucocorticoides), una cinasa serina/treonina, desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasia del NaCl y del K+ por la regulación de la excreción del NaCl y el K+ por los riñones. Estudios realizados en ratones Sgk1-knockout revelan que esta cinasa es necesaria para que los animales sobrevivan a una restricción importante de NaCl y a una sobrecarga de K+. La restricción de NaCl y la sobrecarga de K+ aumentan la [aldosterona] en plasma, que rápidamente (en minutos) aumenta la expresión de la proteína Sgk1 y su fosforilación. La fosforilación de Sgk1 aumenta la reabsorción de Na+ mediada por el ENAC en el conducto colector, en principio por aumentar el número de ENaC en la membrana plasmática apical de las células principales, y también por aumentar el número de bombas Na+,K+-ATPasa en la membrana basolateral. La Sgk1 fosforilada inhibe la Nedd4-2, una ubiquitín-ligasa que monoubiquitinaliza las subunidades ENAC, y de ese modo las fija como objetivo para trasladarlas por endocitosis de la membrana plasmática y para su subsiguiente destrucción por los lisosomas. La inhibición de Nedd4-2 por Sgk1 reduce la monoubiquitinalización de ENAC, y de ese modo reduce la endocitosis y aumenta el número de canales en la membrana. El mecanismo por el que Sgk1 estimula la excreción de K+ mediada por ROMK no ha sido aclarado. Estos efectos de Sgk1 preceden al aumento de ENAC, ROMK y a la expresión de la Na+,K+-ATPasa, estimulados por la aldosterona, que conduce a un retraso (> 4 horas), con aumento secundario del transporte de NaCl y K+ por el conducto colector. Las activaciones de polimorfismos de Sgk1 producen un aumento de la presión sanguínea, presumiblemente por aumentar la reabsorción de NaCl por el conducto colector. Como se apuntó, CAP1 es una serina-proteasa que activa directamente el ENAC por proteólisis de las proteínas del canal. La urodilatina y el PNA están codificados por el mismo gen y tienen secuencias de aminoácidos similares. La urodilatina es una hormona de 32 aminoácidos que difiere del PNA por la adicción de cuatro aminoácidos al extremo aminoterminal. La urodilatina se segrega por el Aplicación clínica El síndrome de Liddle es un infrecuente trastorno genético caracterizado por un aumento de la presión sanguínea (es decir, hipertensión) secundaria a un aumento del volumen del LEC. El síndrome de Liddle se produce por mutaciones activadoras en, o bien la subunidad β o bien en la γ del canal epitelial del Na (ENaC, que está compuesto por tres subunidades, α, β y γ). Estas mutaciones aumentan el número de canales del Na+ en la membrana celular apical de las células principales y, de ese modo, la cantidad de sodio reabsorbido por cada canal. En el síndrome de Liddle, la tasa de reabsorción renal de Na+ es inapropiadamente alta, lo que conduce a un aumento del volumen del LEC y a hipertensión. Hay dos formas diferentes de seudohipoaldosteronismo (PHA) (es decir, los riñones reabsorben NaCl como lo hacen cuando los niveles de aldosterona están bajos; sin embargo, en el PHA, los niveles de aldosterona están elevados). La forma autonómica recesiva se produce por mutaciones que inactivan alguna de las subunidades α, β o γ del ENAC. La causa de la forma autonómica dominante es una mutación que inactiva al receptor del mineralocorticoide. El PHA se caracteriza por un aumento en la excreción de Na+, una reducción del volumen de LEC, hiperpotasemia e hipotensión. Aplicación clínica Algunos individuos con volumen del LEC expandido y niveles elevados de presión sanguínea se tratan con fármacos que inhiben la enzima conversora de la angiotensina (inhibidores de la ECA [p. ej., captopril, enalapril, lisonipril]) y, de este modo, se disminuye el volumen de líquido y la presión arterial. La inhibición de la ECA bloquea la degradación de la angiotensina-I a angiotensina-II y, así, disminuyen los niveles plasmáticos de angiotensina-II (v. el texto para más detalles). La disminución en el plasma de la concentración de angiotensina-II tiene tres efectos. Primero, disminuye la reabsorción de NaCl y agua por la nefrona (especialmente, en el túbulo proximal). Segundo, disminuye la secreción de aldosterona, y así reduce la reabsorción de NaCl en la rama ascendente gruesa, el túbulo distal, y el conducto colector. Tercero, como la angiotensina es un potente vasoconstrictor, una reducción de su concentración permite que las arteriolas sistémicas se dilaten y, de este modo, se disminuya la presión sanguínea arterial. La ECA también degrada la hormona vasodilatadora bradicinina; por tanto, los inhibidores de la ECA aumentan la concentración de bradicinina. Así, los inhibidores de la ECA disminuyen el volumen del LEC y la presión sanguínea arterial por estimular la excreción renal de NaCl y agua y reducir la resistencia periférica total. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 33 túbulo distal y el conducto colector, y no está presente en la circulación sistémica; así, la urodilatina influye solamente en la función de los riñones. La secreción de urodilatina se estimula por un aumento de la presión sanguínea y un aumento del volumen del LEC. Inhibe la reabsorción de NaCl y agua a través de la porción medular del conducto colector. La urodilatina es una hormona natriurética y diurética más potente que el PNA, ya que algo de PNA que penetra con la sangre en los riñones se degrada por una endopeptidasa neutra que no tiene efecto sobre la urodilatina. La uroguanilina y la guanilina se producen por las células neuroendocrinas del intestino como respuesta a la ingestión oral de NaCl. Estas hormonas penetran en la circulación e inhiben la reabsorción de NaCl y agua por los riñones mediante la activación de receptores guanililciclasa ligados a la membrana, que incrementan la [GMPc] intracelular. La respuesta natriurética de los riñones a una carga de NaCl es más pronunciada cuando se da de forma oral que cuando se administra por vía intravenosa, porque la administración oral de NaCl causa secreción de uroguanilina y guanilina. Las catecolaminas estimulan la reabsorción de NaCl. Las catecolaminas liberadas de los nervios simpáticos (noradrenalina) y de la médula adrenal (adrenalina) estimulan la reabsorción de NaCl y agua por el túbulo proximal, la rama ascendente del asa de Henle, el túbulo distal y el conducto colector. Aunque los nervios simpáticos no se activan cuando el volumen del LEC es normal, cuando el LEC desciende (p. ej., después de una hemorragia), la actividad nerviosa simpática asciende y estimula la reabsorción de NaCl y agua por estos cuatro segmentos de la nefrona. La dopamina, una catecolamina, se libera de los nervios dopaminérgicos en los riñones y también se sintetiza por células del túbulo proximal. La acción de la dopamina es opuesta a la de la noradrenalina y de la adrenalina. La secreción de dopamina se estimula por un aumento del volumen del LEC, y su secreción inhibe directamente la reabsorción de NaCl y agua en el túbulo proximal. ● Figura 33-10. Rutas de transporte de soluto © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 591 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular y agua a través del túbulo proximal y las fuerzas de Starling que modifican la reabsorción. (1) El soluto y el agua se reabsorben a través de la membrana apical. Este soluto y esta agua cruzan después la membrana lateral celular. Algo de soluto y agua reentran al líquido tubular (3), y el resto entra al espacio intersticial y después fluye dentro del capilar (2). El ancho de las flechas es directamente proporcional a la cantidad de soluto y agua que se mueve por las vías 1 y 3. Las fuerzas de Starling que actúan sobre la pared capilar determinan la cantidad de fluido que fluye por la vía 2 en vez de por la vía 3. Los mecanismos de transporte en las membranas apicales de las células determinan la cantidad de soluto y agua que entran en la célula (vía 1). Pi: presión hidrostática intersticial; Ppc: presión hidrostática en el capilar peritubular; πi: presión oncótica del fluido intersticial; πpc: presión oncótica en el capilar peritubular. Las flechas delgadas a través de la pared capilar indican la dirección del movimiento del agua como respuesta a cada fuerza. La adrenomedulina es una hormona peptídica de 52 aminoácidos que se produce por varios órganos, incluyendo los riñones. La adrenomedulina induce una diuresis y natriuresis marcadas, y su secreción se estimula por fallo cardíaco congestivo y por hipertensión. El efecto principal de la adrenomedulina en los riñones es aumentar la GFR y el flujo sanguíneo renal y, de ese modo, estimula indirectamente la excreción de NaCl y agua. La ADH regula la reabsorción de agua. Es la hormona más importante que regula la reabsorción de agua por los riñones (v. capítulo 34). Esta hormona se segrega por la glándula pituitaria posterior como respuesta a un aumento de la osmolalidad plasmática (un 1% o más) o por una disminución del volumen del LEC (> del 5 al 10% de lo normal). La ADH aumenta la permeabilidad del conducto colector al agua. Incrementa la reabsorción de agua en el conducto colector por el gradiente osmótico que existe a través de la pared del conducto colector (v. capítulo 34). La ADH tiene poco efecto en la excreción urinaria de NaCl. Las fuerzas de Starling regulan la reabsorción de NaCl y agua a través del túbulo proximal. Como se describió previamente, el Na+, el Cl–, el CO3H–, los aminoácidos, la glucosa y el agua se transportan al espacio intercelular del túbulo proximal. Las fuerzas de Starling entre este espacio y los capilares peritubulares facilitan el movimiento del fluido reabsorbido al interior de los capilares. Las fuerzas de Starling a través de la pared de los capilares peritubulares ejercen una presión hidrostática en el capilar peritubular (Ppc) y el espacio lateral intercelular (Pi) y la presión oncótica en el capilar peritubular (πpc) y en el espacio lateral intercelular (πi). De este modo, la reabsorción de agua como resultado del transporte de Na+ del líquido tubular al espacio lateral intercelular se modifica por las fuerzas de Starling. Por consiguiente, ● Ecuación 33-2 J = Kf [(Pi - Ppc) + σ (πpc – πi)] donde J es el flujo (los números positivos indican flujo del espacio intercelular a la sangre). Las fuerzas de Star- Líquido tubular Espacio intersticial 3 Sangre 2 πpc Ppc 1 Pi πi Membrana basal 592 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología ling que favorecen el movimiento del intersticio a los capilares peritubulares son la πpc y la Pi (fig. 33-10). Las fuerzas de Starling opuestas son la πi y la Ppc. Habitualmente, la suma de las fuerzas de Starling favorece el movimiento de soluto y agua del espacio intersticial al capilar. Sin embargo, algunos solutos y el líquido que penetra en el espacio lateral intercelular retrodifunden al líquido del túbulo proximal. Las fuerzas de Starling no afectan al transporte por el asa de Henle, el túbulo distal y el conducto colector, ya que estos segmentos son menos permeables al agua que el túbulo proximal. Numerosos factores pueden alterar las fuerzas de Starling a través de los capilares peritubulares que rodean el túbulo proximal. Por ejemplo, la dilatación de la arteriola eferente incrementa la Ppc, mientras que la constricción de la arteriola eferente la reduce. Un aumento en la Ppc inhibe la reabsorción de agua y soluto por aumento de la retrofiltración del NaCl y del agua a través de las «uniones estrechas», mientras que una disminución estimula la reabsorción por disminuir esta retrofiltración a través de las «uniones estrechas». La presión oncótica capilar peritubular (πpc) está determinada parcialmente por la tasa de formación del ultrafiltrado glomerular. Por ejemplo, si se asume un flujo plasmático constante en la arteriola aferente, las proteínas plasmáticas estarán menos concentradas en el plasma que entra en la arteriola eferente y los capilares peritubulares si se forma menos ultrafiltrado (es decir, si la GFR disminuye). Por tanto, la πpc disminuye. Así, la πpc está directamente relacionada con la fracción de filtración (FF = GFR/flujo plasmático renal [FPR]). Una disminución en la FF resultante de un descenso de la GFR con un FPR constante, disminuye la πpc. Esto, por el contrario, incrementa el flujo retrógrado de NaCl y agua del espacio lateral paracelular al líquido tubular y, de ese modo, se reduce la reabsorción neta de agua y soluto a través del túbulo proximal. Un aumento en la FF tiene el efecto opuesto. La importancia de las fuerzas de Starling en la regulación de la reabsorción de agua y soluto por el túbulo proximal se subraya por el fenómeno del equilibrio glomerulotubular (G-T). Los cambios espontáneos en la GFR alteran marcadamente la carga filtrada de Na+ (carga filtrada = GFR × [Na+] en el líquido filtrado). Sin ajustes rápidos en la reabsorción de Na+ que respondan a los cambios de filtración de Na+, la excreción urinaria de Na+ podría fluctuar ampliamente y produciría alteraciones en el equilibrio de Na+ y, así, alteraría el volumen del LEC y de la presión sanguínea (v. capítulo 34 para más detalles). Sin embargo, los cambios espontáneos en la GFR no alteran la excreción urinaria de Na+ ni el equilibrio de Na+ por el fenómeno del equilibrio G-T. Cuando el equilibrio corporal de Na+ es normal (es decir, cuando el volumen del LEC es normal), el equilibrio G-T se refiere al hecho de que la reabsorción de Na+ y agua se incrementa en proporción al aumento de la GFR y de la carga filtrada de Na+. Así, una fracción constante del Na+ y del agua filtrados se reabsorben en el túbulo proximal a pesar de las variaciones en la GFR. El resultado neto del equilibrio G-T es la reducción del impacto de los cambios en la GFR en la cantidad de Na+ y agua excretados en la orina. Dos mecanismos son los responsables del equilibrio G-T. Uno de ellos está relacionado con las diferencias de presión oncótica e hidrostática entre los capilares peritubulares y el espacio intercelular lateral (es decir, las fuerzas de Starling). Por ejemplo, un aumento en la GFR (con FPR constante) eleva la concentración de proteínas en el plasma del capilar glomerular por encima de lo normal. Este plasma rico en proteínas abandona el capilar glomerular, fluye por las arteriolas eferentes, y penetra en el capilar peritubular. El incremento en la πpc aumenta el movimiento de soluto y líquido del espacio intercelular lateral a los capilares peritubulares. Esta acción aumenta la reabsorción de soluto y agua por el túbulo proximal. El segundo mecanismo responsable del balance G-T se inicia por un aumento de la carga filtrada de glucosa y aminoácidos. Como se indicó previamente, la reabsorción de Na+ en la primera mitad del túbulo proximal se acopla a la de la glucosa y los aminoácidos. Como la GFR y la carga filtrada de glucosa y aminoácidos aumentan, la reabsorción de Na+ y agua también se elevan. Además del equilibrio G-T, otros mecanismos minimizan los cambios en la carga filtrada de Na+. Como se expuso en el capítulo 32, un aumento de la GFR (y, por tanto, de la cantidad de Na+ filtrada por el glomérulo) activa el mecanismo de retroalimentación glomerulotubular. Esta acción retorna la GFR y la filtración de Na+ a sus valores normales. Así, los cambios espontáneos de la GFR (p. ej., causados por cambios posturales y por la presión sanguínea) aumentan la cantidad de Na+ filtrado en sólo pocos minutos. Los mecanismos que sustentan el equilibrio G-T mantienen la excreción urinaria constante y, de ese modo, mantienen la homeostasia del sodio (y el volumen de LEC y la presión sanguínea) hasta que la GFR vuelva a un valor normal. ■ conceptos fundamentales 1. Los cuatro segmentos principales de la nefrona (túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal y conducto colector) determinan la composición y el volumen de la orina por los procesos de reabsorción selectiva de solutos y agua y la secreción de solutos. 2. La reabsorción tubular permite a los riñones retener sustancias que son esenciales y regular sus niveles en el plasma por alterar el grado al que son reabsorbidas. La reabsorción de Na+, Cl–, otros aniones y aniones y cationes orgánicos junto con agua constituye la función principal de la nefrona. Cada día se reabsorben aproximadamente 25.200 mEq de Na+ y 179 l de agua. Las células del túbulo proximal reabsorben el 67% del ultrafiltrado glomerular, y las células del asa de Henle reabsorben alrededor del 25% del agua filtrada. Los segmentos distales de la nefrona (sistema de túbulo distal y conducto colector) tienen más limitada capacidad de reabsorción. Sin embargo, los ajustes finales en la composición y el volumen de orina y la mayoría de la regulación por hormonas y otros factores se producen en los segmentos distales. 3. La secreción de sustancias dentro del líquido tubular es un medio para excretar varios bioproductos del metabolismo, y también sirve para eliminar cationes y aniones orgánicos exógenos (p. ej., fármacos) y contaminantes del organismo. Muchos cationes y aniones KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 33 Transporte de agua y solutos a lo largo de la nefrona: función tubular © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. orgánicos están unidos a proteínas plasmáticas y, por tanto, no se pueden ultrafiltrar. Así, la secreción es su principal ruta de excreción en la orina. 4. Varias hormonas (que incluyen angiotensina-II, aldosterona, ADH, péptidos natriuréticos [PNA, PNB, y uro- 593 dilatina], uroguanilina y guanilina), los nervios simpáticos, la dopamina y las fuerzas de Starling regulan la reabsorción de NaCl por los riñones. La ADH es la hormona principal que regula la reabsorción de agua. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ CApÍTULO 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal L os riñones mantienen la osmolalidad y el volumen de los líquidos del organismo en un intervalo estrecho, por medio de la excreción de agua y NaCl, respectivamente. En este capítulo se expone la regulación de la excreción de agua (concentración y dilución urinaria) y de NaCl. La composición y el volumen de de los compartimentos varios de líquido corporal se revisan en el capítulo 2. CONTROL DE LA OSMOLALIDAD DEL LÍQUIDO CORPORAL: CONCENTRACIÓN Y DILUCIÓN DE LA ORINA Como se describe en el capítulo 2, el agua constituye aproximadamente el 60% del volumen corporal de un ser humano adulto sano. El agua corporal está dividida en dos compartimentos (líquido intracelular [LIC] y líquido extracelular [LEC]), que se hallan en equilibrio osmótico en condiciones normales. El aporte de agua al organismo se realiza generalmente de forma oral. Sin embargo, en determinadas situaciones clínicas se realiza de forma intravenosa, y ésta constituye una vía importante. Los riñones son responsables de la regulación del equilibrio hídrico y, en condiciones normales, constituyen la principal vía de eliminación de agua del organismo (tabla 34-1). Otras formas de pérdida de agua corporal son a través de las células cutáneas y de la respiración. De forma general, se denomina a estas últimas como pérdidas insensibles de agua, porque el individuo no es consciente de que se produzcan. La producción de sudor contribuye a la pérdida adicional de agua. La pérdida de agua por este mecanismo puede verse aumentada de forma importante en presencia de ambientes muy calurosos, con el ejercicio y con la fiebre (tabla 34-2). Finalmente, puede existir también pérdida de agua a través del tracto gastrointestinal. La pérdida de agua con las heces suele ser pequeña (≈100 ml/día) pero puede verse incrementada de forma espectacular en los casos de diarrea (p. ej., hasta 20 l/día en el cólera). De igual forma, la presencia de vómitos también puede ser causa de pérdidas gastrointestinales de agua. Aunque la pérdida de agua por medio de la sudoración, defecación y evaporación pulmonar y cutánea puede variar en relación con las condiciones ambientales o en determinadas situaciones patológicas, esta pérdida no puede regularse. En contraste con estos hechos, la excreción renal de agua está estrechamente regulada para mantener el equilibrio de toda el agua corporal. El mantenimiento de este equilibrio requiere que exista un equilibrio preciso entre la ingesta y la pérdida de agua. Si la ingesta supera a la pérdida, se produce un equilibrio positivo de agua. Al contrario, si la ingesta es inferior a la pérdida, existirá un equilibrio negativo de agua. 594 Cuando existe una baja ingesta hídrica o una pérdida elevada, los riñones conservan el agua mediante la producción de un volumen pequeño de orina que es hiperosmolar con respecto al plasma. Por el contrario, cuando la ingesta de agua es elevada, se produce un volumen grande de orina hipoosmolar. En un individuo sano, la osmolalidad urinaria (Uosm) puede variar en un intervalo de 50-1.200 mOsm/kg H2O, y el volumen de orina correspondiente, de entre 18-0,5 l/día. Es importante saber que las alteraciones en el equilibrio corporal de agua se manifiestan por medio de cambios en la osmolalidad del líquido corporal, los cuales pueden determinarse con la medida de la osmolalidad plasmática (Posm). El mayor determinante de la osmolalidad plasmática es el Na+ (junto con los aniones Cl- y bicarbonato). Por tanto, estas alteraciones originarán modificaciones en la concentración plasmática de [Na+]. Cuando en un individuo se observa una concentración de Na+ anormal en plasma, se debe sospechar la existencia de un problema en el equilibrio de Na+. Sin embargo, la mayoría de las veces está en relación con el equilibrio de agua y no con el de Na+ estrictamente. Como se describe más adelante, los cambios en el equilibrio de Na+ tienen como resultado alteraciones en el volumen extracelular, no en la osmolalidad. En condiciones normales, los riñones realizan el control de la excreción de agua independientemente de su capacidad para controlar la excreción de otras sustancias de importancia fisiopatológica, como el Na+, el K+ y la urea. En realidad, esta capacidad es necesaria para la supervivencia, ya que permite conseguir el equilibrio de agua sin alterar las restantes funciones homeostáticas de los riñones. En las siguientes secciones se exponen los mecanismos por medio de los cuales los riñones eliminan tanto orina hipoosmolar (diluida) como hiperosmolar (concentrada). También se explica el control de la secreción de vasopresina y el importante papel que ejerce ésta en la regulación de la excreción renal de agua (v. también el capítulo 40). Hormona antidiurética La hormona antidiurética (ADH) o vasopresina actúa sobre los riñones para regular el volumen y la osmolalidad de la orina. Cuando los niveles plasmáticos de ADH son bajos, el volumen de orina eliminado es elevado (diuresis) y la orina es diluida*.Cuando los niveles plasmáticos de ADH son elevados, se elimina un volumen de orina escaso (antidiuresis) y la orina es concentrada. *La diuresis es, simplemente, una emisión de gran cantidad de orina. Cuando la orina contiene principalmente agua, se denomina diuresis acuosa. Esto contrasta con la diuresis observada en el tratamiento con diuréticos. En este caso, la emisión de orina es abundante, pero la orina contiene más solutos que agua. En ocasiones se denomina diuresis de soluto. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 ● Tabla 34-1. Vías normales de ganancia y pérdida de agua en los adultos a temperatura ambiente (23 ºC) Vía ml/día Ingesta de agua Líquido* En la comida Del metabolismo de los alimentos TOTAL Salida de agua Insensible Sudor Heces Orina TOTAL 1.200 1.000 300 2.500 700 100 200 1.500 2.500 *La ingesta de líquido varía ampliamente tanto por razones sociales como culturales. Apli c ac ión clí ni ca © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 595 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal En la clínica, la hipoosmolalidad (reducción de la osmolalidad plasmática) contribuye al paso del agua al interior de las células haciendo que éstas se hinchen. Los síntomas asociados con la hipoosmolalidad se deben, inicialmente, a la hinchazón de las células cerebrales. Como ejemplo, una reducción rápida en la osmolalidad plasmática (Posm) puede originar alteraciones en la función neurológica y causar náuseas, malestar, dolor de cabeza, confusión, letargia, convulsiones y coma. Cuando la Posm, está aumentada (hiperosmolalidad) el agua sale de las células. Los síntomas derivados de ello, inicialmente, también son neurológicos e incluyen: letargia, debilidad, convulsiones, coma e incluso la muerte. Los síntomas asociados con los cambios de osmolalidad plasmática varían dependiendo de la rapidez de los mismos. Así, los cambios que se producen en un período de horas, son peor tolerados que los que ocurren de forma más gradual (días o semanas). Así, los individuos en los que las alteraciones de la osmolalidad plasmática se han producido en períodos extensos de tiempo, pueden aparecer completamente asintomáticos. Este hecho refleja la capacidad de las células de eliminar tanto osmoles intracelulares en caso de hipoosmolalidad como de generar nuevos osmoles intracelulares como respuesta a la hiperosmolalidad, con el tiempo, minimizando de este modo los cambios en el volumen celular de las neuronas. Esto tiene implicaciones importantes a la hora de tratar a un paciente con osmolalidad plasmática anormal. Por ejemplo, una corrección rápida de la osmolalidad en un individuo que ha mantenido en un período de tiempo prolongado un estado de hiperosmolalidad puede originar desmielinización, especialmente en el área pontina, de forma irreversible. Dependiendo de la extensión de esta desmielinización el resultado puede ser fatal. La ADH es un pequeño péptido de nueve aminoácidos. Es sintetizada por las células neuroendocrinas localizadas en el núcleo supraóptico y paraventricular del hipotálamo*. La hormona sintetizada se acumula en gránulos *Las neuronas del núcleo supraóptico y paraventricular sintetizan ADH o el péptido oxitocina. Las células secretoras de ADH predominan en el núcleo supraóptico, mientras que las células secretoras de oxitocina predominan en el núcleo paraventricular. ● Tabla 34-2. Efecto de la temperatura ambiente y el ejercicio sobre la ingesta y la pérdida de agua (ml/día) en los adultos Pérdida de agua Pérdidas insensibles Piel Pulmones Sudor Heces Orina* Pérdida total Ingesta para mantener el equilibrio de agua Temperatura normal Tiempo caluroso* Ejercicio intenso prolongado* 350 350 100 200 1.500 2.500 350 250 1.400 200 1.200 3.400 350 650 5.000 200 500 6.700 2.500 3.400 6.700 *Con tiempo caluroso y durante el ejercicio prolongado, el equilibrio de agua se mantiene por medio de un aumento de la ingesta de agua. El descenso de la excreción renal de agua por los riñones es insuficiente por sí solo para mantener el equilibrio de agua. A NIVEL CELULAR El gen para la ADH se encuentra en el cromosoma 20. Contiene aproximadamente 2.000 pares de bases con tres exones y dos intrones. El gen codifica para una prehormona que consiste en un péptido señal, la molécula ADH, neurofisina y un glucopéptido (copetina). Como en todos los procesos celulares, la prehormona, el péptido señal, se extrae del retículo endoplasmático rugoso. Una vez almacenada en gránulos neurosecretores, la prehormona se incorpora posteriormente a las moléculas neurofisina y copeptina en la ADH. Los gránulos neurosecretores son transportados a través del axón a la pituitaria posterior y se almacenan en las terminaciones nerviosas hasta que son liberados. Cuando las neuronas se estimulan para secretar ADH, los potenciales de acción abren los canales del Ca++ en la terminación nerviosa, los cuales aumentan la [Ca++ ] intracelular y originan exocitosis de los gránulos neurosecretores. Los tres péptidos se segregan en este proceso. No se ha identificado una función fisiológica de la neurofisina y la copeptina. que son transportados hacia los axones celulares y almacenados en las terminaciones nerviosas localizadas en la neurohipófisis (pituitaria posterior). La anatomía del hipotálamo y la glándula pituitaria se muestran en la figura 34-1. La secreción de ADH por la pituitaria posterior puede estar influenciada por múltiples factores. Los dos factores fisiológicos primarios en la regulación de la secreción de ADH son la osmolalidad plasmática (osmótico) y el volumen y la presión del sistema vascular (hemodinámicos). Otros factores que pueden alterar la secreción de ADH incluyen las náuseas (estimulan), el péptido natriurético atrial (la inhibe) y la angiotensina-II (estimula). También un número importante de drogas, tanto de prescripción médica como no, afectan a la secreción de ADH. Por ejemplo, la nicotina estimula su secreción, mientras que el etanol la inhibe. 596 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología ● Figura 34-1. Anatomía del hi- Osmorreceptores potálamo y glándula pituitaria (sección medio sagital). También se muestran las complicadas vías implicadas en la regulación de la secreción de ADH. Las fibras aferentes desde los barorreceptores llegan a los nervios glosofaríngeo y vago. El cuadro presenta una visión extensa del hipotálamo y de la glándula pituitaria. Neuronas paraventriculares Neuronas supraópticas Quiasma óptico Pituitaria Lóbulo anterior Lóbulo posterior Cerebelo Centro vasomotor (médula oblongata) Barorreceptor Nervios vago y glosofaríngeo ADH Control osmótico de la secreción de ADH Los cambios en la osmolalidad plasmática desempeñan el papel más importante en la regulación de la secreción de ADH; cambios inferiores al 1% son suficientes para que ésta se altere significativamente. Aunque las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular respondan a los cambios en la osmolalidad plasmática por medio de la alteración en su secreción de ADH, está claro que existen células aisladas en el hipotálamo anterior que son extremadamente sensibles a los cambios en la osmolalidad plasmática y que interpretan un papel importante en la regulación de la secreción de ADH*. Estas células, denominadas osmorreceptores, parecen comportarse como osmómetros detectando cambios en la osmolalidad del líquido corporal bien por contracción como por expansión del mismo. Los osmorreceptores responden sólo a los solutos en plasma que son osmoles efectivos (v. capítulo 1). Por ejemplo, la urea es un osmol inefectivo si se considera la función de los osmorreceptores. Además, la elevación de la concentración de urea en plasma por ella sola tiene poco efecto sobre la secreción de ADH. Cuando la osmolalidad plasmática efectiva aumenta, los osmorreceptores envían señales a las células sintetizadoras/secretoras de ADH, localizadas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo estimulando la síntesis y secreción de ADH. Por el contrario, cuando la osmolalidad efectiva del plasma disminuye, la secreción es inhibida. Debido a que la ADH se degrada muy rápidamente en el plasma, los niveles circulantes pueden reducirse a cero tras minutos desde que la secreción se inhibe. Como resultado, el sistema ADH puede responder rápidamente a las fluctuaciones en la osmolalidad del líquido corporal. *Se han identificado varios lugares en los que están localizados los osmorreceptores: uno de ellos es el organum vasculosum de la lámina terminal. Además, también el órgano subfornical, situado fuera de la barrera hematoencefálica, responde a los niveles circulantes de angiotensina-II. La figura 34-2, A, ilustra el efecto de los cambios de osmolalidad plasmática sobre los niveles circulantes de ADH. La pendiente de la curva de esta relación es bastante pronunciada, y representa la sensibilidad del sistema. El valor de la osmolalidad plasmática fijada para este sistema es aquel para el cual comienza a aumentar la secreción de ADH. Por debajo de éste, prácticamente no existe liberación de ADH. Este valor varía entre los distintos individuos, y está genéticamente determinado. Como se expondrá más adelante, las alteraciones en el volumen y presión sanguíneos pueden cambiarlo. Además, puede estar disminuido en el embarazo. Control hemodinámico de la secreción de ADH El descenso en el volumen o la presión de la sangre también estimula la secreción de ADH. Los receptores responsables de esta respuesta están localizados tanto en los lugares de baja presión del sistema circulatorio (aurícula izquierda y grandes vasos pulmonares), como en los de alta presión (senos aórtico y carotídeo). Debido a que los receptores de baja presión están localizados en la zona de alta complianza del sistema circulatorio (venas) y teniendo en cuenta que la mayor parte de la sangre se encuentra en el sistema venoso, pueden considerarse como respondedores a los cambios de todo el volumen vascular. Los receptores de alta presión responden a la distensión de la pared de la estructura en la que están localizados (pared auricular, pared del arco aórtico), y se denominan barorreceptores. Las señales desde estos receptores son trasmitidas por las fibras aferentes de los nervios vago y glosofaríngeo al tronco cerebral (núcleo solitario de la médula oblongata), el cual forma parte del centro regulador de la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea (v. también el capítulo 18). Las señales son entonces retrasmitidas desde el tronco del encéfalo a las células secretoras de ADH de los núcleos supraóptico y paraventricular hipotalámicos. La sensibilidad del sistema ba- KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal Plasma [ADH] Máximo 0 270 290 310 Osmolalidad plasmática (mOsm/kg H2O) A Plasma [ADH] Máximo –30 –20 –10 0 10 20 % de cambio en la presión sanguínea o en el volumen B Máximo Disminución del 10% en volumen/presión Normal Plasma [ADH] © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. rorreceptor es menor que la del osmorreceptor, y se necesita un descenso del 5-10% del volumen o de la presión sanguínea antes de que la secreción de ADH sea estimulada, tal como se ilustra en la figura 34-2, B. Se conoce la existencia de una serie de sustancias capaces de alterar la secreción de ADH a través de sus efectos sobre la presión sanguínea, como la bradiquinina y la histamina, que al disminuir la presión estimulan la secreción de ADH. Por el contrario la noradrenalina, al aumentar la presión sanguínea, inhibe la secreción de ADH. Las alteraciones en el volumen y la presión sanguínea también afectan a la respuesta a los cambios en la osmolalidad del líquido corporal (v. figura 34-2, C). Con el descenso del volumen o la presión sanguínea, el valor fijado para la osmolalidad disminuye, con lo cual la pendiente de la curva es más pronunciada. En términos relativos a la supervivencia, esto significa que cuando estamos en presencia de un colapso circulatorio, los riñones continúan conservando agua aunque para hacerlo reduzcan la osmolalidad de los líquidos corporales. En la situación opuesta, cuando se produce un aumento de volumen o presión sanguínea, se produce lo contrario. El valor fijado para la osmolalidad aumenta, y la pendiente de la curva desciende. Acciones de la ADH sobre los riñones 0 Aumento del 10% en volumen/ presión 0 260 C 597 270 280 290 300 310 Osmolalidad plasmática (mOsm/kg H2O) ● Figura 34-2. Control osmótico y hemodinámica de la secreción de ADH. A, Efecto de los cambios en la osmolalidad plasmática (volumen de sangre y presión constantes) sobre los niveles de ADH. B, Efectos de los cambios de volumen y presión sanguínea (osmolalidad plasmática constante) sobre los niveles plasmáticos de ADH. C, Interacción entre osmolalidad y volumen y presión sanguínea sobre la ADH. La acción primaria de la ADH en los riñones es el aumento de la permeabilidad del tubo colector al agua. Además, la ADH aumenta la permeabilidad de la porción medular del tubo colector a la urea. Por último, estimula la reabsorción de NaCl por la parte gruesa del asa ascendente de Henle, el túbulo distal y el tubo colector. Las acciones de la ADH sobre la permeabilidad del túbulo colector han sido estudiadas de forma extensa. La ADH se fija a un receptor en la membrana basolateral de la célula. Este receptor se denomina receptor V2 (receptor 2 de vasopresina)*. Uniéndose a este receptor, que se halla ligado a la adenilciclasa vía una proteína G (G5), aumentan los niveles intracelulares de AMPc. El aumento del AMPc intracelular activa la proteincinasa A (PKA), lo cual resulta finalmente en la inserción de vesículas que contienen canales de acuaporina-2 (AQP2) en la membrana apical de la célula y en la síntesis de más AQP2 (fig. 34-3). En ausencia de ADH, estos canales de agua son reinternalizados en la célula, y la membrana apical vuelve a hacerse impermeable al agua. Este tránsito de los canales del agua dentro y fuera de la membrana apical proporciona un rápido mecanismo para el control de la permeabilidad de la membrana al agua. La membrana basolateral es totalmente permeable al agua como resultado de la presencia de los canales del agua AQP3 y AQP4. Debido a ello, el agua que penetra en la célula a través de los canales de la membrana apical sale a través de la membrana basolateral, dando como resultado la absorción neta de agua en la luz tubular. Aparte de los efectos descritos de la ADH, ésta además regula la expresión de AQP2 (y AQP3). Cuando se ingieren grandes volúmenes de agua durante un período de tiempo prolongado (p. ej., en la polidipsia psicógena), *Un receptor diferente de ADH (receptor V1), está presente en el músculo liso de la pared vascular. Éste media la respuesta vasoconstrictora de la ADH. Es por esta acción por la que se conoce con el nombre alternativo de vasopresina. 598 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Apli caci ón c lín ic a A NIVEL CELULAR La secreción inadecuada de ADH desde la pituitaria posterior provoca la eliminación de grandes cantidades de orina diluida (poliuria). Para compensar estas pérdidas de agua, el individuo debe ingerir grandes cantidades de agua (polidipsia) para mantener constante la osmolalidad plasmática. Si se produce una deprivación de agua, los líquidos corporales se vuelven hiperosmóticos. Esta condición se denomina diabetes insípida central. La diabetes insípida central puede ser hereditaria, aunque esto es infrecuente. Lo más habitual es su aparición después de un traumatismo craneoencefálico o en tumores o infecciones cerebrales. Los individuos con diabetes insípida tienen un defecto para concentrar la orina que puede ser corregido con la administración de ADH exógena. En la forma hereditaria autosómica dominante de diabetes insípida central se han observado múltiples mutaciones en el gen de la ADH. Se han identificado mutaciones en todas las regiones del gen (ADH, copeptina y neurofisina). La mutación más frecuente se ha encontrado en la porción neurofisina del gen. En todas estas situaciones existe un transporte defectuoso del péptido, con acumulación anormal en el retículo endoplásmico. Se cree que esta acumulación anormal causa la muerte de las células secretoras de ADH de los núcleos supraóptico y paraventricular. El síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) es una entidad clínica caracterizada por presentar niveles plasmáticos elevados de ADH por encima del valor que cabría esperar por la osmolalidad plasmática, el volumen y la presión sanguínea, de ahí el término de secreción inadecuada de ADH. Los individuos con SIADH retienen agua y, progresivamente, presentan hipoosmolalidad plasmática. El síndrome puede estar causado por múltiples patologías, como infecciones y neoplasias cerebrales, drogas (p. ej., fármacos antineoplásicos), enfermedades pulmonares y carcinoma de pulmón. Muchas de estas condiciones estimulan la secreción de ADH alterando la respuesta de las células secretoras de ADH. El gen para el receptor V2 está localizado en el cromosoma X. Codifica una proteína de 371 aminoácidos que pertenece a la familia de los receptores que tienen 7 dominios en la membrana, y está emparejada con las proteínas G heterotriméricas. Como se observa en la figura 34-3, la unión de la ADH a este receptor en la membrana basolateral activa la adenilciclasa. El aumento del AMPc intracelular activa la proteincinasa (PKA) que, a su vez, activa la fosforilación de los canales de AQP2 por medio de la activación de elementos respondedores al AMPc (CRE). Las vesículas que contienen AQP2 fosforiladas se desplazan hacia la membrana apical a través de microtúbulos. Una vez cerca de la membrana apical, unas proteínas denominadas SNARE interactúan con las vesículas que contienen AQP2 facilitando su fusión con la membrana. La adición de AQP2 a la membrana permite la entrada de agua a la célula a través del gradiente osmótico (osmolalidad en la luz < osmolalidad celular). El agua sale entonces de las células a través de la membrana basolateral por medio de los canales del agua AQP3 y AQP4, que son parte constitutiva de la membrana basolateral. Cuando el receptor V2 no está unido a la ADH, los canales AQP2 son eliminados de la membrana apical mediante endocitosis, haciendo que la membrana apical sea impermeable de nuevo. Las moléculas de AQP2 endocitadas pueden almacenarse en vesículas citoplasmáticas preparadas para la inserción en la membrana apical cuando los niveles de ADH disminuyen o aumentan. Recientemente, se han observado individuos con mutaciones en el gen receptor V2. El receptor está continuamente activado, incluso en ausencia de ADH. En estos individuos, los hallazgos de laboratorio son muy similares a los que se encuentran en el SIADH, incluso con osmolalidad plasmática disminuida, hiponatremia y orina más concentrada de lo se puede esperar con una osmolalidad plasmática disminuida. En el SIADH existen niveles circulantes de ADH elevados, responsables de la retención de agua por los riñones y, sin embargo, en estos individuos hay niveles de ADH plasmáticos indetectables. Esta nueva entidad clínica se ha denominado síndrome nefrogénico de antidiuresis inapropiada. la expresión de AQP2 y AQP3 en el tubo colector se reduce. Como consecuencia, cuando se restringe la ingesta de agua estos individuos no pueden concentrar su orina al máximo. Al contrario, en los estados en los que existe una restricción de la ingesta de agua, se aumenta la expresión de AQP2 y AQP3 en el tubo colector, lo cual facilita la excreción de orina concentrada al máximo. Está claro que la expresión de AQP2 (y en algunos casos, también de AQP3) varía en condiciones patológicas asociadas con alteraciones en la concentración y la dilución de la orina. Por el contrario, en los estados asociados con la retención de agua, como en la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática y el embarazo, la expresión de AQP2 está aumentada. La ADH, además, aumenta la permeabilidad a la urea de la porción terminal de la parte intramedular del tubo colector. Esto da como resultado un aumento de la reabsorción de urea y de la osmolalidad del líquido intersticial medular. La membrana apical de las células del tubo colector medular contiene dos transportadores diferentes de urea (UT-A1 y UT-A3)*. La ADH actúa a través de la cascada AMPc/PKA, aumentando la permeabilidad de la membrana apical a la urea. Este aumento de la permeabilidad se asocia con la fosforilación del UT-A1 y quizás también del UT-A3. El incremento de la osmolalidad del líquido intersticial en la médula renal también contribuye al aumento de la permeabilidad del tubo colector a la urea. Este efecto está mediado por la fosfolipasa C e implica la fosforilación de la proteincinasa C. Este efecto es independiente y aditivo al de la ADH. La ADH, además de su efecto agudo sobre la permeabilidad del tubo colector a la urea, aumenta el número de UT-A1 en las situaciones de restricción crónica de agua. Por el contrario, con la sobrecarga de agua (ni*La localización del UT-A3 es específica de la especie. En algunas, está localizado en la membrana apical, mientras que en otras se encuentra en la membrana basolateral. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 599 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal ● Figura 34-3. La acción de la ADH vía el receptor V2 en las células principales de la parte final del túbulo distal y tubo colector. Véase el texto para más detalles. A.C.: adenil ciclasa; AP2: gen acuaporina-2; AQP2: acuaporina-2; CRE: AMPc elementos respondedores; CREBP: AMPc fosforilado respondedor a proteína fijadora; P: proteínas fosforiladas. (Adaptado y modificado por Brown D, Noelsen S. En Brenner BM [ed]: The Kidney, 7.ª ed. Filadelfia Saunders, 2004.) Microtúbulo Proteincinasa A Receptor V2 Dineína P Proteína G P Fosfodiesterasa Exocitosis AQP2 P ADH AMPc + A.C. Reciclaje CREB-P CRE AP 2 Endocitosis Luz ATP Síntesis Núcleo Sangre Degradación veles suprimidos de ADH), el número de UT-A1 en el tubo colector está disminuido. La ADH también estimula la reabsorción de NaCl por la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y por el túbulo distal y el segmento cortical del tubo colector. Este aumento de la reabsorción de Na+ está asociado con un aumento de la cantidad de transportadores de Na +: cotransportador 1-Na +-1K +- 2 Cl (parte gruesa del asa ascendente de Henle), cotransportador Na+-Cl- (túbulo distal) y del canal epitelial de Na+ (ENaC, en el túbulo distal y el tubo colector). A través de la estimulación del transporte de NaCl por la porción gruesa del asa de Henle se mantiene la hiperosmolalidad en el intersticio medular del tubo colector (v. más adelante). © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Sed Además de afectar a la secreción de ADH, los cambios de la osmolalidad plasmática y del volumen o presión sanguínea producen alteraciones en la percepción de la sed. Cuando la osmolalidad está aumentada o existe una disminución de volumen o de presión sanguínea, el individuo tiene sensación de sed. La hipertonicidad es el más potente de estos estímulos. Un aumento de la osmolalidad plasmática de sólo el 2-3% produce un deseo importante de beber, mientras que para que se produzca la misma respuesta es necesario que exista un descenso del volumen sanguíneo o de la presión del 10-15%. Como ya se ha comentado, existe un umbral para la secreción de ADH genéticamente determinado (la osmolalidad del líquido corporal para la cual la secreción de ADH aumenta). De forma similar, existe un umbral genéticamente determinado para desencadenar la sensación de sed. Sin embargo, éste es más elevado que el umbral para la secreción de ADH. Por término medio, el umbral para la secreción de ADH es de 285 mOsm/kg H2O, mientras que para la sed es de 295 mOsm/kg H2O, aproximadamente. Debido a esta diferencia, el estímulo de la sed se produce con una osmolalidad para la cual la secreción de ADH es prácticamente máxima. Los centros neuronales implicados en la regulación de la ingesta de agua (centro de la sed) están localizados en la misma región del hipotálamo que participa en la regulación de la secreción de ADH. Sin embargo, no es seguro que las mismas células cumplan ambas funciones. Además, tanto la respuesta de la sed como la regulación de la secreción de ADH aparecen sólo en respuesta a osmoles efectivos (NaCl). Aunque se sabe poco acerca de las rutas implicadas en la respuesta de la sed ante un descenso de volumen o presión sanguínea, se supone que son los mismos implicados en la regulación de la secreción de ADH ante el descenso de volumen o presión sanguínea. La angiotensina-II, actúa sobre las células del centro de la sed (órgano subfornical), produciendo también sensación de sed. Dado que los niveles de angiotensina-II están aumentados cuando existe una disminución de volumen o de presión sanguínea, su efecto contribuye también a la respuesta homeostática que devuelve y mantiene en su valor normal a los líquidos corporales. La sensación de sed se satisface con el acto de beber, incluso antes de que se haya absorbido en el tracto gastrointestinal la cantidad de agua suficiente para corregir la osmolalidad plasmática. Parece que en esta respuesta están implicados los receptores orofaríngeos y del tracto gastrointestinal alto. Sin embargo, la ayuda a la mejora de la sensación de sed a través de estos receptores tiene una duración corta. La sed sólo está completamente satisfecha cuando la osmolalidad plasmática o el volumen y presión sanguínea son corregidos. 600 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Parece evidente que tanto el sistema de la ADH como el de la sed trabajan de forma conjunta para mantener el equilibrio de agua. El aumento de la osmolalidad plasmática provoca sed, y la ADH por medio de su acción sobre los riñones provoca retención de agua. Al contrario, cuando la osmolalidad plasmática desciende, la sed se suprime y en ausencia de ADH aumenta la eliminación renal de agua. Sin embargo, la ingesta hídrica en la mayoría de los casos está determinada por factores culturales y situaciones sociales. Incluso puede darse el caso especial de que la sed no sea estimulada. En esta situación, el mantenimiento de la osmolalidad normal recae únicamente en la capacidad de los riñones de eliminar agua. En las siguientes Apli caci ón c lín ic a Los túbulos colectores de algunos individuos no responden normalmente a la ADH. Éstos no pueden concentrar al máximo su orina y, como consecuencia, presentan poliuria y polidipsia. Esta entidad clínica se denomina diabetes insípida nefrogénica, para distinguirla de la diabetes insípida central. La diabetes insípida nefrogénica puede aparecer como consecuencia de múltiples desórdenes sistémicos y, de forma más infrecuente, puede ser debida a trastornos hereditarios. La mayoría de las formas adquiridas de diabetes insípida nefrogénica se deben a una expresión disminuida de AQP2 en el tubo colector. La disminución de la expresión de AQP2 ha sido constatada en defectos de concentración de orina asociados con hipopotasemia, ingesta de litio (en el 35% de pacientes en tratamiento con litio por trastorno bipolar se desarrolla algún grado de diabetes insípida nefrogénica), obstrucción ureteral, dieta pobre en proteínas e hipercalcemia. En las formas hereditarias de diabetes insípida nefrogénica aparecen mutaciones del receptor de ADH (V2 ) o en la molécula AQP2. De éstas, el 90% son resultado de mutaciones en el gen del receptor V2 y sólo el 10% son resultado de mutaciones en el gen de AQP2. El gen para el receptor V2 está localizado en el cromosoma X; por tanto, son formas hereditarias ligadas al cromosoma X. Han sido descritas más de 150 mutaciones en el gen del receptor V2. La mayoría tiene como resultado el atrapamiento del receptor en el retículo endoplásmico de la célula, y sólo un pequeño porcentaje expresan en superficie un receptor V2 que no fija la ADH. El gen que codifica AQP2 está localizado en el cromosoma 12, y los defectos se heredan tanto de forma autosómica recesiva como dominante. Como se explicó en el capítulo 1, las acuaporinas existen como homotetrámeros. Esta formación explica la diferencia entre estas dos formas de diabetes insípida nefrogénica. En la forma recesiva, los heterocigotos producen tanto moléculas de AQP2 normales como defectuosas. Los monómeros AQP2 defectuosos se retienen en el retículo endoplasmático de la célula y, así, los homotetrámeros formados contienen sólo moléculas normales. Es necesaria la existencia de mutaciones en ambos alelos para que se produzca diabetes insípida nefrogénica. En la forma dominante, los monómeros defectuosos pueden formar tetrámeros como monómeros normales. Sin embargo, estos tetrámeros son incapaces de llegar a la membrana apical. secciones de este capítulo se expone con detalle cómo lo logra el riñón. Mecanismos renales para la dilución y la concentración de la orina En circunstancias normales, la secreción de agua está regulada de forma separada de la excreción de solutos. Para que esto ocurra, los riñones deben ser capaces de eliminar orina que sea tanto hiperosmótica como hipoosmótica con respecto al plasma. Esta capacidad de excretar orina de osmolalidad variable requiere que los solutos sean separados del agua en algunos puntos a lo largo de la nefrona. Como se expone en el capítulo 33, la reabsorción de solutos en el túbulo proximal ocasiona Aplicación clínica Con un acceso adecuado al agua, el mecanismo de la sed puede prevenir el desarrollo de hiperosmolalidad. En realidad, éste es el mecanismo responsable de la polidipsia que se observa como respuesta a la poliuria, tanto en la diabetes insípida central como en la nefrogénica. La ingesta de agua también está influida por factores sociales y culturales. Así, algunos individuos pueden ingerir agua incluso en ausencia de sensación de sed. Habitualmente, los riñones son capaces de eliminar este exceso de agua, ya que pueden excretar hasta 18 litros de agua al día. Sin embargo, en algunas situaciones el volumen de agua ingerida excede la capacidad de excreción de los riñones, especialmente en períodos cortos de tiempo. Cuando esto ocurre, el líquido corporal se vuelve hipoosmolar. Un ejemplo de cómo la ingesta de agua puede exceder la capacidad del riñón para su excreción se observa en las carreras de larga distancia. En un estudio sobre los participantes en el maratón de Boston se encontró que en el 13% de los corredores se desarrollaba hiponatremia durante la carrera*. Esto refleja la práctica de algunos corredores de ingerir agua u otras bebidas hipotónicas durante la carrera para mantenerse «bien hidratados». Además, el agua también la produce el metabolismo del glucógeno y de los triglicéridos usados como combustible por los músculos para el ejercicio. Debido a que durante la carrera ingieren tanto líquido como el que se genera a través del metabolismo, hay más cantidad de agua de la que los riñones son capaces de excretar, o pueda perderse a través del sudor, desarrollándose hiponatremia. En algunos corredores, la hiponatremia fue lo suficientemente importante como para desencadenar los síntomas neurológicos descritos anteriormente. A través de la prensa popular, uno puede encontrar la recomendación de beber 8 vasos de agua al día (recomendación 8 × 8). Se dice que beber este volumen de agua aporta innumerables beneficios para la salud. Como resultado, parece que ahora todo el mundo tiene como compañía constante una botella de agua. Aunque la ingesta de este volumen de agua en un día (aproximadamente, 2 litros) puede no perjudicar a la mayoría de individuos, no existe evidencia científica que avale los beneficios para la salud de esta recomendación**. Además, la mayoría de los individuos consigue un aporte suficiente de agua a través de la comida ingerida y de los líquidos que se toman con la comida. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal Aplicación clínica (cont.) La cantidad máxima de agua que puede ser excretada por los riñones depende de la cantidad de soluto excretado que, en definitiva, depende a su vez de la ingesta alimenticia. Por ejemplo, con una orina con una máxima dilución (Uosm = 50 mOsm/kg H2O). El volumen máximo de eliminación de orina de 18 litros sólo podría conseguirse con una excreción de soluto de 900 mmol/día. ● Ecuación 34-1 Uosm = soluto excretado/volumen excretado 50 mOsm/kg H2O = 900 mmol/18 l Si la excreción de soluto está disminuida, como ocurre habitualmente en los ancianos con escasa ingesta alimenticia, el volumen máximo de eliminación de orina descenderá. Por ejemplo, si la excreción de soluto es sólo de 400 mmol al día, sólo se conseguirá un volumen máximo de orina (con Vosm = 50 mOsm/kg H2O) de 8 l/día. Por tanto, los individuos con disminución de la ingesta de alimentos tienen una capacidad reducida para excretar agua. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. *Véase Almond CS et al: Hiponatremia entre los corredores del maratón de Boston. N Engl J Med 2005; 352;1150;2005. **Véase Valtin H: «Beber al menos ocho vasos de agua al día» ¿Realmente? ¿Hay evidencias científicas para el 8 3 8? Am J Physiol Reg Integr Comp Physiol 283:R999, 2002. la reabsorción de una cantidad proporcional de agua. Por tanto, los solutos y el agua no están separados en esta parte de la nefrona. Por otra parte, esta proporcionalidad entre la reabsorción de agua y los solutos permanece a pesar de que el riñón excrete orina diluida o concentrada. Además, el túbulo proximal reabsorbe una gran cantidad de la carga de agua y solutos filtrada, pero esto no produce un líquido tubular concentrado o diluido. El asa de Henle, en particular la porción gruesa, es el lugar donde los solutos son separados del agua. Por tanto, la excreción de orina diluida o concentrada requiere un funcionamiento normal del asa de Henle. La excreción de orina hipoosmolar es relativamente fácil de entender. La nefrona debe simplemente reabsorber los solutos del líquido tubular, sin permitir la reabsorción de agua, para que esto ocurra. Como se describirá con detalle más adelante, la reabsorción de solutos sin reabsorción concomitante de agua se lleva a cabo en la rama ascendente del asa de Henle. En condiciones adecuadas (p. ej., en ausencia de ADH) el túbulo distal y el colector también diluyen el líqui­ do tubular. La excreción de orina hiperoosmolar es más compleja y, por tanto, más difícil de entender. Este proceso en esencia conlleva la eliminación de agua del líquido tubular sin solutos. Debido a que el transporte de agua es pasivo y se lleva a cabo por gradiente osmótico, el riñón debe generar un compartimento hiperosmótico que facilite la reabsorción por gradiente osmótico de agua del líquido tubular. El compartimento renal en el que se realiza esta función es en el intersticio de la médula renal. El asa de Henle, en particular la porción gruesa ascendente, es fundamental para generar un intersticio medular hiperosmótico. Este 601 compartimento hiperosmolar favorece la reabsorción de agua desde el tubo colector y la concentración de la orina. La figura 34-4 resume las características fundamentales de los mecanismos por medio de los cuales los riñones eliminan orina diluida o concentrada. La tabla 34-3 resume las propiedades de transporte y permeabilidad pasiva de los segmentos de la nefrona implicados en estos procesos. En primer lugar, se resume cómo los riñones eliminan orina diluida (diuresis acuosa) cuando los niveles de ADH son cero o están bajos. Los números que siguen hacen referencia a los rodeados por un círculo en la figura 34-4, A: 1. El líquido entrante en la parte delgada del asa de Henle desde el túbulo proximal es isoosmótico con respecto al plasma. Esto refleja la naturaleza esencialmente isoosmótica de la reabsorción de solutos y agua en el túbulo proximal (v. capítulo 33). 2. La parte delgada del asa descendente de Henle es altamente permeable al agua, y mucho menos a solutos como el NaCl y la urea. (Nota: la urea es un osmol inefectivo en muchos tejidos, pero es efectivo en muchas partes de la nefrona [tabla 34-3]). Como consecuencia de esto, a medida que el líquido del interior de la parte delgada del asa descendente de Henle desciende más profundamente hacia la médula hiperosmótica, el agua es reabsorbida (vía AQP1) como resultado del sistema de gradiente osmótico a lo largo de la parte delgada del asa de Henle, debido a la urea y creatinina presentes en altas concentraciones en el intersticio medular (v. más adelante). Por medio de este proceso, el líquido en la curva del asa tiene una osmolalidad similar a la del líquido intersticial circundante. Aunque la osmolalidad del líquido intersticial y tubular en la curva del asa es similar, su composición es diferente. La concentración de NaCl en el líquido tubular es mayor que en el líquido intersticial circundante. Sin embargo la concentración de urea en el líquido tubular es menor que en el líquido intersticial (v. más adelante). 3. La parte delgada ascendente del asa de Henle es impermeable al agua, pero permeable al NaCl. Como consecuencia, a medida que el líquido tubular avanza por esta zona, el NaCl es reabsorbido de forma pasiva, ya que la concentración de NaCl en el líquido tubular es mayor que la de NaCl en el líquido intersticial. En consecuencia, el volumen del líquido tubular permanece sin cambios a lo largo de toda la longitud de la parte delgada ascendente, pero la concentración de NaCl disminuye. Además, a medida que el líquido asciende a través de la parte delgada ascendente del asa, se transforma en un líquido menos concentrado que el líquido intersticial (comienza la dilución del líquido tubular). 4. La parte gruesa ascendente del asa de Henle es impermeable al agua y a la urea. Esta parte de la nefrona reabsorbe de forma activa NaCl del líquido tubular y, por tanto, lo diluye. La dilución se produce en tal grado que este segmento con frecuencia se denomina segmento dilutor del riñón. El líquido que sale de la parte gruesa ascendente es hipoosmolar con respecto al plasma (aproximadamente, 150 mOsm/kg H2O). 602 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Diuresis acuosa Nefrona Vasos rectos Corteza 1 NaCl 4 A 6 NaCl 2 500 NaCl Solut H2O Urea H2O 600 7 Antidiuresis 1 4 H2O H 2O Solut B H2 O Solut H2O H2O NaCl 5 NaCl NaCl H2O Médula Osmolalidad del líquido intersticial (mOsm/kg H2O) Nefrona Vasos rectos Corteza 400 NaCl 3 H 2O H2O 300 NaCl H2O Solut 300 5 NaCl H2O Médula Osmolalidad del líquido intersticial (mOsm/kg H2O) 3 NaCl NaCl Urea 300 H2O 300 H2O 600 6 NaCl 2 H2O 7 H2O 1.200 ● Figura 34-4. Esquema de los segmentos de la nefrona implicados en la dilución y concentra- ción de la orina. Se muestran las asas de Henle de las nefronas yuxtamedulares. A, Mecanismos de excreción de orina diluida (diuresis acuosa). La ADH está ausente, y el tubo colector es esencialmente impermeable al agua. Hay que destacar que durante la diuresis acuosa la osmolalidad del intersticio medular está disminuida como resultado del flujo sanguíneo aumentado de los vasos rectos y la entrada de algo de urea al interior del tubo colector medular. B, Mecanismo para la excreción de orina concentrada (antidiuresis). Los niveles de ADH plasmática son máximos, y el tubo colector es altamente permeable al agua. Bajo esta condición, el gradiente intersticial medular es máximo. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 ● Figura 34-5. Proceso de multiplicación contracorriente por el asa de Henle. Inicialmente (1), el líquido en el asa de Henle y en el intersticio tiene una osmolalidad esencialmente igual a la del plasma (300 mOsm/kg H2O). El transporte de soluto del asa ascendente al intersticio representa el efecto simple de la separación del soluto y el agua (2 y 5). El gradiente de presión osmótica entre el intersticio y el asa descendente resulta en un movimiento pasivo de agua fuera del asa descendente (3 y 6). En estado basal con flujo tubular continuo (4), el efecto simple se multiplica a lo largo de la longitud de la nefrona para establecer un gradiente osmótico, con un líquido en la curva con una osmolalidad máxima. Intersticio Asa descendente 1 Asa ascendente 2 3 4 300 300 300 300 400 200 400 400 200 300 300 200 300 300 300 300 400 200 400 400 200 300 300 200 300 300 300 300 400 200 400 400 200 400 400 400 300 300 300 300 400 300 400 400 200 400 400 400 5 © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 603 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal 6 7 300 350 150 350 350 150 300 350 150 350 350 150 400 500 300 500 500 300 400 500 300 500 500 300 Escalones 4-6 repetidos 300 300 100 700 700 500 1.000 1.000 800 1.200 1.200 1.000 5. El túbulo distal y la porción cortical del tubo colector reabsorben agua activamente y son impermeables a la urea. En ausencia de ADH, estos segmentos son impermeables al agua. Además, cuando la ADH está ausente o en niveles bajos (p. ej., baja osmolalidad plasmática), la osmolalidad en el líquido tubular de estos segmentos se reduce más, ya que el NaCl se reabsorbe sin agua. En estas condiciones, el líquido que sale de la porción cortical del tubo colector es hipoosmótico con respecto al plasma (aproximadamente, 50-100 mOsm/kg H2O). 6. La porción medular del tubo colector reabsorbe de forma activa NaCl. Incluso en ausencia de ADH, este segmento es levemente permeable al agua y a la urea. En consecuencia, algo de urea penetra en el tubo colector desde el intersticio medular, y un pequeño volumen de agua es reabsorbido. 7. La orina tiene una osmolalidad tan baja como de 50 mOsm/kg H2O), y contiene bajas concentraciones de NaCl y urea. El volumen de orina excretado puede ser mucho mayor de 18 l/día o, aproximadamente, el 10% del filtrado glomerular (GFR). lidad en este compartimento. La acumulación de NaCl en el intersticio medular es crucial para la producción de orina hiperosmolar con respecto al plasma, ya que proporciona la fuerza osmótica necesaria para que se produzca la reabsorción de agua por la porción medular del tubo colector. El proceso por el cual el asa de Henle, en particular la parte gruesa, genera un gradiente intersticial medular hiperosmótico, se denomina multiplicación contracorriente* (fig. 34-5). Como anteriormente se ha mencionado, la ADH estimula la reabsorción de NaCl por la parte ascendente del asa de Henle. Esto permite mantener el gradiente intersticial medular en el momento en el que el agua pasa a este compartimento desde el tubo colector medular, lo cual tiende a disipar el gradiente. 5. Debido a la reabsorción de NaCl por la parte ascendente del asa de Henle, el líquido que llega al tubo colector es hipoosmolar con respecto al líquido intersticial circundante. Además, se establece un gradiente osmótico a lo largo del tubo colector. En segundo lugar, los riñones excretan orina concentrada (antidiuresis) cuando la osmolalidad plasmática y los niveles de ADH están elevados. Los siguientes números se refieren a los que se hallan dentro de un círculo en la figura 34-4, B: * El término multiplicación contracorriente deriva tanto de la forma como de la función del asa de Henle. El asa de Henle consiste en dos estructuras paralelas con flujo tubular en direcciones opuestas (flujo contracorriente). El líquido penetra en la médula a través de la parte descendente del asa, y sale a través de la parte ascendente. La parte ascendente es impermeable al agua y reabsorbe solutos del líquido tubular. Por tanto, este líquido se hace hipoosmolar. Esta separación de solutos y agua por la parte ascendente se denomina efecto simple del proceso de multiplicación contracorriente. El soluto separado del líquido tubular en el asa ascendente se acumula en el líquido intersticial circulante aumentando su osmolalidad. Debido a que el asa descendente de Henle es altamente permeable al agua, la osmolalidad aumentada del intersticio da lugar a la reabsorción de agua y a que, por tanto, se concentre el líquido tubular en este segmento. El flujo contracorriente entre la parte descendente y la ascendente del asa de Henle magnifica o multiplica el gradiente osmótico entre el líquido tubular de la parte ascendente y la descendente del asa de Henle, de tal forma que un gradiente osmótico en ascenso se genera a través del intersticio medular, como se ilustra en la figura 34-5. 1-4. Estos segmentos son similares a los que producen orina diluida. Un punto importante para entender cómo se produce orina concentrada es recordar que, aunque la reabsorción de NaCl por las partes gruesa y delgada del asa ascendente de Henle diluye el líquido tubular, el NaCl reabsorbido se acumula en el intersticio medular manteniendo la osmola- 604 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología ● Tabla 34-3. Propiedades de transporte y permeabilidad de los segmentos de la nefrona implicados en la concentración y dilución de la orina Segmento tubular Asa de Henle Asa delgada descendente Asa delgada ascendente Parte gruesa del asa ascendente Túbulo distal Tubo colector Corteza Médula Transporte activo Permeabilidad pasiva* Efecto de ADH NaCl Urea H2O 0 0 +++ ++ + +++ + + + 0 0 0 +++ 0 0 0 ↑ Reabsorción de NaCl ↑ Permeabilidad al H2O (ultima porción solo) + + + + 0 ++ 0 + ↑ Permeabilidad al H2O ↑ Permeabilidad al H2O y la urea *La permeabilidad es proporcional al número de signos + indicados: +: baja permeabilidad; +++: alta permeabilidad; 0: impermeable. En presencia de ADH, que aumenta la permeabilidad de la última mitad del túbulo distal y el tubo colector al agua, el agua se difunde fuera de la luz tubular, aumentando la osmolalidad en el líquido tubular. Esta difusión del agua comienza el proceso de concentración de orina. La osmolalidad máxima que se puede conseguir en el líquido en el tubo distal y la parte cortical del tubo colector es, aproximadamente, de 290 mOsm/kg H2O) (la misma que la del plasma), que es la osmolalidad del líquido intersticial y el plasma dentro de la corteza renal. Aunque el líquido en este punto tenga la misma osmolalidad que el que llega a la parte delgada del asa de Henle, su composición ha sido alterada de forma muy importante debido a la reabsorción de NaCl en los segmentos precedentes de la nefrona. El NaCl representa una proporción mucho menor en el total de la osmolalidad del líquido tubular. Además, la osmolalidad del líquido tubular refleja la presencia de urea (urea filtrada, más urea añadida de la porción delgada del asa de Henle) y otros solutos (K+, amonio y creatinina). 6. La osmolalidad del líquido intersticial en la médula aumenta progresivamente desde la unión corticomedular, donde es aproximadamente de 300 mOsm/kg H2O, hasta la papila, donde es de unos 1.200 mOsm por kg H2O. Además, existe un gradiente osmótico entre el líquido tubular y el líquido intersticial a lo largo de todo el tubo colector medular. En presencia de ADH, que aumenta la permeabilidad del tubo colector medular al agua, la osmolalidad del líquido tubular aumenta tanto como sea reabsorbida el agua. Dado que las partes iniciales del tubo colector (cortical y medular externa) son impermeables a la urea, ésta permanece en el líquido tubular y su concentración aumenta. Como ya se ha comentado, en presencia de ADH la permeabilidad de la última parte del tubo colector (médula interna) para la urea está aumentada. Debido a que la concentración de urea en el líquido tubular ha sido aumentada por la reabsorción de agua en la corteza y en la médula externa, su concentración en el líquido tubular es mayor que en el líquido intersticial, y algo de urea se difunde desde la luz tubular al intersticio medular. La máxima osmolalidad que puede alcanzar el líquido en el tubo colector medular es igual a la del líquido intersticial circun- dante. Los principales componentes del líquido tubular de los tubos colectores medulares son sustancias que no han sido reabsorbidas o que han sido secretadas al líquido tubular. De entre ellos, la urea es el más abundante. 7. La orina producida cuando los niveles de ADH están elevados tiene una osmolalidad de 1.200 mOsm/kg H2O y contiene altas concentraciones de urea y de otros solutos no reabsorbidos. Debido a que la urea en el líquido tubular está en equilibrio con la urea del intersticio medular, su concentración en la orina es similar a la del intersticio. El volumen de orina en estas condiciones puede ser tan bajo como de 0,5 l/día. Como ya se ha descrito, la reabsorción de agua por el túbulo proximal (67% de la cantidad filtrada) y por la parte delgada del asa de Henle (15% de la cantidad filtrada) es esencialmente la misma, sin reparar en si la orina está diluida o concentrada. Como resultado, llega diariamente un volumen relativamente constante de agua al túbulo distal y al tubo colector. Dependiendo de la concentración plasmática de ADH, una proporción variable de esta agua es reabsorbida (8-17% de la cantidad filtrada), con una excreción desde menos del 1% hasta el 10% del agua filtrada. Durante la antidiuresis, la mayoría del agua se reabsorbe en el túbulo distal y en la porción cortical y medular externa del tubo colector. Además, un volumen relativamente pequeño de líquido alcanza la porción intramedular del tubo colector, donde es entonces reabsorbido. Esta distribución de la reabsorción de agua a lo largo de toda la longitud del tubo colector (corteza > médula externa > médula interna) permite mantener un entorno intersticial hiperosmolar en la médula interna, minimizando la cantidad de agua que llega a este compartimento. Intersticio medular Como se ha descrito, el papel del líquido intersticial de la médula renal es fundamental en la concentración de la orina. La presión osmótica del líquido intersticial proporciona el estímulo para la reabsorción de agua desde la parte delgada del asa de Henle y el tubo colector. Los principales solutos del líquido intersticial de la médula externa son NaCl y urea, pero la concentración de éstos no es uniforme a lo largo de la médula (existe un gradiente desde el córtex a la papila). Otros solutos también se KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal A NIVEL CELULAR © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. El movimiento del agua a través de los diversos segmentos de la nefrona se realiza por medio de los canales del agua (acuaporinas). El túbulo proximal y la parte delgada del asa descendente de Henle son altamente permeables al agua y expresan niveles elevados de AQP1 tanto en la membrana apical como en la basolateral. AQP7 y AQP8 se expresan también en el túbulo proximal. Como ya se ha visto, AQP2 es responsable del movimiento de agua regulado por ADH a través de la membrana apical de las células principales de la última porción del túbulo distal y del tubo colector, y AQP3 y AQP4 son responsables del movimiento de agua a través de la membrana basolateral. Se han creado ratones con falta del gen AQP1. Estos ratones tienen un defecto de concentración de la orina, con eliminación aumentada de orina. También se han encontrado individuos que carecen del gen AQP1 normal. Curiosamente, estos individuos no presentan poliuria. Sin embargo, cuando se les somete a deprivación de agua, sólo son capaces de concentrar su orina hasta aproximadamente la mitad de lo observado en individuos sanos. acumulan en el intersticio medular (amonio y potasio), pero los más abundantes son NaCl y urea. Para simplificar, se asume en esta exposición que el NaCl y la urea son los únicos solutos. En la unión corticomedular, el líquido intersticial tiene una osmolalidad de aproximadamente 300 mOsm/kg H2O, atribuyéndose prácticamente en su totalidad a los osmoles de NaCl. Las concentraciones de NaCl y urea aumentan a medida que se profundiza en el interior medular. La osmolalidad del líquido intersticial medular es, aproximadamente, de 1.200 mOsm/kg H2O) en la papila, cuando se elimina orina concentrada al máximo (v. fig. 34-4, B). De este valor, aproximadamente 600 mOsm/kg H2O es atribuido al NaCl y 600 mOsm/kg H2O a la urea. Como se describe más adelante, el NaCl es un osmol efectivo en la médula interna y, por tanto, es responsable de la reabsorción de agua desde los túbulos colectores medulares. El gradiente medular para el NaCl resulta de la acumulación del NaCl reabsorbido por los distintos segmentos de la nefrona durante el proceso de multiplicación contracorriente. El segmento más importante a este respecto es la parte ascendente (la parte gruesa, más que la delgada ) del asa de Henle. El acúmulo de urea en el intersticio medular es más complejo, y se produce con mayor efectividad cuando se excreta orina hiperosmolar (antidiuresis). Cuando se produce orina diluida, especialmente durante períodos prolongados, la osmolalidad del intersticio medular disminuye (v. fig. 34-4). Esta disminución de la osmolalidad casi siempre está causada por un descenso de la concentración de urea. Este descenso refleja el lavado por los vasos rectos (v. más adelante) y la difusión de la urea desde el intersticio hacia el líquido tubular en la porción medular del tubo colector. Se debe recordar que el tubo colector medular es significativamente permeable a la urea, incluso en ausencia de ADH (tabla 34-3). 605 La urea no se sintetiza en el riñón, pero la genera el hígado como producto del metabolismo proteico, llegando al líquido tubular a través de la filtración glomerular. Como se indica en la tabla 34-3, la permeabilidad a la urea de los distintos segmentos de la nefrona implicados en la concentración y dilución de la orina es relativamente baja. La excepción más importante es el tubo colector medular, que tiene una permeabilidad relativamente alta para la urea que es aumentada de forma adicional por la ADH. A medida que el líquido atraviesa la nefrona y el agua es reabsorbida en el tubo colector, aumenta la concentración de urea en el líquido tubular. Cuando este líquido tubular rico en urea alcanza el tubo colector medular donde la permeabilidad para la urea es no sólo elevada sino que aumenta por la acción de la ADH, la urea difunde por gradiente de concentración hacia el líquido del intersticio medular, donde se acumula. Cuando los niveles de ADH son elevados, la concentración de urea de la luz del tubo colector y del intersticio está equilibrada. La concentración de urea resultante en orina es igual a la del intersticio medular, es decir, de aproximadamente 600 mOsm/kg H2O. Algo de urea del intersticio penetra en la parte delgada del asa de Henle por medio del transportador de urea UT-A2. Esta urea es entonces atrapada en la nefrona, antes de que alcance el tubo colector medular, desde donde puede reentrar al intersticio medular. De este modo, la urea se recicla del intersticio a la neurona, y vuelve al intersticio. Este proceso de reciclaje facilita el acúmulo de la urea en el intersticio medular. Como consecuencia, durante la antidiuresis, la concentración de urea puede alcanzar 600 mOsm/kg H2O, la cual es aproximadamente la mitad de la concentración total del intersticio medular (fig. 34-4, B). Como se ha descrito, el intersticio medular hiperosmolar, junto con el tubo colector, es esencial para concentrar el líquido tubular. Debido a que la reabsorción de agua desde el tubo colector se lleva a cabo gracias al gradiente osmótico establecido en el intersticio medular, la orina no podrá nunca estar más concentrada que en el líquido intersticial en la papila. De este modo, cualquier condición que disminuya la osmolalidad medular intersticial, perjudica la capacidad de los riñones para concentrar al máximo la orina. La urea del intersticio medular contribuye a la osmolalidad total de la orina. Sin embargo, debido a que el tubo colector medular interno es altamente permeable a la urea, especialmente en presencia de ADH, la urea no puede conducir a la reabsorción de agua a lo largo de la nefrona (la urea es un osmol inefectivo). Además, la urea del intesticio medular y del líquido tubular está equilibrada y sólo se elimina un pequeño volumen de orina con una concentración elevada de urea. Este efecto permite a los riñones eliminar la carga diaria de urea en un volumen pequeño de orina con una alta concentración de urea. Si no se pudiera eliminar orina con una alta concentración de urea, la necesidad de eliminar la carga diaria de urea obligaría a la eliminación de un volumen mucho mayor de orina. La concentración de NaCl en el intersticio medular es la responsable de la reabsorción de agua desde el tubo colector medular y, de este modo, de concentrar en la orina los solutos distintos a la urea (sales de amonio, sales de K+, creatinina). 606 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología A NIVEL CELULAR Han sido creados genéticamente ratones que carecen de los genes para UT-A1 y UT-A3. Estos ratones son incapaces de generar un intersticio medular hiperosmolar al máximo y, como resultado, pueden concentrar su orina sólo hasta un 35% en comparación con ratones normales. Esta capacidad residual de concentración refleja la reabsorción de NaCl en el asa ascendente de Henle y su acumulación en el intersticio medular. Función de los vasos rectos Los vasos rectos son la red capilar que suministra sangre a la médula. Éstos son altamente permeables a los solutos y al agua (agua vía AQP1). Como con el asa de Henle, los vasos rectos forman un grupo paralelo de asa en horquilla en la médula. Los vasos rectos no sólo llevan nutrientes y oxígeno a los segmentos medulares de la nefrona, sino lo que es más importante, también eliminan el exceso de agua y soluto que se añade continuamente al intersticio medular por estos segmentos de la nefrona. La capacidad de los vasos rectos para mantener el gradiente intersticial medular es dependiente del flujo. Un aumento sustancial del flujo sanguíneo en los vasos rectos disipa el gradiente medular (extrae los osmoles del intersticio medular). Alternativamente, un flujo sanguíneo reducido, disminuye el aporte de oxígeno a los segmentos de la nefrona del interior medular. El transporte de sal y solutos necesita oxígeno y ATP, debido a que un flujo sanguíneo medular reducido disminuye el transporte de sal y solutos por los segmentos medulares de la nefrona. Como resultado, el gradiente osmótico del intersticio medular no puede mantenerse. Valoración de la capacidad renal de concentración y dilución La valoración del manejo renal del agua incluye la medida de la osmolalidad urinaria y el volumen de orina excretada. El rango de osmolalidad urinaria oscila entre 50-1.200 mOsm/kg H2O. El volumen correspondiente a este intervalo oscila entre 18 y 0,5 l/día. Aunque estos valores no son fijos, la variabilidad interindividual, como se ha descrito previamente, depende de la cantidad de soluto eliminado. Como se ha destacado en este capítulo, la capacidad de los riñones para diluir o concentrar la orina requiere la separación del soluto y el agua (efecto simple del proceso de multiplicación contracorriente). Esta separación de soluto y agua genera en esencia un volumen de agua «libre de soluto». Cuando la orina es diluida, se elimina del organismo agua libre de soluto. Cuando la orina es concentrada, el agua libre de soluto retorna al cuerpo (se conserva). El concepto de aclaramiento de agua libre proporciona una forma de calcular la cantidad de agua libre de soluto generada por los riñones tanto cuando se excreta orina diluida como cuando se forma orina concentrada. Como su nombre indica, el aclaramiento de agua libre está directamente derivado del concepto de aclaramiento renal, que se expone en el capítulo 32. A NIVEL CELULAR Los vasos rectos expresan el transportador de urea UT-B. Los individuos que carecen de este transportador tienen una capacidad disminuida para concentrar su orina. Además, en ausencia de este receptor existe una captación defectuosa de urea en la médula por el vaso recto. Para determinar el aclaramiento de agua libre, se tiene que calcular el aclaramiento total de soluto por los riñones. Este aclaramiento total de soluto (osmoles tanto efectivos como inefectivos) del plasma por los riñones se denomina aclaramiento osmolar (Cosm) y puede calcularse de la siguiente manera: ● Ecuación 34-2 Cosm = ◊ Uosm ¥ V Posm donde: U⋅ osm = osmolalidad urinaria. V = velocidad de flujo de orina. Posm = osmolalidad plasmática. Cosm se expresa en unidades de volumen/unidad de tiempo. El aclaramiento de agua libre (CH2O) se calcula entonces como sigue: ● Ecuación 34-3 ⋅ CH O = V - Cosm 2 Reordenando la ecuación 34-3 sería lógico que: ● Ecuación 34-4 ⋅ V = CH O - Cosm 2 En otras palabras, es posible la división de la orina eli⋅ minada (V) en dos componentes hipotéticos. Un componente contiene todos los solutos de la orina y tiene una osmolalidad igual a la del plasma (Uosm = Posm). Este volumen está definido por Cosm, y representa un volumen en el que no hay separación de soluto y agua. El segundo componente es un volumen de agua libre de soluto (CH2O). Cuando se produce orina diluida, el valor de CH2O es positivo, lo cual indica que se está eliminando del organismo agua libre de soluto. Cuando se produce orina concentrada, el valor de CH2O es negativo, lo cual indica que el organismo retiene H2O libre de soluto. Los valores negativos de CH2O se expresan por convención como TcH2O (conservación tubular de agua). El cálculo de CH2O y TcH2O puede proporcionar información importante acerca de las partes de la nefrona implicadas en la producción de orina concentrada o diluida. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal El hecho de que los riñones excreten o reabsorban agua libre de soluto depende de la presencia de ADH. Cuando la ADH está ausente o cuando los niveles son bajos, se excreta agua libre de soluto. Cuando los niveles de ADH son altos, el agua libre de soluto se reabsorbe. Los siguientes factores son necesarios para que los riñones excreten una cantidad máxima de agua libre de soluto (CH2O ): 1. La ADH debe estar ausente. Sin ADH, el tubo colector no reabsorbe una cantidad significativa de agua. 2. Las estructuras tubulares encargadas de separar el soluto del agua (diluyen el líquido luminal) deben funcionar normalmente. En ausencia de ADH, los siguientes segmentos de la nefrona pueden diluir el líquido luminal: Parte delgada del asa de Henle. Parte gruesa del asa de Henle. Túbulo distal. Tubo colector. Debido al alto transporte que realiza la parte gruesa del asa ascendente de Henle es cuantitativamente el segmento de la nefrona más importante en la separación de agua y soluto. 3. Una cantidad adecuada de líquido tubular debe llegar a los lugares de la nefrona para que exista una separación máxima de agua y soluto. Los factores que reducen el aporte (filtrado glomerular disminuido [FGR] o reabsorción aumentada en el túbulo proximal) perjudican la capacidad renal de excreción máxima de agua libre de soluto. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Requerimientos similares son aplicables a la conservación de agua por los riñones (TcH2O). Para que los riñones conserven agua al máximo deben existir las siguientes condiciones: 1. Debe repartirse una cantidad adecuada de líquido tubular a los segmentos de la nefrona que separan los solutos del agua. El segmento importante en la separación del soluto y el agua es la parte gruesa del asa ascendente de Henle. El aporte de líquido tubular al asa de Henle depende del filtrado glomerular (FG) y de la reabsorción del túbulo proximal. 2. La reabsorción de NaCl por los distintos segmentos de la nefrona debe ser normal; de nuevo, el segmento más importante es la parte gruesa del asa ascendente de Henle. 3. Debe estar presente un intersticio medular hiperosmolar. La osmolalidad del líquido intersticial se mantiene vía reabsorción de NaCl por el asa de Henle (condiciones 1 y 2) y por el acúmulo efectivo de urea. Este último depende de una adecuada ingesta de proteínas en la dieta. 4. Deben estar presentes niveles máximos de ADH y ha de existir una respuesta normal del tubo colector a la ADH. CONTROL DEL VOLUMEN DE LÍQUIDO EXTRACELULAR Y REGULACIÓN DE LA EXCRECIÓN RENAL DE NaCl Los solutos que están en mayor proporción en el líquido extracelular son las sales de Na+. De éstas, la más 607 abundante es el NaCl. Debido a que el NaCl también es el mayor determinante de la osmolalidad del líquido extracelular, las alteraciones en el equilibrio del Na+ se asumen habitualmente como alteraciones en la osmolalidad del líquido extracelular. Sin embargo, en circunstancias normales no se da el caso, ya que la ADH y el sistema de la sed mantienen la osmolalidad del líquido corporal en un intervalo muy estrecho (v. previamente). Por ejemplo, la adición de NaCl al líquido extracelular (sin agua) aumenta la concentración de Na+ y la osmolalidad en este compartimento. También aumenta la osmolalidad del líquido intracelular debido al equilibrio osmótico con el líquido extracelular. Este aumento de la osmolalidad, en definitiva, estimula la sed y libera la ADH de la pituitaria posterior. El aumento de la ingesta de agua como respuesta a la sed, junto con el descenso de la excreción renal de agua inducido por la ADH, restaura rápidamente la osmolalidad a su valor normal. Sin embargo, el volumen de líquido extracelular aumenta en proporción a la cantidad de agua ingerida que, en definitiva, depende de la cantidad de NaCl añadida al líquido extracelular. De este modo, la adición de NaCl al líquido extracelular es equivalente a añadir una solución isoosmótica, y el volumen de este compartimento aumentará. Al contrario, un descenso en el contenido de NaCl del líquido extracelular disminuye el volumen de este compartimento y es equivalente a eliminar una solución isoosmótica. Los riñones son la vía principal de eliminación de NaCl del organismo. Sólo un 10% del NaCl que se pierde a lo largo del día lo hace a través de vías distintas (transpiración y heces). Por tanto, los riñones son extremadamente importantes en la regulación del volumen del líquido extracelular. En condiciones normales, los riñones mantienen el volumen del líquido extracelular constante ajustando la excreción de NaCl de acuerdo con la cantidad ingerida con la dieta. Si la ingesta excede la excreción, el volumen de líquido extracelular aumenta por encima de lo normal, mientras que ocurre lo contrario si la excreción supera a la ingesta. La dieta normal contiene aproximadamente 140 mEq al día de Na+ (8 g de NaCl), y de este modo la excreción de Na+ en la orina también está sobre 140 mEq/día. Sin embargo, los riñones pueden variar la excreción de Na+ en un margen amplio. Cuando los individuos se someten a dietas bajas en sal se pueden encontrar excreciones tan bajas como de 10 mEq/día. Al contrario, los riñones pueden aumentar la tasa de excreción de 1.000 mEq/día cuando están en presencia de una dieta con alto contenido en sal. Estos cambios en la excreción de Na+ pueden producirse en presencia de sólo cambios modestos en el volumen del líquido extracelular y del contenido de Na+ en el cuerpo. La respuesta de los riñones a cambios bruscos en la ingesta de NaCl generalmente oscila desde varias horas a varios días, dependiendo de la magnitud del cambio. Durante este período de transición, la ingesta y la excreción de Na+ no se corresponden con las de los períodos basales. De este modo, se produce tanto un equilibrio positivo de Na+ (ingesta > excreción) como un equilibrio negativo de Na+ (ingesta < excreción). Sin embargo, al finalizar el período de transición se establece un nuevo estado basal y la ingesta se iguala de nuevo a la excreción. Si los sistemas de la ADH están 608 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología intactos y son normales, las alteraciones en el equilibrio del Na+ cambiarán el volumen pero no la concentración de Na+ del líquido extracelular. Los cambios en el volumen de líquido extracelular pueden monitorizarse midiendo el peso corporal, ya que 1 l de líquido extracelular es igual a 1 kg de peso corporal. En esta sección se revisa la fisiología de los receptores que monitorizan el volumen del líquido extracelular y se explican las señales que actúan sobre el riñón para regular la excreción de NaCl y, por tanto, el volumen del líquido extracelular. Además, se consideran las respuestas de varios segmentos de la nefrona a estas señales. Concepto de volumen circulante efectivo Como se describe en el capítulo 2, el líquido extracelular está repartido en dos compartimentos: el plasma sanguíneo y el líquido intersticial. El volumen plasmático es un determinante del volumen vascular y, por tanto, de la presión sanguínea y del gasto cardíaco. El mantenimiento del equilibrio de Na+ y, por tanto, el volumen del líquido extracelular, implica un sistema complejo de sensores y señales efectoras que actúan inicialmente sobre los riñones para regular la excreción de NaCl. Como puede verse, dada la dependencia del líquido extracelular de la presión sanguínea, volumen vascular y gasto cardíaco, este complejo sistema está diseñado para asegurar una adecuada perfusión tisular. Debido a que los sensores iniciales de este sistema están localizados en los grandes vasos del sistema vascular, los cambios en el volumen vascular, la presión sanguínea y el gasto cardíaco son los principales A NIVEL CELULAR Las células neuroendocrinas del intestino (sobre todo del yeyuno) producen una hormona peptídica denominada uroguanilina como respuesta a la ingesta de NaCl. Un péptido relacionado, la guanilina, también lo produce el intestino (sobre todo, en el colon). Se ha observado que estas hormonas originan un aumento de la excreción de NaCl y agua por los riñones. Es interesante saber que ambas, guanilina y uroguanilina, se producen por la nefrona (la guanilina principalmente en el túbulo proximal, y la uroguanilina en el tubo colector), lo cual sugiere un papel paracrino de estos péptidos en la regulación intrarrenal del transporte de agua y NaCl. Las acciones de ambas están mediadas por la activación de la guanidil ciclasa (y también por la fosforilasa A2). En el túbulo proximal, la guanilina y la uroguanilina disminuyen la expresión de la Na+-K+ATPasa e inhiben la actividad del cotransportador Na+-H+ de la membrana apical. En el tubo colector, estos péptidos inhiben los canales del K+ (ROMK) en la membrana apical de las células principales, lo que indirectamente inhibe la reabsorción de Na+ por medio del cambio de la fuerza conductora para la entrada de Na+ a través de la membrana apical. Es interesante destacar que en los ratones que carecen del gen uroguanilina se ha encontrado una respuesta natriurética directa a la carga oral con NaCl. Estos ratones también tienen aumentada la presión sanguínea. Por tanto, la uroguanilina (y la guanilina) pueden ser hormonas importantes en la regulación de la excreción renal de NaCl como respuesta a los cambios en la ingesta de NaCl. factores que regulan la excreción renal de NaCl (v. más adelante). En un individuo sano, los cambios de volumen del líquido extracelular resultan en cambios, de forma paralela, en el volumen vascular, la presión sanguínea y el gasto cardíaco. Por tanto, un descenso del volumen (LEC), situación que se denomina contracción de volumen, ocasiona una reducción del volumen vascular, presión sanguínea y gasto cardíaco. Al contrario, un aumento del volumen (LEC), denominado expansión de volumen, origina un aumento del volumen vascular, la presión sanguínea y el gasto cardíaco. El cambio de estos parámetros cardiovasculares depende del grado de contracción o expansión de volumen y de efectividad de los mecanismos cardiovasculares reflejos (v. capítulos 18 y 19). Cuando una persona tiene un equilibrio negativo de Na+ el volumen (LEC) disminuye, y se reduce la excreción renal de NaCl. Al contrario, con un equilibrio positivo de Na+ existe un aumento del volumen (LEC) que ocasiona un aumento de la excreción renal de NaCl (natriuresis). Sin embargo, en algunas situaciones patológicas (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva y cirrosis hepática) la excreción renal de NaCl no refleja el volumen del líquido extracelular. En ambas situaciones éste está aumentado. Sin embargo, en vez de existir un aumento en la excreción renal de Na+ como sería de esperar, hay una reducción en la excreción renal de NaCl. Para explicar la retención renal de Na+ es necesario entender el concepto de volumen efectivo circulante (VEC). A diferencia del líquido extracelular, el volumen efectivo circulante no es un líquido corporal medible y diferenciable en compartimentos. El VEC hace referencia a la proporción del líquido extracelular que está en el sistema vascular y perfunde eficazmente a los tejidos (otros términos habitualmente utilizados son volumen sanguíneo efectivo y volumen arterial efectivo). De forma más específica, el volumen efectivo circulante refleja la actividad de los sensores de volumen localizados en el sistema vascular (v. más adelante). En los individuos sanos, el volumen efectivo circulante varía directamente con el volumen del líquido extracelular y, en particular, con el volumen del sistema vascular (arterial y venoso), presión arterial y gasto cardíaco. Sin embargo, como se ha mencionado, éste no es el caso en ciertas condiciones patológicas. Las secciones restantes de este capítulo examinan la relación del volumen del LEC y la excreción renal de NaCl en los adultos en los que los cambios en el volumen circulante efectivo y en el volumen LEC se producen de forma paralela. Sistemas sensibles al volumen El volumen del líquido extracelular (o volumen circulante efectivo), está monitorizado por múltiples sensores (tabla 34-4). Varios de estos sensores están localizados ● Tabla 34-4. Sensores de Na+ y volumen I. Vasculares A. Baja presión 1. Aurícula cardíaca 2. Vasos pulmonares B. Alta presión 1. Seno carotídeo 2. Arco aórtico 3. Aparato yuxtaglomerular renal II. Sistema nervioso central III. Hepáticos KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal Apli c ac ión clí ni ca © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los pacientes con fallo cardíaco congestivo presentan con frecuencia un volumen extracelular aumentado, que se manifiesta con un aumento del volumen plasmático y acumulación del líquido intersticial en los pulmones (edema pulmonar) y en los tejidos periféricos (edema generalizado). Este exceso de líquido es el resultado de la retención de agua y NaCl por los riñones. La respuesta renal (retención de agua y NaCl) es paradójica, ya que el volumen de líquido extracelular está aumentado. Sin embargo, este líquido no se halla en el sistema vascular, sino en el compartimento intersticial. Además, la presión sanguínea y el gasto cardíaco pueden estar disminuidos por el fallo cardíaco. Entonces, los sensores localizados en el sistema vascular responden como lo harían en presencia de una contracción de volumen del líquido extracelular, causando retención de NaCl y agua por los riñones. En esta situación, el volumen circulante eficaz está disminuido. En los pacientes con cirrosis hepática avanzada, se acumulan grandes cantidades de líquido en la cavidad peritoneal. Este líquido, denominado ascitis, es un componente del líquido extracelular, y resulta de la retención de NaCl y agua por los riñones. De nuevo, la respuesta de los riñones en esta situación parece paradójica si sólo se considera el volumen del líquido extracelular. En la cirrosis hepática avanzada existe una retención de sangre en la circulación esplénica (el hígado lesionado impide el drenaje de la sangre desde la circulación esplénica a través de la vena porta). Además, el volumen y la presión sanguínea están disminuidos en la zona del sistema vascular en la que están localizados los sensores, pero la presión venosa en el sistema portal está aumentada, lo cual favorece el trasudado de líquido al interior de la cavidad peritoneal. Por tanto, los riñones responden como lo harían en presencia de una contracción de volumen del líquido extracelular, reteniendo agua y NaCl con acúmulo de líquido ascítico. Como en el caso de fallo cardíaco congestivo, el volumen eficaz está disminuido. en el sistema vascular monitorizando su llenado y presión. Estos receptores clásicamente se denominan receptores de volumen, y debido a que responden a la resistencia inducida por la presión en la pared del receptor (p. ej., vasos sanguíneos, aurículas) se denominan barorreceptores (v. anteriormente). Los sensores en el hígado y en el SNC se conocen peor, y no parecen tan importantes como los sensores vasculares para monitorizar el volumen del líquido extracelular. Sensores vasculares de baja presión y volumen Los receptores de volumen (barorreceptores) están localizados en las paredes de las aurículas, ventrículo derecho y grandes vasos pulmonares, respondiendo a la distensión de estas estructuras (v. también capítulos 18 y 19). Debido a que las zonas de baja presión del sistema circulatorio tienen una zona de alta complianza, estos sensores responden principalmente al llenado del sistema vascular. Estos barorreceptores, envían señales al tronco cerebral vía fibras aferentes de los nervios glosofaríngeo y vago. La actividad de estos sensores modula tanto la respuesta simpática de los nervios como la se- 609 creción de ADH. Por ejemplo, un descenso en el llenado de los vasos pulmonares y de la aurícula estimula la secreción de ADH y aumenta la actividad simpática. Por el contrario, la distensión de estas estructuras disminuye la actividad nerviosa simpática. En general, es necesario un cambio en el volumen sanguíneo y la presión de un 5-10% para provocar una respuesta. Las aurículas poseen un mecanismo adicional relacionado con el control de la excreción renal de NaCl. Los miocitos de la aurícula sintetizan y almacenan una hormona peptídica. Esta hormona, denominada péptido natriurético atrial (PNA), se libera cuando se distiende la aurícula, reduciendo la presión sanguínea y aumentando la excreción de NaCl y agua por los riñones, por medio de mecanismos que se expondrán más adelante en este capítulo. Los ventrículos cardíacos también producen un péptido natriurético, denominado péptido natriurético cerebral, llamado así porque se aisló inicialmente en el cerebro. Al igual que el péptido natriurético atrial, es liberado por los monolitos del ventrículo cuando éste se distiende. Esta acción es similar a la del PNA. Sensores vasculares de alta presión y volumen Los barorreceptores también están presentes en la parte arterial del sistema circulatorio. Se localizan en las paredes del seno carotídeo, del arco aórtico y arteriolas aferentes de los riñones. Los barorreceptores del arco aórtico y carotídeos envían impulsos al tronco cerebral vía fibras afrentes de los nervios glosofaríngeo y vago. La respuesta a estos estímulos altera la actividad simpática y la secreción de ADH. Un aumento de presión tiende a reducir la actividad simpática (y a activar la actividad nerviosa parasimpática). La sensibilidad de los barorreceptores de alta presión es similar a la de los de baja presión del sistema vascular; son necesarios cambios del 5-10% en la presión para provocar una respuesta. El aparato yuxtaglomerular de los riñones (v. capítulo 32), particularmente la arteriola aferente, responde directamente a los cambios de presión. Si la presión de perfusión en la arteriola aferente está disminuida, la renina se libera de los miocitos. La secreción de renina está suprimida cuando la presión de perfusión es elevada. Como se describe más adelante en ese capítulo, la renina determina los niveles sanguíneos de angiotensina-II y aldosterona, los cuales desempeñan un importante papel en la regulación de la excreción renal de NaCl. De los dos tipos de barorreceptores, parece que son más importantes los situados en la zona de alta presión del sistema vascular en cuanto a su influencia sobre el tono simpático y la secreción de ADH. Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva a menudo tienen un volumen vascular aumentado, con dilatación auricular y ventricular. Por tanto, cabría esperar que existiera un descenso del tono simpático y se inhibiera la secreción de ADH a través de los barorreceptores de baja presión. Sin embargo, el tono simpático está a menudo aumentado, y la secreción de ADH está estimulada en estos pacientes (y el sistema renina-angiotensina-aldosterona también está activado). Esto refleja la actividad de los barorreceptores de alta presión como respuesta a la disminución de la presión sanguínea y el gasto cardíaco secundarios a fallo cardíaco (los barorreceptores detectan un volumen efectivo circulante disminuido). 610 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Apli caci ón c lín ic a La constricción de la arteria renal por una placa ateroesclerótica, por ejemplo, disminuye la presión de perfusión a ese riñón. La arteriola aferente del aparato yuxtaglomerular detecta esta disminución en la presión de perfusión y origina un aumento de secreción de renina. Los niveles altos de renina aumentan la producción de angiotensina-II, la cual, en definitiva, aumenta la presión sanguínea sistémica por medio de su efecto vasoconstrictor sobre las arteriolas a través del sistema vascular. El aumento de la presión sanguínea sistémica es registrado por el aparato yuxtaglomerular del riñón contralateral (el riñón sin estenosis de la arteria renal), suprimiendo la secreción de renina en este riñón. Además, los altos niveles de angiotensina-II actúan inhibiendo la secreción de renina por el riñón contralateral (retroalimentación negativa). El tratamiento de los pacientes con estenosis de las arterias renales incluye la reparación quirúrgica de la arteria estenótica, la administración de bloqueadores del receptor de angiotensina-II o de fármacos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA). Los inhibidores de la ECA bloquean la conversión de la angiotensina-I en angiotensina-II. Sensores hepáticos El hígado contiene sensores de volumen que, aunque no de forma tan importante como los sensores vasculares, pueden regular la excreción renal de NaCl. Un tipo de sensor hepático responde a la presión de la vascularización hepática como los barorreceptores de baja presión. Parece existir un segundo tipo de sensor en el hígado que responde a la concentración de Na+ en la sangre portal que entra en el hígado. Las señales aferentes procedentes de ambos tipos de receptores se envían a la misma área del tronco cerebral en la que convergen las fibras aferentes de los receptores de alta y baja presión. El aumento de presión en los vasos hepáticos o un aumento en la concentración de Na+ en la sangre portal originan un descenso en la actividad simpática nerviosa eferente*. Como se describe más adelante, este descenso en la actividad nerviosa simpática ocasiona un aumento de la excreción renal de NaCl. Sensores de Na+ del sistema nervioso central Al igual que los sensores hepáticos, los sensores del SNC no parecen ser tan importantes como los sensores vasculares en el control del volumen del líquido extracelular y en el control de la excreción renal de NaCl. Sin embargo, las alteraciones en la concentración de [Na+] de la sangre que llega al cerebro a través de las arterias carótidas o en la [Na+] del líquido cerebroespinal (FCS) modulan la excreción renal de NaCl. Parece que estos sensores están localizados en el hipotálamo. La angiotensina-II y el péptido natriurético son generados en el hipotálamo. Estas señales generadas localmente, junto con la angiotensina-II y el péptido natriurético generados sistémicamente, parecen *Los sensores hepáticos también parecen estar implicados en la regulación de la absorción gastrointestinal de NaCl. Por ejemplo, cuando la concentración de Na+ en la sangre de la vena porta está aumentada, se observa una disminución refleja de la absorción de NaCl en el yeyuno. ● Tabla 34-5. Señales implicadas en el control de excreción renal de agua y NaCl Nervios simpáticos renales (↑ actividad: ↓ excreción de NaCl) ↓ FG ↑ Secreción de renina ↑ Reabsorción de Na+ a lo largo de la nefrona Renina-angiotensina-aldosterona (↑ secreción: ↓ excreción de NaCl ) ↑ Angiotensina-II: estimula reabsorción de Na+ a lo largo de la nefrona ↑ Aldosterona: estimula la reabsorción de Na+ en la parte gruesa del asa ascendente de Henle, túbulo distal y tubo colector ↑ Angiotensina-II: estimula la secreción de ADH Péptidos natriuréticos: PNA, BNP y urodilatina (↑ secreción: ↑ excreción de NaCl) ↑ FG ↓ Secreción de renina ↓ Secreción de aldosterona (indirectamente vía ↓ de angiotensina-II y directamente sobre la glándula suprarrenal) ↓ Reabsorción de agua y NaCl por el tubo colector ↓ Secreción de ADH e inhibición de la acción de ADH sobre el túbulo distal y el tubo colector ADH (↑ secreción: ↓ excreción de H2O) ↑ Reabsorción de H2O por el túbulo distal y el tubo colector desempeñar un papel en la modulación del sistema sensor de Na+ del SNC. De los sensores de volumen y Na+ ya descritos, los que están localizados en el sistema vascular se conocen mejor. Por tanto, el resto del capítulo se centrará en los sensores de volumen vascular (barorreceptores) y su papel en la regulación de la excreción renal de NaCl. Señales de los sensores de volumen Cuando los sensores de volumen vascular detectan un cambio en el volumen de líquido extracelular, envían señales a los riñones que causan un ajuste apropiado de la excreción de NaCl y agua. De esta forma, cuando el volumen del líquido extracelular se expande, aumenta la excreción de NaCl y agua. Por el contrario, si existe una contracción de volumen, la excreción renal de NaCl y agua disminuye. Las señales que participan en el acoplamiento de los sensores de volumen y los riñones son tanto neurales como hormonales. Estas señales se resumen en la tabla 34-5, así como sus efectos sobre la excreción renal de NaCl y agua. Nervios simpáticos renales Como se describe en el capítulo 33, las fibras nerviosas simpáticas inervan tanto las arteriolas aferente y eferente del glomérulo como a las células de la nefrona. Con la contracción de volumen, la activación de los receptores vasculares de baja y alta presión origina la estimulación de la actividad nerviosa simpática, incluyendo las de las fibras que inervan a los riñones. Esto tiene los siguientes efectos: 1. Las arteriolas aferente y eferente se contraen (acción mediada por receptores a-adrenérgicos). Esta vasoconstricción (el efecto es mayor en la arteriola aferente) disminuye la presión hidrostática en la luz del capilar glomerular, lo cual tiene como resultado un descenso en el filtrado glomerular, que conlleva una disminución de la carga de Na+ filtrada por las nefronas. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal 2. La secreción de renina es estimulada por las células de la arteriola aferente (mediada por receptores b-adrenérgicos). Como se describe más adelante, la renina aumenta los niveles circulantes de angiotensina-II y aldosterona, que estimulan la reabsorción de Na+ por la nefrona. 3. La reabsorción de NaCl a lo largo de la nefrona es estimulada directamente mediante los receptores a-adrenérgicos de las células de la nefrona. Debido a la gran cantidad de Na+ reabsorbido por el túbulo proximal, el efecto del aumento de la actividad nerviosa simpática es cuantitativamente más importante a este nivel. Como resultado de estas acciones, la actividad simpática aumentada disminuye la excreción de NaCl, como respuesta adaptativa para intentar restaurar el volumen del líquido extracelular a la normalidad, estado conocido como euvolemia. Con la expansión del volumen del líquido extracelular, la actividad simpática en el riñón disminuye. Esto generalmente revierte el efecto anteriormente descrito. Sistema renina-angiotensina-aldosterona Las células de las arteriolas aferentes (células yuxtaglomerulares), son el lugar de síntesis, almacenamiento y liberación de la enzima proteolítica renina. En la estimulación de la secreción de renina hay tres factores importantes: 1. Presión de perfusión. La arteriola aferente se comporta como un barorreceptor de alta presión. Cuando la presión de perfusión renal disminuye, se estimula la secreción de renina. Al contrario, un aumento en la presión de perfusión inhibe la liberación de renina. 2. Actividad nerviosa simpática. La activación de las fibras nerviosas simpáticas que inervan las arteriolas aferentes aumentan la secreción de renina (mediada por receptores b-adrenérgicos). La secreción de renina disminuye a medida que desciende la actividad nerviosa simpática renal. 3. Aporte de NaCl a la mácula densa. El aporte de NaCl a la mácula regula el filtrado glomerular por un proceso denominado regeneración tubuloglomerular © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. A NIVEL CELULAR Recientemente, se ha descubierto una nueva «hormona renal», un dinucleótido flavina-adenina amino-oxidasa dependiente, denominada renalasa. La renalasa es similar en su estructura a la monoamino-oxidasa, y metaboliza catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina). Otros tejidos también expresan renalasa (músculo esquelético, corazón, intestino delgado), pero los riñones la segregan a la circulación. Los individuos con insuficiencia renal crónica tienen niveles plasmáticos muy bajos de renalasa; por tanto, el riñón es la fuente principal de enzima circulante. En animales de experimentación, la infusión de renalasa disminuye la presión sanguínea y la contractilidad cardíaca. Aunque el papel preciso de la renalasa en la regulación de la función cardiovascular y la presión sanguínea no se conoce, puede ser importante en la modulación de la respuesta del sistema nervioso simpático, especialmente a nivel renal. 611 (v. capítulo 32). Además, la mácula densa desempeña un papel en la secreción de renina. Cuando el aporte de NaCl a la mácula densa está disminuido, la secreción de renina se potencia. Al contrario, un aumento en el aporte de NaCl inhibe la secreción de renina. De este modo, la mácula densa, mediante la secreción de renina, ayuda a mantener la presión arterial sistémica cuando el volumen vascular está disminuido. En este caso, disminuye la perfusión de los tejidos corporales (incluidos A NIVEL CELULAR Aunque muchos tejidos expresan renina (p. ej., el cerebro, el corazón, las glándulas suprarrenales), la principal fuente de renina circulante es el riñón. La renina es segregada por las células del aparato yuxtaglomerular localizado en la arteriola aferente. A nivel celular, la secreción de renina está mediada por la fusión de glándulas que contienen renina con la membrana luminal de la célula. Este proceso es estimulado por el descenso en la concentración intracelular de Ca++ de forma opuesta a la mayoría de las células secretoras en las que la secreción es estimulada por un aumento en la concentración de Ca++ intracelular. También es estimulada por un aumento del AMPc. Además, cualquier cosa que aumente la [Ca++], inhibirá la secreción de renina. Esto incluye la estenosis de la arteriola eferente (control miogénico de la secreción de renina), la angiotensina-II (inhibición retrógrada) y la endotelina. Al contrario, cualquier cosa que aumente el AMPc intracelular estimulará la secreción de renina. Esto incluye la acción de la noradrenalina vía receptores b-adrenérgicos y la prostaglandina E2. El aumento en el GMPc intracelular estimula la secreción de renina en algunas situaciones, e inhibe su secreción en otras. Dos sustancias importantes que aumentan el GMPc son el PNA y el óxido nítrico. Ambas inhiben la secreción de renina. El control de la secreción de renina por la mácula densa es completo y parece involucrar algunos factores paracrinos. Por ejemplo, cuando el aporte de NaCl a la mácula densa está aumentado, el ATP (y quizás también la adenosina) se libera a través de la membrana basolateral. La unión del ATP a los receptores de las células mesangiales extraglomerulares resulta en un aumento de la concentración intracelular de Ca++. Debido a que las células mesangiales están unidas a las células yuxtaglomerulares por uniones gap, el Ca++ intracelular de las células yuxtaglomerulares también aumenta, y la secreción de renina es suprimida. Este aumento en la concentración intracelular de Ca++ de las células mesangiales también hace aumentar la Ca++ intracelular en las células del músculo liso de la arteriola aferente (de nuevo, vía unión gap), dando como resultado vasoconstricción y, por tanto, disminución del FG (v. también el capítulo 32). Cuando el aporte de NaCl a la mácula densa está disminuido, la liberación de ATP y adenosina está suprimida, y la concentración de Ca++ intracelular de las células mesangiales y del músculo liso disminuye. Esto estimula la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares, y la arteriola aferente se dilata. Además, con el descenso del aporte de NaCl, las células de la mácula densa liberan prostaglandina E2, la cual también estimula la secreción de renina y origina la dilatación de la arteriola aferente. 612 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología ● Figura 34-6. Representación esquemática de los Cerebro componentes esenciales del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La activación de este sistema resulta en un descenso de la excreción de Na+ y agua por los riñones. Nota: La angiotensina-I es convertida en angiotensina-II por la ECA, la cual está presente en todas las células vasculares endoteliales. Como se muestra, las células endoteliales del pulmón desempeñan un papel significativo en este proceso de conversión. ADH Angiotensina-II Angiotensina-I Angiotensinógeno Pulmón Angiotensina-II Glándula suprarrenal Aldosterona Hígado Renina Riñón ↓ Excreción de Na+ ↓ Excreción de H2O los riñones). Esto, al final, origina un descenso del FG y de la carga de NaCl filtrada. La disminución de aporte de NaCl a la mácula densa estimula entonces la secreción de renina, la cual actúa a través de la angiostensina-II (potente vasoconstrictor) para aumentar la presión sanguínea y mantener así la perfusión tisular. La figura 34-6 resume los componentes esenciales del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La renina exclusivamente no tiene una función fisiológica; sólo funciona como una enzima proteolítica. Su sustrato es una proteína circulante, el angiotensinógeno, que es producido por el hígado. Éste, a través de la renina, se convierte en un péptido de 10 aminoácidos, la angiotensina-I. Ésta tampoco tiene una función fisiológica conocida. La angiotensina-I se convierte en un péptido de ocho aminoácidos, la angiotensina-II, por medio de una enzima conversora (ECA) que se encuentra en la superficie de las células endoteliales vasculares (las células endoteliales pulmonares y renales son lugares importantes para la conversión de angiotensina-I en angiotensina-II). La ECA también degrada la bradiquinina, un potente vasodilatador*. La angiotensina-II tiene varias funciones fisiológicas importantes que incluyen: 1. Estimulación de la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. 2. Vasoconstricción arteriolar, que aumenta la presión sanguínea. 3. Estimulación de la secreción de ADH y de la sed. *Las células endoteliales expresan otra enzima conversora de la angiotensina (ECA2). Ésta se escinde en un solo aminoácido de la angiotensina-I. Lo más importante es que degrada la angiotensina-II, pero no la bradiquinina. Además, la ECA2 puede servir como contrarregulador del efecto de la ECA, la cual genera un potente vasoconstrictor, la angiotensina-II, y degrada el vasodilatador bradiquinina. 4. Aumento de la reabsorción de NaCl por el túbulo proximal, la parte gruesa del asa ascendente de Henle, el túbulo distal y el tubo colector. El efecto sobre el túbulo proximal es el mayor de todos. La angiotensina-II es un importante segretagogo para la aldosterona. El aumento de [K+] es otro estímulo importante para la secreción de aldosterona (v. capítulo 35). La aldosterona es una hormona esteroidea producida por las células glomerulosas de la corteza adrenal. Actúa de distintas formas sobre el riñón (v. también los capítulos 35 y 36). Con respecto a la regulación del volumen del líquido extracelular, la aldosterona reduce la excreción renal de NaCl, estimulando su reabsorción por la parte gruesa del asa ascendente de Henle, el túbulo distal y el tubo colector. El efecto de la aldosterona sobre la excreción renal de NaCl depende principalmente de su capacidad para estimular la reabsorción de Na+ tanto en el túbulo distal como en el tubo colector. (Nota: estos segmentos con frecuencia se denominan nefrona distal, aldosterona sensible.) La aldosterona realiza muchas acciones sobre las células respondedoras (v. también el capítulo 33). Es importante su acción de aumento de la cantidad de cotransportadores Na+-Cl- en la membrana apical de las células de la porción proximal del túbulo distal y de la cantidad de canales del Na+ (ENa) en la membrana apical de las células principales de la última porción del túbulo distal y del tubo colector (la actividad de los canales del Na+ también está aumentada). Estas acciones de la aldosterona aumentan la entrada de Na+ al interior de las células a través de la membrana apical. La salida de Na+ de las células a través de la membrana basolateral se debe a la acción de la Na+-K+-ATPasa, cuya cantidad aumenta también por la aldosterona. Además, la aldosterona aumenta la reabsorción de Na+ desde el líquido tubular por los segmentos distales de la nefrona, mientras que los KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal A NIVEL CELULAR La respuesta a la aldosterona tiene dos fases. En la fase inicial, que se produce en minutos, la reabsorción de Na+ en la nefrona distal aldosterona-sensible aumenta, sin que se produzcan cambios en la cantidad de transportadores. Esta fase refleja tanto la activación de los transportadores existentes como la inhibición del proceso celular normal de eliminación y reciclaje de las proteínas trasportadoras de membrana (v. capítulo 1). Por medio del enlentecimiento de este proceso de recuperación se retienen más receptores en la membrana, lo cual aumenta la entrada de Na+ en las células a través de la membrana apical (v. capítulo 33 para más detalles). En la segunda fase, que se produce con un retraso de varias horas, hay una síntesis aumentada de proteínas transportadoras de Na+, incluyendo el cotransportador Na+-Cl- (NCC/TSC) en la parte inicial del túbulo distal, de la subunidad α del canal del Na (ENaC)* en la parte final del túbulo distal y tubo colector y de la subunidad α de Na+-K+-ATPasa en los mismos segmentos. *ENaC está compuesto por tres subunidades (α, β y γ). La subunidad α es la que limita el total. Por tanto, es la cantidad de esta subunidad la que determina la cantidad de ENaC en la membrana plasmática. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Apli c ac ión clí ni ca Las enfermedades de la corteza suprarenal pueden alterar los niveles de aldosterona y, además, perjudicar la capacidad renal de mantener el equilibrio de Na+ y la euvolemia. Con la secreción disminuida de aldosterona (hipoaldosteronismo), la reabsorción de Na+, principalmente por la nefrona distal aldosterona sensible, está disminuido, y el NaCl se pierde por la orina. Debido a que la cantidad de NaCl que se pierde por la orina puede exceder la cantidad del que se ingiere en la dieta, se origina un equilibrio negativo de Na+ y el volumen extracelular disminuye. Como respuesta a esta contracción de volumen, aumenta el tono simpático, y los niveles de renina, angiotensina-II y ADH están elevados. Con el aumento de la secreción de aldosterona (hiperaldosteronismo), los efectos son los opuestos. La reabsorción de Na+ por la nefrona distal aldosterona sensible, está aumentada, y la excreción de NaCl está disminuida. Como consecuencia, el volumen extracelular está aumentado, el tono simpático está disminuido y los niveles de renina, angiotensina-II y ADH están disminuidos. Como se describe más adelante, en este proceso de ajuste los niveles de PNA y BNP también están aumentados. niveles reducidos de aldosterona disminuyen la cantidad de Na+ reabsorbido por estos segmentos. Como se ha destacado, la aldosterona también aumenta la reabsorción de Na+ por las células en la parte gruesa del asa ascendente de Henle, aunque en menor grado que en la nefrona distal sensible a la aldosterona. Esta acción probablemente refleja la entrada aumentada de Na+ al interior de las células a través de la membrana apical (más probablemente por el cotransportador de la membrana apical I Na+-1K+-2Cl–) y la salida aumentada de Na+-K+-ATPasa a través de la membrana basolateral. 613 Como se resume en la tabla 34-5, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como ocurre en la depleción de volumen del líquido extracelular, disminuye la excreción de NaCl por los riñones. Este sistema se suprime con la expansión de volumen extracelular y entonces aumenta la excreción renal de NaCl. Péptidos natriuréticos El organismo produce diversas sustancias que actúan sobre los riñones aumentando la excreción de Na+*. De ellos, los péptidos natriuréticos producidos por el corazón y los riñones son los que se conocen mejor, y se tratarán de forma preferente a continuación. El corazón produce dos péptidos natriuréticos. Los miocitos auriculares producen y almacenan la hormona peptídica PNA, y los miocitos ventriculares producen y almacenan BNP. Ambos péptidos son secretados cuando el corazón se dilata (durante la expansión de volumen y con el fallo cardíaco) y actúan relajando el músculo liso y promoviendo la excreción de NaCl y agua por los riñones. Los riñones también producen un péptido natriurético denominado urodilatina. Sus acciones se limitan a favorecer la excreción renal de NaCl. En general, las acciones de estos péptidos natriuréticos están relacionadas con la excreción renal de NaCl y agua, antagonizan las del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Estas acciones incluyen: 1. Vasodilatación de la arteriola aferente y vasoconstricción de la arteriola eferente del glomérulo. Esto aumenta el filtrado glomerular y la carga filtrada de Na+. 2. Inhibición de la secreción de renina por las arteriolas aferentes. 3. Inhibición de la secreción de aldosterona por las células glomerulosas de la corteza adrenal. Esto se produce por dos mecanismos: a) inhibición de la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares y, como consecuencia, reducción de la angiotensina-II, inductora de la secreción de aldosterona, y b) inhibición directa de la secreción de aldosterona por las células glomerulosas de la corteza adrenal. 4. Inhibición de la reabsorción de NaCl por el tubo colector, la cual en parte también está causada por los bajos niveles de aldosterona. Sin embargo, los péptidos natriuréticos también actúan directamente en las células de los tubos colectores. A través del segundo mensajero GMPc, los péptidos natriuréticos inhiben los canales de cationes en la membrana apical y, por tanto, desciende la absorción de Na+. Este efecto tiene lugar predominantemente en la porción medular del tubo colector. 5. Inhibición de la secreción de ADH por la pituitaria posterior y de la acción de la ADH en el tubo colector y, además, aumenta la excreción de agua en orina. Los anteriores efectos de los péptidos natriuréticos aumentan la excreción de NaCl y agua por los riñones. *La uroguanilina y la adrenomedulina son dos ejemplos de estas sustancias. Como se expondrá más tarde, la uroguanilina aumenta la excreción renal de NaCl y puede servir para regular ésta, así como la ingesta de NaCl. La adrenomedulina se produce por muchos tejidos, incluyendo el corazón, los riñones y la médula adrenal (de la que deriva su nombre). Se segrega como respuesta a varios factores, como: citocinas, angiotensina-II, endotelina y aumento del estrés de las células endoteliales. Aunque existen diferencias estructurales entre PNA y BNP, sus acciones son similares en tanto que disminuyen la presión sanguínea, aumentan el FG, suprimen la angiotensina-II, y originan un aumento de la excreción de NaCl. 614 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Hipotéticamente, ante una reducción de los niveles circulantes de estos péptidos cabría esperar que descendiera la excreción de NaCl y agua, pero no ha sido publicada ninguna evidencia convincente de ello. Hormona antidiurética Como se ha indicado previamente, un descenso en el volumen extracelular estimula la secreción de ADH por la pituitaria posterior. Los niveles elevados de ADH disminuyen la excreción de agua por los riñones, lo cual sirve para restablecer la euvolemia. Control de la excreción de NaCl durante la euvolemia El mantenimiento del equilibrio de Na+ y, por tanto, de la euvolemia, requiere que exista una correspondencia precisa entre la cantidad de Na+ ingerido y el excretado. Como se ha indicado anteriormente, los riñones son la vía principal para la excreción de NaCl. De acuerdo con esto, en un individuo euvolémico se puede comparar la cantidad diaria de NaCl excretado en orina con la ingerida. La cantidad de NaCl excretada por los riñones puede variar extensamente. En condiciones de restricción salina (p. ej., dieta baja en Na+), prácticamente no aparece Na+ en orina. Al contrario, en los individuos que ingieren grandes cantidades de NaCl la excreción renal de éste puede exceder los 1.000 mEq/día. Los riñones requieren algunos días para responder al máximo a las variaciones en la ingesta de NaCl con la dieta. Durante el período de transición, la excreción no se equilibra con la ingesta, y el individuo tiene tanto un equilibrio positivo de Na+ (ingesta > excreción) como negativo (excreción < ingesta). Cuando el equilibrio de Na+ está alterado durante estos períodos de transición, el volumen de líquido extracelular se modifica de forma paralela. La excreción de agua regulada por el sistema de la ADH se ajusta para mantener una osmolalidad plasmática constante. El resultado es un cambio isoosmótico en el líquido extracelular. Así, con un equilibrio positivo de Na+, el volumen extracelular se expande (detectado por un aumento agudo del peso corporal), mientras que con un equilibrio negativo se contrae (descenso agudo del peso corporal). Finalmente, la excreción renal de NaCl se estabiliza y de nuevo se equilibra con la ingesta. El tiempo para que esto se produzca varía (horas a días), y depende de la magnitud del cambio en la ingesta de NaCl. La adaptación a grandes cambios en la ingesta requiere más tiempo que la adaptación a pequeños cambios. Los rasgos generales de manejo del Na+ a lo largo de la nefrona deben ser entendidos para comprender cómo se regula la excreción renal de Na+ (v. capítulo 33: mecanismos celulares de transporte de Na+ a lo largo de la nefrona). La mayor parte de la carga de Na+ filtrada (67%) se reabsorbe en el túbulo proximal. El 25% adicional se reabsorbe en la parte gruesa del asa ascendente de Henle y el resto por el túbulo distal y el tubo colector (fig. 34-7). En un adulto sano, la carga filtrada de Na+ es de aproximadamente 25.000 mEq/día. ● Ecuación 34-5 Carga filtrada de Na+ = FG × Na plasmático = (180 l/día) × (140 mEq/l) = 25.200 mEq/día Con una dieta normal, menos del 1% de esta carga filtrada se excreta por la orina (aproximadamente, 140 mEq/día)*. Debido a la gran cantidad de la carga de Na+ filtrada, pequeños cambios en la reabsorción de Na+ pueden afectar de forma muy importante al equilibrio de Na + y, así, al volumen extracelular. Por ejemplo, un aumento en la excreción de Na+ del 1 al 3% de la carga filtrada representa una pérdida diaria adicional de 500 mEq/día de Na+. Debido a que la [Na+] en el líquido extracelular es de 140 mEq/día, tal pérdida de Na+ podría disminuir el volumen del líquido extracelular en más de 3 l (la excreción de agua se mantiene proporcional a la pérdida de Na+ para mantener la osmolalidad corporal constante: 500 mEq/día/140 mEq/l = 3,6 l/día de pérdida de líquido). Esta pérdida de líquido en un individuo adulto podría representar un descenso del 26% en el volumen del líquido extracelular. En los sujetos euvolémicos, los segmentos distales de el asa de Henle (túbulo distal y tubo colector) son los principales segmentos de la nefrona donde se reajusta la reabsorción de Na+ para mantener la excreción adecuada a la ingesta en la dieta. Sin embargo, esto no significa que el resto de porciones de la nefrona no estén implicadas en este proceso. Debido a que la capacidad de reabsorción del túbulo distal y del tubo colector es limitada, otras porciones de la nefrona (túbulo proximal y asa de Henle) deben reabsorber el grueso de la carga filtrada de Na+. Así, durante la euvolemia el manejo del Na+ por la nefrona puede explicarse por dos procesos: 1. La reabsorción de Na+ por el túbulo proximal y el asa de Henle está regulada de tal forma que una cantidad relativamente constante de la carga filtrada de Na + llega al túbulo distal. La acción combinada del túbulo proximal y el asa de Henle permite reabsorber aproximadamente el 92% del Na+ filtrado y, así, el 8% llega al túbulo distal. 2. La reabsorción de esta porción remanente de la carga filtrada de Na+ por el túbulo distal y el tubo colector está regulada de tal forma que la cantidad de Na+ eliminada por la orina se equipara a la cantidad ingerida en la dieta. Así, estos últimos segmentos de la nefrona realizan los ajustes finales en la excreción de Na+ para mantener un estado de euvolemia. Mecanismos para mantener un aporte constante de NaCl al túbulo distal Varios mecanismos mantienen un aporte constante de Na+ al túbulo distal. Estos procesos son: la autorregulación del FG (y, así, de la cantidad de Na+ filtrado), el equilibrio tubuloglomerular y la dependencia de la cantidad de Na+ reabsorbido por el asa de Henle de la carga filtrada. La autorregulación del FG (v. capítulo 32) permite mantener una fracción de filtración relativamente constante sobre un amplio intervalo de presión de perfusión. Debido a que la fracción de filtración es constante, la carga filtrada de Na+ también es constante. A pesar del control autorregulador del FG, se producen pequeñas variaciones. Si estos cambios no son compensados con un ajuste apropiado de la reabsorción de Na+ por *El porcentaje de la carga filtrada eliminada por la orina se denomina fracción de excreción. En este ejemplo, la fracción de excreción de Na+ es de 140 mEq al día ÷ 25.200 mEq/día 5 0,005 o 0,5%. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 la nefrona, la excreción de Na+ puede cambiar de forma acusada. Afortunadamente, la reabsorción de Na+ en estado de euvolemia, especialmente por el túbulo proximal, cambia de forma proporcional a los cambios en el FG. Este fenómeno se denomina equilibrio glomerulotubular. Así, si el FG aumenta, la cantidad de Na+ reabsorbida por el túbulo proximal también aumenta. Ocurre lo contrario si el FG disminuye (v. capítulo 33 para una descripción más detallada del equilibrio tubuloglomerular). El mecanismo final que ayuda a mantener el aporte constante de Na+ al túbulo colector implica la capacidad del asa de Henle para aumentar su porcentaje de reabsorción como respuesta al aumento del aporte de Na+ que recibe. Regulación de la reabsorción de NaCl por el túbulo distal y el tubo colector Cuando el aporte de Na+ es constante, pequeños ajustes en la reabsorción de Na+ por el túbulo distal y, en menor grado, por tubo colector son suficientes para equilibrar la excreción con la ingesta. Como se ha puesto de manifiesto, un cambio tan pequeño como del 2% en la fracción de excreción de Na+ produce un cambio de más de 3 l en el volumen del líquido extracelular. La aldosterona es el regulador fundamental de la reabsorción de Na+ por el túbulo distal y el tubo colector y, por tanto, el principal regulador de la excreción de Na+ en esta situación. Cuando los niveles de aldosterona son elevados, la reabsorción de Na+ por estos segmentos está aumentada (excreción disminuida). Cuando los niveles de aldosterona están disminuidos, la reabsorción de Na+ está disminuida (excreción aumentada). Además de la aldosterona, otros factores, incluyendo los péptidos natriuréticos atriales, prostaglandinas, uroguanilina, adrenomedulina e inervación simpática, alteran la reabsorción de Na+ por el túbulo distal y el tubo colector. Sin embargo, los efectos de estos factores sobre la regulación de la reabsorción de Na+ por estos segmentos durante la euvolemia no está claro. Mientras las variaciones de la ingesta en la dieta de NaCl sean pequeñas, los mecanismos anteriormente descritos pueden regular la excreción renal de Na+ de forma apropiada y mantener la euvolemia. Sin embargo, estos mecanismos no pueden manejar eficazmente cambios significativos en la ingesta de NaCl. Cuando la ingesta de NaCl se modifica de forma significativa, se produce la expansión o la contracción del volumen extracelular. En estos casos, los factores adicionales actúan sobre los riñones para ajustar la excreción de Na+ y así restablecer el estado euvolemico. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 615 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal Control de la excreción de NaCl con expansión de volumen 4. Descenso de la secreción de renina y, por tanto, descenso de la producción de angiotensina-II. 5. Descenso de la secreción de aldosterona, lo cual está originado por la existencia de niveles reducidos de angiotensina-II y niveles elevados de péptido natriurético. La respuesta integral de la nefrona a estas señales se ilustra en la figura 34-8. Se producen tres respuestas generales a la expansión de volumen de líquido extracelular (los números que les corresponden están rodeados por un círculo): 1. El FG aumenta. El FG aumenta principalmente como resultado del descenso de la actividad nerviosa simpática. Las fibras nerviosas simpáticas inervan las arteriolas aferente y eferente del glomérulo y controlan su diámetro. Un descenso de la actividad simpática redunda en una dilatación arteriolar. Debido a que el efecto parece ser mayor en las arteriolas aferentes, la presión hidrostática en el capilar glomerular estará aumentada y, por tanto, aumentará el FG. Debido a que el flujo plasmático renal aumenta en mayor grado al que lo hace el FG, la fracción de filtración disminuye. Los péptidos natriuréticos también aumentan el FG por medio de la dilatación de la arteriola aferente y la constricción de la aferente. Los altos niveles de péptido natriurético que aparecen durante la expansión de volumen contribuyen a esta respuesta. Con el aumento de FG aumenta la carga de Na+ filtrada. 2. La reabsorción de Na+ disminuye en el túbulo proximal y en el asa de Henle. Muchos mecanismos pueden actuar para disminuir la reabsorción de Na+ por el túbulo proximal, pero el papel preciso de cada uno de ellos permanece controvertido. Debido a que la activación de las fibras nerviosas simpáticas que inervan estos segmentos de la nefrona estimulan la reabsorción de Na+, el descenso de la actividad nerviosa simpática que resulta de la expansión de volumen del líquido TD TP 5% 67% TC 3% ADA 25% Durante la expansión de volumen del líquido extracelular, los sensores vasculares de alta y baja presión envían señales a los riñones que resultan en un aumento de la excreción de NaCl y agua. Estas señales que actúan sobre los riñones incluyen: 1. Descenso de la actividad de los nervios simpáticos renales. 2. Liberación de PNA y BNP desde el corazón y urodilatina desde los riñones. 3. Inhibición de la secreción de ADH desde la pituitaria posterior y descenso de la acción de la ADH sobre el tubo colector. <1% ● Figura 34-7. Reabsorción segmentaria de Na+. El porcentaje de la carga de Na+ reabsorbido por cada segmento de la nefrona está indicado. TC: tubo colector cortical; TD: túbulo distal; TP: túbulo proximal; ADA: asa delgada ascendente. 616 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología ● Figura 34-8. Respuesta Expansión de volumen ↓ Actividad simpática ↓ Renina 1 ↓ Angiotensina-I integrada a la expansión de volumen LEC. Los números hacen referencia a la descripción de la respuesta en el texto. PNa+ [Na+]; R: reabsorción tubular de Na+; UNa+V: porcentaje de excreción de Na+. ↑ Urodilatina Corazón Pulmón 3 ↓ Angiotensina II ↑ PNA y BNP Glándula suprarrenal Cerebro ↓ ADH ↑ Excreción + de Na , H2O ↓ Aldosterona UNa+V = ↑ FGX × PNa+ – ↓ R extracelular, disminuye la reabsorción de Na+. Además, la angiotensina-II estimula de forma directa la reabsorción de Na+ por el túbulo proximal. Debido a que en esta situación los niveles de angiotensina-II también están disminuidos, la reabsorción de Na+ por el tubo proximal también disminuye. La presión hidrostática aumentada en los capilares glomerulares tiende a aumentar la presión hidrostática en los capilares peritubulares. Además, el descenso en la fracción de filtración disminuye la presión oncótica peritubular. Estas alteraciones en las fuerzas de Starling capilares disminuyen la reabsorción de solutos (p. ej., NaCl) y agua desde el espacio lateral intercelular y, así, originan una disminución de la reabsorción tubular (v. capítulo 33 para la descripción completa de este mecanismo). Tanto el aumento en la carga filtrada de Na+ como el descenso de la reabsorción de NaCl en el túbulo proximal producen como resultado la llegada de más NaCl al asa de Henle. La activación de la inervación simpática y la aldosterona estimulan la reabsorción de NaCl. La actividad simpática y los niveles bajos de aldosterona, como ocurre en la expansión de volumen, sirven para disminuir la reabsorción de NaCl por este segmento de la nefrona. Así, la fracción de la carga filtrada que llega al túbulo distal está aumentada. 3. La reabsorción de Na+ disminuye en el túbulo distal y en el tubo colector. Como se ha mencionado, la cantidad de Na+ que llega al tubo distal excede la que se observa en estado de euvolemia (la cantidad de Na+ que llega la túbulo distal varía en proporción al grado de expansión del volumen del líquido extracelular). Esta carga aumentada de Na+ sobrepasa la capacidad de reabsorción del túbulo distal y el tubo colector que está todavía más perjudicada por la acción de los péptidos natriuréticos y por el descenso de niveles de aldosterona en la circulación. El resultado final como respuesta a la expansión de volumen del líquido extracelular es la excreción de agua. A medida que aumenta la excreción de Na+, la osmolalidad plasmática comienza a descender. Este proceso hace descender la secreción de ADH, que también disminuye como respuesta a los elevados niveles de péptidos natriuréticos. Además, estos últimos inhiben la acción de la ADH sobre el tubo colector. Estos efectos juntos disminuyen la reabsorción de agua por los riñones. Así, la excreción de Na+ y agua se produce a la par, la euvolemia queda restaurada y la osmolalidad del líquido corporal permanece constante. El tiempo para que se produzca esta respuesta (horas o días) depende de la magnitud de la expansión de volumen. Así, si el grado de expansión es pequeño, los mecanismos que se acaban de describir, generalmente restauran la euvolemia en 24 horas. Sin embargo, con grandes grados de expansión del volumen extracelular, la respuesta puede llevar varios días. En definitiva, la respuesta renal a la expansión de volumen extracelular implica la acción integrada de todas las partes de la nefrona: a) la carga filtrada de Na+ aumenta; b) la reabsorción en el túbulo proximal y en el KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 34 617 Control de la osmolalidad y el volumen del líquido corporal asa de Henle está disminuida (el FG está aumentado, mientras que la reabsorción proximal está disminuida; en esta situación no existe equilibrio tubuloglomerular), y c) el aporte de Na+ al túbulo distal está aumentado. Este aumento del aporte, junto con la inhibición de la reabsorción en el túbulo distal y el tubo colector, tiene como resultado la excreción de una gran parte de la carga filtrada de Na+ y, así, se restaura la euvolemia. Control de la excreción de NaCl con la contracción de volumen Durante la contracción de volumen del LEC, los sensores vasculares de volumen de alta y baja presión envían señales a los riñones que reducen la excreción de NaCl y agua. Las señales que actúan sobre los riñones incluyen: 1. Aumento de la actividad nerviosa simpática. 2. Aumento de la secreción de renina, que resulta en un aumento de los niveles de angiotensina-II y en un aumento de la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. 3. Inhibición de la secreción de PNA y BNP por el corazón y de la urodilatina por los riñones. 4. Estimulación de la secreción de ADH por la pituitaria posterior. La respuesta integral de la nefrona a estas señales se ilustra en la figura 34-9 (los números correlativos a la misma están rodeados por un círculo): ● Figura 34-9. Respuesta in- 1. El filtrado glomerular disminuye. La constricción de la arteriola aferente aparece como resultado de la actividad nerviosa simpática aumentada. El efecto parece ser mayor sobre la arteriola aferente que sobre la eferente. Esto origina una caída de la presión hidrostática en el capilar glomerular y, por tanto, un descenso de FG. Debido a que el flujo plasmático renal disminuye más que el FG, la fracción de filtración aumenta. El descenso de FG, disminuye la carga filtrada de Na+. 2. La reabsorción de Na + por el túbulo proximal y el asa de Henle está aumentada. Muchos mecanismos aumentan la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal. Por ejemplo, el aumento de la actividad nerviosa simpática y de los niveles de angiotensina-II estimulan directamente la reabsorción de Na+. El descenso de la presión hidrostática en los capilares glomerulares también ocasiona un descenso en la presión hidrostática de los capilares peritubulares. Además, el aumento de la fracción de filtración tiene como resultado un aumento en la presión oncótica peritubular. Estas alteraciones en las fuerzas de Starling capilares facilitan el movimiento del líquido desde el espacio lateral intercelular al interior del capilar y, además, estimulan la reabsorción de solutos, NaCl y agua por el túbulo proximal (v. capítulo 33 para una descripción mas detallada). La carga filtrada reducida y la disminución de la reabsorción del túbulo proximal disminuyen el aporte de Na+ al asa de Henle. La actividad simpática nerviosa aumentada, así como los altos niveles de Contracción de volumen tegrada a la contracción de volumen LEC. Los números hacen referencia a la descripción de la respuesta en el texto. PNa+ [Na+]; R: reabsorción tubular de Na+; UNa+V: porcentaje de excreción de Na+. ↑ Actividad simpática ↑ Renina 1 ↑ Angiotensina-I Corazón Pulmón © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 3 ↓ PNA y BNP ↑ Angiotensina-II Cerebro Glándula suprarrenal ↑ ADH ↓ Excreción + de Na , H2O UNa+V = ↓ FGX × PNa+ – ↑ R ↑ Aldosterona 618 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología angiotensina-II y aldosterona, estimulan la reabsorción de Na+ por la parte gruesa del asa ascendente de Henle. Debido a que la actividad nerviosa simpática está aumentada y los niveles de angiotensina-II y aldosterona están elevados durante la contracción de volumen, cabe esperar un aumento de la reabsorción de Na+ por este segmento. Así, llega menor cantidad de Na+ al túbulo distal. 3. La reabsorción de Na+ por el túbulo distal y el tubo colector está mejorada. La pequeña cantidad de Na+ que llega al túbulo distal es casi completamente reabsorbida debido a que el transporte en este segmento y en el tubo colector está mejorado. El estímulo para la reabsorción de Na+ por el túbulo distal y el tubo colector está inducido principalmente por los niveles aumentados de aldosterona. Además, los niveles plasmáticos de péptido natriurético que inhiben la reabsorción en el tubo colector están disminuidos. Finalmente, la reabsorción de agua por la última porción del túbulo distal y colector se ve favorecida por la ADH, cuyos niveles están elevados a través de la activación de los sensores vasculares de alta y baja presión, así como por los niveles elevados de angiotensina-II. Como resultado, la excreción de agua está disminuida. Debido a que tanto el Na+ como el agua son retenidos por los riñones en la misma proporción, la euvolemia se restablece y la osmolalidad corporal se mantiene constante. El tiempo para que se produzca esta expansión de volumen (horas a días) y el grado de recuperación de la euvolemia dependen de la magnitud de la contracción de volumen, así como de la ingesta de Na+ en la dieta. En definitiva, la respuesta de la nefrona a la contracción de volumen implica la acción integrada de todos estos hechos: a) la carga filtrada de Na+ está disminuida; b) la reabsorción por el túbulo proximal y el asa de Henle está favorecida (el FG está disminuido, mientras que la absorción proximal está aumentada; así, el equilibrio tubuloglomerular no tiene lugar en estas condiciones), y c) el aporte de Na+ al túbulo distal está disminuido. Esto, junto al aumento de la capacidad de reabsorción de Na+ del túbulo distal y el tubo colector, prácticamente elimina el Na+ de la orina. ■ conceptos fundamentales 1. La regulación de la osmolalidad del líquido corporal (en estado basal), requiere que la cantidad de agua aportada al organismo se relacione exactamente con la cantidad perdida. El agua se pierde por varias vías (durante la respiración, con el sudor y con las heces). Los riñones son la única vía que regula la excreción de agua. Esta excreción renal de agua está regulada por la ADH segregada por la pituitaria posterior. Cuando los niveles de ADH están elevados, los riñones eliminan un pequeño volumen de orina hiperosmótica. Cando los niveles de ADH son bajos, se elimina un gran volumen de orina hipoosmótica. 2. Los desórdenes en el equilibrio de agua alteran la osmolalidad corporal. Debido a que el sodio, entre otros aniones, es el principal determinante de la osmolalidad del LEC, las alteraciones en el equilibrio de agua se manifiestan como cambios en la concentración de Na+ en el líquido extracelular. El equilibrio positivo de agua (ingesta < excreción) resulta en un aumento de la osmolalidad plasmática e hipernatremia. 3. El volumen del líquido extracelular está determinado por la cantidad de Na+ en este compartimento. Para mantener el volumen del líquido extracelular constante (euvolemia), la excreción de Na+ debe ir pareja a su ingesta. Los riñones son la ruta principal para la regulación de la excreción de Na+ del organismo. Los sensores de volumen localizados en el sistema vascular monitorizan el volumen y la presión. Cuando existe expansión de volumen del líquido extracelular, se envían señales neurales y hormonales a los riñones que aumentan la excreción de NaCl y agua y, así, restauran la euvolemia. El sistema nervioso simpático, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y los péptidos natriuréticos son componentes importantes del sistema, necesarios para mantener un estado de equilibrio de Na+. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ CApÍTULO 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato HOMEOSTASIA DEL K+ El potasio (K+) es uno de los cationes más abundantes en el organismo, y es fundamental para determinadas funciones de la célula, entre las que se incluyen regulación del volumen y pH celulares, síntesis de ADN y proteínas, crecimiento, función enzimática, potencial de reposo de membrana o actividad neuromuscular y cardíaca. A pesar de las grandes fluctuaciones del K+ en cuanto a su aporte en la dieta, la [K+] en las células y en el líquido extracelular (LEC) permanece sorprendentemente constante. Dos tipos de mecanismos reguladores salvaguardan la homeostasia del K+. En primer lugar, la [K+] en el LEC está regulada por diversos mecanismos. Y en segundo lugar, existen otros mecanismos que mantienen la cantidad de K+ en el organismo de forma constante a través del ajuste renal de su excreción, para igualarlo con el aporte de la dieta. Así pues, los riñones regulan la excreción de K+. La [K+] total del organismo es de 50 mEq/kg de peso corporal, o 3.500 mEq para un individuo que pesa 70 kg. El 95% del K+ en el organismo se localiza en el interior de las células, con un promedio de 150 mEq/l. Se requiere una alta [K+] intracelular para las diferentes funciones, incluyendo el crecimiento, la regulación del volumen y la división celu- © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Apli c ac ión clí ni ca La hipopotasemia es una de las alteraciones más habituales en la práctica clínica, y aparece aproximadamente en el 20% de los pacientes hospitalizados. Las causas más frecuentes incluyen la administración de diuréticos, vómitos subrepticios (p. ej., bulimia) y diarrea grave. El síndrome de Gitelman (un defecto genético localizado a nivel del cotransportador Na+-Cl– en la membrana apical de las células del túbulo distal) también puede producir hipopotasemia (v. capítulo 33, tabla 33-3). La hiperpotasemia también es una alteración electrolítica frecuente que se observa en el 1-10% de los pacientes hospitalizados. Se produce en pacientes con insuficiencia renal, en los que ingieren determinados fármacos, incluyendo los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), o los diuréticos ahorradores de K+; en situaciones de hiperglucemia (p. ej., niveles elevados de azúcar en sangre), o en los ancianos. La seudohiperpotasemia, una concentración alta, pero falsa, de K+, está producida por la lisis traumática de los hematíes durante la extracción sanguínea. Los hematíes, como el resto de las células, contienen K+, y su lisis hace que se libere al plasma, elevando de manera artificial la [K+] plasmática. lares. Sólo el 2% de la [K+] se localiza en el LEC, donde la concentración normal aproximada se sitúa alrededor de 4 mEq/l. Una [K+] que exceda de 5 mEq/l se define como hiperpotasemia. Por el contrario, la [K+] del LEC por debajo de 3,5 mEq/l constituye la hipopotasemia. La gran diferencia de concentración de K+ a través de la membrana celular (aproximadamente, 146 mEq/l) se mantiene a través de la función de la bomba Na +,K+ -ATPasa. Este gradiente de la [K+] es importante para mantener la diferencia de potencial a través de las membranas celulares. Así, el K+ es fundamental para la excitabilidad de las células musculares y las neuronas, además de participar en la contractilidad de las células musculares lisas, esqueléticas y cardíacas (fig. 35-1). Después de una comida, el K+ absorbido por el tracto gastrointestinal penetra en el LEC en minutos (v. fig. 35-3). Si el K+ ingerido durante una comida normal (= 33 mEq) permaneciera en el compartimento extracelular (14 l), la [K+] plasmática podría incrementarse a una concentración potencialmente letal de 2,4 mEq/l (33 mEq añadidos a los 14 l del LEC): ● Ecuación 35-1 33 mEq/l = 2,4 mEq/l 14 l Aplicación clíni c a Las arritmias cardíacas pueden producirse tanto por hiperpotasemia como por hipopotasemia. El electrocardiograma (ECG; v. fig. 35-2 y capítulo 16) monitoriza la actividad eléctrica del corazón, y es un método fácil y empleado desde hace tiempo para determinar si los cambios en la [K+] influyen en el corazón y en otras células excitables. Al contrario, la medición en el plasma de la [K+] por el laboratorio clínico requiere una muestra de sangre, y puede ser que la valoración no esté disponible inmediatamente. El primer signo de hiperpotasemia es la aparición en el ECG de ondas T altas y estrechas. A medida que se incrementa la [K+], existe una prolongación del intervalo PR, depresión del segmento ST y se alarga el complejo QRS. Finalmente, cuando la [K+] se aproxima a 10 mEq/l, desaparece la onda P, el complejo QRS se amplía y en el ECG aparece una onda sinusoidal, y el ventrículo entra en fibrilación (p. ej., manifestándose como contracciones descoordinadas y rápidas de las fibras musculares). La hipopotasemia prolonga el intervalo QT, provoca la inversión de la onda T y hace descender el segmento ST del ECG. 619 620 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología miento de la [K+] total del organismo precisa que todo el K+ absorbido por el tracto gastrointestinal se excrete por los riñones. Este proceso transcurre en unas 6 horas. Potencial de membrana (mV) 30 Potencial de acción 0 REGULACIÓN DE LA [K+] PLASMÁTICA –30 –60 Umbral normal –90 Reposo –120 K+ normal K+ bajo K+ alto ● Figura 35-1. Los efectos de las variaciones de la [K+] plas- mática en el potencial de reposo de la membrana de la célula musculoesquelética. La hiperpotasemia tiene como consecuencia que el potencial de membrana sea menos negativo, con lo que disminuye la excitabilidad al inactivar los canales rápidos del Na+ responsables de la fase de despolarización en el potencial de acción. La hipopotasemia hiperpolariza el potencial de membrana, disminuyendo de este modo la excitabilidad. Potasio sérico (mEq/l) Hiperpotasemia 10 9 8 Hipopotasemia Normal 7 4D5 P QR S T U Fibrilación ventricular Bloqueo auricular, bloqueo intraventricular Alargamiento del intervalo PR, descenso del segmento ST, onda T alta Onda T alta Normal 3,5 Aplanamiento de la onda T 3 Aplanamiento de onda T, onda U prominente 2,5 Aplanamiento de onda T, onda U prominente, aplanamiento del segmento ST ● Figura 35-2. Derivaciones en el ECG de individuos con [K+] plasmáticas variables. La hiperpotasemia incrementa la altura de la onda T, y la hipopotasemia invierte la onda T. Véase texto para más detalles. (Modificado de: Barker L y cols. Principios de Medicina Ambulatoria, 5.ª ed. Baltimore, Williams y Wilkins, 1999.) La entrada rápida de K+ al interior de la célula (en minutos) previene este aumento de la [K+] del plasma. Debido a que la excreción de K+ por los riñones después de una comida es relativamente lenta (horas), su captura por parte de la células es fundamental para prevenir una hiperpotasemia que ponga en peligro la vida. El manteni- Como se ilustra en la figura 35-3 y en la tabla 35-1, determinadas hormonas, como la adrenalina, insulina y aldosterona, favorecen la captación de potasio al interior de las células del músculo esquelético, hígado, hueso y hematíes, a través de la estimulación de la bomba Na+,K+-ATPasa, el cotransportador 1Na+-1K+-2Cl– y el cotransportador Na+-Cl–. La estimulación aguda de la entrada de K+ (p. ej., en minutos), está mediada por una mayor tasa de recambio de la bomba Na+,K+-ATPasa, el 1Na+-1K+-2Cl–, y los transportadores Na+Cl–, mientras que un aumento en la cantidad de bombas Na+,K+-ATPasa influyen en un incremento crónico de la entrada de K+ (p. ej., de horas a días). La mayor [K+] en el plasma que se produce después de la absorción de K+ en el tracto gastrointestinal estimula la secreción de insulina en el páncreas, la liberación de aldosterona desde la corteza y la secreción de adrenalina desde la médula suprarrenal. Por el contrario, un descenso en la [K+] en el plasma inhibe la liberación de estas hormonas. Mientras que la insulina y la adrenalina actúan en pocos minutos, la aldosterona precisa una hora para estimular la entrada de K+ en las células. Adrenalina Las catecolaminas influyen en la distribución de K+ a través de las membranas celulares mediante la activación de los receptores α y β2 adrenérgicos. La estimulación de los α-adrenorreceptores provoca la liberación de K+ desde el interior de las células, especialmente desde el hígado, mientras que la estimulación de los β2-adrenorreceptores induce la captación del mismo por las células. Por ejemplo, es importante en la prevención de la hiperpotasemia la activación de los β2-adrenorreceptores que se produce después de realizar ejercicio. El incremento en la [K+] en el plasma después de una comida rica en este anión es mayor si el paciente está tomando propranolol, un antagonista de los β2-adrenorreceptores. Además, la liberación de adrenalina durante el estrés (p. ej., en la isquemia miocárdica) puede disminuir rápidamente la [K+] en el plasma. Insulina La insulina también estimula la captación de K+ por las células. La importancia de la insulina se ilustra con dos observaciones. Primero, el aumento en la [K+] en el plasma después de una comida rica K+ es mayor en los pacientes diabéticos (p. ej., en el déficit de insulina) que en la población sana. Segundo, la insulina (y la glucosa previene la hipoglucemia inducida por la insulina) puede administrarse para corregir la hiperpotasemia. La insulina es la hormona más importante que favorece la entrada de K+ al interior celular tras la ingestión de K+ con la comida. Aldosterona La aldosterona, al igual que las catecolaminas y la insulina, también promueve la captación de K+ por parte de las células. Un incremento de los niveles de aldosterona (p. ej., en el hiperaldosteronismo primario) provoca hipopotasemia, mientras que su descenso (p. ej., en la enfermedad de Addison) se traduce en hiperpotasemia. Como se expondrá más adelante, la aldosterona también estimula la excreción urinaria de K+. Así, la aldosterona modifica la [K+] en el plasma al permitir la entrada de K+ en las células y modificar su excreción urinaria. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato ● Figura 35-3. Revisión de la homeostasia del K+. El incremento en plasma de insulina, adrenalina o aldosterona estimula la entrada de K+ al interior celular, disminuyendo su concentración en el plasma, mientras que un descenso de la concentración de estas hormonas aumenta el K+ en plasma. La cantidad de K+ en el organismo depende de los riñones. Cuando el aporte de K+ y las pérdidas urinarias (además de lo eliminado por el tracto gastrointestinal) son iguales, el individuo tiene un equilibrio adecuado de K+. La excreción renal de potasio se regula por la [K+] en plasma, la aldosterona y la ADH. 621 Dieta 100 mEq de K+/día Absorción intestinal 90 mEq de K+/día Depósitos tisulares 3.435 mEq de K+ Insulina Adrenalina Aldosterona Heces 5-10 mEq de K+/día Líquido extracelular 65 mEq de K+ [K+] plasmática ADH Aldosterona Orina 90-95 mEq de K+/día ● Tabla 35-1. Principales factores, hormonas y fármacos que influyen en la distribución del K+ entre los compartimentos intracelulares y extracelulares Fisiológicos: permanece constante la [K+] en plasma Adrenalina Insulina Aldosterona Fisiopatológicos: desplaza la [K+] normal en plasma Equilibrio acidobásico Osmolalidad plasmática Lisis celular Ejercicio Fármacos que inducen hiperpotasemia Suplementos dietéticos que contienen K+ Inhibidores de la ECA Diuréticos ahorradores de K+ Heparina © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. ALTERACIONES EN LA [K+] PLASMÁTICA Varios factores pueden modificar la [K+] en el plasma (tabla 35-1). Estos factores no participan en la regulación del [K+] sino que más bien cambian el movimiento de K+ entre el líquido intracelular (LIC) y el extracelular (LEC), favoreciendo así el desarrollo de hipopotasemia o hiperpotasemia. Equilibrio acidobásico La acidosis metabólica aumenta la [K+] en el plasma, mientras que las alcalosis metabólica y respiratoria la disminuyen. Por el contrario, la acidosis respiratoria tiene poco o ningún efecto en la [K+] del plasma. La acidosis metabólica producida por la adición de ácidos inorgánicos (p. ej., HCl, H2SO4) incrementa la [K+] mucho más que una acidosis equivalente producida por un aumento en la concentración de ácidos orgánicos (p. ej., ácido láctico, acético o cetoácidos). La disminución del pH (p. ej., ante un aumento de la [H+]) favorece el movimiento de los H+ al interior de las células y la salida recíproca del K+ para mantener la electroneutralidad. Este efecto de la acidosis en parte se produce debido a que la acidosis inhibe los transportadores que acumulan K+ dentro de las células, incluyendo la bomba Na+,K+-ATPasa, y el transportador 1Na+-1K+-2Cl–. Además, el paso de los H+ al interior de la célula se produce a medida que los tampones celulares modifican la [H+] del LEC (v. capítulo 36). De la misma forma que el H+ atraviesa la membrana celular, el K+ se mueve en sentido opuesto, y así los cationes ni se pierden ni se ganan a través de las membranas celulares. La alcalosis metabólica tiene el efecto opuesto; la [K+] plasmática desciende cuando el K+ entra a la célula y existe H+. Aunque los ácidos orgánicos producen acidosis metabólica no provocan una hiperpotasemia significativa. Se han propuesto dos explicaciones para esta disminución de la capacidad de los ácidos orgánicos en cuanto a producción de hiperpotasemia. La primera, que los aniones orgánicos pueden entrar en la célula con H+ y, así, eliminar la necesidad de intercambiar K+-H+ a través de la membrana. La segunda, que los aniones orgánicos pueden estimular la secreción de insulina, la cual, a su vez, permite la entrada de K+ a la célula. Este movimiento puede contrarrestar el efecto directo de la acidosis, que provoca la salida de K+ de la célula. Osmolalidad plasmática La osmolalidad del plasma también influye en la distribución del K+ a través de las membranas celulares. Un aumento de la osmolalidad del LEC incrementa la liberación de K+ por las células y, consecutivamente, provoca una mayor concentración extracelular de K+. La [K+] en plasma puede aumentar de 0,4 a 0,8 mEq/l con la elevación de 10 mOsm/kg H2O en la osmolalidad del plasma. En pacientes con diabetes mellitus que no se administran insulina, a menudo la [K+] en plasma está elevada, en parte debido a la falta de insulina y también debido al aumento de la concentración de glucosa en plasma 622 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología (p. ej., desde un valor normal de 100 mg/dl hasta 1.200 mg/dl), lo cual aumenta la osmolalidad plasmática. La hipoosmolalidad tiene el efecto opuesto. La alteración en la [K+] que se asocia con cambios de la osmolalidad se debe a cambios en el volumen celular. Por ejemplo, si la osmolalidad plasmática aumenta, el agua abandona la célula debido al gradiente osmótico que se produce a través de la membrana plasmástica (v. capítulo 1). El agua continuará saliendo de la célula hasta que la osmolalidad intracelular se iguale con la del LEC. Esta pérdida de agua hace que la célula se encoja y provoca un aumento de su [K+]. Este aumento proporciona una fuerza conductora para que salga K+ de la célula, y esta secuencia incrementa la [K+] en plasma. El descenso de la osmolalidad plasmática tiene el efecto opuesto. figura 35-4, los riñones excretan del 90 al 95% del K+ que se ingiere en la dieta. La excreción se iguala con el aporte incluso cuando éste se aumenta hasta 10 veces. Este equilibrio entre la excreción urinaria y el aporte dietético subestima la importancia de los riñones en el mantenimiento de la homeostasia del K+. Aunque se pierden a diario pequeñas cantidades de K+ por heces y sudor (aproximadamente, del 5 al 10% del K+ que se ingiere con la dieta), esta cantidad es constante, no se regula, y, por lo tanto, es relativamente menos importante que el K+ excretado por los riñones. La secreción de K+ desde la sangre al fluido tubular de las células de los túbulos distal y colector es el factor clave en la determinación de la excreción de K+ urinario (v. fig. 35-4). Lisis celular La lisis celular provoca hiperpotasemia como resultado de la adición del K+ intracelular al LEC. Los traumatismos graves (p. ej., quemaduras) y algunas condiciones como el síndrome de lisis tumoral (p. ej., la quimioterapia induce la destrucción de las células tumorales) y la rabdomiólisis (p. ej., la rotura celular muscular esquelética) provocan destrucción celular y liberación de K+ y otros solutos celulares al LEC. Además, las úlceras gástricas pueden provocar escape de los hematíes por el tracto gastrointestinal. Estos hematíes se digieren, y el K+ se libera de las células, se absorbe y puede producir hiperpotasemia. Ejercicio Se libera más K+ durante el ejercicio que durante el reposo desde las células musculoesqueléticas. La consiguiente hiperpotasemia depende del grado de ejercicio. En las personas que caminan lentamente, la [K+] en plasma aumenta en 0,3 mEq/l. Con un ejercicio vigoroso, la [K+] en plasma puede incrementarse en 2 mEq/l. EXCRECIÓN RENAL DE K+ Los riñones desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento del equilibrio de K+. Como se ilustra en la Depleción de potasio Aplicación clínica El ejercicio que induce cambios en la [K+] del plasma generalmente no produce síntomas, y después de varios minutos de reposo se revierte. Sin embargo, el ejercicio puede llevar a una situación de hiperpotasemia con riesgo de amenaza para la vida en individuos: a) que tienen alteraciones endocrinas que afectan a la liberación de la insulina, adrenalina o aldosterona; b) con dificultad para la excreción de K+ (p. ej., en la insuficiencia renal), o c) que toman determinados fármacos, como los bloqueadores β2-adrenérgicos. Por ejemplo, durante el ejercicio, la [K+] puede aumentar de 2 a 4 mEq/l en individuos que toman antagonistas de los receptores β2-adrenérgicos para la hipertensión. Debido a que el equilibrio acidobásico, la osmolalidad plasmática, la lisis celular y el ejercicio no mantienen la [K+] en plasma en un valor normal, no contribuyen a la homeostasia del K+ (v. tabla 35-1). La extensión en la que estos estados fisiopatológicos alteran la [K+] en plasma depende de la integridad de los mecanismos homeostáticos que regulan la [K+] plasmática (p. ej., las secreciones de adrenalina, insulina y aldosterona). ● Figura 35-4. Transporte Aporte normal y aumentado de K+ 3% 10 al 50% DT DT PT PT 67% 67% CCD 9% TAL 20% CCD 5 al 30% TAL 20% IMCD 1% IMCD 15 al 80% de K+ a través de la nefrona. La excreción de K+ depende de la tasa y de la dirección del transporte de K+ por el túbulo distal y el túbulo colector. Los porcentajes se refieren a la cantidad del K+ filtrado, reabsorbido o secretado por cada segmento de la nefrona. A la izquierda, dieta con depleción de K+. Se excreta una cantidad de K+ igual al 1% de la carga filtrada de K+. A la derecha, aporte de K+ con una dieta normal y una dieta rica en K+. Se excreta una cantidad K+ igual del 15 al 80% de la carga filtrada. CCD: túbulo colector cortical; DT: túbulo distal; IMCD: túbulo colector en la médula interna; PT: túbulo proximal; TAL: porción gruesa de la rama ascendente del asa. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato Debido a que el K+ no se une a las proteínas plasmáticas, se filtra libremente por el glomérulo. Cuando los individuos ingieren 100 mEq de K+ al día, su excreción urinaria está alrededor del 15% de la cantidad filtrada. De acuerdo con esto, el K+ debe reabsorberse a lo largo de la nefrona. Sin embaargo, cuando aumenta el aporte de K+ en la dieta, su excreción puede exceder la cantidad filtrada. Así, el K+ también puede ser secretado. El túbulo proximal reabsorbe alrededor del 67% del K+ filtrado, en la mayoría de las ocasiones. Aproximadamente el 20% del K+ que se filtra se reabsorbe en el asa de Henle y, como sucede en el túbulo proximal, la cantidad reabsorbida es una fracción constante de la cantidad que se filtra. Al contrario que en estos segmentos, que sólo pueden reabsorber K+, los túbulos distal y colector son capaces de reabsorber o segregar K+. La tasa de reabsorción o de secreción de K+ por los túbulos distal y colector depende de una gran variedad de hormonas y de factores. Cuando se ingieren 100 mEq/día de K+, se segrega éste por dichos segmentos de la nefrona. La secreción de K+ aumenta al incrementarse el consumo de K+ en la dieta, y la cantidad de K+ que aparece en la orina se eleva en aproximadamente en un 80% respecto a la cantidad de K+ filtrado (v. fig. 35-4). Por el contrario, un aporte escaso de K+ en la dieta activa la reabsorción a través de los túbulos distal y colector, así que la excreción urinaria de K+ desciende alrededor del 1% del K+ que se filtra por el glomérulo (v. fig. 35-4). Los riñones no pueden disminuir la excreción de K+ a los mismos niveles que para el caso del Na+ (p. ej., 0,2%). Por tanto, se puede desarrollar hipopotasemia en aquellos individuos con dieta deficiente en K+. Debido a que son variables la magnitud y la dirección del transporte de K+ por los túbulos distal y el colector, la tasa © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Apli c ac ión clí ni ca En los pacientes con enfermedad renal avanzada, los riñones son incapaces de eliminar el K+ del organismo. Por tanto, se eleva la [K+] plasmática. La hiperpotasemia resultante disminuye el potencial de reposo de membrana (p. ej., el voltaje llega a ser menos negativo), y este potencial reducido disminuye la excitabilidad de las neuronas y de las células cardíacas y musculares al inactivar los canales rápidos del K+, que son muy importantes en la fase de despolarización del potencial de acción (v. fig. 35-1). Los aumentos rápidos e importantes de la [K+] plasmática pueden provocar parada cardíaca y muerte. Al contrario, en los pacientes que toman diuréticos para la hipertensión, la excreción urinaria de K+ excede a menudo el aporte de K+ en la dieta. De acuerdo con ello, el equilibrio de K+ es negativo, y se desarrolla hipopotasemia. El descenso de la [K+] extracelular hiperpolariza la membrana celular en reposo (p. ej., el voltaje llega a ser más negativo) y disminuye la excitabilidad de las neuronas y de las células cardíacas y musculares. La hipopotasemia grave puede conducir a parálisis, arritmias cardíacas y muerte. La hipopotasemia también impide a los riñones la capacidad para concentrar la orina, y pueden estimular la producción renal de NH4+, que influye en el equilibrio acidobásico (v. capítulo 36). Por tanto, el mantenimiento de una [K+] intracelular alta, una [K+] extracelular baja, y un gradiente alto de [K+] a través de las membranas celulares es fundamental para numerosas funciones celulares. 623 global de la excreción de K+ por orina viene determinada por estos segmentos tubulares. MECANISMOS CELULARES DE SECRECIÓN DE K+ A TRAVÉS DE LAS CÉLULAS PRINCIPALES DE LOS TÚBULOS DISTAL Y COLECTOR La figura 35-5 ilustra los mecanismos de secreción de K+ por las células principales en los túbulos distal y colector. La secreción desde la sangre a la luz tubular es un proceso que consta de dos pasos: a) captación del K+ desde la sangre a través de la membrana basolateral por la bomba Na+K+-ATPasa, y b) difusión del K+ desde la célula al líquido tubular a través de los canales del K+. La bomba Na+-K+ATPasa crea una alta [K+] intracelular que proporciona una fuerza conductora química para la salida de K+ a través de la membrana apical por los canales del K+. Aunque los canales del K+ también se encuentran en la membrana basolateral, el K+ preferentemente abandona la célula a través de la membrana apical, y penetra en el fluido tubular. El transporte tubular de K+ sigue esta ruta por dos razones. La primera, el gradiente electroquímico de K+ a través de la membrana apical favorece su movimiento «cuesta abajo» en el fluido tubular. La segunda, la permeabilidad de la membrana apical al K+ es mayor que la membrana basolateral. Por tanto, el K+ preferentemente se difunde a través de la membrana apical en el líquido tubular. Los tres factores principales que controlan la tasa de secreción de K+ por los túbulos distal y colector son: 1. La actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa. 2. La fuerza conductora (gradiente electroquímico) para el movimiento de K+ a través de la membrana apical. 3. La permeabilidad de la membrana apical al K+. Cada cambio en la secreción de K+ produce una modificación en uno o más de estos factores. Las células intercaladas reabsorben K+ a través de un mecanismo de transporte en el que participa la bomba Na+-K+-ATPasa localizada en la membrana apical (v. capítulo 36). Este transporte media la captación de K+ en el intercambio con el H+. Se desconoce la vía de salida de K+ desde las células intercaladas a la sangre. La reabsorción de K+ se activa por una dieta pobre en contenido de K+. REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE K+ POR LOS TÚBULOS DISTAL Y COLECTOR La regulación de la excreción de K+ se consigue mayoritariamente por las alteraciones en la secreción de K+ por las células principales de los túbulos distal y colector. La [K+] plasmática y la aldosterona son los principales reguladores fisiológicos de la secreción de K+. La hormona antidiurética (ADH) también estimula la secreción de K+; sin embargo, es menos importante que la [K+] plasmática y la aldosterona. Otros factores, entre los que se incluyen la velocidad de flujo del fluido tubular y el equilibrio acidobásico, influyen en la secreción de K+ por el túbulo distal y el túbulo colector. Sin embargo, no son los mecanismos homeostáticos por los que se altera el balance de K+ (tabla 35-2). [K+] plasmática La [K+] plasmática es un factor importante para la secreción de K+ por parte de los túbulos distal y colector. La hiperpotasemia (p. ej., resultado de una concentración 624 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Luz tubular ● Figura 35-5. Mecanismo celular de la Sangre secreción de K+ por una célula principal en el túbulo distal y colector. Los números indican los lugares en los que se regula la secreción de K+. 1: Na+,K+-ATPasa; 2: gradiente de K+ electroquímico a través de la membrana apical; 3: permeabilidad al K+ de la membrana apical. Na+ Na+ ATP K+ 3 Permeabilidad al K+ K+ 2 Gradiente electroquímico 1 ● Tabla 35-2. Principales factores y hormonas que influyen en la excreción de K+ Fisiológicos: el equilibrio de K+ permanece constante [K+] plasmática Aldosterona ADH Fisiopatológicos: el equilibrio de K+ se desplaza Tasa de flujo del líquido tubular Equilibrio acidobásico Glucocorticoides elevada de K+ en la dieta o por rabdomiólisis) estimula la secreción de K+ en minutos. Varios mecanismos participan en ello. Primero, la hiperpotasemia estimula la bomba Na+-K+-ATPasa y, por tanto, aumenta la captación de K+ a través de la membrana basolateral. Esta captación incrementa la [K+] intracelular y la fuerza conductora electroquímica para que el K+ salga a través de la membrana apical. Segundo, la hiperpotasemia también aumenta la permeabilidad de la membrana apical al K+. Tercero, la hiperpotasemia estimula la secreción de aldosterona en la corteza adrenal, que, como se describe posteriormente, actúa sinérgicamente con la [K+] plasmática para estimular la secreción de K+. Cuarto, la hiperpotasemia también incrementa la velocidad de flujo del fluido tubular que, como se expone más adelante, estimula la secreción de K+ por los túbulos distal y colector. La hipopotasemia (p. ej., provocada por un aporte escaso de K+ en la dieta o por pérdida de K+ en caso de diarrea acuosa) disminuye la secreción de K+ a través de acciones opuestas a las descritas para el caso de la hiperpotasemia. Por tanto, la hipopotasemia inhibe la bomba Na+-K+-ATPasa, disminuye la fuerza conductora electroquímica para el aflujo de K+ a través de la membrana apical, disminuye la permeabilidad al K+ en la membrana apical y reduce los niveles plasmáticos de aldosterona. Actividad Na+,K+-ATPasa Aplicación clínica La hipopotasemia crónica ([K+] plasmática < 3,5 mEq/l) se observa a menudo en pacientes que reciben tratamiento diurético para la hipertensión. La hipopotasemia también aparece en pacientes que presentan vómitos, aspiraciones nasogástricas, diarrea, abuso de laxantes, o hiperaldosteronismo. Ello ocurre porque la excreción por parte de los riñones excede al aporte de K+ en la dieta. Los vómitos, las aspiraciones nasogástricas, los diuréticos o la diarrea pueden llegar a disminuir el volumen del LEC, lo cual provoca a su vez la estimulación de la secreción de aldosterona (v. capítulo 34). Debido a que la aldosterona estimula la excreción de K+ por el riñón, su acción contribuye al desarrollo de hipopotasemia. La hiperpotasemia crónica ([K+] plasmática > 5 mEq/l) se produce, en la mayoría de los casos, en individuos con flujo de orina disminuido, niveles bajos de aldosterona y enfermedad renal en la que la tasa de filtrado glomerular disminuye un 20% de lo normal. En estos individuos, la hiperpotasemia aparece debido a que la excreción de K+ por los riñones es menor que el aporte de K+ de la dieta. Otras causas de hiperpotasemia menos frecuentes incluyen déficit de insulina, adrenalina y secreción de aldosterona, o en personas con acidosis metabólica provocada por ácidos inorgánicos. Aldosterona Los niveles aumentados de aldosterona de forma crónica (p. ej., ≥ 24 horas) incrementan la secreción de K+ a través de las células principales en los túbulos distal y colector en el que participan cinco mecanismos (fig. 35-6): a) aumento de la cantidad de bombas Na+-K+-ATPasa en la membrana basolateral; b) incremento de la expresión de los canales del sodio epiteliales (CNaE) en la membrana celular apical; c) aumento de los niveles de SGK1 (cinasa KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Na+ + 4 2 ↑ CNaE ↑ CAP ↑ Tasa de flujo urinario 5 ↑ permeabilidad al K+ K+ ↓ Niveles ADH + _ Equilibrio de K+ constante ↓ Tasa de flujo urinario K+ 1 ↑ Na+,K+-ATPasa ATP Na+ ● Figura 35-6. Efectos de la aldosterona en relación con la secreción de K+ por las células principales del túbulo colector. Los números se refieren a los cinco efectos de la aldosterona que se explican en el texto. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. + Secreción distal de K+ Diuresis acuosa 3 ↑ SGK + 625 Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato inducida por suero y glucocorticoides), que también favorece la expresión de los CNaE en la membrana apical y activa los canales del K+; d) estimulación de CAP1 (proteasa activadora de canal, también denominada prostatina), que directamente activa el CNaE, y e) estimulación de la permeabilidad al K+ de la membrana apical. Se han descrito los mecanismos celulares por los que la aldosterona influye en la expresión y actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa y de CNaE (las acciones que se han enumerado) (v. capítulo 33). La aldosterona incrementa la permeabilidad al K+ de la membrana apical al aumentar el número de canales del K+ en la membrana. Sin embargo, los mecanismos celulares que participan en esta respuesta no se conocen completamente. La expresión aumentada de las bombas Na+-K+-ATPasa facilita la captación de K+ a través de la membrana basolateral al interior celular y, por consiguiente, eleva la [K+] intracelular. El aumento en el número y actividad de los canales del Na+ eleva la entrada de Na+ al interior celular, procedente del fluido tubular, un efecto que despolariza el voltaje de la membrana apical. La despolarización de la membrana apical y la [K+] intracelular aumentada, incrementa la fuerza conductora electroquímica para la secreción de K+ desde las células en el líquido tubular. En conjunto, estas acciones aumentan la captación de K+ por parte de las células a través de la membrana basolateral y aumenta la salida de K+ desde las células a través de la membrana apical. La secreción de aldosterona está elevada por la hiperpotasemia y por la angiotensina-II (después de la activación del sistema renina-angiotensina). La secreción de aldosterona está disminuida por la hipopotasemia y los péptidos natriuréticos liberados desde el corazón. Aunque una elevación aguda (p. ej., en horas) de los niveles de aldosterona aumenta la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa, la excreción de K+ no aumenta. La razón de ello se relaciona con el efecto de la aldosterona en la reabsorción del Na+ y el flujo tubular. La aldosterona estimula la reabsorción del Na+ y del agua, y así disminuye el flujo tubular. La disminución del flujo sucesivamente _ Secreción distal de K+ Antidiuresis ↑ Niveles ADH + ● Figura 35-7. Efectos opuestos de la ADH en relación con la secreción de K+ por el túbulo distal y el túbulo colector. La secreción se estimula por un aumento en el gradiente electroquímico del K+ y un incremento de la permeabilidad al mismo a través de la membrana apical de las células. Por el contrario, la secreción disminuye cuando desciende la tasa de flujo del líquido intratubular. Debido a estos efectos opuestos, la secreción neta de K+ no resulta afectada por la ADH. disminuye la secreción de K+ (como se expone con más detalle posteriormente). Sin embargo, la estimulación crónica de la reabsorción del Na+ expande el LEC y, de este modo, regresa a la normalidad el flujo tubular. Estas acciones permiten un efecto estimulador directo de la aldosterona a nivel del túbulo distal y colector para aumentar la excreción del K+. Hormona antidiurética Aunque la ADH no afecta a la excreción urinaria del K+, esta hormona estimula la secreción de K+ por los túbulos distal y colector (fig. 35-7). La ADH aumenta la fuerza conductora electroquímica para la salida de K+ a través de la membrana apical de las células principales, estimulando la captación de Na+ a través de la membrana apical de estas células. Esta captación aumentada de Na+ reduce la diferencia de potencial eléctrica a través de la membrana apical (p. ej., el interior de la célula llega a estar relativamente con menor carga negativa). A pesar de este efecto, la ADH no modifica la secreción de K+ por parte de estos segmentos de la nefrona. La explicación de ello se debe al efecto que tiene la ADH a nivel del flujo del fluido tubular, que lo reduce y estimula la reabsorción de agua. El descenso del flujo de forma sucesiva disminuye la secreción de K+ (véase más adelante). El efecto inhibitorio de la disminución del flujo en el túbulo se contrarresta con el efecto estimulador de la ADH en la fuerza conductora electroquímica para la salida de K+ a través de la membrana apical (v. fig. 35-7). Si la ADH no aumentó el gradiente electroquímico favoreciendo la secreción de K+, la excreción urinaria de K+ podría reducirse, como los niveles de ADH aumentaron y las tasas de flujo urinario disminuyeron. Por tanto, el equilibrio del K+ podría cambiar como respuesta a las alteraciones en el equilibrio del agua. De este modo, los efectos de la ADH en relación a la fuerza conductora electroquímica con respecto a la salida de K+ a través de la membrana apical y en el flujo tubular permiten mantener constante 626 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología la excreción urinaria de K+ a pesar de las amplias fluctuaciones en la excreción de agua. FACTORES QUE ALTERAN LA EXCRECIÓN DE K+ Aunque la [K+] plasmática, la aldosterona y la ADH desempeñan un papel importante en la regulación del equilibrio de K+, los factores y las hormonas que se describen a continuación alteran dicho equilibrio (tabla 35-2). Flujo del líquido tubular Un aumento en el flujo del líquido tubular (p. ej., con tratamiento diurético, expansión del volumen extracelular) estimula en minutos la secreción de K+, mientras que un descenso (p. ej., contracción de volumen del LEC secundaria a hemorragia, vómitos graves o diarrea) disminuye su secreción por los túbulos distal y colector. Los aumentos de flujo en el líquido tubular son más efectivos para la estimulación de la secreción de K+ a medida que aumenta el aporte del mismo en la dieta. Estudios recientes en los cilios primarios de las células principales han dilucidado algunos de los mecanismos por los cuales el aumento de flujo estimula la secreción de K+ (fig. 35-8). El flujo aumentado hace que el cilio primario de las células principales se doble, y activa el complejo del canal conductor de Ca++ PKD1/PKD2. Esto permite que penetre más Ca++ en la célula principal y aumenta así la [Ca++] intracelular. El incremento en la [Ca++] activa los canales del K+ en la membrana plasmática apical, que aumenta la secreción de K+ desde la célula a la luz tubular. El mayor flujo también puede estimular la secreción de K+ por otros mecanismos. Cuando el flujo aumenta, como sucede después de la administración de diuréticos o como resultado de un aumento del volumen del LEC, así se comporta la [Na+] del fluido tubular. Este aumento en la [Na+] favorece la entrada de Na+ a través de la membrana apical del túbulo distal y de las células del túbulo colector, disminuyendo de 1 ↑ Flujo Na + 5 El ↑ de flujo estimula la entrada de Na+, que reduce el Vm 2 El ↑ de flujo Ca ++ conduce a la inclinación del cilio 3 La inclinación del cilio activa PKD1/PKD2 y la entrada de Ca++ K+ 4 El ↑ de Ca++ activa ROMK K+ ATP Na + ● Figura 35-8. Mecanismo celular por el que un aumento de velocidad del fluido tubular estimula la secreción de K+ por las células principales en el túbulo colector. Véase el texto para más detalles. este modo el potencial de membrana negativo del interior de la célula. Esta despolarización del potencial de membrana de la célula aumenta la fuerza conductora electroquímica, que fomenta a su vez, la secreción de K+ a través de la membrana de la célula apical en el líquido tubular. Además, el aumento de la captación de Na+ en las células activa la bomba Na+-K+-ATPasa de la membrana basolateral, y de este modo aumenta la captación de K+ a través de la membrana basolateral y, consecutivamente, la [K+]. Sin embargo, es importante recordar que un incremento de la velocidad de flujo durante una diuresis acuosa no afecta de forma significativa a la excreción de K+, la mayoría de las veces probablemente debido a que durante una diuresis acuosa la [Na+] del líquido tubular no aumenta a medida que el flujo aumenta. Equilibrio acidobásico Otro factor que modula la secreción de K+ es la [H+] del LEC. Las alteraciones que se producen de forma aguda (en horas o minutos) en el pH del plasma influyen en la secreción de K+ a nivel de los túbulos distal y colector. La alcalosis (p. ej., pH plasmático por encima de lo normal) favorece la secreción de K+, mientras que la acidosis (p. ej., pH plasmático por debajo del valor normal) la reduce. Una acidosis aguda disminuye la secreción de K+ a través de dos mecanismos: a) inhibiendo la bomba Na+-K+-ATPasa y, de este A NIVEL CELULAR El ROMK (KCNJ1) es el principal canal de la membrana apical responsable de la secreción de K+. Las cuatro subunidades del ROMK constituyen un canal individual. Además, un canal del potasio, maxi-K+ (rbsol 1), que se activa por el aumento de la [Ca++] intracelular, también se expresa en la membrana apical. Este canal del K+ media el aumento de secreción de K+ dependiente del flujo, como se ha descrito anteriormente. Es interesante saber que la eliminación del gen que codifica el KCNJ1 (ROMK) produce una excreción aumentada renal de NaCl y de K+, lo que conlleva una reducción del volumen de LEC e hipopotasemia. Aunque este efecto es algo sorprendente, también es importante destacar que el ROMK se expresa además en la membrana apical de la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle, donde desempeña un papel fundamental en el reciclaje de K+ a través de la membrana apical, un efecto que es de gran importancia para la función del cotransportador Na+-K+-2Cl– (v. capítulo 33). En ausencia de ROMK, la porción gruesa del asa de Henle disminuye la reabsorción de NaCl, que conduce a una pérdida de NaCl por la orina. La disminución de la reabsorción de NaCl por el asa de Henle también reduce el voltaje positivo luminal transepitelial, que es la fuerza conductora para la reabsorción de K+ por este segmento de la nefrona. Así, la disminución de la reabsorción paracelular de K+ por la porción gruesa del asa de Henle aumenta la excreción urinaria de K+, incluso cuando el túbulo colector cortical es incapaz de segregar la cantidad normal de K+ debido a una falta de canales de ROMK. El túbulo colector cortical, sin embargo, segrega K+ incluso en ratones que carecen de los canales ROMK a través de los canales del potasio maxi-K+dependientes de Ca++, y posiblemente por el funcionamiento del cotransportador K+-Cl– expresado en la membrana apical de las células principales. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ modo, se reduce la [K+] celular y la fuerza conductora electroquímica para la salida de K+ a través de la membrana apical, y b) reduciendo la permeabilidad de la membrana apical al K+. La alcalosis tiene el efecto opuesto. El efecto de la acidosis metabólica en la excreción de K+ es dependiente del tiempo. Cuando la acidosis metabólica dura varios días, se estimula la excreción de K+ (figura 35-9). Esto sucede porque la acidosis metabólica crónica disminuye la reabsorción de agua y de solutos (p. ej., de NaCl) en el túbulo proximal, inhibiendo la bomba Na+,K+-ATPasa. De este modo, aumenta el flujo del líquido tubular a través de los túbulos distal y colector. La inhibición de la reabsorción de agua y NaCl por el túbulo proximal también desciende el volumen del LEC y, por tanto, estimula la secreción de aldosterona. Además, la acidosis crónica, provocada por ácidos orgánicos, aumenta la [K+] plasmática, que estimula la secreción de aldosterona. El aumento de flujo del líquido tubular, la [K+] plasmática y los niveles de aldosterona contrarrestan los efectos de la acidosis en la [K+] celular y en la permeabilidad de la membrana apical, y la secreción de K+ aumenta. Así, la acidosis metabólica puede tanto inhibir como estimular la excreción de K+, dependiendo de la duración de la alteración. La excreción renal de K+ permanece elevada durante la acidosis metabólica crónica, e incluso puede aumentar más, dependiendo de la causa de la acidosis. ● Figura 35-9. Efecto de la acidosis metabólica aguda frente a la crónica en la excreción de K+. Véase el texto para más detalles. VCE: volumen circulante efectivo. Como puede observarse, la alcalosis metabólica aguda estimula la excreción de K+. La alcalosis metabólica crónica, especialmente la que se asocia con una contracción de volumen del LEC, produce un aumento significativo de la excreción renal de K+ debido a un aumento asociado de los niveles de aldosterona. Glucocorticoides Los glucocorticoides aumentan la excreción urinaria de K+. Este efecto está mediado en parte por un aumento de la tasa de filtrado glomerular, que incrementa la velocidad de flujo urinario, que es un potente estímulo para la excreción de K+, y mediante la estimulación de la actividad SGK1 (véase anteriormente). Como se indicado antes, la tasa de excreción urinaria de K+ con frecuencia está determinada por cambios simultáneos en niveles de determinadas hormonas, equilibrio acidobásico o velocidad de flujo del líquido tubular (v. tabla 35-3). A menudo, el efecto poderoso del flujo favorece o se opone a la respuesta de los túbulos distal y colector a determinadas hormonas o a los cambios del equilibrio acidobásico. Esta interacción puede resultar beneficiosa en el caso de hiperpotasemia, en la que el cambio de flujo produce un aumento de la excreción de K+ y, por tanto, restaura la homeostasia del K+. Sin embargo, esta interacción también puede resultar perjudicial, como en el Acidosis metabólica Aguda Crónica Células principales de los túbulos distal y colector ↓ Actividad de labomba Na+,K+-ATPasa ↓ Permeabilidad al K+ de la membrana apical ↓ Secreción de K+ Célula del músculo esquelético ↑ Intercambio H+/K+ ↑ [K+] plasmática ↓ Excreción de K+ ↑ Aldosterona © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 627 Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato Célula del túbulo proximal ↓ Reabsorción NaCl y H2O ↓ VCE ↑ Velocidad de flujo del líquido tubular Células principales de los túbulos distal y colector ↑ Actividad de la bomba Na+,K+ATPasa ↑ Aldosterona ↑ Permeabilidad al K+de la membrana apical ↑ Gradiente de K+ en la membrana apical ↑ Secreción de K+ ↑ Excreción de K+ 628 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología A NIVEL CELULAR Se han dilucidado recientemente los mecanismos celulares por los cuales los cambios en el contenido de K+ en la dieta y en el equilibrio acidobásico regulan la secreción de K+ en los túbulos distal y colector. Un aporte elevado de K+ aumenta la secreción del mismo a través de varios mecanismos, todos ellos en relación con la [K+] sérica aumentada. La hiperpotasemia aumenta la actividad del canal ROMK en la membrana plasmática apical de las células principales. Además, la hiperpotasemia inhibe la reabsorción de NaCl y de agua en el túbulo proximal y, por tanto, aumenta la velocidad de flujo en los túbulos distal y colector, que es un potente estímulo para la secreción de K+. La hiperpotasemia también aumenta la concentración de aldosterona, lo cual produce un aumento de la secreción de K+ a través de tres mecanismos. Primero, la aldosterona aumenta el número de canales del K+ en la membrana apical celular. Segundo, la aldosterona estimula la captación de K+ a través de la membrana basolateral por incrementar el número de bombas Na+-K+-ATPasas, aumentando de ese modo el gradiente electroquímico conductor de la secreción de K+ a través de la membrana apical. Tercero, la aldosterona produce un aumento del movimiento de Na+ a lo largo de la membrana apical, que despolariza el voltaje de la membrana plasmática apical y, así, aumenta el gradiente electroquímico promotor de la secreción de K+. Una dieta pobre en K+ disminuye drásticamente la secreción del mismo por los túbulos distal y colector, al aumentar la actividad de la proteína tirosincinasa, que favorece la endocitosis de los canales ROMK a través de la membrana plasmática apical y, por tanto, se reduce la secreción de K+. La acidosis disminuye la secreción de K+ al inhibir la actividad de los canales ROMK, mientras que la alcalosis estimula la secreción de K+ porque favorece el aumento de la actividad de aquéllos. caso de alcalosis, en la que los cambios en el flujo y en el estatus acidobásico alteran la homeostasia del K+. REVISIÓN DE LA HOMEOSTASIA DEL FoSFATO INORGÁNICO Y DEL CALCIO El Ca++ y el fosfato inorgánico (Pi)* son iones polivalentes que participan en funciones vitales fundamentales y complejas. El Ca++ es un cofactor importante en muchas reacciones enzimáticas; se comporta como un segundo mensajero en numerosos mecanismos de vías de señalización celular; desempeña un papel fundamental en la transducción neuronal, la coagulación sanguínea y la contracción muscular esquelética, y es un componente principal de la matriz extracelular, el cartílago, los dientes y el hueso. El Pi, como el Ca++, es un componente fundamental del hueso. Es esencial en los procesos metabólicos, incluyendo la formación de ATP, y es uno de los principales componentes de los ácidos nucleicos. La fosforilación de las proteínas es un mecanismo importante de señal intracelular, y el Pi es un tampón esencial en células, plasma y orina. *Con un pH fisiológico, el fosfato inorgánico se encuentra en forma de HPO4– y H2PO4– (pK = 6,8). Para simplificar, se hará referencia a estas formas iónicas como «Pi». ● Tabla 35-3. Efectos netos de las hormonas y otros factores en los túbulos distal y colector en relación con la secreción de K+ Situación Hiperpotasemia Aldosterona Aguda Crónica Glucocorticoides ADH Acidosis Aguda Directo o indirecto Flujo Excreción urinaria Aumentada Aumentada Aumentada Aumentada Aumentada Sin cambios Aumentada Disminuido Sin cambios Aumentado Disminuido Sin cambios Aumentada Aumentada Sin cambios Disminuida Sin cambios Aumentado durante largo tiempo Disminuida Crónica Disminuida Alcalosis Aumentada Aumentado Aumentada Aumentada durante largo tiempo Modificada de: Field MJ y cols. En: Narins R (ed). Textbook of Nephrology: Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabolism, 5.ª ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1994. En un adulto sano, la excreción renal de Ca++ y Pi está equilibrada con su absorción gastrointestinal. Si las concentraciones de Ca++ y Pi descienden de forma sustancial, aumentan la absorción gastrointestinal, la resorción ósea (p. ej., pérdida del hueso de Ca++ y Pi) y la reabsorción tubular renal, y la concentración de Ca++ y Pi vuelve a su valor normal. Durante el crecimiento y el embarazo, la absorción intestinal supera la excreción urinaria, y estos iones se acumulan en nuevas formas en el tejido fetal y en el hueso. Al contrario, en la enfermedad ósea (p. ej., la osteoporosis) o en un descenso de la masa magra corporal se produce un aumento de las pérdidas urinarias de iones polivalentes sin un cambio en la absorción intestinal. Estas situaciones provocan una pérdida neta corporal de Ca++ y Pi. Esta breve introducción pone de manifiesto que los riñones, en asociación con el tracto gastrointestinal y el hueso, desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de los niveles de Ca++ y Pi, además del equilibrio de Ca++ y Pi (v. capítulo 39). De acuerdo con ello, esta sección del capítulo tratará del comportamiento del Ca++ y del Pi en los riñones, haciendo hincapié en las hormonas y otros factores que regulan su excreción urinaria. Calcio Los procesos celulares en los que participa el Ca++ incluyen la formación ósea, la división celular y el crecimiento, coagulación sanguínea, acoplamiento hormona-respuesta, y acoplamiento estímulo eléctrico-respuesta (p. ej., contracción muscular, liberación de neurotransmisores). El 95% del Ca++ se almacena en los huesos, aproximadamente el 1% se encuentra en el líquido intracelular (LIC) y el 0,1%, en el LEC. La [Ca++] total en plasma es de 10 mg/dl (2,5 mM o mEq/l), y su concentración suele mantenerse dentro de unos márgenes muy estrechos. Una baja [Ca++] iónico plasmático (hipocalcemia) aumenta la excitabilidad de las neuronas y células musculares, y puede conducir a la tetania hipocalcémica, que se caracteriza por espasmos de la musculatura esquelética. La asociación de hipocalcemia con tetania se debe al hecho de que la hipocalcemia provoca que el umbral del potencial se traslade a valores más negativos (p. ej., más cercanos al potencial de reposo de la KWWSERRNVPHGLFRVRUJ membrana; v. fig. 35-1). La [Ca++] iónico en el plasma (hipercalcemia) puede disminuir la excitabilidad neuromuscular o producir arritmias cardíacas, letargia, desorientación e incluso la muerte. Este efecto hipercalcemiante se produce porque la hipercalcemia provoca un umbral de potencial que alcanza valores menos negativos (p. ej., más alejados del potencial de reposo de la membrana). Dentro de las células, el Ca++ se secuestra en el retículo endoplásmico y en la mitocondria, o se une a proteínas. Así, el Ca++ libre intracelular es muy bajo (~ 100 nM). El gradiente de concentración para la [Ca++] a través de la membrana celular se mantiene por una bomba Na+,K+-ATPasa (PMCa1b) en todas las células y por el transportador en contra del gradiente 3Na+1Ca++ (NCX1) en algunas células. Revisión de la homeostasia del calcio La homeostasia del Ca++ depende de dos factores: a) de la cantidad total de Ca++ en el organismo, y b) de la distribución de Ca++ entre el hueso y el LEC. La [Ca++] corporal total está determinada por las cantidades relativas de Ca++ que se absorben por el tracto gastrointestinal y que se excretan por los riñones (fig. 35-10). El tracto gastrointestinal absorbe Ca++ a través de un mecanismo de transporte activo, mediado por un transportador, que se estimula por el calcitriol, un metabolito de la vitamina D3. La absorción neta de Ca++ se halla alrededor de los 200 mg/día, pero puede aumentar hasta 600 mg/día cuando los niveles de calcitriol están elevados. En los adultos, la excreción urinaria de Ca++ es igual a la cantidad que se absorbe por el tracto gastrointestinal (200 mg/día), y cambia en proporción a la reabsorción de Ca++ por el tracto gastrointestinal. Así, en los adultos, el equilibrio de Ca++ se mantiene debido a que la cantidad de Ca++ que se ingiere en una dieta promedio (1.500 mg/día) iguala a la cantidad que se pierde por las heces (1.300 mg/día, la cantidad que se escapa a la absorción del tracto gastrointestinal) más la cantidad excretada en orina (200 mg/día). El segundo factor que controla la homeostasia del Ca++ es la distribución de Ca++ entre el hueso y el LEC. Tres hormonas (hormona paratiroides [PTH], calcitriol y calcitonina) regulan la distribución de Ca++ entre el hueso y el LEC y, por tanto, regulan la [Ca++] plasmática. Las glándulas paratiroides segregan PTH, y su secreción se regula por la [Ca++] del LEC. La membrana plasmá- Dieta 1.500 mg © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Absorbido Secretado Heces 1.300 mg tica de las células principales de las glándulas paratiroideas contienen el receptor sensible al calcio (CaSR), que monitoriza la [Ca++] en el LEC. Un descenso en la [Ca++] (p. ej., hipocalcemia) aumenta la expresión del gen que codifica la PTH y su liberación por las células principales. Al contrario, un aumento en la [Ca++] (p. ej., hipercalcemia) disminuye la liberación de PTH por estas células. La PTH aumenta la [Ca++] plasmática por: a) estimulando la resorción ósea; b) aumentando la reabsorción de Ca++ por el riñón, y c) estimulando la producción de calcitriol, que provoca un aumento de la absorción de Ca++ en el tracto gastrointestinal y facilita la resorción ósea mediada por PTH. La producción de calcitriol, un metabolito de la vitamina D3 producido en el túbulo proximal del riñón, está estimulada por la hipocalcemia y la hipofosfatemia. Además, la hipocalcemia estimula la secreción de PTH, que también estimula la producción de vitamina D3 por las células del túbulo proximal. El calcitriol aumenta la [Ca++] principalmente estimulando la absorción de Ca++ desde el tracto gastrointestinal. También facilita la acción de la PTH a nivel del hueso, y aumenta la expresión del transportador de Ca++ y la unión a proteínas en los riñones. Las células C del tiroides calcitonina (también conocidas como células parafoliculares) segregan calcitonina, y su secreción se estimula en presencia de hiperpotasemia. La calcitonina disminuye la [Ca++] plasmática principalmente mediante la estimulación de la formación ósea (p. ej., depósito de Ca++ en el hueso). La figura 35-11 ilustra la relación entre la [Ca++] y los niveles de PTH y calcitonina plasmáticos. Aunque la calcitonina desempeña un importante papel en la homeostasia del Ca++ en los vertebrados inferiores, en los humanos tiene una función menos destacada. Aproximadamente el 50% del Ca++ en el plasma se encuentra en forma de Ca++ iónico, el 45% se une a proteínas Máximo Calcitonina Calcitriol Intestino 629 Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato PTH Pool de calcio Formación Calcitonina Hueso Resorción PTH Calcitriol Riñones PTH Inhibición Calcitonina de la excreción Calcitriol Orina 200 mg ● Figura 35-10. Revisión de la homeostasia del Ca++. Véase el texto para más detalles. PTH: hormona paratiroidea. 0 0 5 10 15 20 25 Ca++ en plasma (mg/dl) ● Figura 35-11. Efectos de la [Ca++] plasmática en los niveles plasmáticos de PTH y calcitonina. (Modificado de: Azria M. The Calcitonins: Physiology and Pharmacology. Basel, Karger, 1989.) 630 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología DT Apli caci ón c lín ic a Las situaciones que disminuyen los niveles de PTH (p. ej., hipoparatiroidismo después de paratiroidectomía por adenoma) provocan un descenso en la [Ca++] plasmática, que puede producir tetania hipocalcémica (contracciones musculares intermitentes). En los casos graves, la tetania hipocalcémica provoca la muerte por asfixia. La hipercalcemia también causa arritmias cardíacas letales y disminuye la excitabilidad neuromuscular. En la clínica, las causas más frecuentes de hipercalcemia son el hiperparatiroidismo primario y las enfermedades malignas que cursan con hipercalcemia. El hiperparatiroidismo primario resulta de una sobreproducción de PTH causada por un tumor de las glándulas paratiroides. Al contrario, la hipercalcemia asociada con enfermedades malignas, que se produce en el 10 al 20% de todos los pacientes con cáncer, está causada por la secreción de un péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP), una hormona PTH-like segregada por los carcinomas en determinados órganos. El aumento de los niveles de PTH y de PTHrP provoca hipercalcemia e hipercalciuria. plasmáticas (fundamentalmente, albúmina), y el 5% forma complejos con varios aniones, incluyendo CO3H–, citrato, Pi, y SO42–. El pH del plasma influye en esta distribución. El aumento en la [H+] en pacientes con acidosis metabólica provoca que más H+ se unan a las proteínas plasmáticas, CO3H–, citrato, Pi, y SO42–, desplazando, por tanto, al Ca++. Este desplazamiento aumenta la concentración plamástica del Ca++ iónico. En la alcalosis, disminuye la [H+] plasmática. Algunos iones H+ se disocian de las proteínas plasmáticas, del CO3H–, citrato, Pi, y SO42– en un intercambio con el Ca++, disminuyendo, por tanto, la concentración plasmática del Ca++ iónico. Además, la concentración plasmática de albúmina también influye sobre la [Ca++] iónico del plasma. La hipoalbuminemia aumenta la [Ca++] iónica en el plasma, mientras que la hiperalbuminemia tiene el efecto opuesto. Bajo estas condiciones, la [Ca++] total del plasma es posible que no refleje la [Ca++] iónica total, que es lo que importa en la medida fisiológica de la homeostasia del Ca++. El Ca++ disponible para el filtrado glomerular lo constituyen la fracción iónica y la cantidad de Ca++ que forma complejos con los aniones. Así, alrededor del 55% del Ca++ en el plasma se encuentra disponible para el filtrado glomerular. Transporte de calcio a través de la nefrona Por norma general, el 99% del Ca++ filtrado (p. ej., el iónico y el que va formando complejos) lo reabsorbe la nefrona. El túbulo proximal reabsorbe alrededor del 70% del Ca++ filtrado. Otro 20% se reabsorbe en el asa de Henle (principalmente en la porción cortical y gruesa de la rama ascendente), alrededor del 9%, en el túbulo distal, y menos del 1%, en el túbulo colector. Aproximadamente el 1% (200 mg/día) se excreta por la orina. Esta fracción es igual a la cantidad neta absorbida diariamente por el tracto gastrointestinal. La figura 35-12 resume el comportamiento del Ca++ a nivel de los diferentes segmentos de la nefrona. La reabsorción de Ca++ en el túbulo proximal se produce a través de dos vías: la transcelular y la paracelular (fig. 35-13). La reabsorción de Ca++ a través de la vía transcelular representa el 20% de la reabsorción proximal. La PT ~ 9% 70% CCD 1% TAL 20% IMCD 1% ● Figura 35-12. Transporte de Ca++ a través de la nefrona. Los porcentajes se refieren a la cantidad del Ca++ filtrado que se reabsorbe en cada segmento. Aproximadamente, se excreta el 1% del Ca++ filtrado. CCD: túbulo colector cortical; DT: túbulo distal; IMCD: túbulo colector medular interno; PT: túbulo proximal; TAL: porción gruesa de la rama ascendente del asa. reabsorción de Ca++ a través de la célula es un proceso activo que se produce en dos fases. En la primera, el Ca++ se difunde por debajo de su gradiente electroquímico a través de la membrana apical a través de los canales del Ca++ y dentro de la célula. En la segunda, en la membrana basolateral el Ca++ sale de la célula en contra de su gradiente electroquímico gracias a la bomba Na+,K+-ATPasa. Al contrario, el 80% del Ca++ se reabsorbe entre las células a través de los complejos de unión (p. ej., la vía paracelular). Esta reabsorción pasiva y paracelular del Ca++ se produce por vía de arrastre de los solutos a lo largo de todo el túbulo proximal, y también se conduce por el voltaje positivo luminal en la segunda mitad del túbulo proximal (p. ej., por difusión). De este modo, aproximadamente el 80% de la reabsorción de Ca++ es paracelular, y aproximadamente el 20% es transcelular en el túbulo proximal. La reabsorción de Ca++ en el asa de Henle está restringida a la zona cortical de la porción gruesa de la rama ascendente. El Ca++ es reabsorbido por las vías celular y paracelular a través de mecanismos similares a los descritos para el túbulo proximal, pero con una diferencia (v. fig. 35-13): el Ca++ no se reabsorbe por arrastre de solutos en este segmento. (La porción gruesa de la rama ascendente es impermeable al agua.) En la porción gruesa de la rama ascendente, la reabsorción de Ca++ y Na+ se produce en paralelo. Estos procesos son paralelos debido al importante componente de la reabsorción de Ca++ que se produce de forma pasiva a través de mecanismos paracelulares secundarios a la reabsorción de Na+ y a través de la generación de un voltaje positivo transepitelial en el lumen. Los diuréticos de asa inhiben la reabsorción de Na+ por la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y, de esta forma, disminuye la magnitud del voltaje luminal transepitelial positivo (v. capítulo 33). Esta acción sucesivamente inhibe la reabsorción de Ca++ a través de la vía paracelular. Así, KWWSERRNVPHGLFRVRUJ ● Figura 35-13. Mecanismos celulares de reabsorción del Ca++ por las vías celular y transcelular. Nótese que no se expresan todos los mecanismos de transporte en cada segmento de la nefrona. En las células del túbulo distal, el Ca++ entra en las células a través de la membrana apical por los canales iónicos permeables al Ca++ (TRPV5 y TRPV6). En el interior de las células del túbulo distal, el Ca++ se une la calbindina (calbindina-D28K y calbindina-D9K, CB), y el complejo Ca++-calbindina se difunde a través de la célula para entregar Ca++ a la membrana basolateral. El Ca++ se transporta a través de la membrana basolateral por el intercambiador 3Na+-1Ca++ (NCX1) y por la Ca++-ATPasa (PMCa1b). En el túbulo proximal, la reabsorción de Ca++ involucra la captación a través de la membrana con borde en cepillo vía canal iónico permeable al Ca++ y sale a través de la membrana basolateral vía Ca++-ATPasa. Una porción considerable de la reabsorción de Ca++ del túbulo proximal se produce a través de la vía paracelular. Este componente de la reabsorción de Ca++ del túbulo proximal se conduce por arrastre de partículas. La reabsorción de Ca++ por vía paracelular en la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle se lleva a cabo por el gradiente electroquímico transepitelial. Dos proteínas, la claudina-16 y la paracelina-1 (PCLN-1), que contribuyen en los complejos de unión, regulan la difusión paracelular de Ca++ (véase el cuadro «A nivel celular» sobre claudinas y paracelina). La reabsorción de Ca++ en el túbulo distal se produce exclusivamente por vía transcelular. Luz tubular Sangre Ca ++ TRPV5/6 Transcelular Ca ++ PMCa CB 3Na+ NCX1 Ca++ Ca++ A NIVEL CELULAR Las mutaciones que se producen en las proteínas que forman parte de los complejos de unión estrecha, claudina-16 y paracelina 1 (PCLN-1), producen una alteración en el movimiento por difusión del Ca++ a través de estas uniones en la porción ascendente gruesa del asa de Henle (PAG). La hipercalcemia hipomagnesémica familiar está causada por mutaciones que afectan a la claudina-16, una proteína que forma parte de las uniones estrechas en las células de la PAG. Esta alteración se caracteriza por un aumento de la excreción de Ca++ y de magnesio (Mg++) debido a una disminución en la reabsorción pasiva de estos iones a través de la vía paracelular en la PAG. La mutación en el gen que codifica la claudina16 provoca una disminución de la permeabilidad al Ca++ y al Mg++ de la vía paracelular y, por tanto, reducen la reabsorción paracelular y pasiva de ambos iones. Las mutaciones en la PCLN-1 se observa en individuos con el síndrome de hipercalciuria-hipomagnesemia. En estos pacientes, está alterada la excreción de Ca++ debido a que la mutación en la PCLN-1 también impide la reabsorción paracelular de Ca++ en la porción gruesa del asa. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 631 Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato los diuréticos de asa se emplean para aumentar la excreción renal de Ca++ en pacientes con hipercalcemia. De este modo, la reabsorción de Na+ también se modifica en paralelo con la reabsorción de Ca++ tanto por el túbulo proximal como por la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle. En el túbulo distal, donde el voltaje en la luz del túbulo es eléctricamente negativo con respecto a la sangre, la reabsorción de Ca++ es totalmente activa debido a que el Ca++ se reabsorbe contra el gradiente electroquímico (v. fig. 35-13). La reabsorción de Ca++ en el túbulo distal es exclusivamente transcelular. El calcio penetra en la Paracelular célula a través de la membrana apical por los canales iónicos epiteliales permeables al Ca++ (TRPV5/TRPV6). Dentro de la célula, el calcio se une a la calbindina. El complejo Ca++-calbindina transporta el Ca++ a través de la célula y lo entrega a la membrana basolateral, donde se extrae de la célula tanto por la Ca++-ATPasa (PMCA1b) como por el intercambiador 3Na+-1Ca++ (NCX1). La excreción de Na+ y Ca++ generalmente se modifican en paralelo. Sin embargo, la excreción de estos iones no siempre será en paralelo debido a que la reabsorción de Ca++ y Na+ por el túbulo distal es independiente y está regulada de forma diferente. Por ejemplo, los diuréticos tiazídicos inhiben la reabsorción de Na+ en el túbulo distal y estimulan la reabsorción de Ca++ por este segmento. Por consiguiente, los efectos netos de los diuréticos tiazídicos son aumentar la excreción urinaria de Na+ y disminuir la excreción urinaria de Ca++. Regulación de la excreción urinaria de calcio Varias hormonas y factores ejercen su influencia en la excreción urinaria de Ca++ (tabla 35-4). De éstos, la PTH ejerce el mayor poder en cuanto al control de la excreción renal de Ca++, y es la responsable del mantenimiento de la homeostasia del Ca++. Por lo general, esta hormona estimula la reabsorción de Ca++por los riñones (p. ej., reduce la excreción de Ca++). Aunque la PTH inhibe la reabsorción de NaCl y del líquido y, por tanto, la reabsorción de Ca++ por el túbulo proximal, la PTH estimula la reabsorción de Ca++ por la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y el túbulo distal. En los seres humanos, este efecto es mayor en el túbulo distal. Los cambios en la [Ca++] en el LEC también regulan la excreción urinaria de Ca++, aumentando la excreción en la hipercalcemia, y disminuyéndola en el caso de hipocalcemia. La hipercalcemia aumenta la excreción urinaria de Ca++ por: a) la disminución de la reabsorción de Ca++ en el túbulo proximal (reabsorción paracelular disminuida debido al aumento en la [Ca++] del líquido intersticial); b) la inhibición de la reabsorción de Ca++ por la porción grue- 632 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ ● Tabla 35-4. Berne y Levy. Fisiología Resumen de las hormonas y factores que afectan a la reabsorción de Ca++ Factor/hormona Expansión de volumen Hipercalcemia Hipocalcemia Carga de fosfato Depleción de fosfato Acidosis Alcalosis PTH Vitamina D Calcitonina Segmento de la nefrona Túbulo proximal Descenso Descenso Aumento Porción gruesa de la rama ascendente Sin cambios Descenso (RSCa, ↓ PTH) Aumento (RSCa, ↓ PTH) Descenso Aumento Aumento Túbulo distal Descenso Descenso (RSCa, ↑ PTH) Aumento (RSCa, ↓ PTH) Aumento (↑PTH) Descenso (↓PTH) Descenso Aumento Aumento Aumento Aumento RSCa: receptor sensible al calcio; PTH: hormona paratiroidea. Modificado de: Yu A. En: Brenner BM (ed). Brenner and Rector’s The Kidney, 7.ª ed. Filadelfia, Saunders, 2004. sa de la rama ascendente del asa de Henle, un efecto mediado por el RSCa localizado en la membrana basolateral de estas células (está disminuida la actividad del cotransportador 1Na+-1K+-2Cl–, por tanto, disminuyendo la magnitud del voltaje luminal transepitelial positivo), y c) la supresión de la reabsorción de Ca++ por el túbulo distal al reducir los niveles de PTH. Como resultado, la excreción urinaria de Ca++ aumenta. El efecto opuesto se produce si existe hipocalcemia. La calcitonina estimula la reabsorción de Ca++ en la porción gruesa de la rama ascendente y el túbulo distal, pero es menos eficaz que la PTH, y no se conoce la importancia de este efecto en los humanos. El calcitriol, tanto de forma directa como indirecta, aumenta la reabsorción de Ca++ en el túbulo distal, pero también es menos efectivo que la PTH. Varios factores alteran la excreción de Ca++. Un aumento en la [Pi] (p. ej., provocado por un aumento del aporte de Pi en la dieta) aumenta los niveles de PTH y, por tanto, disminuye la excreción de Ca++. Un descenso en la [Pi] (p. ej., provocado por una depleción del aporte de Pi en la dieta) tiene el efecto opuesto. Los cambios en el volumen de LEC alteran la excreción de Ca++ urinario, principalmente por afectar a la reabsorción de NaCl y al líquido en el túbulo proximal. La contracción de volumen aumenta la reabsorción de NaCl y de agua en el túbulo proximal y, de ese modo, se incrementa la reabsorción de Ca++. De acuerdo con esto, la excreción de Ca++ disminuye. La expansión de volumen tiene el efecto opuesto. La acidosis aumenta la excreción de Ca++, mientras que la alcalosis la disminuye. La regulación de la reabsorción de Ca++ por el pH se produce en el túbulo distal. La alcalosis estimula en la membrana apical el canal del Ca++ (TRPV5), y de ese modo aumenta la reabsorción de Ca++. Al contrario, la acidosis inhibe el mismo canal, reduciendo la reabsorción de Ca++. Receptor sensible al calcio El RSCa es un receptor que se expresa en la membrana plasmática de las células que participa en la regulación de la homeostasia del Ca++. El RSCa percibe ligeros cambios en la [Ca++] extracelular. El Ca++ se une a los receptores Ca++-sensibles en las células secretoras de PTH en la glándula paratiroidea y en las células productoras de calcitriol del túbulo proximal. La activación del receptor por un aumento en la [Ca++] da como resultado una inhibición de la secreción de PTH y de la producción de calcitriol, y la es- Aplicación clínica Las mutaciones en el gen que codifica para el RSCa provocan alteraciones en la homeostasia del Ca++. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) es una enfermedad autosómica dominante provocada por una mutación que inactiva al CSCa. La hipercalcemia está causada por un trastorno de la secreción de PTH regulada por Ca++ (p. ej., los niveles de PTH están aumentados en algún nivel de la [Ca++] plasmática). La hipocalciuria está provocada por un incremento de la reabsorción en la porción gruesa de la rama ascendente Ca++ y en el túbulo distal, como resultado de unos niveles de PTH aumentados y un defecto en la regulación del RSCa del transporte de Ca++ en los riñones. La hipocalcemia autonómica dominante está producida por una mutación que activa el RSCa. La activación de este receptor provoca un defecto en la secreción de PTH regulada por Ca++ (p. ej., los niveles de PTH están disminuidos en algún nivel de la [Ca++] plasmática). La hipercalciuria resulta y es causada por un descenso de los niveles de PTH y un transporte defectuoso del Ca++ regulado por el RSCa a nivel renal. timulación de la secreción de calcitonina. Además, la disminución en la secreción de PTH también contribuye a una producción reducida de calcitriol debido a que la PTH es un potente estímulo para la síntesis de calcitriol. Al contrario, un descenso en la [Ca++] plasmática tiene el efecto opuesto en la secreción de calcitonina, calcitriol y PTH. Estas tres hormonas actúan en los riñones, intestino y hueso para regular la [Ca++] plasmática por los mecanismos descritos en otra parte en este capítulo. El RSCa también mantiene la homeostasia del Ca++ directamente regulando la excreción de Ca++ a través de los riñones. Los receptores sensibles al Ca++, a nivel de la porción gruesa ascendente del asa de Henle y en el túbulo distal, responden directamente a los cambios en la [Ca++] plasmática, y regulan la absorción de Ca++ por estos segmentos de la nefrona. Un aumento de la [Ca++] plasmática activa estos receptores en la porción gruesa del asa y en el túbulo distal, e inhibe la absorción de Ca++ en estos segmentos de la nefrona, estimulando, por tanto, la excreción urinaria de Ca++. Por el contrario, un descenso en la [Ca++] plasmática lleva a un incremento en la absorción de Ca++ por la porción gruesa de la rama ascendente y el túbulo KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato distal, y un correspondiente descenso de la excreción urinaria de Ca++. Así, el efecto directo de la [Ca++] plasmática en los receptores sensibles al Ca++ a nivel de la porción gruesa del asa y en el túbulo distal actúa en concierto con los cambios en la PTH para regular la excreción de Ca++ urinaria y, por tanto, mantener la homeostasia del Ca++. Fosfato El Pi es un componente fundamental de determinadas moléculas orgánicas, incluyendo ADN, ARN, ATP e intermediarios de las vías metabólicas. También es uno de los principales constituyentes del hueso. Su concentración en plasma es un importante determinante de la formación y resorción óseas. Además, el Pi urinario es un tampón importante (ácido titulable) para el mantenimiento del equilibrio acidobásico (v. capítulo 36). El 86% del Pi se encuentra en el hueso, aproximadamente el 14% en el LIC, y el 0,03% en el LEC. La [Pi] normal en el plasma es de 4 mg/dl. Aproximadamente el 10% del Pi en el plasma se encuentra unido a proteínas y, por tanto, no se encuentra disponible para ser ultrafiltrado por el glomérulo (v. tabla 35-4). De acuerdo con esto, la [Pi] en el ultrafiltrado es un 10% menor que en el plasma. Valoración de la homeostasia del fosfato Un esquema general de la homeostasia del Pi se muestra en la figura 35-14. El mantenimiento de la homeostasia del Pi depende de dos factores: a) la cantidad de Pi en el organismo, y b) la distribución de Pi entre el LIC y el compartimento extracelular. La [Pi] corporal total está determinada por la cantidad relativa del Pi que se reabsorbe por el tracto gastrointestinal frente a la cantidad excretada por los riñones. La absorción de Pi a través del tracto gastrointestinal se realiza a través de mecanismos activos y pasivos; la absorción de Pi aumenta cuando aumenta el Pi de la dieta, y se estimula por el calcitriol. A pesar de las variaciones en la ingesta de Pi entre 800 y 1.500 mg/día, los riñones mantienen constante el equilibrio total de Pi en el organismo a través de la excreción de una cantidad de Pi en la orina igual a la cantidad de Pi que se absorbe a través del tracto gastrointestinal. Así, la excreción renal de Pi es el principal mecanismo por el que el organismo regula su equilibrio y, por tanto, la homeostasia del Pi. El segundo factor que mantiene la homeostasia del fosfato es la distribución del mismo entre el hueso y los com- Dieta 1.400 mg © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Absorbido Intestino Secretado Pool de fosfato Formación Resorción Hueso y partes blandas PTH Calcitriol Heces 500 mg PTH Calcitonina Calcitonina Calcitriol Excreción aumentada Riñones Excreción inhibida Calcitriol Orina 900 mg ● Figura 35-14. Revisión de la homeostasia del Pi (véase el texto para más detalles). 633 partimentos intracelulares y extracelulares. La PTH, el calcitriol y la calcitonina regulan la distribución del Pi entre el hueso y el LEC. Como sucede con la homeostasia del Ca++, la calcitonina es la hormona que menos influye en la homeostasia del Pi en los humanos. La liberación del Pi desde el hueso se estimula por las mismas hormonas (p. ej., PTH, calcitriol) que liberan Ca++ desde este pool. Así, la liberación de Pi está siempre acompañada de una liberación de Ca++. Por el contrario, la calcitonina aumenta la formación del hueso y, por tanto, disminuye la [Pi] plasmática. Los riñones también contribuyen de forma importante en la regulación de la [Pi] plasmática. Un pequeño aumento de la [Pi] plasmática incrementa la cantidad del mismo que se filtra por el glomérulo. Debido a que los riñones, por lo general, reabsorben la mayor tasa de Pi, un incremento en la cantidad filtrada conduce a un aumento de la excreción urinaria de Pi. De hecho, un incremento en la cantidad del Pi filtrado, aumenta la excreción urinaria de Pi a un valor mayor que su tasa de absorción por el tracto gastrointestinal. Este proceso traduce una pérdida neta de Pi desde el organismo y disminuye la [Pi] plasmática. Siguiendo esta línea los riñones regulan la [Pi] plasmática. La tasa máxima de reabsorción de Pi varía y se regula a través del aporte del mismo en la dieta. Una dieta rica en Pi disminuye la máxima tasa de su reabsorción por los riñones, y una dieta pobre en Pi, la aumenta. Este efecto es independiente de los cambios en los niveles de PTH. Transporte de fosfato a través de la nefrona La figura 35-15 resume el transporte de Pi por varios segmentos de la nefrona. El túbulo proximal reabsorbe el 80% del Pi que se filtra por el glomérulo, y el túbulo distal reabsorbe el 10%. Al contrario, el asa de Henle y el túbulo colector reab- Aplicación clíni c a En pacientes con insuficiencia renal crónica, los riñones no pueden excretar Pi. Debido a la absorción continua de Pi a través del tracto gastrointestinal, se acumula en el organismo y la [Pi] aumenta. Su exceso forma complejos con el Ca++ y se reduce la [Ca++] plasmática. La acumulación de Pi también disminuye la producción de calcitriol. Esta respuesta disminuye la absorción de Ca++ por el intestino, un efecto que, además, disminuye la [Ca++] plasmática. Esta reducción en la [Ca++] plasmática aumenta la secreción de PTH y la liberación de Ca++ desde el hueso. Estas acciones son las responsables de la osteítis fibrosa quística (p. ej., aumento de la resorción ósea con recambio de tejido fibroso, que proporciona al hueso una mayor susceptibilidad para fracturarse). El hiperparatiroidismo crónico (p. ej., aumento de los niveles de PTH debido a un descenso en la [Ca++] plasmática) en la insuficiencia renal puede llevar a una calcificación metastásica en la que el Ca++ y el Pi precipitan en las arterias, partes blandas y órganos. Los depósitos de Ca++ y Pi en los tejidos cardíaco y pulmonar pueden producir fallo miocárdico e insuficiencia respiratoria, respectivamente. La prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo y la retención de Pi incluyen un dieta pobre en Pi o la administración de «ligandos del fósforo» (p. ej., un agente que forma sales insolubles de Pi y, por tanto, permite obtener un Pi que no se encuentra disponible para su absorción en el tracto digestivo). También se prescriben suplementos de Ca++ y calcitriol. 634 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología sorbe cantidades insignificantes de Pi. Por tanto, aproximadamente el 10% de la carga filtrada de Pi se excreta. La reabsorción de Pi por el túbulo proximal se produce principalmente, si no exclusivamente, por medios de una ruta transcelular. La captación de Pi a través de la membrana apical se realiza a través de mecanismos de intercambios Na+-Pi (NPT). Se han identificado tres cotransportadores: uno de ellos transporta 2Na+ con cada Pi (NPT1), mientras que los otros dos transportan 3Na+ DT PT 10% 80% CCD con cada Pi (NPT2 y NPT3). NPT2 es el cotransportador más importante que participa en la reabsorción de Pi a través del túbulo proximal (fig. 35-16). El Pi sale a través de la membrana basolateral por un intercambiador para el Pi anión inorgánico. No se ha establecido el mecanismo de reabsorción del Pi por el túbulo distal. Regulación de la excreción urinaria de fosfato La excreción urinaria de Pi se regula a través de determinadas hormonas y otros factores (tabla 35-5). La PTH, la hormona más importante que controla la excreción de Pi, inhibe la reabsorción del mismo en el túbulo proximal y, por tanto, aumenta la excreción de Pi. La PTH disminuye la reabsorción de Pi al estimular la retirada endocítica del NPT2 desde la membrana con borde en cepillo del túbulo proximal. El aporte de una dieta con Pi también regula su excreción a través de mecanismos que no se relacionan con las ● Tabla 35-5. Resumen de las hormonas y otros factores que influyen en la reabsorción de Pi en el túbulo proximal TAL Factor/hormona IMCD 10% ● Figura 35-15. Transporte de Pi a través de la nefrona. El Pi es inicialmente reabsorbido en el túbulo proximal. Los porcentajes se refieren a la cantidad del Pi filtrado que se reabsorbe por cada segmento de la nefrona. Aproximadamente el 10% del Pi filtrado se excreta. CCD: túbulo colector cortical; DT: túbulo distal; IMCD: túbulo colector medular interno; PT: túbulo proximal; TAL: porción gruesa de la rama ascendente del asa. Luz tubular Sangre Na+ ATP K+ 3Na+ NPT2 Pi Pi A– Expansión de volumen Hipercalcemia Hipercalcemia Sobrecarga de fosfato Depleción de fosfato Acidosis metabólica Alcalosis metabólica PTH Vitamina D Vitamina D Hormona del crecimiento FGF-23/FGF-24 Glucocorticoides Tasa de aparición Aguda Crónica Crónica Crónica Aguda Crónica Reabsorción en el túbulo proximal Disminuida Aumentada Disminuida Disminuida Aumentada Disminuida Aumentada Disminuida Aumentada Disminuida Aumentada Disminuida Disminuida ● Figura 35-16. Mecanismos celulares de reabsorción de Pi en el túbulo proximal. La vía de transporte a través de la membrana apical funciona primariamente con un cotransportador 3Na+-1Pi (NPT2). El Pi abandona la célula a través de la membrana basolateral por un intercambiador aniónico-Pi. A– significa anión. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 35 Homeostasia del potasio, el calcio y el fosfato modificaciones en los niveles de PTH. La sobrecarga de Pi aumenta su excreción, mientras que una depleción la disminuye. Los cambios en el aporte de Pi en la dieta modulan el transporte de Pi modificando la velocidad del transporte de cada cotransportador NPT2 y su número. El volumen del LEC también afecta a la excreción de Pi. Una expansión de volumen aumenta su excreción, y la contracción de volumen la disminuye. Este efecto del volumen del LEC en relación con la excreción de Pi es indirecto y en él pueden participar cambios en los niveles de hormonas diferentes a la PTH. El equilibrio acidobásico también influye en la excreción de Pi; la acidosis aumenta la excreción de Pi, mientras que la alcalosis la disminuye. Los glucocorticoides aumentan la excreción de Pi. Los glucocorticoides favorecen la entrega de Pi al túbulo distal y al túbulo colector, al inhibir la reabsorción de Pi por el túbulo proximal. Esta inhibición permite a los túbulos distal y colector segregar más H+ y generar más CO3H– debido a que el Pi es un importante tampón urinario (v. capítulo 36). Finalmente, la hormona del crecimiento disminuye la excreción de Pi. Determinados factores fosfatúricos, también denominados fosfatinas, que incluyen el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) y la proteína relacionada con frizzled-4 (FRP-4) son hormonas producidas por tumores en pacientes con osteomalacia, que inhiben la reabsorción renal de Pi. Un aumento en el aporte de Pi en la dieta incrementa los niveles de FGF-23 que, a través de la reducción de la expresión de NPT2 en la membrana apical del túbulo proximal, aumentan la excreción urinaria de Apli c ac ión clí ni ca © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. En ausencia de glucocorticoides (p. ej., en la enfermedad de Addison), la excreción de Pi está deprimida, así como la capacidad de los riñones para excretar ácido titulable y generar nuevo CO3H– (v. capítulo 36). La hormona del crecimiento también tiene un importante efecto en la homeostasia del Pi. La hormona del crecimiento provoca un aumento de la reabsorción de Pi en el túbulo proximal. Como resultado, los niños en crecimiento tienen mayores [Pi] plasmáticas que los adultos, y está elevada [Pi] es importante para la formación del hueso. 635 Pi y también disminuyen los niveles de calcitriol. Los incrementos prolongados de la [Pi] plasmática se asocian con aumentos de calcificaciones tisulares y con un acortamiento de la vida. ■ conceptos fundamentales 1. La homeostasia del K+ se mantiene a través de los riñones, que ajustan la excreción de K+ igualando el aporte del mismo en la dieta, y también participan determinadas hormonas, como la insulina, adrenalina y aldosterona, que regulan la distribución del K+ entre los compartimentos intracelulares y extracelulares. Otros acontecimientos, como la lisis celular, el ejercicio y los cambios en el equilibrio acidobásico y la osmolalidad plasmática, alteran la homeostasia del K+ y su concentración plasmática. 2. La excreción de K+ por los riñones está determinada por la velocidad y dirección de transporte de K+ en los túbulos distales del colector. La secreción de K+ por estos segmentos tubulares está regulada por la [K+] plasmática, la aldosterona y la ADH. Por el contrario, los cambios en el flujo del fluido tubular y las alteraciones acidobásicas modifican la excreción urinaria de K+ a través de los riñones. En situaciones de depleción de K+, la secreción del mismo está inhibida, y tanto el túbulo distal como colector reabsorben K+. 3. Los riñones, junto con el tracto gastrointestinal y el hueso, desempeñan un papel vital en la regulación de las [Ca++] y [Pi] plasmáticas. La [Ca++] plasmática se regula por la PTH y el calcitriol. La excreción de Ca++ por los riñones está determinada por: a) la tasa neta de absorción intestinal de Ca++; b) el equilibrio entre la formación y la resorción óseas, y c) la tasa neta de reabsorción de Ca++ por la porción gruesa de la rama ascendente y el túbulo distal está regulada por la PTH y el calcitriol, ambos estimulantes de la reabsorción de Ca++. 4. La [Pi] está regulada por la máxima capacidad reabsortiva de Pi por parte de los riñones. Un descenso de la [Pi] estimula la producción de calcitriol, que libera Pi desde el hueso al LEC e incrementa la absorción de Pi por el intestino. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ CApÍTULO 36 Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico L a concentración de H+ en los líquidos del organismo es baja en comparación con la concentración de otros iones. Por ejemplo, el Na+ está presente a una concentración algo superior a 3 millones de veces la del H+ ([Na+] = 140 mEq/l; [H+] = 40 nEq/l). Debido a la baja [H+] en los líquidos corporales, con frecuencia se expresa como el logaritmo negativo o pH. Prácticamente todos los procesos celulares, tisulares u orgánicos son sensibles al pH. En realidad, la vida no puede existir fuera de un intervalo de pH del líquido corporal de 6,8 a 7,8 (de 160 a 16 nEq/l de H+). Habitualmente, el pH del líquido extracelular (LEC) se mantiene entre 7,35 y 7,45. Como se describió en el capítulo 2, el pH del líquido intracelular es ligeramente más bajo (de 7,1 a 7,2), pero también está regulado estrechamente. Todos los días se ingieren ácidos y bases en la dieta. Además, el metabolismo celular produce numerosas sustancias que tienen un impacto sobre el pH de los líquidos del organismo. Sin unos mecanismos apropiados para tratar esta carga diaria de ácido y base, y, por tanto, para mantener el equilibrio acidobásico, muchos procesos necesarios para la vida no podrían tener lugar. Este capítulo revisa el mantenimiento del equilibrio acidobásico corporal total. Aunque se hace hincapié en el papel de los riñones en este proceso, también se considera el papel de los pulmones y del hígado. Además, se presenta el impacto de la dieta y del metabolismo celular en el equilibrio acidobásico. Finalmente, se consideran las alteraciones del equilibrio acidobásico, principalmente para ilustrar los procesos fisiológicos implicados. En todo este capítulo, un ácido se define como cualquier sustancia que dona H+ a los líquidos corporales, mientras que una base se define como una sustancia que extrae H+. EL SISTEMA TAMPÓN HCO3– El bicarbonato (HCO3–) es un importante tampón del LEC. Con una [HCO3–] plasmática normal de 23 a 25 mEq/l y un volumen de 14 l (para un individuo de 70 kg), el LEC puede tamponar potencialmente 350 mEq de H+. El sistema tampón HCO3– se diferencia de otros sistemas tampón del organismo (p. ej., fosfato) en que se halla regulado tanto por los pulmones como por los riñones. Esto se aprecia mejor considerando la siguiente reacción: ● Ecuación 36-1 Lento Rápido CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3– 636 Como se indica, la primera reacción (hidratación/deshidratación de CO2) es el paso limitante. Esta reacción, normalmente lenta, se acelera enormemente en presencia de anhidrasa carbónica*. La segunda reacción, la ionización de H2CO3 a H+ y HCO3– es prácticamente instantánea. La ecuación de Henderson-Hasselbalch (36-2) se utiliza para cuantificar cómo afectan al pH los cambios en el CO2 y el HCO3–. ● Ecuación 36-2 pH = pK′ + log [HCO3− ] αPCO2 o ● Ecuación 36-3 pH = 6,1 + log [HCO3− ] 0,03PCO2 En estas ecuaciones, la cantidad de CO2 está determinada a partir de la presión parcial de CO2 (Pco2) y su solubilidad (α) en solución. Para el plasma a 37 °C, α tiene un valor de 0,03. También, pK´ es el logaritmo negativo de la constante de disociación total de la ecuación 36-1, y su valor es de 6,1 para el plasma a 37 °C. Por otro lado, la relación entre HCO3–, CO2, y [H+] puede expresarse como sigue: ● Ecuación 36-4 [H+ ] = 24 × PCO2 HCO3 − El análisis de las ecuaciones 36-3 y 36-4 demuestra que el pH y la [H+] varían cuando la [HCO3–] o la Pco2 se alteran. Las alteraciones de equilibrio acidobásico derivadas de un cambio en la [HCO3–] se denominan alteraciones acidobásico metabólicas. Estas alteraciones se consideran con mayor detalle en una sección posterior. Los riñones son los principales responsables de la regulación de la [HCO3–] en el LEC, mientras que los pulmones controlan la Pco2. REVISIÓN DEL EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO La dieta de las personas contiene muchos constituyentes que son ácidos o bases. Además, el metabolismo ce*La anhidrasa carbónica (CA) cataliza concretamente la reacción: H2O→H+ + OH– + CO2 → HCO3– + H+ → H2CO3. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 36 Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico lular produce ácidos y bases. Por último, las bases son eliminadas cada día por las heces. Como se describirá más adelante, el efecto neto de estos procesos es la adición de ácido a los líquidos del organismo. Para que el equilibrio acidobásico se mantenga, el ácido debe ser excretado desde el cuerpo en una cantidad equivalente a su adición. Si la adición supera la excreción, el resultado es la acidosis. Por el contrario, si la excreción excede la adición, el resultado es la alcalosis. Los principales constituyentes de la dieta son los hidratos de carbono y las grasas. Cuando la perfusión tisular es adecuada, el oxígeno está disponible en los tejidos y la insulina se halla presente en niveles normales, los hidratos de carbono y las grasas se metabolizan a CO2 y H2O. Normalmente, a diario, de 15 a 20 moles de CO2 se generan mediante este proceso. Habitualmente, esta gran cantidad de CO2 se elimina de manera eficaz del organismo por los pulmones. Por tanto, este CO2 derivado del metabolismo no influye en el equilibrio acidobásico. El CO2 habitualmente se denomina ácido volátil, ya que tiene la capacidad de generar H+ después de la hidratación con H2O (ecuación 36-1). El ácido que no deriva directamente de la hidratación del CO2 suele denominarse ácido no volátil (p. ej., ácido láctico). El metabolismo celular de otros constituyentes de la dieta también tiene impacto sobre el equilibrio acidobásico. Por ejemplo, la cisteína y la metionina, aminoácidos que contienen sulfuro, muestran ácido sulfúrico cuando se metabolizan, mientras que el ácido clorhídrico deriva del metabolismo de la lisina, arginina e histidina. Una parte de esta carga de ácido no volátil se compensa con la producción de HCO3– mediante el metabolismo de los aminoácidos aspártico y glutámico. Como promedio, el metabolismo de los aminoácidos de la dieta muestra una producción neta de ácido no volátil. El metabolismo de ciertos aniones orgánicos (p. ej., citrato) tiene como resultado la producción de HCO3–, el cual compensa en algún grado la producción de ácido no volátil. En conjunto, en los individuos que ingieren una dieta que contiene carne, la producción de ácido excede a la de HCO3–. Además de los ácidos y las bases derivados del metabolismo, los alimentos ingeridos contienen ácidos y bases. Por ejemplo, la presencia de fosfato (H2PO4–) en los alimentos ingeridos incrementa la carga ácida de la dieta. Finalmente, durante la digestión, suele perderse por las heces algo de HCO3–. Esta pérdida es equivalente a la adición de ácido no volátil al organismo. Juntos, el aporte dietético, el metabolismo celular y la pérdida fecal de bicarbonato resulta en la adición aproximadamente de 0,7 a 1 mEq/kg de peso corporal de ácido no volátil al organismo cada día (de 50 a 100 mEq/día para la mayoría de los adultos). Los ácidos no volátiles no circulan a través del cuerpo sino que son inmediatamente neutralizados por el HCO3– en el LEC. ● Ecuación 36-5 H2SO4 + 2NaHCO3 ↔ Na2SO4 + 2CO2 + 2H2O ● Ecuación 36-6 HCl + NaHCO3 ↔ NaCl + CO2 + H2O Este proceso de neutralización cede las sales de Na+ de los ácidos fuertes y extrae el HCO3– del LEC. Como se mencionó previamente, el LEC contiene aproximadamente 637 Aplicación clíni c a Cuando los niveles de insulina son normales, los hidratos de carbono y los lípidos son completamente metabolizados a CO2 + H2O. Sin embargo, si los niveles de insulina son anormalmente bajos (p. ej., diabetes mellitus), el metabolismo de los hidratos de carbono conduce a la producción de varios cetoácidos orgánicos (p. ej., ácido β–hidroxibutírico). En ausencia de unos niveles de O2 adecuados (hipoxia), el metabolismo anaerobio por las células también conduce a la producción de ácidos orgánicos (p. ej., ácido láctico) más que a CO2 + H2O. Esto se produce con frecuencia en individuos sanos durante un ejercicio extenuante. Una perfusión tisular deficiente, como la que aparece con un gasto cardíaco reducido, puede conducir también a un metabolismo anaerobio por las células y, de este modo, a acidosis. En estas condiciones, los ácidos orgánicos se acumulan, y el pH de los líquidos orgánicos disminuye (acidosis). El tratamiento (p. ej., la administración de insulina en el caso de la diabetes) o la mejoría de la liberación de niveles adecuados de O2 a los tejidos (p. ej., en el caso de perfusión tisular deficiente) resulta en el metabolismo de estos ácidos orgánicos a CO2 + H2O, que consume H+ y, por tanto, ayuda a corregir la alteración acidobásica. 350 mEq de HCO3–. Si este HCO3– no se recuperara, la producción diaria de ácidos no volátiles (≈ 70 mEq/día) deplecionaría de HCO3– el LEC en 5 días. Para mantener el equilibrio acidobásico, los riñones deben recuperar el HCO3– que se pierde por la neutralización de los ácidos no volátiles. EXCRECIÓN NETA DE ÁCIDO POR LOS RIÑONES Bajo condiciones normales los riñones excretan una cantidad de ácido igual a la producción de ácidos no volátiles y, así, recuperan el HCO3– que se pierde por neutralización. Además, los riñones deben prevenir la pérdida de bicarbonato por la orina. Esta última tarea es cuantitativamente más importante, ya que la carga de HCO3– filtrada es aproximadamente de 4.320 mEq/día (24 mEq/l × 180 ml/ día = 4.320 mEq/día), en comparación con solamente 50 a 100 mEq/día necesarios para equilibrar la producción de ácido no volátil. Tanto la reabsorción del HCO3– filtrado como la excreción de ácido se consiguen mediante la secreción de H+ por las nefronas. Por tanto, en un solo día las nefronas deben segregar aproximadamente 4.390 mEq de H+ en el líquido tubular. La mayoría del H+ segregado sirve para reabsorber la carga filtrada de HCO3–. Solamente de 50 a 100 mEq de H+, una cantidad equivalente a la producción de ácidos no volátiles, se excreta por la orina. Como resultado de esta excreción de ácido, la orina suele ser ácida. Los riñones no pueden excretar una orina más ácida que un pH de 4 a 4,5. Incluso con un pH 4 solamente pueden excretarse 0,1 mEq/l de H+. Por tanto, para excretar suficiente ácido, los riñones excretan H+ con tampones urinarios como el fosfato (Pi)*. Otros constituyen*La reacción de titulación es HPO4–2 + H+ ↔ H2PO4–. Esta reacción tiene un pK de 6,8 aproximadamente. 638 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología tes de la orina también pueden servir como tampones (p. ej., creatinina), aunque su papel es menos importante que la del Pi. En conjunto, los diferentes tampones urinarios se denominan ácidos titulables. Este término deriva del método mediante el cual se cuantifican estos tampones en el laboratorio. Clásicamente, se añade una base (OH–) a la muestra de orina para titular su pH hasta la del plasma (esto es, 7,4). La cantidad de base añadida es igual a la cantidad de H+ titulado por estos tampones urinarios, y se denomina ácido titulable. La excreción de H+ como ácido titulable es insuficiente para equilibrar la carga diaria de ácido no volátil. Un mecanismo adicional e importante por el cual los riñones contribuyen al mantenimiento del equilibrio acidobásico es a través de la síntesis y excreción de amonio (NH4+). Los mecanismos implicados en este proceso se exponen con mayor detalle más adelante en este capítulo. Con respecto a la regulación renal del equilibrio acidobásico, cada NH4+ excretado en la orina tiene como resultado el retorno de un HCO3– a la circulación sistémica, la cual repone el HCO3– perdido durante la neutralización de los ácidos no volátiles. Así, la producción y la excreción de NH4+, como la excreción de ácido titulable, es equivalente a la excreción de ácido por los riñones. En resumen, los riñones contribuyen a la homeostasia acidobásica mediante la reabsorción de la carga filtrada de HCO3– y la excreción de una cantidad de ácido equivalente a la cantidad de ácido no volátil producida cada día. Este proceso en conjunto se denomina excreción de ácido neta (EAN), y puede ser cuantificada como sigue: ● Ecuación 36-7 EAN = [(UNH + × V̇) + (UAT × V̇)] - (UHCO - × V̇) 4 3 donde (UNH4+ × V̇ ) y (UAT × V̇ ) son las tasas de excreción (mEq/día) de NH4+ y acidez titulable (AT), y (UHCO3– × V̇ ) es la cantidad de HCO3– perdido en la orina (equivalente a añadir H+ al organismo)*. De nuevo, el mantenimiento del equilibrio acidobásico significa que la excreción de ácido neta debe igualar a la producción de ácido no volátil. Bajo la mayoría de las circunstancias, muy poco HCO3– se excreta por la orina. Por tanto, la excreción de ácido neta refleja esencialmente el ácido titulable y la excreción de NH4+. Cuantitativamente, el ácido titulable representa aproximadamente un tercio, y el NH4+, dos tercios de la excreción de ácido neta. Reabsorción neta de ácido a lo largo de la nefrona Como se ha indicado mediante la ecuación 36-7, la excreción de ácido neta se maximiza cuando poco o ningún HCO3– se excreta por la orina. En realidad, bajo la mayoría de las circunstancias, muy poco HCO3– aparece en la orina. Dado que el HCO3– se filtra libremente en el glomérulo, aproximadamente 4.320 mEq/día se liberan a las nefronas y luego son reabsorbidos. La figura 36-1 resume la contribución de cada segmento de la nefrona a la reabsorción del HCO3– filtrado. El túbulo proximal reabsorbe la mayor cantidad de la carga filtrada de HCO3–. La figura 36-2 resume los principales procesos de transporte implicados. La secreción de H+ a través de la membrana apical de las células se pro*Esta ecuación ignora la pequeña cantidad de H+ libre excretada en la orina. Como se indicó anteriormente, la orina con un pH de 4 solamente contiene 0,1 mEq/l de H+. TD TP 6% 80% TCC 4% RAT 10% TCMI ~0% ● Figura 36-1. Reabsorción segmentaria de HCO3–. Se mues- tra la fracción de la carga filtrada de HCO3– reabsorbida en los diferentes segmentos de la nefrona. Habitualmente, toda la carga filtrada de HCO3– se reabsorbe, y poco o nada de HCO3– aparece en la orina. TCC: túbulo colector cortical; TD: túbulo distal; TCMI: túbulo colector de la médula interna; TP: túbulo proximal; RAT: rama ascendente gruesa. A NIVEL CELULAR Las anhidrasas carbónicas son enzimas que contienen zinc y catalizan la hidratación del CO2 (v. ecuación 36-1). La isoforma AC-I se encuentra en los hematíes, y es crucial para la capacidad de estas células para transportar CO2. Dos isoformas, AC-II y AC-IV, desempeñan importantes papeles en la acidificación de la orina. La isoforma AC-II está localizada en el citoplasma de muchas células a lo largo de la nefrona, incluyendo el túbulo proximal, la rama gruesa ascendente del asa de Henle, y las células intercaladas de los túbulos distal y colector. La isoforma AC-IV está unida a la membrana y se halla expuesta a los contenidos del líquido tubular. Se encuentra en la membrana apical tanto del túbulo proximal como en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, donde facilita la reabsorción de gran cantidad del HCO3– reabsorbido por estos segmentos. También se ha demostrado la presencia de AC-IV en la membrana basolateral del túbulo proximal y en la rama gruesa ascendente del asa de Henle. Se supone que su función en este lugar es facilitar de alguna manera la salida de HCO3– desde la célula. duce tanto mediante un intercambiador Na+-H+ como por la H+-ATPasa. El intercambiador Na+-H+ (NHE3) es la vía predominante para la secreción de H+, y utiliza el gradiente luz-célula de la [Na+] para llevar a cabo este proceso (p. ej., secreción activa secundaria de H+). En el interior de la célula, el H+ y el HCO3– se producen en una reacción que es catalizada por la anhidrasa carbónica. El H+ es segregado en el líquido tubular, mientras que el HCO3– sale de la célula a través de la membrana basolateral y vuelve a la sangre peritubular. La salida de HCO3– de la célula KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 36 639 Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico ● Figura 36-2. Mecanismo celular para la reabsorción por las células del túbulo proximal del HCO3– filtrado. Sólo se muestran los principales transportadores de H+ y HCO3–. AC: anhidrasa carbónica. Líquido tubular Sangre Na+ Na+ ATP K+ HCO3– + H+ H+ Na+ ATP 3HCO–3 H2CO3 AC © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. H2O + CO2 pasado a través de la membrana basolateral está unida a otros iones. La mayoría del HCO3– sale mediante un cotransportador que acopla la salida de 1Na+ con 3HCO3– (cotransportador sodio bicarbonato: NBC1). Además, algo de HCO3– puede salir intercambiándose por Cl– (vía intercambiadores Cl–-HCO3– independiente de Na+ y/o dependiente de Na+). Como se expresa en la figura 36-2, la anhidrasa carbónica también está presente en el borde en cepillo de las células del túbulo proximal. Esta enzima cataliza la deshidratación del H2CO3 en el líquido luminal y, por tanto, facilita la reabsorción de HCO3–. El mecanismo celular para la reabsorción de HCO3– por la rama gruesa ascendente del asa de Henle es muy parecido al del túbulo proximal. El H+ es segregado por un intercambiador Na+-H+ y la H+-ATPasa. Como en el túbulo proximal, el intercambiador Na+-H+ es la vía predominante para la secreción de H+. La salida de HCO3– desde la célula tubular implica al cotransportador 1Na+-3HCO3– (aunque la isoforma es diferente de la del túbulo proximal) y al intercambiador Cl–-HCO3– (intercambiador de anión: AE-2). Un cotransportador K+-HCO3– en la membrana basolateral también puede contribuir a la salida de HCO3– de la célula. Los túbulos distal* y colector reabsorben la pequeña cantidad de HCO3– que escapa a la reabsorción del túbulo proximal y al asa de Henle. La figura 36-3 muestra el mecanismo celular del transporte H+/HCO3– por las células intercaladas localizadas dentro de estos segmentos (v. capítulo 32). Un tipo de células intercaladas segrega H+ (reabsorbe HCO3–) y se denominan células A o intercaladas α. Dentro de estas células, el H+ y el HCO3– se producen mediante la *Aquí y en el resto del capítulo nos centramos en la función de las células intercaladas. La primera parte del túbulo distal, que no contiene células intercaladas, también reabsorbe HCO3–. El mecanismo celular es similar al descrito para la rama gruesa ascendente del asa de Henle, aunque las isoformas de los transportadores pueden ser diferentes. AC HCO3– CO2 + H2O Cl– hidratación del CO2; esta reacción está catalizada por la anhidrasa carbónica. El H+ es segregado en el líquido tubular a través de dos mecanismos. El primero implica a una H+-ATPasa de la membrana apical. El segundo acopla la secreción de H+ con la reabsorción de K+ mediante una H+, K+-ATPasa similar a la encontrada en el estómago. El HCO3– sale de la célula a través de la membrana basolateral, intercambiándose por Cl– (mediante un intercambiador Cl–HCO3–: AE-1) y penetra en la sangre del capilar peritubular. Otros transportadores de HCO3– se han localizado en esta célula. Sin embargo, su papel en la secreción de H+ (reabsorción de HCO3–) no se ha definido completamente. Una segunda población de células intercaladas segrega HCO3–, más bien que H+, en el líquido tubular (denominadas también células B o células intercaladas β)**. En estas células, la H+-ATPasa está localizada en la membrana basolateral, y el intercambiador Cl–-HCO3–, en la membrana apical (fig. 36-3). Sin embargo, el intercambiador Cl–-HCO3– de la membrana apical es diferente del que se encuentra en la membrana basolateral de las células intercaladas secretoras de H+ y ha sido identificado como pendrina. Otros transportadores de HCO3– se han localizado en las células intercaladas secretoras de HCO3–, pero su papel preciso en la función de la célula no ha sido definido. La actividad de las células intercaladas secretoras de HCO3– está incrementada durante la alcalosis metabólica, cuando los riñones deben excretar el exceso de HCO3–. Sin embargo, en la mayoría de condiciones (p. ej., ingestión de una dieta con contenido de carne), la secreción de H+ predomina en estos segmentos. La membrana apical de las células del túbulo colector no es muy permeable al H+, y, por tanto, el pH del líquido tubular puede llegar a ser bastante ácido. En realidad, la mayoría del líquido tubular ácido a lo largo de la nefrona **Un tercer grupo de células intercaladas muestra rasgos tanto de célula intercaladas secretoras de H+ como de HCO3–. La función concreta de este tercer tipo de células no se conoce completamente. 640 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología ● Figura 36-3. Mecanismos celulares para la Célula secretora de H+ Líquido tubular Sangre reabsorción y secreción de HCO3– por las células intercaladas del túbulo colector. Sólo se muestran los principales transportadores de H+ y HCO3–. AC: anhidrasa carbónica. K+ ATP H+ HCO3– + H+ HCO3– H+ ATP Cl– H2CO3 AC CO2 + H2O CO2 + H2O Célula secretora de HCO–3 Líquido tubular HCO3– Sangre HCO3– H+ Cl– Cl– ATP AC CO2 + H2O (pH de 4 a 4,5) se produce aquí. En comparación, la permeabilidad del túbulo proximal al H+ y al HCO3– es mucho más elevada, y el pH del líquido tubular desciende sólo hasta 6,5 en este segmento. Como se explicará más adelante, la habilidad del túbulo colector para reducir el pH del líquido tubular es crucial para la excreción de los ácidos titulables urinarios y el NH4+. Regulación de la secreción de H+ Cierto número de factores regulan la secreción de H+ y, por tanto, la reabsorción de HCO3– por las células de la nefrona (tabla 36-1). Desde un punto de vista fisiológico, el factor principal que regula la secreción de H+ por la nefrona es un cambio en el equilibrio acidobásico sistémico. Así, la acidosis estimula la secreción de H+, mientras que la secreción de H+ se reduce durante la alcalosis. La respuesta de los riñones a los cambios en el equilibrio acidobásico incluye tanto cambios inmediatos en la actividad o en el número de transportadores de la membrana (o ambos) como cambios a largo plazo en la síntesis de transportadores. Por ejemplo, con la acidosis metabólica, ya sea producida por un descenso en la [HCO3–] o KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 36 Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico ● Tabla 36-1. Factores reguladores de la secreción de H+ (reabsorción de HCO3–) por la nefrona Factor Secreción incrementada de H+ Primario Descenso de la [HCO3–] del LEC (↓pH) Incremento de la Pco2 arterial Cortisol Endotelina Secundario Incremento de la carga filtrada de HCO3– Contracción de volumen del LEC Angiotensina-II Aldosterona Hipopotasemia PTH (crónica) Secreción aumentada de H+ Primario Aumento de la [HCO3–] del LEC (↑pH) Disminución de la Pco2 arterial Secundario Descenso de la carga filtrada de HCO3– Expansión del volumen del LEC Hipoaldosteronismo Hiperpotasemia PTH (aguda) Principal lugar de la acción Toda la nefrona Toda la nefrona Túbulo proximal* Túbulo proximal* Túbulo proximal Túbulo proximal Túbulos proximal y distal Túbulos distal y colector Túbulo proximal Rama gruesa ascendente; túbulo distal Toda la nefrona Toda la nefrona Túbulo proximal Túbulo proximal Túbulos distal y colector Túbulo proximal Túbulo proximal © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. *El efecto sobre el túbulo proximal está establecido. Puede regular también la secreción de H+ en otros segmentos de la nefrona. por un incremento en la presión parcial de dióxido de carbono (Pco2), el pH de las células de la nefrona disminuye. Esto estimula la secreción de H+ por mecanismos múltiples, dependiendo del segmento concreto de la nefrona. Primero, el descenso del pH intracelular crea un gradiente de [H+] entre la célula y el líquido tubular más favorable y, por tanto, hará energéticamente más favorable la secreción de H+ a través de la membrana apical. Segundo, el descenso del pH puede conducir a cambios alostéricos en el transporte de proteínas, alterando con ello sus cinéticas Esto ha sido demostrado para el intercambiador Na+-H+ (NHE3) en el túbulo proximal. Finalmente, los transportadores pueden trasladarse hasta la membrana desde vesículas intracelulares. Este mecanismo se produce tanto en las células intercaladas del túbulo colector, donde la acidosis estimula la inserción exocitótica de la H+-ATPasa en la membrana apical, y en el túbulo proximal, donde tiene lugar la inserción del antiporter Na+-H+ y la H+-ATPasa en la membrana apical. Con la acidosis crónica, la abundancia de transportadores aumenta, bien por un incremento de la transcripción de los genes del transportador apropiado o por una translocación aumentada del ARNm del transportador. Los ejemplos incluyen el intercambiador Na+-H+ y el cotransportador 1Na+-3HCO3– del túbulo proximal y H+-ATPasa de la célula intercalada. Aunque algunos de los efectos descritos pueden atribuirse directamente al descenso del pH intracelular, la mayoría de estos cambios en el transporte celular de H+ están mediados por hormonas u otros factores. Dos mediadores importantes de la respuesta renal a la acidosis son la endotelina y el cortisol. La endotelina-1 (ET-1) es producida por las células endoteliales y las células del 641 túbulo proximal, y de esta manera ejercen sus efectos a través de mecanismos autocrinos y paracrinos. Con la acidosis, la secreción de ET-1 aumenta. En el túbulo proximal, la ET-1 aumenta la fosforilación y posterior inserción del cotransportador 1Na+-3HCO3– en la membrana basolateral. La ET-1 también puede mediar la respuesta a la acidosis en otros segmentos de la nefrona. La acidosis también estimula la secreción de cortisol en la corteza suprarrenal. El cortisol, a su vez, actúa en los riñones incrementando la transcripción de los genes del intercambiador Na+-H+ y del cotransportador 1Na+-3HCO3– en el túbulo proximal, así como la translocación del ARNm de estos transportadores. La alcalosis, causada por un incremento de la [HCO3–] en el LEC o un descenso de la Pco2, inhibe la secreción de H+ debido a un incremento del pH intracelular de las células de la nefrona. Sin embargo, estos factores no están relacionados directamente con el mantenimiento del equilibrio acidobásico. Dado que la secreción de H+ en el túbulo proximal y en la parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle está ligada a la reabsorción de Na+ (mediante el intercambiador Na+-H+), los factores que alteran la reabsorción de Na+ secundariamente afectan a la reabsorción de H+. Por ejemplo, el proceso de equilibrio glomerulotubular asegura que la tasa de reabsorción del túbulo proximal esté unida a la tasa de filtración glomerular (GFR) (v. capítulo 33). Así, cuando se incrementa la GFR, aumenta la carga filtrada en el túbulo proximal, y se reabsorbe más líquido (incluyendo HCO3–). Inversamente, un descenso de la carga filtrada provoca un descenso de la reabsorción del líquido y, por tanto, del HCO3–. Las alteraciones del equilibrio del Na+, a través de cambios en el volumen del LEC, también tienen un impacto en la secreción de H+. Con la contracción de volumen (equilibrio negativo de Na+), la secreción de H+ aumenta. Esto tiene lugar a través de varios mecanismos. Uno de los mecanismos implica al sistema renina-angiotensina-aldosterona, el cual se activa por la contracción de volumen y conduce a un aumento de la reabsorción de Na+ por la nefrona (v. capítulo 34). La angiotensina-II actúa en el túbulo proximal estimulando el intercambiador Na+-H+ en la membrana apical, así como el cotransportador 1Na+-3HCO3– en la membrana basolateral. Este efecto estimulador incluye un aumento de la actividad de los transportadores y su inserción exocitótica en la membrana. En un grado menor, la angiotensina-II estimula la secreción de H+ en la primera porción del túbulo distal, un proceso mediado también por el intercambiador Na+-H+. La principal acción de la aldosterona sobre los túbulos distal y colector es estimular la reabsorción de Na+ por las células principales (v. capítulo 33). Sin embargo, también estimula la secreción de H+ en las células intercaladas de estos segmentos. Este efecto es tanto directo como indirecto. Mediante el estímulo de la reabsorción de Na+ por parte de las células principales, la aldosterona hiperpolariza el voltaje transepitelial (p. ej., la luz tubular se hace más electronegativa). Este cambio en el voltaje transepitelial facilita entonces la secreción de H+ por las células intercaladas. Además de este efecto indirecto, la aldosterona actúa directamente sobre las células intercaladas estimulando la secreción de H+. El mecanismo o los mecanismos precisos de este efecto estimulador no se conocen completamente. 642 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Líquido tubular Sangre H+ Tampón + H+ HCO – 3 HCO ● Figura 36-4. Esquema general de la secre- ción de H+ con tampones urinarios sin HCO3– (ácido titulable). El principal tampón es el fosfato (HPO4–2). Se muestra una célula intercalada secretora de H+. Para simplificar, solamente se representa la H+-ATPasa. La secreción de H+ mediante la H+-K+-ATPasa también titula los tampones de la luz. AC: anhidrasa carbónica. – 3 ATP Cl– H-tampón AC CO 2 + H 2 O Otro mecanismo por el que la contracción del volumen del LEC aumenta la secreción de H+ (reabsorción de HCO3–) es mediante cambios en las fuerzas de Starling de los capilares peritubulares. Como se ha descrito en los capítulos 33 y 34, la contracción del volumen del LEC altera las fuerzas de Starling de los capilares peritubulares de tal manera que aumenta la reabsorción total del túbulo proximal. Con este incremento de la reabsorción, se reabsorbe más carga filtrada de HCO3–. Con la expansión de volumen (equilibrio positivo de Na+), se reduce la secreción de H+ debido a los bajos niveles de angiotensina-II y aldosterona, así como a las alteraciones de las fuerzas de Starling peritubulares que reducen la reabsorción total en el túbulo proximal. La hormona paratiroidea (PTH) tiene un efecto tanto estimulador como inhibidor sobre la secreción renal de H+. De forma aguda, la PTH inhibe la secreción de H+ en el túbulo proximal mediante la inhibición de la actividad del intercambiador Na+-H+ y también causando la endocitosis del intercambiador desde la membrana apical. A largo plazo, la PTH estimula la secreción renal de ácido actuando sobre la parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y el túbulo distal. Dado que la secreción de PTH aumenta durante la acidosis, este efecto estimulador de larga duración sobre la excreción renal de ácido es un componente de la respuesta renal a la acidosis. El efecto estimulador de la PTH sobre la excreción de ácido se debe, en parte, a la liberación de grandes cantidades de Pi a lugares más distales de la nefrona, donde luego se titula y se excreta como ácido titulable*. Finalmente, el equilibrio del K+ afecta a la secreción de H+ por el túbulo proximal. La hipopotasemia estimula la secreción de H+, y la hiperpotasemia la inhibe. Se cree *Como se describió en el capítulo 35, una de las acciones importantes de la PTH es la inhibición de la reabsorción de Pi por el túbulo proximal. Así, más Pi es liberado a los segmentos más distales de la nefrona, donde está disponible para la titulación y la excreción como ácido titulable. que los cambios inducidos por el K+ en el pH intracelular son responsables, por lo menos en parte, de este efecto, con la hipopotasemia que acidifica las células y la hiperpotasemia que las alcaliniza. La hipopotasemia también estimula la secreción de H+ por el túbulo colector. Esto se produce como resultado de un incremento de la expresión de la H+-K+-ATPasa en las células intercaladas. Formación de nuevo HCO3– Como se expuso previamente, la reabsorción de la carga filtrada de HCO3– es importante para maximizar la excreción neta de ácido. Sin embargo, la reabsorción de HCO3– por ella misma no recupera la pérdida de bicarbonato durante la neutralización de los ácidos no volátiles producidos durante el metabolismo. Para mantener el equilibrio acidobásico, los riñones deben reemplazar este HCO3– perdido con nuevo HCO3–. La generación de nuevo HCO3– se alcanza mediante la excreción de ácido titulable a través de la síntesis y excreción de NH4+. La producción de nuevo HCO3– como resultado de la excreción de ácido titulable se representa en la figura 36-4. Debido a la reabsorción de HCO3– por el túbulo proximal y el asa de Henle, el líquido que alcanza los túbulos distal y colector suele contener poco HCO3–. Así, cuando se segrega H+, se combina con tampones no-HCO3– (principalmente con Pi) y se excreta como ácido titulable. Dado que el H+ se produjo dentro de la célula a partir de la hidratación del CO 2, también se produce HCO3–. Este HCO3– se devuelve al LEC como HCO3– nuevo. Como se apuntó, la excreción de Pi aumenta con la acidosis. Sin embargo, incluso con el aumento del Pi disponible para la formación de ácido titulable, esta respuesta es insuficiente para generar la cantidad requerida de HCO3– nuevo. El resto de la generación de nuevo HCO3– se consigue como resultado de la producción y excreción de NH4+. El NH4+ lo producen los riñones, y su síntesis y posterior excreción añade HCO3– al LEC. Es importante desta- KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 36 car que este proceso está regulado como respuesta a los requerimientos acidobásicos del cuerpo. El NH4+ lo producen los riñones a través del metabolismo de la glutamina. Básicamente, los riñones metabolizan glutamina, excretan NH4+ y añaden HCO3– al cuerpo. Sin embargo, la formación de nuevo HCO3– a través de este proceso depende de la capacidad de los riñones para excretar NH4+ por la orina. Si el NH4+ no es excretado por la orina sino que, por el contrario, penetra en la circulación sistémica, es convertido en urea por el hígado. Este proceso de conversión genera H+, el cual es entonces tamponado por HCO3–. Por tanto, la producción de urea desde el NH4+ generado renalmente consume HCO3– e impide la formación de HCO3– a través de la síntesis y excreción de NH4+ por los riñones. El proceso por el cual los riñones excretan NH4+ es complejo. La figura 36-5 ilustra los hechos esenciales de este proceso. El NH4+ es producido desde la glutamina en las células del túbulo proximal, un proceso denominado amo- niogénesis. Cada molécula de glutamina produce dos moléculas de NH4+ y el anión divalente 2-oxoglutarato–2. El metabolismo de este anión finalmente produce dos moléculas de HCO3–. El HCO3– sale de la célula a través de la membrana basolateral y penetra en la sangre peritubular como nuevo HCO3–. El NH4+ sale de la célula a través de la membrana apical y entra en el líquido tubular. El mecanismo principal para la secreción de NH4+ hacia la luz tubular implica al intercambiador Na+-H+, con el NH4+ sustituyendo al H+. Además, el NH3 puede difundir fuera de la célula a través de la membrana hacia el líquido tubular, donde gana un protón convirtiéndose en NH4+. Una proporción significativa del NH4+ segregado por el túbulo proximal es reabsorbido por el asa de Henle. La rama gruesa ascendente es el lugar principal de esta reabsorción de NH4+, con el NH4+ sustituyéndose por K+ en el cotransportador 1Na+-1K+-2Cl–. Además, el voltaje transepitelial luminal positivo en este segmento dirige la reabsorción paracelular de NH4+. Líquido tubular Sangre Na + Glutamina H+ A= 2NH 4 + H+ NH 3 NH 3 2HCO 3 – NH 4 + Líquido tubular NH 4 + Sangre NH 4 + NH 4 + Na + NH 3 NH 4 + NH 3 NH 4 + +H+ NH 4 + NH 4 + H+ HCO 3 – AC CO 2 + H 2 O NH 4 + NH 4 + H+ © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 643 Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico NH 4 + H+ ● Figura 36-5. Producción, transporte y excreción de NH4+ por la nefrona. La glutamina se metabo- liza a NH4+ y HCO3– en el túbulo proximal. El NH4+ es secretado en la luz, y el HCO3– penetra en la sangre. El NH4+ secretado se reabsorbe en la rama gruesa ascendente del asa de Henle y se acumula en el intersticio medular. El NH4+ es secretado por el túbulo colector mediante difusión no iónica y difusión por atrapamiento, así como por intercambiadores de NH4+. Ambos procesos secretores requieren la secreción de H+ por el túbulo colector. Por cada molécula de NH4+ excretada en la orina, una molécula de «nuevo» HCO3– es añadida al LEC. AC: anhidrasa carbónica. NH 4 + H+ 644 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología El NH4+ reabsorbido por la rama gruesa ascendente del asa de Henle se acumula en el intersticio medular. Luego, desde allí, es secretado hacia el líquido tubular por el túbulo colector. Se han identificado dos mecanismos para la secreción tubular de NH4+ por el túbulo colector. El primero es la difusión no iónica y la difusión por atrapamiento. Mediante este mecanismo, el NH3 difunde desde el intersticio medular hacia la luz del túbulo colector. Como se describió previamente, la secreción de H+ por las células intercaladas del túbulo colector acidifica el líquido luminal (puede alcanzarse un pH del líquido luminal tan bajo como de 4 a 4,5). Por consiguiente, el NH3 que se difunde desde el intersticio medular hacia la luz del túbulo colector (difusión no iónica) gana un protón convirtiéndose en NH4+ por el líquido tubular ácido. Dado que el túbulo colector es menos permeable al NH4+ que al NH3, el NH4+ es atrapado en la luz tubular (difusión por atrapamiento) y eliminado del organismo por la orina. El segundo mecanismo implica los intercambiadores NH4+-H+ localizados en la membranas basolateral y apical de las células del túbulo colector (v. fig. 36-5). Puesto que la acidificación del líquido tubular conduce tanto a la difusión no iónica y la difusión por atropamiento como a la secreción de NH4+ a través de la membrana apical por el intercambiador NH4+-H+, el papel relativo de cada mecanismo para la secreción total de NH4+ se desconoce. La secreción de H+ por el túbulo colector es crucial para la excreción de NH4+. Si se inhibe la secreción de H+ por el túbulo colector, el NH4+ reabsorbido por la parte gruesa de la rama ascendente del asa de Henle no se excretará en la orina. En lugar de ello, retornará a la circulación sistémica, donde, como se describió previamente, se convertirá en urea en el hígado y se consumirá HCO3– en el proceso. Por tanto, se produce nuevo HCO3– durante el metabolismo de la glutamina por las células del túbulo proximal. Sin embargo, el proceso total no se completa hasta que el NH4+ es excretado (esto es, hasta que se evita la producción de urea desde el NH4+). De esta manera, la excreción de NH4+ por la orina puede utilizarse como un «marcador» del metabolismo de la glutamina en el túbulo proximal. El resultado neto es que un nuevo HCO3– retorna a la circulación sistémica por cada NH4+ excretado por la orina. Un hecho importante del sistema NH4+ renal es que puede ser regulado por el equilibrio acidobásico sistémico. Una alteración del pH del LEC, por afectar al pH A NIVEL CELULAR Los transportadores de NH4+ (RhBG y RhCG) se denominan glucoproteínas rhesus por su homología con las proteínas rhesus que se encuentran en la superficie de los hematíes y que son responsables de las enfermedades hemolíticas y de las reacciones por transfusiones sanguíneas. Estos transportadores han sido localizados en la última parte de los túbulos distal y colector. El RhBG está localizado en la membrana basolateral, mientras que el RhCG se halla en la membrana apical (en algunas especies, el RhCG se encuentra también en la membrana basolateral). Ambos transportadores parecen funcionar como intercambiadores NH4+-H+. del LIC, cambia el metabolismo de la glutamina en las células del túbulo proximal. Además, como ya se apuntó, los niveles de cortisol se incrementan durante la acidosis, y el cortisol estimula la amoniogénesis (esto es, la producción de NH4+ desde la glutamina). Durante la acidosis sistémica, se estimulan las enzimas de las células del túbulo proximal que son responsables del metabolismo de la glutamina. Esto supone la síntesis de nueva enzima, y requiere varios días para una completa adaptación. Con el aumento de los niveles de estas enzimas, se incrementa la producción de NH4+, permitiendo de este modo un aumento de la producción de nuevo HCO3–. Inversamente, el metabolismo de la glutamina se reduce con la alcalosis. La acidosis también incrementa la cantidad de RhCG en el segmento medular del túbulo colector. Por tanto, aumenta la capacidad para segregar NH4+. Otros factores también incrementan la amoniogénesis. Tanto la angiotensina-II como la PTH estimulan la amoniogénesis, mientras que ésta se inhibe por las prostaglandinas. Dado que los niveles de PTH aumentan con la acidosis, puede desempeñar un papel en mediar la respuesta renal, la cual, como se ha comentado, incluye una producción y excreción incrementadas de NH4+. Finalmente, la [K+] del LEC también altera la producción de NH4+. Cuando existe hiperpotasemia, la producción de NH4+ se inhibe, mientras que la hipopotasemia estimula la producción de NH4+. El mecanismo por el cual la [K+] del plasma altera la producción de NH4+ no se conoce completamente. Las alteraciones de la [K+] del plasma pueden cambiar el pH intracelular de las células del túbulo proximal, y el cambio del pH intracelular puede luego controlar el metabolismo de la glutamina. Mediante este mecanismo, la hiperpotasemia elevaría el pH intracelular y, por tanto, inhibiría el metabolismo de la glutamina. Lo contrario ocurriría durante la hipopotasemia. Aplicación clínica La valoración de la excreción de NH4+ por los riñones se realiza de manera indirecta, ya que el análisis del NH4+ de la orina no está disponible de forma habitual. Considérese, por ejemplo, la situación de acidosis metabólica. En la acidosis metabólica, la respuesta renal apropiada es incrementar la excreción neta de ácido. Por tanto, poco o nada de HCO3– aparecerá en la orina, ésta será ácida, y la excreción de NH4+ se incrementará. Para analizar esta situación, y especialmente la cantidad de NH4+ excretado, «la carga neta de la orina» o «anión gap urinario» puede calcularse cuantificando las concentraciones de Na+, K+ y Cl–. Anión gap urinario = [Na+] + [K+] – [Cl–] El concepto de anión gap urinario durante la acidosis metabólica asume que los principales cationes de la orina son el Na+, el K+ y el NH4+ y que el anión principal es el Cl– (con un pH de orina < 6,5, prácticamente nada de HCO3– está presente). Como resultado, el anión gap de la orina ofrece un valor negativo cuando están siendo excretadas cantidades adecuadas de NH4+. En realidad, la ausencia de un anión gap urinario o la existencia de un valor positivo indican un defecto renal en la producción y excreción de NH4+. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 36 Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. Apli c ac ión clí ni ca La acidosis tubular renal (ATR) refiere situaciones en las que la excreción neta de ácido por los riñones está empeorada. En estas circunstancias, los riñones son incapaces de excretar una suficiente cantidad neta de ácido para equilibrar la producción de ácido no volátil, y provoca acidosis. La ATR puede estar causada por un defecto de la secreción de H+ en el túbulo proximal (ATR proximal) o en el túbulo distal (ATR distal) o por una producción y excreción inadecuadas de NH4+. La ATR proximal puede estar causada por diversas enfermedades hereditarias o adquiridas (p. ej., cistinosis, síndrome de Fanconi, administración de inhibidores de la anhidrasa carbónica). En la mayoría de los casos, la ATR proximal es adquirida y refleja una disfunción tubular generalizada, más que un defecto selectivo de uno de los transportadores acidobásico del túbulo proximal. Sin embargo, se han identificado formas autosómicas recesivas y dominantes de ATR proximal. Una forma autosómica recesiva de ATR proximal resulta de un defecto en el cotransportador 1Na+-3HCO3– (NBC1). Dado que este transportador se expresa también en el ojo, estos pacientes también presentan alteraciones oculares. Otra forma autosómica recesiva de ATR se observa en individuos con ausencia de anhidrasa carbónica (AC-II). Dado que la AC-II se requiere para la acidificación distal, este defecto incluye también un componente de ATR distal. Finalmente, se ha identificado una forma autosómica dominante de ATR proximal. Sin embargo, el transportador implicado no ha sido identificado. Independientemente de la causa, si la secreción de H+ por las células del túbulo proximal está empeorada, la reabsorción de la carga filtrada de HCO 3– disminuye. Por consiguiente, el HCO 3– se pierde por la orina, la [HCO3–] plasmática desciende, y se establece la acidosis. La ATR distal se observa también en diversas enfermedades hereditarias y adquiridas (p. ej., riñón en esponja, ciertos fármacos, como la anfotericina B, y circunstancias secundarias a la obstrucción urinaria). Al igual que las formas heredadas de ATR proximal, las formas heredadas de ATR son infrecuentes. Se han identificado tanto formas autosómicas dominantes como recesivas de ATR distal. Una forma autosómica dominante resulta de mutaciones en el gen codificante del intercambiador Cl–-HCO3– (AE-1) en la membrana basolateral de las células intercaladas secretoras de ácido. Las formas autosómicas recesivas están causadas por mutaciones en varias subunidades de la H+-ATPasa. En algunos pacientes con síndrome de Sjögren, una enfermedad autoinmunitaria, se desarrolla ATR distal como resultado de anticuerpos dirigidos contra la H+-ATPasa. Por último, la secreción de H+ por los túbulos distal y colector puede ser normal, pero la permeabilidad de las células al H+ está aumentada. Esto ocurre con el fármaco antifúngico anfotericina B, cuya administración también conduce al desarrollo de ATR distal. Independientemente de la causa de ATR distal, la capacidad para acidificar el líquido tubular en los túbulos distal y colector está empeorada. En consecuencia, la excreción de ácido titulable y NH4+ está reducida. Esto, a su vez, disminuye la excreción neta de ácido, con el consiguiente desarrollo de acidosis. 645 El fallo para producir y excretar suficientes cantidades de NH4+ también reduce la capacidad de excreción neta de ácido por los riñones. Esta situación tiene lugar como resultado de una disfunción generalizada de los túbulos distal y colector, con una secreción empeorada de H+, NH4+ y K+. La disfunción generalizada de la nefrona distal se observa en individuos con mutaciones en el canal epitelial del Na+ (ENaC), la cual se hereda con un patrón autosómico recesivo. Una forma autosómica dominante también se observa con mutaciones en el receptor de los mineralocorticoides. Con frecuencia, la producción y excreción de NH4+ se encuentran empeoradas en pacientes con hipoaldosteronismo hiporreninémico. Estos pacientes clásicamente tienen grados moderados de insuficiencia renal, con niveles reducidos de renina y, por tanto, de aldosterona. Como resultado, la función de los túbulos distal y colector está dañada. Finalmente, algunos fármacos pueden provocar disfunción de los túbulos distal y colector, incluyendo fármacos que bloquean el canal del Na+ (p. ej., la amilorida), bloquean la producción o la acción de la angiotensina-II (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina) o bloquean la acción de la aldosterona (p. ej., la espironolactona). Independientemente de la causa, un empeoramiento de la función de los túbulos distal y colector provoca el desarrollo de hiperpotasemia, la cual a su vez empeora la amoniogénesis por el túbulo proximal. La secreción de H+ por los túbulos distal y colector y, por tanto, la secreción de NH4+, también se ven afectadas por estos fármacos. De este modo, la secreción neta de ácido es menor que la producción neta de ácido, y se desarrolla acidosis metabólica. Si la acidosis resultante de cualquiera de estas formas de ATR es importante, los individuos deben ingerir bases (p. ej., una solución de bicarbonato o de citrato sódico*) para mantener el equilibrio acidobásico. De esta manera, la pérdida de HCO3– todos los días para tamponar el ácido no volátil se recupera mediante el HCO3– extra ingerido en la dieta. *Uno de los derivados del metabolismo del citrato es HCO3–. La ingesta de bebidas que contienen citrato suele resultar más apetecible para los pacientes que el bicarbonato. RESPUESTA A LAS ALTERACIONES ACIDOBÁSICAS El pH del LEC se mantiene dentro de un intervalo muy estrecho (entre 7,35 y 7,45)*. El examen de la ecuación 36-3 muestra que el pH del LEC varía cuando la [HCO3–] o la Pco2 está alterada. Como ya se ha comentado, las alteraciones del equilibrio acidobásico que resultan de un cambio en la [HCO3–] del LEC se denominan alteraciones acidobásicas metabólicas, mientras que las que derivan de un cambio en la Pco2 se conocen como alteraciones acidobásicas respiratorias. Los riñones son los principales responsables de la regulación de la [HCO3–], mientras que los pulmones regulan la Pco2. Cuando se desarrolla una alteración del equilibrio acidobásico, el organismo utiliza una serie de mecanismos * Para simplificar la presentación en este capítulo, el valor de 7,40 para el pH del líquido corporal se utiliza como normal, aunque el intervalo normal es de 7,35 a 7,4. Igualmente, el intervalo normal para la Pco2 es de 35 a 45 mmHg. Sin embargo, una Pco2 de 40 mmHg se utiliza aquí como valor normal. Por último, un valor de 24 mEq/l se considera normal para la [HCO3–] del LEC, aunque su intervalo normal es de 22 a 28 mEq/l. 646 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología para defenderse del cambio del pH del LEC. Estos mecanismos de defensa no corrigen la alteración acidobásica sino que, simplemente, minimizan el cambio en el pH ocasionado por la alteración. La restauración del pH sanguíneo a su valor normal requiere la corrección del proceso o procesos subyacentes que produjeron la alteración acidobásica. El organismo cuenta con tres mecanismos generales para compensar o defenderse contra los cambios del pH del líquido corporal producidos por las alteraciones acidobásicas: a) tamponamiento intracelular y extracelular; b) ajustes en la Pco2 de la sangre mediante modificaciones del índice respiratorio de los pulmones, y c) ajustes en la excreción neta de ácido renal. Tampones intracelulares y extracelulares La primera línea de defensa contra las alteraciones del equilibrio acidobásico es el tamponamiento intracelular y extracelular. La respuesta de los tampones extracelulares es prácticamente instantánea, mientras que la respuesta a los tampones intracelulares es más lenta y puede tardar varios minutos. Las alteraciones metabólicas que resultan de añadir un ácido o una base no volátiles se tamponan tanto en el compartimento del LEC como en el del LIC. El sistema tampón HCO3– es el principal tampón del LEC. Cuando se añade un ácido no volátil a los líquidos corporales (o se pierde una base desde el organismo), se consume HCO3– durante el proceso de neutralización de la carga de ácido. A la inversa, cuando una base no volátil se añade a los líquidos corporales (o un ácido se pierde desde el organismo), se consume H+, lo cual provoca que se produzca más HCO3– a partir de la disociación del H2CO3. En consecuencia, la [HCO3–] se incrementa. Aunque el sistema tampón de HCO3– es el tampón principal, el Pi y las proteínas plasmáticas suministran un tampón extracelular adicional. La acción combinada de los tampones HCO3–, Pi y proteínas del plasma suponen aproximadamente el 50% del efecto tampón para una carga de ácido no volátil, y el 70 % para una carga de base no volátil. El resto del efecto tampón bajo estas dos condiciones se produce intracelularmente. El efecto tampón intracelular implica el movimiento de H+ hacia las células (durante el tamponamiento de un ácido no volátil) o el movimiento de H+ fuera de las células (durante el tamponamiento de una base no volátil). El H+ se titula dentro de la célula mediante HCO3–, Pi y los grupos de la histidina de las proteínas. El hueso representa una fuente adicional de tampón extracelular. Con acidosis, el efecto tampón del hueso provoca su desmineralización, ya que el Ca++ se libera desde el hueso como sales que contienen Ca++, que se unen al H+, cambiándolo por Ca++. Cuando se producen alteraciones respiratorias del equilibrio acidobásico, el pH del líquido corporal cambia como resultado de alteraciones en la Pco2. Prácticamente todo el efecto tampón en las alteraciones del equilibrio acidobásicas respiratorias se produce intracelularmente. Cuando la Pco2 se eleva (acidosis respiratoria) el CO2 se mueve hacia la célula, donde se combina con el H2O para formar H2CO3, el cual luego se disocia en H+ y HCO3–. Parte del H+ es tamponado por la proteína celular, y el HCO3– sale de la célula y eleva la [HCO3–] del LEC (la [H+] también se incrementa). El proceso es el opuesto cuando la Pco2 está reducida (alcalosis respiratoria). Bajo esta circuns- tancia, la reacción de hidratación (H2O + CO2 ↔ H2CO3) se desvía a la izquierda por el descenso en la Pco2. Como resultado, la reacción de disociación (H2CO3 ↔ H+ + HCO3–) también se desvía hacia la izquierda, reduciendo de esta manera la [HCO3–] del LEC (la [H+] también disminuye). Por tanto, los cambios asociados con el CO2 en la [HCO3–] del LEC minimizan el cambio del pH. Compensación respiratoria Los pulmones son la segunda línea de defensa contra las alteraciones del equilibrio acidobásico. Como indica la ecuación de Henderson-Hasselbalch (ecuación 36-3), los cambios en la Pco2 alteran el pH de la sangre: una elevación disminuye el pH, y una reducción incrementa el pH. La frecuencia respiratoria determina la Pco2. El aumento de la ventilación disminuye la Pco2, mientras que el descenso de la ventilación la incrementa. La Pco2 y el pH de la sangre son importantes reguladores de la frecuencia respiratoria. Los quimiorreceptores localizados en el tronco encefálico (cara anterior de la médula) y periféricos (cuerpos carotídeos y aórticos) son sensibles a los cambios de la Pco2 y la [H+], y alteran la frecuencia respiratoria de forma apropiada. De esta manera, cuando tiene lugar la acidosis metabólica, una elevación de la [H+] (disminución del pH) incrementa la frecuencia respiratoria. Con la hiperventilación máxima, la Pco2 puede reducirse aproximadamente a 10 mmHg. Dado que la hipoxia, un potente estimulador de la ventilación, también se desarrolla con la hipoventilación, el grado al cual la Pco2 se puede incrementar es limitado. En un individuo por otro lado sano, la hipoventilación no puede elevar la Pco2 por encima de 60 mmHg. La respuesta respiratoria a las alteraciones metabólicas del equilibrio acidobásico puede iniciarse en minutos, pero podría requerir varias horas para completarse. Compensación renal Una tercera línea de defensa contra las alteraciones del equilibrio acidobásico la constituyen los riñones. En respuesta a una alteración en el pH y la Pco2 del plasma, los riñones realizan los ajustes apropiados en la excreción de HCO3– y de ácido neto. La respuesta renal puede requerir varios días hasta conseguirla completamente, ya que precisa de horas a días para incrementar la síntesis y actividad de las enzimas del túbulo proximal implicadas en la producción de NH4+. En caso de acidosis ([H+] o Pco2 incrementados), la secreción de H+ por la nefrona se estimula, y la carga filtrada de HCO3– entera es reabsorbida. La excreción del ácido titulable aumenta, la producción y excreción de NH4+ también son estimuladas, y la excreción neta de ácido por los riñones, por tanto, au- Aplicación clínica La acidosis metabólica puede desarrollarse en los pacientes diabéticos insulino dependientes debido a la producción de cetoácidos, si la dosis de insulina no es adecuada. Como respuesta compensadora a la acidosis, se desarrolla una respiración rápida y profunda. Con una respiración de Kussmaul prolongada, los músculos implicados pueden llegar a fatigarse. Cuando se produce la fatiga, la compensación respiratoria empeora y la acidosis puede llegar a ser más importante. KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 36 Apli c ac ión clí ni ca La pérdida de contenido gástrico del organismo (p. ej., vómitos, aspiración nasogástrica) produce alcalosis metabólica secundaria a la pérdida de HCl. Si la pérdida de líquido gástrico es significativa, tiene lugar la contracción de volumen del LEC. Bajo esta circunstancia, los riñones no pueden excretar suficientes cantidades de HCO3– para compensar la alcalosis metabólica. La excreción de HCO3– se encuentra empeorada debido a que la contracción de volumen del LEC reduce la carga filtrada de HCO3– (la GFR está disminuida) y estimula la reabsorción de HCO3– por la nefrona. La contracción de volumen del LEC estimula la reabsorción de HCO3– debido a la necesidad de los riñones de reducir la excreción de Na+ (v. capítulo 34). De esta manera, como respuesta a la contracción de volumen del LEC, la reabsorción de Na+ por el túbulo proximal aumenta y los niveles de aldosterona están incrementados. Estas respuestas, a su vez, limitan la excreción de HCO3– ya que una significativa cantidad de la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal está unida a la secreción de H+ mediante el intercambiador Na+-H+. Como resultado, el HCO3– se reabsorbe debido a la necesidad de reducir la excreción de Na+. Además, los niveles de aldosterona elevados estimulan no solamente la reabsorción de Na+ sino también la secreción de H+ por los túbulos distal y colector. Por ello, en los individuos con pérdidas de contenido gástrico, la alcalosis metabólica se observa en el contexto de una orina paradójicamente ácida. La corrección de la alcalosis únicamente se produce cuando se establece de nuevo la normovolemia. Con la restauración de la normovolemia, la carga filtrada de HCO3– se incrementa (la GFR aumenta), y la reabsorción de HCO3– por el túbulo proximal disminuye, como ocurre con la secreción de H+ por los túbulos distal y colector. Como resultado, la excreción de HCO3– se incrementa, y la [HCO3–] del LEC vuelve a la normalidad. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. 647 Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico menta (ecuación 36-7). El nuevo HCO3– generado durante el proceso de excreción neta de ácido se añade al organismo, y la [HCO3–] se incrementa. Cuando existe alcalosis ([H+] o Pco2 disminuidas), la carga filtrada de HCO3– se incrementa (la [HCO3–] del plasma está elevada), y la secreción de H+ por la nefrona se inhibe. Como resultado, la excreción neta de HCO3– se incrementa, y la excreción de ácido titulable y NH4+ disminuye. Así, la excreción neta de ácido desciende, y el HCO3– aparece en la orina. Además, parte del HCO3– se excreta por la orina por las células intercaladas secretoras de HCO3– de los túbulos distal y colector. Con el aumento de la excreción de HCO3–, la [HCO3–] del plasma disminuye. ALTERACIONES SIMPLES DEL EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO En la tabla 36-2 se resumen las principales alteraciones y los posteriores mecanismos de defensa compensadores de las diferentes alteraciones simples del equilibrio acidobásico. En todas las alteraciones del equilibrio acidobásico la respuesta compensadora no corrige la enfermedad subyacente, sino que simplemente reduce la magnitud del cambio del pH. La corrección de la alteración del equilibrio acidobásico requiere el tratamiento de su causa. ● Tabla 36-2. Características de las alteraciones simples del equilibrio acidobásico pH del plasma Alteración primaria Acidosis metabólica ↓ ↓[HCO3–] del LEC Alcalosis metabólica ↑ ↑[HCO3–] del LEC Acidosis respiratoria ↓ ↑Pco2 Alcalosis respiratoria ↑ ↓Pco2 Enfermedad Mecanismos de defensa Tampones de los LIC y LEC Hiperventilación (↓Pco2) ↑ de la ENA renal Tampones de los LIC y LEC Hipoventilación (↑Pco2) ↓ de la ENA renal Tampones del LIC ↑ de la ENA renal Tampones del LIC ↓ de la ENA renal LEC: líquido extracelular; LIC: líquido intracelular; ENA: excreción neta de ácido. Tipos de alteraciones del equilibrio acidobásico Acidosis metabólica La acidosis metabólica se caracteriza por un descenso de la [HCO3–] en el LEC y del pH. Puede desarrollarse mediante la adición de un ácido no volátil al organismo (p. ej., cetoacidosis diabética), una pérdida de una base no volátil (p. ej., pérdida de HCO3– causada por diarrea) o el fallo de los riñones para excretar el suficiente ácido neto para recuperar el HCO3– utilizado para neutralizar los ácidos no volátiles (p. ej., acidosis tubular renal, insuficiencia renal). Como previamente se describió, el tamponamiento de H+ se produce tanto en los compartimentos del LEC como del LIC. Cuando el pH desciende, los centros respiratorios son estimulados, y la frecuencia respiratoria se incrementa (compensación respiratoria). Ésta reduce la Pco2, la cual minimiza la caída del pH del plasma. En general, hay un descenso de 1,2 mmHg de la Pco2 por cada 1 mEq/l de caída de la [HCO3–] en el LEC. Así, si la [HCO3–] se redujera a 14 mEq/l desde un valor normal de 24 mEq/l, el descenso esperado de la Pco2 sería de 12 mmHg, y la Pco2, medida se reduciría hasta 28 mmHg (Pco2 normal = 40 mmHg). Finalmente, en la acidosis metabólica la excreción renal neta de ácido se incrementa. Esto tiene lugar mediante la eliminación de todo el HCO3– de la orina (aumento de la reabsorción del HCO3– filtrado) y mediante la excreción de ácido titulable y NH4+(aumento de la producción de nuevo HCO3–). Si se corrige el proceso que inició la alteración del equilibrio acidobásico, el aumento de la excreción neta de ácido por los riñones finalmente retornará el pH y la [HCO3–] a sus valores normales. Después de la corrección del pH, la frecuencia respiratoria también vuelve a la normalidad. Alcalosis metabólica La alcalosis metabólica se caracteriza por una [HCO3–] y un pH del LEC elevados. Puede ocurrir mediante la adición de una base no volátil al organismo (p. ej., ingestión de antiácidos), como resultado de una contracción de volumen (p. ej., hemorragia), o, con mayor frecuencia, por la pérdida de ácido no volátil (p. ej., pérdida de HCl gástrico debido a vómitos prolongados). El efecto tampón se produce predominantemente en el compartimento del LEC y, en menor grado, en el compartimento del LIC. El incremento del pH inhibe los centros respirato- 648 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología Apli caci ón c lín ic a Cuando un ácido no volátil se añade a los líquidos corporales, como en la cetoacidosis diabética, la [H+] se incrementa (el pH desciende), y la [HCO3–] disminuye. Además, la concentración del anión asociado con el ácido no volátil se incrementa. Este cambio en la concentración del anión proporciona una manera práctica de analizar la causa de la acidosis metabólica mediante el cálculo de lo que se denomina anión gap. El anión gap representa la diferencia entre la concentración del catión más abundante del LEC (Na+) y los aniones más abundantes del LEC (Cl– y HCO3–): Anión gap = [Na+] - ([Cl–] + [HCO3–]) En condiciones normales, el anión gap oscila entre 8 y 16 mEq/l. Es importante reconocer que un anión gap realmente está presente. Todos los cationes son equilibrados por aniones. El gap simplemente refleja los parámetros que son medidos. En realidad: [Na+] + [cationes no medidos] = [Cl ] + [HCO3–] + [aniones no medidos] – Si el anión del ácido no volátil es el Cl–, el anión gap será normal. (Esto es, el descenso de la [HCO3–] se compensa con un incremento de la [Cl–].) La acidosis metabólica asociada con diarrea o acidosis tubular renal tiene un anión gap renal normal. Por el contrario, si el anión del ácido no volátil no es el Cl– (p. ej., lactato, β-hidroxibutirato) el anión gap se incrementará (p. ej., el descenso de la [HCO3–] no se compensa por un incremento de la [Cl–] sino por un aumento de la concentración de un anión no medido). El anión gap aumenta en la acidosis metabólica asociada con insuficiencia renal, diabetes mellitus (cetoacidosis), acidosis láctica y con la ingestión de dosis altas de aspirina. Por tanto, el cálculo del anión gap es una manera útil de identificar la causa de la acidosis metabólica en el marco de la clínica. rios, se reduce la frecuencia respiratoria y, de esta manera, se eleva la Pco2 (compensación respiratoria). Con una compensación respiratoria apropiada, puede esperarse un incremento en la Pco2 de 0,7 mmHg por cada 1 mEq/l de elevación de la [HCO3–] del LEC. La principal respuesta compensadora a la alcalosis metabólica es el incremento de la excreción de HCO3– mediante la reducción de su reabsorción a lo largo de la nefrona. La excreción de ácido titulable y NH4+ también se reduce. Habitualmente, esto se produce con bastante rapidez (de minutos a horas) y efectividad. Sin embargo, como ya se ha apuntado, cuando la alcalosis se acompaña de una contracción de volumen del LEC (p. ej., vómitos en los cuales la pérdida de líquido ocurre con pérdida de H+), la excreción de HCO3– empeora. En individuos con contracción de volumen del LEC, la excreción renal de HCO3– está aumentada, y la alcalosis sólo se corrige con la restauración de la volemia. El aumento de excreción de HCO3– retorna de manera eventual el pH y la [HCO3–] a los valores normales, siempre que la causa subyacente de la alteración del equilibrio acidobásico sea corregida. Cuando se corrige el pH, la frecuencia respiratoria también vuelve a la normalidad. Acidosis respiratoria La acidosis respiratoria se caracteriza por una Pco2 elevada y una disminución de pH del LEC. Resulta de la dis- minución del intercambio de gas a través del alveolo como resultado de o bien una ventilación inadecuada (p. ej., depresión de los centros respiratorios inducida por fármacos), o bien una difusión de gases disminuida (p. ej., edema pulmonar, como aparece en la enfermedad cardiovascular o pulmonar). Al contrario de las alteraciones metabólicas, el efecto tampón durante la acidosis respiratoria tiene lugar casi completamente en el compartimento del LIC. El incremento de la Pco2 y el descenso del pH estimulan tanto la reabsorción de HCO3– por la nefrona como la excreción de ácido titulable y NH4+ (compensación renal). Juntas, estas respuestas incrementan la excreción neta de ácido y generan nuevo HCO3–. Hasta que la respuesta compensadora renal tiene lugar, transcurren varios días. Por tanto, las alteraciones respiratorias del equilibrio acidobásico usualmente se dividen en fases aguda y crónica. En la fase aguda, el tiempo necesario para que la respuesta compensadora renal tenga efecto es insuficiente, y el organismo cuenta con el efecto tampón del LIC para minimizar el cambio del pH. Durante esta fase, y debido a este efecto tampón, hay un incremento de 1 mEq/l de la [HCO3–] del LEC por cada 10 mmHg de aumento de la Pco2. En la fase crónica, la compensación renal tiene lugar, y se produce un incremento de 3,5 mEq/l de la [HCO3–] del LEC por cada 10 mmHg de aumento de la Pco2. La corrección de la alteración subyacente devuelve la Pco2 a su valor normal, y la excreción neta de ácido renal disminuye a su nivel inicial. Alcalosis respiratoria La alcalosis respiratoria se caracteriza por una Pco2 disminuida y un pH del LEC elevado. Resulta del intercambio elevado de gas en los pulmones, causado generalmente por un aumento de la ventilación derivado de la estimulación de los centros respiratorios (p. ej., mediado por fármacos, o enfermedades del SNC). La hiperventilación también se produce con la altitud y como resultado de la ansiedad, el dolor o el miedo. Como se ha apuntado, el efecto tampón generalmente tiene lugar en el compartimiento del LIC. Como con la acidosis respiratoria, la alcalosis respiratoria tiene una fase aguda y otra crónica que reflejan el tiempo requerido para que se produzca la compensación renal. En la fase aguda de la alcalosis respiratoria, que refleja el efecto tampón intracelular, la [HCO3–] del LEC disminuye 2 mEq/l por cada 10 mmHg de descenso de la Pco2. Con la compensación renal, la elevación del pH y la reducción de la Pco2 inhiben la reabsorción de HCO3– por la nefrona y reducen la excreción de ácido titulable y NH4+. Como resultado de estos dos efectos, se reduce la excreción neta de ácido. Con la compensación renal completa hay un descenso esperado de 5 mEq/l de la [HCO3–] del LEC por cada 10 mmHg de la Pco2. La corrección de la alteración subyacente devuelve la Pco2 a su valor normal, y la excreción renal de ácido se incrementa hasta su nivel inicial. Análisis de las alteraciones del equilibrio acidobásico El análisis de las alteraciones del equilibrio acidobásico está dirigido a identificar la causa subyacente de forma que se pueda iniciar un tratamiento apropiado. La historia médica del paciente y los hallazgos físicos asociados con frecuencia suministran conclusiones valorables sobre la naturaleza y el origen de una alteración del equili- KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 36 649 Papel de los riñones en la regulación del equilibrio acidobásico ● Figura 36-6. Planteamiento para el Muestra de sangre arterial análisis de las alteraciones simples del equilibrio acidobásico. pH < 7,40 pH > 7,40 Acidosis Alcalosis [HCO–3] < 24 mEq/l PCO2 > 40 mmHg [HCO3–] > 24 mEq/l PCO2 < 40 mmHg Acidosis metabólica Acidosis respiratoria Alcalosis metabólica Alcalosis respiratoria PCO2 < 40 mmHg [HCO3–] > 24 mEq/l PCO2 > 40 mmHg [HCO3–] < 24 mEq/l Compensación respiratoria Compensación renal Compensación respiratoria Compensación renal * 1,2 mmHg ↓ PCO2 por 1 mEq/l ↓ en [HCO3–] * 3,5 mEq/l ↑ [HCO3–] por 10 mmHg ↑ en PCO2 * 0,7 mmHg ↑ PCO2 por 1 mEq/l ↑ en [HCO3–] * 5 mEq/l ↓ [HCO3–] por 10 mmHg ↓ en PCO2 * Si la respuesta compensadora no es apropiada, se debe sospechar una alteración mixta del equilibrio acidobásico. brio acidobásico. Además, con frecuencia se requiere el análisis de una muestra de sangre. Este análisis es sencillo si se enfoca de forma metódica. Por ejemplo, considerar los datos siguientes: pH = 7,35 [HCO3–] = 16 mEq/l Pco2 = 30 mmHg © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito. La alteración del equilibrio acidobásico representado por estos valores, o cualquier otro conjunto de valores, puede determinarse utilizando el siguiente planteamiento de tres pasos (fig. 36-6): 1. Evaluación del pH. Cuando el pH se considera primero, la alteración subyacente puede clasificarse como una acidosis o bien como una alcalosis. El mecanismo de defensa del organismo no puede corregir la alteración del equilibrio acidobásico por sí mismo. Por tanto, incluso si los mecanismos de defensa son completamente operativos, el cambio del pH indica la alteración acidobásica. En el ejemplo facilitado, un pH de 7,35 indica acidosis. 2. Determinación de una alteración metabólica frente a una respiratoria. Las alteraciones simples del equilibrio acidobásico son metabólicas o respiratorias. Para determinar qué alteración está presente, el médico debe examinar después la [HCO3–] del LEC y la Pco2. Como se ha indicado previamente, la acidosis puede ser el resultado de un descenso de la [HCO3–] (metabólica) o de un incremento de la Pco2 (respiratoria). Por otro lado, la alcalosis podría ser el resultado de un incremento de la [HCO3–] del LEC (metabólica) o de un descenso de la Pco2 (respiratoria). Para el ejemplo facilitado, la [HCO3–] del LEC está reducida (normal = 24 mEq/l), así como la Pco2 (normal = 40 mmHg). La alteración debe ser, por tanto, una acidosis meta- bólica; no puede ser una acidosis respiratoria, ya que la Pco2 se halla disminuida. 3. Análisis de la respuesta compensadora. Las alteraciones metabólicas dan lugar a cambios compensadores de la ventilación y, por tanto, de la Pco2, mientras que las alteraciones respiratorias ocasionan cambios compensadores de la excreción renal neta de ácido y, de esta manera, de la [HCO3–] del LEC. En una acidosis metabólica compensada de forma apropiada, la Pco2 se encuentra disminuida, mientras que está elevada en una alcalosis metabólica compensada. Con la acidosis respiratoria, la compensación completa resulta en una elevación de la [HCO3–]. Inversamente, la [HCO3–] del LEC se reduce como respuesta a la alcalosis respiratoria. En este ejemplo, la Pco2 está disminuida y la magnitud de esta reducción (descenso de 10 mmHg en la Pco2 para un incremento de 8 mEq/l de la [HCO3–] del LEC) es la esperada (fig. 36-6). Por tanto, la alteración del equilibrio acidobásico es una acidosis metabólica simple con una compensación respiratoria adecuada. Si la respuesta compensadora apropiada no está presente, se debe sospechar una alteración mixta del equilibrio acidobásico. Esta alteración refleja la presencia de dos o más causas subyacentes. Una alteración mixta se debe sospechar cuando el análisis de gases de la sangre arterial indica que la compensación apropiada no ha tenido lugar. Por ejemplo, considerar los datos siguientes: pH = 6,96 [HCO3–] = 12 mEq/l Pco2 = 55 mmHg Cuando se sigue el planteamiento de tres pasos, es evidente que la alteración es una acidosis que tiene un componente metabólico ([HCO3–] del LEC < 24 mEq/l) y un componente respiratorio (Pco2 > 40 mmHg). Por tanto, 650 KWWSERRNVPHGLFRVRUJ Berne y Levy. Fisiología esta alteración es mixta. Las alteraciones mixtas del equilibrio acidobásico pueden producirse, por ejemplo, en un individuo con una historia de enfermedad pulmonar crónica, como un enfisema (p. ej., acidosis respiratoria crónica) en el cual se desarrolla una enfermedad gastrointestinal aguda con diarrea. Dado que el líquido de la diarrea contiene HCO3–, su pérdida desde el organismo ocasiona el desarrollo de una acidosis metabólica. Una alteración mixta del equilibrio acidobásico también es posible cuando un paciente tiene unos valores de Pco2 y [HCO3–] del LEC anormales, pero un pH normal. Esta circunstancia puede desarrollarse en un paciente que ha ingerido una gran cantidad de aspirina. El ácido acetilsalicílico (componente activo de la aspirina) produce acidosis metabólica y, al mismo tiempo, estimula los centros respiratorios y causa hiperventilación y alcalosis respiratoria. Por ello, el paciente tiene unas [HCO3–] del LEC y Pco2 disminuidas. (Nota: la Pco2 es más baja de lo que ocurriría con la compensación respiratoria normal de una acidosis metabólica). ■ conceptos fundamentales 1. Los riñones mantienen el equilibrio acidobásico a través de la excreción de una cantidad de ácido igual a la cantidad de ácido no volátil producido por el metabolismo y la cantidad ingerida con la dieta. Los riñones también previenen la pérdida de HCO3– mediante la reabsorción de prácticamente todo el HCO3– filtrado en el glomérulo. Ambos, la reabsorción del HCO3– filtrado y la excreción del ácido, se logran a través de la secreción de H+ por la nefrona. El ácido es excreta- do por los riñones en forma de ácido titulable (principalmente, como Pi) y NH4+. La excreción tanto de ácido titulable como de NH4+ resulta en la generación de nuevo HCO3–, el cual repleciona el HCO3– del LEC durante la neutralización de los ácidos no volátiles. 2. El organismo utiliza tres líneas de defensa para disminuir el impacto de las alteraciones acidobásicas en el pH del líquido orgánico: a) tamponamiento del LEC y el LIC; b) compensación respiratoria, y c) compensación renal. 3. Las alteraciones metabólicas del equilibrio acidobásico están causadas por alteraciones primarias de la [HCO3–] del LEC, la cual a su vez resulta de la adición de ácido o de la pérdida de base desde el organismo. Como respuesta a la acidosis metabólica, la ventilación pulmonar se incrementa, y ello disminuye la Pco2, y aumenta la excreción renal neta de ácido. Un incremento de la [HCO3–] del LEC causa alcalosis. Esto disminuye la ventilación pulmonar, que eleva la Pco2. La respuesta pulmonar a las alteraciones metabólicas acidobásicas se produce en cuestión de minutos. La excreción renal neta de ácido también disminuye. Esta respuesta puede precisar varios días. 4. Las alteraciones acidobásicas respiratorias resultan de alteraciones primarias de la Pco2. La elevación de la Pco2 produce acidosis, y el riñón responde con un incremento de la excreción neta de ácido. Inversamente, una reducción de la Pco2 produce alcalosis, y la excreción renal neta de ácido se reduce. Los riñones responden a las alteraciones del equilibrio acidobásico en un período de varias horas a días.