Inmunología celular y molecular Edición 10 2022 (Abul Abbas, Andrew Lichtman, Shiv Pillai) (z-lib.org)-495-524 (1)

CAPÍTULO
21
Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
GENERALIDADES DE LAS ENFERMEDADES
POR INMUNODEFICIENCIA, 481
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (CONGÉNITAS), 482
Defectos en la inmunidad innata, 483
Inmunodeficiencia combinada grave, 486
Deficiencias de anticuerpos: defectos en el desarrollo
y la activación del linfocito B, 491
Defectos en la activación y función del linfocito T, 494
Trastornos multisistémicos con inmunodeficiencia, 496
Abordajes terapéuticos de las inmunodeficiencias primarias, 496
INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS (ADQUIRIDAS), 497
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y SÍNDROME
DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA, 498
embargo, una menor proporción hereda mutaciones per­
judiciales que, por sí solas, tienen efectos suficientemente
intensos sobre el desarrollo o la función del sistema inmu­
nitario como para clasificarlas como trastornos por inmuno­
deficiencia primaria. Los cálculos de la prevalencia de las
inmunodeficiencias en EE. UU. van de 1 de cada 1.200 a 1 de
cada 10.000, aunque solo una pequeña proporción de ellos
se ven lo bastante afectados para sufrir complicaciones peli­
grosas para la vida. Las inmunodeficiencias secundarias
o adquiridas no son hereditarias, sino que aparecen como
consecuencia de la malnutrición, el cáncer diseminado, el
tratamiento con fármacos inmunosupresores o la infección de
las células del sistema inmunitario, sobre todo por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), el microorganismo
etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA). Este capítulo describe los principales tipos de inmu­
nodeficiencias congénitas y adquiridas, y pone énfasis en su
patogenia y en los componentes del sistema inmunitario que
participan en estos trastornos.
Generalidades de la virología del VIH, 498
Patogenia de la infección por el VIH y el SIDA, 502
Manifestaciones clínicas de la enfermedad por el VIH, 505
GENERALIDADES DE LAS ENFERMEDADES
POR INMUNODEFICIENCIA
Respuestas inmunitarias al VIH, 506
Controladores de élite y pacientes que no progresan a largo plazo:
posible participación de los genes del hospedador, 507
Tratamiento y prevención del SIDA y desarrollo de la vacuna, 508
RESUMEN, 509
La integridad del sistema inmunitario es esencial para la
defensa contra los microorganismos infecciosos y sus pro­
ductos tóxicos y, por tanto, para la supervivencia de todos
los individuos. Los defectos de uno o más componentes del
sistema inmunitario pueden llevar a trastornos graves y, a
menudo, mortales, que se denominan en conjunto enfer­
medades por inmunodeficiencias. Estas enfermedades
se clasifican ampliamente en dos grupos. Las inmuno­
deficiencias primarias son defectos genéticos que aumentan
la propensión a las infecciones y que se manifiestan con fre­
cuencia en la lactancia y la infancia, pero a veces se detectan
clínicamente por primera vez en fases posteriores de la vida.
Un gran número de personas puede heredar genes mutantes
que ponen en peligro la función del sistema inmunitario. Sin
© 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Antes de empezar nuestra exposición de enfermedades con­
cretas, es importante resumir algunas características genera­
les de las inmunodeficiencias.
La principal consecuencia de la inmunodeficiencia es una
mayor propensión a la infección. La naturaleza de la infec­
ción en un paciente en particular depende, en gran medida,
del componente del sistema inmunitario que sea defectuoso
(tabla 21.1). La deficiencia de la inmunidad humoral da
lugar habitualmente a la infección por bacterias encapsula­
das y formadoras de pus y por algunos virus, mientras que
los defectos en la inmunidad celular llevan a la infección
por virus y otros microbios intracelulares, o a la reactivación de
infecciones latentes. Las deficiencias combinadas de las in­
munidades humoral y celular hacen a los pacientes proclives
a infecciones provocadas por todas las clases de micro­
organismos. Los pacientes con inmunodeficiencias suelen
presentar infecciones por microbios que las personas sanas
contraen con frecuencia, pero eliminan con eficacia; de esas
infecciones se afirma que son oportunistas. Los defectos en
la inmunidad innata pueden dar lugar a infecciones por dife­
rentes categorías de microorganismos, dependiendo de la vía
o del tipo celular afectado. Además de las enfermedades por
inmunodeficiencia bien definidas clínicamente, hay cada vez
481
482
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
TABLA 21.1 Características de las inmunodeficiencias que afectan a los linfocitos T o B
Característica
Deficiencia de linfocitos B
Deficiencia de linfocitos T
Propensión a la infección
Bacterias piógenas (otitis, neumonía,
meningitis, osteomielitis), bacterias
entéricas y virus, algunos parásitos
Pneumocystis jirovecii, muchos virus,
micobacterias atípicas, hongos
Concentraciones séricas
de inmunoglobulinas
Reducidas
Normales o reducidas
Reacciones de HTR a antígenos frecuentes
Normales
Reducidas
Morfología de los tejidos linfáticos
Folículos y centros germinales reducidos
o ausentes (zonas de linfocitos B)
Folículos habitualmente normales, pueden
estar reducidas las regiones corticales
parafoliculares (zonas de linfocitos T)
HTR, hipersensibilidad tipo retardado.
más pruebas de que los adultos con infecciones recurrentes o
graves pueden albergar mutaciones en los genes que regulan
la función inmunitaria.
Los pacientes con inmunodeficiencias también son proclives a algunos tipos de cáncer. Muchos de estos cánceres
parecen causados por virus oncógenos, como el virus de Eps­
tein Barr (VEB) y los virus del papiloma humano (VPH), y,
por tanto, reflejan defectos en la inmunidad antivírica, aun­
que también está aumentada en la incidencia de linfoma y
cánceres de piel, estómago y otros órganos sin una asocia­
ción conocida con infecciones víricas.
En este capítulo describiremos, en primer lugar, las inmu­
nodeficiencias primarias (congénitas), como los defectos en los
componentes del sistema inmunitario innato y los defectos en
los grupos humoral y celular del sistema inmunitario adapta­
tivo. Concluiremos con una exposición de las inmunodeficien­
cias secundarias (adquiridas), poniendo énfasis en el SIDA.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (CONGÉNITAS)
Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades monogénicas causadas por mutaciones en la línea germinal
de genes que regulan el desarrollo o la función del sistema
inmunitario. Aunque los primeros trastornos por inmunode­
ficiencia primaria en los que se identificaron de forma precisa
los defectos genéticos eran enfermedades recesivas ligadas
al cromosoma X, la mayor parte de las inmunodeficiencias
primarias tienen una herencia autosómica recesiva. Los ale­
los autosómicos recesivos a menudo se observan en fami­
lias consanguíneas cuando se hereda la misma mutación de
ambos progenitores. En otros casos, especialmente en la des­
cendencia de matrimonios no consanguíneos, se hereda un
alelo defectuoso de un gen específico de un progenitor y una
mutación defectuosa diferente del mismo gen del otro pro­
genitor; se considera que las personas con este tipo de patrón
de herencia autosómica recesiva son heterocigotos compues­
tos. A veces, un heterocigoto compuesto puede tener uno o
ambos alelos hipomorfos o con defectos parciales.
Algunas inmunodeficiencias primarias se transmiten
con un patrón autosómico dominante. Hay mutaciones con
ganancia de función, como las mutaciones activadoras de
PIK3CD (que codifican una forma hiperactiva de la PI3 ci­
nasa δ). Otras mutaciones con herencia dominante inclu­
yen mutaciones con pérdida de función en un alelo de un
gen que produce pérdida de función, pero no pérdida com­
pleta, de una proteína específica. Estas mutaciones pueden
causar enfermedad por haploinsuficiencia, como ocurre en
las mutaciones de CTLA4, o por un efecto negativo domi­
nante en el que el producto de un gen defectuoso reduce la
actividad del producto proteínico del alelo normal. A veces
se trata de una mutación causal nueva en el paciente que no
está presente en ninguno de los progenitores. Estas muta­
ciones no hereditarias en la línea germinal habitualmente
aparecen en una célula germinal de uno de los progenitores
o en el ovocito fertilizado.
La expresión y la presentación clínica de las enfermeda­
des causadas por la misma mutación pueden ser variables.
Hay múltiples factores que varían de unos individuos a
otros y pueden contribuir a la variabilidad fenotípica, como
la herencia conjunta de genes modificadores, los factores
ambientales y las modificaciones epigenéticas de los genes.
Sin embargo, en la mayor parte de los casos siguen sin expli­
carse las diferencias en las manifestaciones fenotípicas de la
misma mutación.
Las enfermedades por inmunodeficiencia primaria salen
generalmente a la luz debido a una historia clínica de infec­
ciones repetidas. Algunos diagnósticos son bastante fáciles de
hacer midiendo las concentraciones séricas de inmunoglobu­
linas (Ig), realizando un estudio por citometría de flujo de las
células inmunitarias o evaluando la función del neutrófilo en
el laboratorio. Sin embargo, a menudo son necesarias prue­
bas más detalladas para obtener un diagnóstico preciso. Las
inmunodeficiencias primarias del linfocito T se diagnostican
por un número reducido de linfocitos T en la sangre perifé­
rica, bajas respuestas proliferativas de linfocitos sanguíneos
a los activadores policlonales del linfocito T, como la fito­
hemaglutinina y reacciones cutáneas deficientes de hipersensi­
bilidad tipo retardado (HTR) frente a antígenos microbianos
ubicuos, como antígenos de Candida. En EE. UU. ahora se
exige realizar un estudio de cribado a los recién nacidos
usando un análisis de los círculos de escisión del receptor del
linfocito T (TREC, T cell receptor excision circles) en las células
sanguíneas, buscando el ADN eliminado durante la reorde­
nación del gen del receptor del linfocito T (TCR, T cell receptor)
en los linfocitos T en desarrollo. La imposibilidad de detectar
estos círculos de ADN indica una falta de desarrollo del lin­
focito T. Este análisis se usa para diagnosticar la inmuno­
deficiencia combinada grave, que se expondrá más adelante,
inmediatamente después del nacimiento, y permite la correc­
ción oportuna del defecto mediante un trasplante de células
troncales hematopoyéticas. El diagnóstico temprano también
puede permitir que sea viable la terapia génica, antes de que
se haya desarrollado una enfermedad grave.
La inmunodeficiencia puede deberse a defectos en el desarrollo o la activación del linfocito o a defectos en los mecanismos
Inmunodeficiencias primarias (congénitas)
efectores de las inmunidades innata y adaptativa. Las enfer­
medades por inmunodeficiencia tienen manifestaciones clí­
nicas y anatomopatológicas heterogéneas, en parte porque
diferentes enfermedades afectan a diferentes componentes
del sistema inmunitario. Las alteraciones en el desarrollo del
linfocito pueden deberse a mutaciones en genes que codifi­
can receptores y otras moléculas que intervienen en la trans­
ducción de señales, como enzimas, adaptadores, proteínas de
transporte y factores de transcripción. Estos defectos heredi­
tarios y las correspondientes roturas dirigidas en los ratones
han resultado útiles para aclarar los mecanismos del desarro­
llo y la función del linfocito (v. cap. 8).
La disponibilidad de nuevas técnicas rápidas y eficien
tes de secuenciación del ADN ha aumentado mucho nues
tra capacidad de identificar genes específicos que, cuando
mutan, confieren proclividad a las infecciones provocadas por
microorganismos patógenos. Una de las lecciones sorpren­
dentes que estamos recibiendo del análisis de las inmunodefi­
ciencias causadas por mutaciones monogénicas es que muchas
de ellas hacen a los individuos proclives a un grupo muy res­
tringido de infecciones. Esta observación indica que, en los
seres humanos, diferentes mecanismos son cruciales para la
defensa frente a diferentes microorganismos infecciosos, de
modo que los defectos en cualquiera de esos mecanismos
hacen a los individuos proclives a solo algunas infecciones.
Algunas inmunodeficiencias se asocian, paradójicamente,
a mayor incidencia de autoinmunidad. La autoinmunidad
se observa generalmente en inmunodeficiencias en las que
hay una pérdida incompleta de una población o de una fun­
ción inmunitaria debido a una mutación hipomorfa, lo que
posiblemente dé lugar a una atenuación de algún meca­
nismo regulador. También es posible que infecciones persis­
tentes asociadas a inmunodeficiencias causen una activación
inmunitaria innata y una lesión tisular, y promuevan la acti­
vación de linfocitos autorreactivos.
En los siguientes apartados describiremos las inmuno­
deficiencias causadas por mutaciones hereditarias de los genes
que codifican componentes del sistema inmunitario innato
o de genes necesarios para el desarrollo y activación del lin­
focito. Muchas de las mutaciones conocidas se enumeran en
las tablas y en el texto solo describiremos las más frecuentes
y aquellas que ilustran principios importantes. Concluire­
mos con una breve exposición de las estrategias terapéuticas
existentes para estas enfermedades.
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Defectos en la inmunidad innata
La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa
contra los microorganismos infecciosos; por tanto, los tras­
tornos congénitos de los componentes de la inmunidad
innata a menudo dan lugar a infecciones recurrentes. Los
mecanismos de la inmunidad innata se han descrito en el
capítulo 4. En este apartado del capítulo expondremos algu­
nos ejemplos de trastornos congénitos del fagocito, deficien­
cias del linfocito NK (natural killer) y de defectos génicos en
la transducción de señales del receptor tipo Toll (TLR, Tolllike receptor) y en la vía de la interleucina (IL) 12/interfe­
rón γ (IFN γ) (tabla 21.2). Los defectos del fagocito dan lugar
generalmente a infecciones de la piel y de la vía respiratoria
por bacterias u hongos, y entre estos últimos predominan
especies de Aspergillus y Candida. Son también frecuentes
los abscesos de asiento profundo y la estomatitis oral. Los
defectos en las señales del TLR y en las señales del IFN tipo I
pueden contribuir a infecciones piógenas recurrentes y a
infecciones víricas graves; los defectos en la vía de la IL 12 y
el IFN γ aumentan la propensión a microorganismos pató­
genos intracelulares, particularmente a las infecciones mico­
bacterianas. Las deficiencias del complemento se describen
en el capítulo 13.
Actividad microbicida defectuosa de los fagocitos:
enfermedad granulomatosa crónica
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) se debe a mutaciones en los componentes del complejo enzimático de la oxidasa (PHOX) del fagocito. Es una enfermedad muy rara, que
se calcula que afecta, aproximadamente, a 1 cada 200.000
habitantes en EE. UU. Aproximadamente, dos terceras partes
de los casos muestran un patrón de herencia recesivo ligado
al cromosoma X, mientras que en el resto el patrón es auto­
sómico recesivo. En la forma ligada al cromosoma X de la
enfermedad se debe a una mutación en el gen que codifica
la subunidad α de 91 kDa del citocromo b558, una proteína
integral de la membrana también conocida por PHOX 91. Se
han identificado muchas mutaciones diferentes de este gen
ligado al cromosoma X y estas mutaciones dan lugar a una
producción defectuosa de anión superóxido, una de las diver­
sas especies reactivas del oxígeno, que constituye un meca­
nismo microbicida importante de los fagocitos, especialmente
neutrófilos (v. cap. 4). La producción defectuosa de especies
reactivas del oxígeno hace que los microbios fagocitados no
mueran. Las mutaciones en otros componentes del complejo
de PHOX producen formas autosómicas recesivas de EGC.
La EGC se caracteriza por infecciones recurrentes por
hongos y bacterias, como Staphylococcus, habitualmente
desde el principio de la infancia. La infección invasora por el
hongo Aspergillus es la principal causa de muerte. Muchos de
los microorganismos que son particularmente problemáticos
en los pacientes con EGC producen catalasa, que destruye
el peróxido de hidrógeno microbicida que pueden produ­
cir las células del hospedador a partir del radical superóxido
residual del oxígeno reactivo. Puesto que los neutrófilos no
controlan las infecciones, estimulan respuestas inmunita­
rias celulares crónicas, lo que da lugar a una activación del
macrófago mediada por el linfocito T y a la formación de
granulomas compuestos de macrófagos activados, que tra­
tan de eliminar los microbios. Este aspecto histológico es la
base del nombre del trastorno. La enfermedad era a menudo
mortal en el pasado, incluso con un tratamiento antibiótico
intensivo, pero el pronóstico ha mejorado considerable­
mente ahora debido a un reconocimiento más temprano y
un mejor control de las infecciones.
La citocina IFN γ aumenta la transcripción del gen que
codifica PHOX 91 y también estimula otros componentes
del complejo enzimático PHOX. Por tanto, el IFN γ estimula
la producción de superóxido por los neutrófilos de la EGC,
especialmente en casos en los que la porción codificadora del
gen PHOX-91 está intacta, pero su transcripción reducida. Si
la producción de superóxido por el neutrófilo se recupera
hasta, al menos, el 10% de los valores normales, la resisten­
cia a la infección mejora mucho. En EE. UU., el tratamiento
con IFN γ se utiliza ahora en algunos centros médicos para el
tratamiento de la EGC ligada al cromosoma X.
Deficiencias en la adhesión del leucocito
Las deficiencias en la adhesión del leucocito son un grupo de
trastornos autosómicos recesivos causados por defectos en los
leucocitos y en las moléculas de adhesión endoteliales. Estas
enfermedades se caracterizan por la falta de reclutamiento
del leucocito, particularmente el neutrófilo, en los lugares de
infección, lo que provoca una periodontitis intensa y otras
483
484
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
TABLA 21.2 Trastornos congénitos de la inmunidad innata
Enfermedad
Deficiencias funcionales
Mecanismo del defecto
Enfermedad
granulomatosa
crónica
Producción defectuosa de especies reactivas
del oxígeno por los fagocitos; infecciones
bacterianas y micóticas recurrentes
Mutación de genes que codifican proteínas
del complejo oxidasa del fagocito; PHOX91
(subunidad α del citocromo b558) es mutada
en la forma ligada al cromosoma X
Deficiencia
en la adhesión
del leucocito tipo 1
Adhesión y migración defectuosas del leucocito
ligadas a expresión reducida o nula de integrinas β2;
infecciones bacterianas y micóticas recurrentes
Mutaciones en el gen que codifica la cadena β
(CD18) de las integrinas β2
Deficiencia
en la adhesión
del leucocito tipo 2
Rodamiento y migración defectuosos del leucocito
a los tejidos ligados a expresión reducida o nula
de ligandos del leucocito para las selectinas E
y P endoteliales, lo que impide la migración del
leucocito a los tejidos; infecciones bacterianas
y micóticas recurrentes
Mutaciones en el gen que codifica el transportador
1 de la GDP fucosa, necesario para
el transporte de la fucosa al aparato de Golgi
y su incorporación al sialil Lewis X, el ligando
de las selectinas
Deficiencia
en la adhesión
del leucocito tipo 3
Adhesión y migración defectuosas del leucocito
a los tejidos ligadas a defectos en la activación
de las integrinas estimuladas por quimiocinas
Mutaciones en el gen que codifica KINDLIN-3, una
proteína del citoesqueleto ligada a la activación
de la integrina
Síndrome
de ChédiakHigashi
Fusión de vesículas y función lisosómica defectuosas
en neutrófilos, macrófagos, células dendríticas,
linfocitos NK, linfocitos T citotóxicos y muchos
otros tipos celulares; infecciones recurrentes
por bacterias piógenas
Mutación en LYST que lleva a un defecto
en la exocitosis de gránulos secretores
y en la función lisosómica
Deficiencias
de linfocitos NK
Linfocitos NK reducidos o ausentes
Mutaciones en el gen que codifica el factor
de transcripción GATA2 y en el gen que codifica
la ADN-helicasa MCM4
Defectos en
las señales del TLR
Infecciones recurrentes debidas a defectos
en las señales del TLR y el CD40, y producción
defectuosa de interferón tipo I
Las mutaciones en TLR3, TRIF, TBK1, NEMO,
UNC93B, MyD88, IκBα e IRAK4 afectan
a la activación del NF-κB situado
a continuación de los TLR
Propensión
Enfermedades graves causadas por micobacterias
mendeliana
ambientales no tuberculosas, BCG, Salmonella
a las enfermedades
y otras bacterias intracelulares
micobacterianas
Mutaciones en IL-12p40, IL-12RB, IFNGR1, IFNGR2,
STAT1, NEMO e ISG15
BCG, bacilo de Calmette-Guérin; GDP, guanosina difosfato; IRAK-4, cinasa asociada al receptor para la IL-1 4; linfocitos NK, natural killer;
LYST, proteína del tráfico lisosómico; NEMO, modulador esencial del NF-κB; TLR, receptor tipo Toll.
infecciones bacterianas recurrentes desde el principio de la
vida y una incapacidad de producir pus. Mutaciones en dife­
rentes genes producen diferentes tipos de deficiencias en la
adhesión del leucocito.
•
La deficiencia en la adhesión del leucocito tipo 1 (LAD-1,
leukocyte adhesion deficiency type 1) es un raro
trastorno autosómico recesivo caracterizado por infeccio­
nes bacterianas y micóticas recurrentes, y una mala cura­
ción de las heridas. La separación del cordón umbilical
(que normalmente se produce como consecuencia de la
inflamación y la infiltración por neutrófilos) está retra­
sada y es frecuente la leucocitosis. En estos pacientes, la
mayoría de las funciones que dependen de la adhesión
del leucocito son anómalas, como la adherencia al endo­
telio, la agregación y quimiotaxis del neutrófilo, la fagoci­
tosis y la citotoxicidad mediada por neutrófilos, linfocitos
NK y linfocitos T. La base molecular del defecto es la falta
o expresión reducida de las integrinas β2 (heterodímeros
de las familias de glucoproteínas CD18 y CD11) debido
a varias mutaciones del gen del CD18. Las integrinas β2
•
incluyen el antígeno asociado a la función del leucocito 1
(LFA 1, leukocyte function-associated antigen 1, CD11aCD18),
MAC 1 (CD11bCD18) y p150,95 (CD11cCD18). Estas
proteínas participan en la adhesión de los leucocitos a
otras células, sobre todo a las células endoteliales, y en
la unión de los linfocitos T a las células presentadoras de
antígenos (APC, antigen-presenting cells) (v. cap. 3).
La deficiencia de la adhesión del leucocito tipo 2 (LAD-2,
leukocyte adhesion deficiency type 2) es otro tras­
torno inusual en el que, como en la LAD 1, los niños
acuden con infecciones recidivantes y leucocitosis, pero
también muestran graves malformaciones congénitas. La
LAD 2 se debe a una falta de sialil Lewis X, el ligando
glucídico tetrasacárido que hay en los neutrófilos y otros
leucocitos necesario para que estas células se unan a las
selectinas E y P que hay en el endotelio activado por cito­
cinas (v. cap. 3). Este defecto se debe a una mutación en
un transportador de guanosina difosfato (GDP) fucosa res­
ponsable del transporte de la fucosa al aparato de Golgi, lo
que da lugar a una incapacidad de sintetizar sialil Lewis X.
La ausencia de sialil Lewis X provoca un defecto en la
Inmunodeficiencias primarias (congénitas)
•
unión de los leucocitos al endotelio, la imposibilidad de
que «rueden» y, por tanto, el reclutamiento defectuoso
de leucocitos en los lugares de infección. Esta anomalía de
la fucosilación observada en la LAD 2 contribuye también
a un fenotipo de grupo sanguíneo Bombay, que es la falta
del glucano fucosilado H que forma el núcleo de los antí­
genos del grupo sanguíneo A, B y O. Puesto que la LAD 2
tiene muchas manifestaciones no inmunitarias relaciona­
das con defectos en el metabolismo de la fucosa, también
se denomina trastorno congénito de la glucosilación.
La deficiencia de la adhesión del leucocito tipo 3 (LAD-3,
leukocyte adhesion deficiency type 3) provoca infec­
ciones bacterianas repetidas y un retraso en la separación
del cordón umbilical como en la LAD 1, pero también
hemorragias intensas, un trastorno que exige transfusiones
sanguíneas debido a una agregación plaquetaria defectuosa,
aunque los recuentos de plaqueta sean normales. Esta
deficiencia se debe a un defecto en la vía de transmisión
de señales de «dentro fuera» que media la activación de
la integrina inducida por las quimiocinas, que es necesaria
para que los leucocitos se unan firmemente al endotelio
(v. cap. 3) y las plaquetas se agreguen. En un subgrupo de
pacientes se debe a mutaciones en el gen que codifica KIND­
LIN 3, una proteína que se une a la cola citoplasmática de
algunas integrinas y participa en la transmisión de señales.
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Defectos en los linfocitos NK y los fagocitos
Hay pacientes (poco frecuentes) que carecen de linfocitos
NK por mutaciones autosómicas dominantes en el gen que
codifica el factor de transcripción GATA2. La pérdida de la
actividad de GATA2 da lugar a una reducción de poblacio
nes precursoras en la médula ósea y una pérdida resultante
de linfocitos NK, así como a descensos de los monocitos, las cé­
lulas dendríticas (DC, dendritic cells) y los linfocitos B. Las
mutaciones autosómicas recesivas en el componente del
complejo del mantenimiento del minicromosoma 4 (MCM4,
minichromosome maintenance complex component 4), una ADN
helicasa, también provocan una pérdida de los linfoci
tos NK acompañada de una insuficiencia suprarrenal y un
retraso del crecimiento. Las mutaciones autosómicas recesi­
vas que afectan al CD16 (FcγRIIIA), un receptor que media
la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC,
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), dan lugar a una pér
dida de la función del linfocito NK que va más allá de la pérdi
da de la actividad ADCC. No está claro por qué es necesario
el CD16 para la función del linfocito NK. Los pacientes acu­
den con infecciones graves por virus, sobre todo de las fami­
lias de virus del herpes y del virus del papiloma.
El síndrome de Chédiak Higashi es un raro trastorno
autosómico recesivo caracterizado por infecciones recurren­
tes por bacterias piógenas, albinismo oculocutáneo parcial
e infiltración de varios órganos por linfocitos no neoplási­
cos. Los neutrófilos, los monocitos y los linfocitos de estos
pacientes contienen lisosomas gigantes. La enfermedad se
debe a mutaciones en el gen que codifica la proteína LYST,
que regula el tráfico lisosómico intracelular. Las mutaciones
generan la fusión defectuosa del fagosoma al lisosoma en los
neutrófilos y los macrófagos (lo que reduce la resistencia a la
infección), la formación defectuosa del melanosoma en los
melanocitos (lo que causa el albinismo) y provoca alteracio­
nes lisosómicas en las células del sistema nervioso (lo que
provoca defectos neurales) y en las plaquetas (lo que pro­
voca trastornos hemorrágicos). Se forman lisosomas gigan­
tes en los neutrófilos durante la maduración de estas células
a partir de los precursores mielocíticos. Algunos de estos pre­
cursores de los neutrófilos mueren prematuramente, lo que
da lugar a una leucopenia moderada. Los neutrófilos que
sobreviven pueden contener cantidades reducidas de enzi­
mas lisosómicas que normalmente intervienen en la muerte
de los microbios. Estas células también muestran una qui­
miotaxis y fagocitosis defectuosas, lo que contribuye más a
su deficiente actividad microbicida. La función del linfocito
NK está alterada en estos pacientes, probablemente debido
a una anomalía en los gránulos citoplasmáticos que almace­
nan las proteínas que median en la citotoxicidad. La grave­
dad del defecto en la función del linfocito T citotóxico (CTL,
cytotoxic T lymphocyte) es variable entre los pacientes. Una
cepa de ratones conocida como el ratón beige es portadora de
una mutación en el homólogo murino del gen que codifica
LYST y se caracteriza por una función deficiente del linfocito
NK y lisosomas gigantes en los leucocitos.
Defectos hereditarios de las vías del TLR, la transmisión
de señales del NF-κB y los IFN tipo I
Los defectos heredados en las respuestas inducidas por los
TLR son inusuales y tienden a causar un fenotipo clínico
bastante circunscrito. Las mutaciones del TLR3 dan lugar a
la encefalitis por herpes simple. Casi todos los virus, inclui­
dos virus ADN como el virus herpes, generan transcritos de
ARN bicatenario (ARNbc) que son reconocidos por el TLR3
(v. cap. 4). En la principal vía de transmisión de señales
situada en sentido 3’ de la mayoría de los TLR y del receptor
para la IL 1 (IL 1R) participan el adaptador MyD88 y las cina­
sas IRAK 4 e IRAK 1 (v. cap. 4) y esta vía da lugar a la induc
ción dependiente del factor nuclear κB (NF κB, nuclear fac
tor κB) de citocinas proinflamatorias. Los individuos con muta­
ciones en MyD88 e IRAK4 tienen infecciones bacterianas inva­
soras graves al principio de la vida, especialmente neumonías
neumocócicas. Más adelante, las infecciones tienden a ser de
menor gravedad. Las señales generadas por el TLR3 utilizan
la proteína adaptadora TRIF en lugar de MyD88 y TBK1, una
cinasa de serina y treonina que actúa a continuación de TRIF
para activar IRF3 y el NF κB por una vía no convencional. Las
mutaciones autosómicas recesivas de TRIF y las mutaciones
autosómicas dominantes que afectan a la ligasa E3 TRAF3
dan lugar también a una propensión a la encefalitis por her­
pes simple. Se observa un fenotipo parecido en las mutacio­
nes autosómicas dominantes del gen que codifica TBK1. Los
TLR3, 7, 8 y 9 reconocen ácidos nucleicos, se localizan en los
endosomas y requieren una proteína denominada UNC93B
(Uncoordinated 93b) para funcionar. UNC93B es una proteína
de la membrana del retículo endoplasmático que interactúa
con los TLR endosómicos cuando se sintetizan en el retí­
culo endoplasmático y ayuda a transportar estos TLR a los
endosomas. La proteína UNC93B también es fundamental
para la transmisión de señales a partir de los TLR específicos
frente a los ácidos nucleicos. Las mutaciones homocigóticas
en UNC93B dan lugar a la menor generación de IFN tipo I y
aumentan la propensión a la encefalitis por herpes simple.
Las señales de los TLR endosómicos transmitidas a conti­
nuación dan lugar a la síntesis y secreción de IFN tipo I, que se
unen a receptores para el IFN tipo I y activan el factor de trans­
cripción transductor de señales y activador de la transcrip­
ción 1 (STAT1, signal transducer and activator of transcription 1).
En algunos pacientes, las mutaciones con pérdida de fun­
ción de STAT1 están ligadas a infecciones víricas graves, sobre
todo a la encefalitis por herpes simple. La observación de que
las mutaciones en el propio TLR3 o en genes que influyen
en la localización del TLR3 y en la producción de sus señales
dan lugar a una propensión a la encefalitis por herpes sim­
ple indica que la producción de IFN tipo I tras la activación
485
486
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
del TLR3 es crucial en la defensa frente a esta infección en
el sistema nervioso central (SNC). Se debe señalar que los
pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 o COVID
19 grave (pero no con enfermedad menos grave) tienen fre­
cuentemente mutaciones del TLR3 y de los genes en sentido
distal relacionados con la producción de interferón tipo I.
Algunas inmunodeficiencias se deben a defectos que
influyen específicamente a la activación del NF κB. Las muta­
ciones puntuales en IKKγ (inhibidor de la cinasa κB γ), tam­
bién conocida como modulador esencial del NF κB (NEMO,
nuclear factor κB essential modulator), que codifica un compo­
nente del complejo cinasa IκB necesario para la activación del
NF κB, contribuyen a la enfermedad recesiva ligada al cromo­
soma X conocida como displasia ectodérmica anhidrótica con
inmunodeficiencia. En este trastorno, la diferenciación de las
estructuras derivadas del ectodermo está alterada y la función
inmunitaria se ve afectada de varias formas. Se ven reducidas
las respuestas a las señales del TLR, así como las señales del
CD40. Estos pacientes sufren infecciones por bacterias pióge­
nas encapsuladas, así como por bacterias intracelulares como
las micobacterias, los virus y hongos como Pneumocystis jirovecii (v. también exposición posterior en el apartado sobre los
síndromes de hipergammaglobulinemia M).
Defectos en la vía del IL-12/IFN-γ
La IL 12 la secretan las DC y los macrófagos, y las señales del
receptor para la IL 12 (IL 12R) inducen la síntesis de IFN γ
por los linfocitos T cooperadores, los linfocitos T citotóxicos y
los linfocitos NK (v. caps. 4 y 10). Las mutaciones en los genes
que codifican IL 12p40, la cadena IL 12Rβ1 y las dos cadenas
del receptor para el IFN γ, así como algunas mutaciones de
STAT1 e IKKγ/NEMO, dan lugar a una propensión a infeccio­
nes por especies de Mycobacterium ambientales (denominadas
a menudo micobacterias atípicas), como Mycobacterium avium,
Mycobacterium kansasii y Mycobacterium fortuitum. Se utiliza
el término proclividad mendeliana a las enfermedades por
micobacterias (MSMD, Mendelian Susceptibility to Mycobacterial
Disease) para estos trastornos en los que los pacientes están
predispuestos a enfermedades graves causadas por mico­
bacterias débilmente virulentas que no producen ninguna
enfermedad en los individuos sanos, así como por diversos
microorganismos patógenos intracelulares, como Salmonella
y otras diversas especies de bacterias, hongos y virus.
Defectos del desarrollo esplénico
El desarrollo esplénico puede fallar debido a un trastorno
autosómico dominante (y a veces esporádico) denominado
asplenia congénita aislada. En estos pacientes se han encon­
trado mutaciones heterocigóticas de cambio de aminoácido
en NBX2.5, que codifica un factor de transcripción. La asple­
nia también puede deberse a mutaciones en genes que con­
trolan la lateralidad izquierda derecha, que también afectan
a otros órganos. Los pacientes con asplenia congénita fre­
cuentemente tienen infecciones graves por bacterias encap­
suladas, especialmente Streptococcus pneumoniae.
Inmunodeficiencia combinada grave
Las inmunodeficiencias que afectan a las inmunidades
humoral y celular se denominan inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) (tabla 21.3). La IDCG suele deberse a
una alteración en el desarrollo del linfocito T, con los consi­
guientes defectos de la inmunidad celular, con o sin defectos
en la maduración del linfocito B. Cuando no hay bloqueo
en el desarrollo del linfocito B, el defecto de la inmunidad
humoral se debe a la falta de la ayuda del linfocito T.
Los pacientes con IDCG sufren infecciones graves que
pueden poner en peligro la vida, como la neumonía, la
meningitis y la bacteriemia. Entre los microorganismos más
peligrosos en el contexto de la IDCG está un hongo intrace­
lular denominado P. jirovecii, que puede causar una neumo­
nía grave en los pacientes con IDCG. Muchos virus producen
enfermedades graves en pacientes con IDCG. La varicela
suele limitarse a la piel y las mucosas en los niños con un
sistema inmunitario normal y suele resolverse en días, pero
en los pacientes con IDCG puede progresar hasta afectar
a los pulmones, el hígado y el encéfalo. El citomegalovi­
rus (CMV), que está presente en forma de infección latente
en la mayoría de las personas, puede transmitirse fácilmente,
a menudo desde las madres de los pacientes con IDCG hasta
sus hijos, y provocar una neumonía mortal en los recién
nacidos. Los niños con IDCG sufren habitualmente infeccio­
nes digestivas causadas, sobre todo, por rotavirus, CMV o los
protozoos Crytosporidium y Giardia lamblia, lo que conduce a
la diarrea persistente y la malabsorción.
Los niños con IDCG pueden sufrir también infecciones
causadas por vacunas atenuadas vivas que no son peligro­
sas para los niños con una inmunidad normal. Las vacunas
frente a la varicela, el sarampión, la parotiditis, la rubeola
y los rotavirus son vacunas de virus vivos, y los niños con
IDCG pueden contraer infecciones graves por estas vacunas.
Algunos pacientes con IDCG presentan exantemas cró­
nicos que se confunden a menudo con infecciones. El exan­
tema se debe en realidad a una reacción de injerto contra
hospedador en la que los linfocitos T maternos entran en
el feto, pero no son rechazados (porque el feto carece de
un sistema inmunitario competente) y reaccionan contra los
antígenos alogénicos paternos en los tejidos del niño.
Las mutaciones de los genes implicados en los diferentes
pasos del desarrollo del linfocito pueden dar lugar a una
IDCG (fig. 21.1). El proceso de maduración de los linfoci­
tos T y B a partir de la célula troncal hematopoyética hasta
llegar a linfocitos maduros con competencia funcional con­
lleva la proliferación de progenitores del linfocito y el reor­
denamiento de los genes del receptor para el antígeno, y la
selección de células con especificidades útiles (v. cap. 8). Se
han descrito defectos en muchos de estos pasos en diferentes
formas de IDCG, como defectos en el desarrollo del timo, el
metabolismo de las purinas y las señales producidas por las
citocinas. Aproximadamente, el 50% de las IDCG son auto­
sómicas recesivas; el resto están ligadas al cromosoma X.
IDCG ligada al cromosoma X
La IDCG ligada al cromosoma X se debe a mutaciones del
gen que codifica la cadena γ común (γc) compartida por los
receptores de muchas citocinas, como IL-2, IL-4, IL-7, IL-9,
IL-15 e IL-21 (v. cap. 7). La IDCG ligada al cromosoma X se
caracteriza por deterioro de la maduración de los linfocitos T y
NK, con una gran reducción del número de linfocitos T y NK
maduros, aunque el número de linfocitos B suele ser normal
o está aumentado. Esta enfermedad se debe a la imposibili­
dad de la citocina linfopoyética IL 7, cuyo receptor utiliza la
cadena γc para la transducción de señales con el fin de esti­
mular el crecimiento de los timocitos inmaduros. La inmuno­
deficiencia humoral de esta enfermedad se debe a la falta de
cooperación de los linfocitos T para la producción de anticuer­
pos. El receptor de la IL 15, que es necesario para el desarrollo
de los linfocitos NK, también utiliza la cadena de transducción
de señales γc, y el trastorno de la transducción de señales de la
IL 15 explica la deficiencia de los linfocitos NK.
Las mujeres heterocigotas suelen ser portadoras con un
fenotipo normal, mientras que los hombres que heredan el
Inmunodeficiencias primarias (congénitas)
TABLA 21.3 Inmunodeficiencias combinadas graves
Enfermedad
Deficiencias funcionales
Mecanismo del defecto
Desarrollo defectuoso del timo
Punto de control en pre-TCR
defectuoso
Reducción de linfocitos T; linfocitos B normales
o reducidos; reducción de Ig séricas
Mutaciones en CD45, CD3D, CD3E, ORAI1
(componente de canal de CRAC), STIM1
Síndrome de DiGeorge
Reducción de linfocitos T; linfocitos B normales; Ig
séricas normales o reducidas
Eliminación de 22q11; mutaciones en
el factor de transcripción T-box 1 (TBX1)
Deficiencia de FOXN1
Aplasia tímica con desarrollo de linfocitos T
defectuoso
Mutación recesiva en FOXN1
Deficiencia de la cadena α
del TCR
No hay linfocitos T αβ; linfocitos T γδ normales;
infecciones recurrentes y autoinmunidad
Eliminación autosómica recesiva
de la región C de la cadena α del TCR
Salida defectuosa del timo
del linfocito T y generación
defectuosa de señales
en el linfocito T
Reducción acentuada de todos los linfocitos T
periféricos
Mutaciones en RHOH y MST1
Pérdida selectiva de linfocitos
T CD4+ y generación
defectuosa de señales
en el linfocito T
Reducción de linfocitos T CD4+
Mutaciones en LCK y UNC119
Síndrome del linfocito desnudo
Expresión defectuosa del MHC clase II en linfocitos T
CD4+; inmunidad celular defectuosa y respuestas
inmunitarias humorales dependientes de T
Defectos en factores de transcripción que
regulan la expresión de genes del MHC
clase II, como CIITA, RFXANK, RFX5
y RFXAP
Deficiencia del MHC clase I
Reducción del MHC clase I; reducción de linfocitos T CD8+
Mutaciones en TAP1, TAP2 y TAPASIN
Disgenesia reticular
Reducción de linfocitos T, B y de células mielocíticas
Mutación en AK2
Defectos en vías de rescate de nucleótidos
Deficiencia de ADA
Reducción progresiva de linfocitos T, B y NK;
reducción de Ig séricas
Mutaciones en el gen ADA, lo que lleva
a la acumulación de metabolitos tóxicos
en los linfocitos
Deficiencia de PNP
Reducción progresiva de linfocitos T, B y NK;
reducción de Ig séricas
Mutaciones en el gen PNP, lo que lleva
a la acumulación de metabolitos tóxicos
en los linfocitos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Defectos en las señales de las citocinas
IDCG ligada al cromosoma X
Reducción acentuada de los linfocitos T; linfocitos B
normales o aumentados; Ig séricas reducidas
Mutaciones de la cadena γ del receptor
común para citocina; desarrollo
defectuoso del linfocito T sin señales
derivadas de la IL-7
IDCG autosómica recesiva
Reducción acentuada de linfocitos T; linfocitos B
normales o aumentados; reducción de las Ig séricas
Mutaciones en IL7RA, JAK3
Defectos en la recombinación V(D)J
Deficiencia de RAG1 o RAG2
para la recombinacióna
Reducción de linfocitos T y B; reducción de Ig séricas;
ausencia o deficiencia de linfocitos T y B
Defecto en la escisión durante
recombinación V(D)J; mutaciones
en RAG1 o RAG2
Defectos en la reparación
de rotura del ADN
bicatenario
Reducción de linfocitos T y B; reducción de Ig séricas;
ausencia o deficiencia de linfocitos T y B
No se resuelven las horquillas durante
la recombinación V(D)J; mutaciones
en ARTEMISA, DNAPKcs, CERNUNNOS,
LIG4, NBS1, MRE11, ATM
aLas
mutaciones hipomorfas en los genes RAG y ARTEMISA pueden causar el síndrome de Omenn.
ADA, adenosina desaminasa; AK2, adenilato cinasa 2; ATM, ataxia-telangiectasia mutada; CRAC, canal de liberación del calcio activado;
DNAPKcs, subunidad catalítica de proteína cinasa dependiente del ADN; IDCG, inmunodeficiencia combinada grave; Ig, inmunoglobulina;
LIG4, ADN-ligasa 4; linfocitos NK, natural killer; MRE11, homólogo de la recombinación meiótica 11; NBS1, síndrome del punto de rotura
de Nijmegen 1; PNP, nucleósido purínico fosforilasa; TCR, receptor del linfocito T.
487
488
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
HSC
CLP
Defectos en desarrollo
de linfocitos T
y B (IDCG)
Defectos en desarrollo
de linfocitos T y/o B
(IDCG y
agammaglobulinemia)
γc
IL-7Rα
JAK3
ADA
PNP
Pro-T
Pro-B
ADA
RAG1, RAG2,
RAG1, RAG2,
ARTEMISA,
ARTEMISA, Punto de control
ADN-ligasa 4,
ADN-ligasa 4, en pre-TCR
ADN-PKc,
Punto de control
ADN-PKc,
BTK, PI3K,
en
pre-BCR
CD45, CD3
p85α, λ5, Igα,
cadena Igµ,
BLNK, LRRC8
Linfocitos pre-T
Linfocitos pre-B
Linfocitos T DP
Linfocitos B inmaduros
Coronina 1A, ORAI,
STIM-1, TCRα, RHOH
Defectos
en el desarrollo
de los linfocitos T
MHC
clase II,
LCK,
UNC 119
Linfocitos
T CD4+
ZAP70,
TAP1/2,
tapasina
LBF
Linfocitos
T CD8+
LBZM
B-1B
FIGURA 21.1 Inmunodeficiencias causadas por defectos en la maduración de los linfocitos B y T. Se
muestran inmunodeficiencias primarias causadas por defectos génicos en la maduración del linfocito. Los genes que codifican las proteínas que se indican están mutados en los pacientes con inmunodeficiencia. Estos
defectos pueden afectar solo a la maduración del linfocito T, solo a la maduración del linfocito B o a ambas.
ADA, adenosina desaminasa; B-1B, linfocitos B B-1; BCR, receptor del linfocito B; CLP, progenitor linfocítico común; DP, doble positividad; HSC, célula troncal hematopoyética; IDCG, inmunodeficiencia combinada
grave; IL, interleucina; LBF, linfocito B folicular; LBZM, linfocito B de la zona marginal; MHC, complejo mayor
de histocompatibilidad; PNP, nucleósido purínico fosforilasa.
cromosoma X anómalo manifiestan la enfermedad. Puesto
que las células en desarrollo en las mujeres inactivan de
forma aleatoria uno de los dos cromosomas X, el alelo nor­
mal que codifica la proteína γc funcional no se expresará en
la mitad de los precursores linfocíticos de una mujer porta­
dora. Estas células no madurarán y, en consecuencia, todos
los linfocitos maduros de una portadora tendrán inactivado
el mismo cromosoma X (portador del alelo mutado). Por
el contrario, la mitad de las células no linfocíticas tendrán
inactivado un cromosoma X y la otra mitad, el otro. Puede
compararse la inactivación del cromosoma X en las células
linfocíticas con la de las células no linfocíticas para identi­
ficar las portadoras del alelo mutado. El uso no aleatorio
de los cromosomas X en los linfocitos maduros también es
característico de las portadoras de otras mutaciones de genes
ligadas al cromosoma X que afectan al desarrollo del linfo­
cito, que se expondrán más adelante.
Deficiencia de adenosina desaminasa y otras formas
de inmunodeficiencia combinada grave causadas
por defectos en el metabolismo de los nucleótidos
La causa más frecuente de IDCG autosómica recesiva es la
deficiencia de una enzima denominada adenosina desaminasa (ADA) debida a mutaciones en su gen. La ADA
funciona en la vía de rescate de las purinas y cataliza la desa­
minación irreversible de la adenosina y de la 2’ desoxia­
denosina en inosina y 2’ desoxiinosina, respectivamente. La
deficiencia de la enzima lleva a la acumulación de desoxiade­
nosina y sus precursores S adenosilhomocisteína y deso­
xiadenosina trifosfato (dATP). Estos productos intermedios
tienen muchos efectos tóxicos, como la inhibición de la sín­
tesis del ADN. Aunque la ADA está en la mayoría de las célu­
las, los linfocitos en desarrollo degradan peor que la mayoría
de los demás tipos celulares el dATP en 2’ desoxiadenosina
y, por ello, la maduración del linfocito es particularmente
Inmunodeficiencias primarias (congénitas)
sensible a la deficiencia de ADA. Otras características de la
enfermedad pueden ser la sordera, las alteraciones costocon­
drales, la lesión hepática y los problemas conductuales. La
deficiencia de la ADA lleva a un número reducido de linfo­
citos B y T; el número de linfocitos es habitualmente normal
en el momento del nacimiento, pero desciende vertiginosa­
mente durante el primer año de vida. Algunos pacientes pue­
den tener un número casi normal de linfocitos T, pero estas
células no proliferan en respuesta a un estímulo antigénico.
Una forma autosómica recesiva más rara de IDCG se debe a
la deficiencia de la nucleósido purínico fosforilasa (PNP, purine
nucleoside phosphorylase), una enzima que también participa
en el catabolismo de las purinas. La PNP cataliza la conversión
de inosina en hipoxantina y de guanosina en guanina, y la
deficiencia de PNP lleva a la acumulación de desoxiguanosina
y desoxiguanosina trifosfato con sus efectos tóxicos sobre los
linfocitos inmaduros, sobre todo los linfocitos T. Las anemias
hemolíticas autoinmunes y el deterioro neurológico progre­
sivo son también manifestaciones de este trastorno.
Se observa una forma particularmente grave de IDCG en
una enfermedad denominada disgenesia reticular. Este
raro trastorno se caracteriza por la falta de linfocitos T y B y
de la mayoría de las células mielocíticas, como los granulo­
citos, y se debe a un defecto en el desarrollo de los progeni­
tores linfocíticos y mielocíticos. Se trata de una enfermedad
autosómica recesiva debida a una mutación en el gen adenilato cinasa 2 (AK2). La proteína AK2 regula la cantidad de
adenosina difosfato y, ante la falta de AK2, hay mayor apop­
tosis de precursores linfocíticos y mielocíticos.
Mutaciones autosómicas recesivas en los componentes
transmisores de señales de las citocinas
Algunos pacientes con una enfermedad clínicamente idén­
tica a la IDCG ligada al cromosoma X muestran una herencia
autosómica recesiva. Estos pacientes tienen mutaciones que
afectan a la cadena α del receptor para la IL 7 o la cinasa
JAK3, que se asocia a la cadena γc y es necesaria para que
este receptor transmita señales (v. cap. 7). Los pacientes con
mutaciones en el gen que codifica la cadena IL 7Rα tienen un
defecto en el desarrollo del linfocito T, pero exhiben un desa­
rrollo normal del linfocito NK, porque las señales de la IL 15
no se afectan y tienen un número normal de linfocitos B.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Inmunodeficiencia combinada grave causada por defectos
en la recombinación V(D)J y en las señales en el punto
de control del pre-TCR
La falta de recombinación V(D)J lleva a que no se expresen
el pre-TCR ni el receptor del prelinfocito B (pre-BCR) y a
un bloqueo del desarrollo de los linfocitos T y B. Las muta­
ciones en los genes RAG1 o RAG2, que codifican proteínas
que median la escisión durante la recombinación V(D)J,
o en el gen ARTEMISA, que codifica una endonucleasa
que resuelve los extremos codificadores de las horquillas
durante la recombinación V(D)J, dan lugar a un fallo en la
recombinación V(D)J. Estas enfermedades son raras, pero
son responsables de un gran porcentaje de formas autosó­
micas recesivas de IDCG. Las funciones de estas proteínas
se exponen en el capítulo 8. En los niños con estas muta­
ciones, los linfocitos B y T faltan, y la inmunidad se ve muy
afectada. Las mutaciones de los genes que codifican proteí­
nas implicadas en la reparación de roturas bicatenarias o la
unión de extremos no homólogos del ADN también llevan a
la IDCG debido a defectos en la recombinación V(D)J. Entre
ellos están genes que codifican la subunidad catalítica de la
proteína cinasa dependiente del ADN (DNAPK, del inglés
DNA-dependent protein kinase) y la ADN ligasa 4. Los defectos
génicos en este proceso de unión de extremos también dan
lugar a una mayor sensibilidad celular a la radiación y pue­
den originar otras manifestaciones, como la microcefalia, los
dimorfismos faciales y un desarrollo dental defectuoso.
Aunque la mayoría de las formas autosómicas recesivas
de IDCG están ligadas a mutaciones en ADA, RAG1, RAG2 y
ARTEMISA, otras formas de este síndrome se deben a muta­
ciones en los genes que codifican la fosfatasa CD45 (que es
un activador de las cinasas de la familia SRC, como FYN,
LCK y LYN) y a mutaciones en las cadenas δ o ɛ del CD3, o
en la cadena ζ asociada al CD3. Estas mutaciones contribu­
yen a la alteración de las señales del pre TCR y dan lugar a
un bloqueo del desarrollo del linfocito T αβ.
Un defecto específico en el desarrollo del linfocito T αβ y
una presentación clínica que implica la presencia de infec­
ciones víricas recurrentes se deben a mutaciones homocigó­
ticas del gen que codifica la región constante de la cadena α
del receptor del linfocito T (TCRα). Los individuos afec­
tados acuden con una mayor proclividad a las infecciones,
como las infecciones crónicas por varicela zóster y por el
VEB, así como autoinmunidad y características de la atopia.
Las manifestaciones clínicas son, entre otras, la eosinofilia,
el vitíligo, el eccema, la alopecia areata, la anemia hemo­
lítica autoinmune y la presencia de otros autoanticuerpos.
La alteración de la regulación inmunitaria puede reflejar la
ausencia de linfocitos T reguladores. Los únicos linfocitos T
presentes en los lactantes con esta enfermedad son los lin­
focitos T γδ.
Las mutaciones autosómicas recesivas en LCK, que codi­
fica una tirosina cinasa crucial necesaria para las señales
generadas por el pre TCR y el TCR, también causan una
forma de IDCG con deficiencia del linfocito T, la falta de lin­
focitos T reguladores, las infecciones recurrentes y las mani­
festaciones de la alteración de la regulación inmunitaria.
Las mutaciones hipomorfas (que solo reducen parcial­
mente la función) en los genes RAG o en ARTEMIS son la
causa de un trastorno denominado síndrome de Omenn,
caracterizado por una menor generación de linfocitos T y B,
inmunodeficiencia y autoinmunidad, y por manifestaciones
alérgicas. El síndrome de Omenn muestra un fenotipo muy
distinto a la IDCG causada por mutaciones más graves de
los mismos genes, porque la inmunodeficiencia en este sín­
drome coexiste con una activación inmunitaria y autoinmu­
nidad exageradas. Aunque no está claro el mecanismo que
subyace a la activación inmunitaria excesiva en esta enfer­
medad, puede ser el resultado de una relación anormal muy
baja entre linfocitos T reguladores y linfocitos T efectores o,
en casos de recombinación V(D)J reducida, de una edición
del receptor defectuosa en los linfocitos B inmaduros. La
IDCG causada por la pérdida completa de la función de RAG
y el síndrome de Omenn debido a la pérdida parcial ilustran
de qué manera la gravedad de los efectos en un mismo gen
puede influir mucho en el fenotipo resultante.
El síndrome de DiGeorge y otras formas de IDCG
debidas a un desarrollo defectuoso del epitelio tímico
La ausencia completa o parcial del desarrollo del primordio
tímico puede conducir a una maduración defectuosa del linfocito T. El defecto más frecuente del desarrollo tímico que
causa IDCG se observa en los niños con el síndrome de
DiGeorge. Esta deficiencia selectiva del linfocito T se debe
a un desarrollo defectuoso del timo y de las glándulas para­
tiroides, así como de otras estructuras que se desarrollan a
489
490
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
partir de la tercera y cuarta bolsas faríngeas durante la vida
fetal. La enfermedad se caracteriza por hipoplasia o agenesia
del timo, que lleva a una maduración deficiente del linfo­
cito T, alteraciones en la homeostasia del calcio y espasmos
musculares (tetania) por ausencia de glándulas paratiroides,
desarrollo anómalo de los grandes vasos y deformidades
faciales. Diferentes pacientes pueden mostrar grados varia­
bles de estas anomalías. Esta enfermedad se debe, la mayoría
de las veces, a una eliminación en la región cromosómica
22q11. Una línea de ratón con un defecto análogo en el
desarrollo del timo es portadora de una mutación en un gen
que codifica un factor de transcripción denominado T box 1
(TBX1), que está dentro de la misma región cromosómica.
Esto indica que la inmunodeficiencia asociada al síndrome
de DiGeorge puede explicarse, al menos en parte, por la eli­
minación del gen TBX1.
En este síndrome faltan los linfocitos T en la sangre peri­
férica o su número está muy reducido, y las células no res­
ponden a los activadores policlonales del linfocito T ni en
las reacciones de mezclas de leucocitos. Las concentraciones
de anticuerpos son habitualmente normales, pero pueden
reducirse en los pacientes muy afectados. Como en otras
deficiencias graves del linfocito T, los pacientes son procli­
ves a las infecciones por micobacterias, virus y hongos. La
inmunodeficiencia asociada al síndrome de DiGeorge puede
corregirse mediante un trasplante de timo fetal o un tras­
plante de médula ósea. No obstante, esos tratamientos no
suelen ser necesarios porque la función del linfocito T tiende
a mejorar con la edad en una gran fracción de los pacientes
y es, a menudo, normal a los 5 años. Esta mejora se debe
probablemente a la presencia de tejido tímico residual o a
que alguna otra zona fuera del timo asume la función de
maduración del linfocito T. También es posible que, a medida
que estos niños se hagan mayores, aparezca tejido tímico
en lugares ectópicos (es decir, diferentes a la localización
normal).
Se han descrito mutaciones autosómicas recesivas de
FOXN1 en un pequeño número de pacientes que consultan
con IDCG, alopecia (pérdida de pelo) y distrofia ungueal.
FOXN1 es un factor de transcripción de la familia cabeza
de horquilla (Forkhead) necesario para el desarrollo del pri­
mordio tímico y de otras estructuras ectodérmicas. El ratón
lampiño, una cepa que se ha usado ampliamente en la inves­
tigación en inmunología, carece de timo y de pelo debido a
una mutación del mismo gen.
Aparte de los defectos en el primordio tímico, los genes
que regulan la salida de los linfocitos T del timo también
pueden producir IDCG. Se ha descrito un defecto inusual
en el timo en el que hay una mutación en CORONINA1A,
que codifica una proteína que regula el citoesqueleto de
actina. La falta de CORONINA 1A funcional da lugar a una
salida defectuosa de los linfocitos T maduros del timo. Las
mutaciones homocigóticas en el gen MST1, que codifica una
cinasa de serina/treonina de proteínas, da lugar a que los
linfocitos T no salgan del timo y a una pérdida de linfocitos T
vírgenes en la circulación. Los pacientes acuden con infec­
ciones bacterianas y víricas recurrentes, y algunos sufren lin­
fomas provocados por el VEB. Algunos pacientes presentan
epidermodisplasia verruciforme, un trastorno caracterizado
por verrugas infectadas por el VPH y carcinomas cutáneos.
MST1 desempeña diversas funciones en la proliferación, la
supervivencia y la migración celulares. Mientras que el prin­
cipal defecto está en la salida de los linfocitos T del timo,
hay también defectos inmunitarios humorales en algunos
pacientes que tienen un número reducido de linfocitos B e
hipogammaglobulinemia.
Síndrome del linfocito desnudo y otros defectos
en la selección positiva del linfocito T
La generación de linfocitos T de una sola positividad CD4+
y CD8+ a partir de timocitos con doble positividad depende
de la selección positiva y de acontecimientos que inducen el
compromiso linfocítico. Las mutaciones específicas hereda­
das de los genes que regulan el proceso de selección positiva
detienen el desarrollo de los linfocitos T CD4+ o de los linfo­
citos T CD8+.
La deficiencia en el complejo mayor de histocompatibili­
dad (MHC, major histocompatibility complex) clase II, denomi­
nada síndrome del linfocito desnudo, es un raro grupo
heterogéneo de enfermedades autosómicas recesivas en las
que los pacientes expresan poco o nada antígeno leucocí­
tico humano (HLA, human leukocyte antigen) DP, HLA DQ o
HLA DR en los linfocitos B, los macrófagos y las DC, y tam­
poco expresan moléculas del MHC clase II en respuesta al
IFN γ. Expresan cantidades normales o solo levemente redu­
cidas de moléculas del MHC clase I. La mayoría de los casos
del síndrome del linfocito desnudo se deben a mutaciones de
genes que codifican proteínas que regulan la transcripción
del MHC clase II. Por ejemplo, las mutaciones que afectan
al factor de transcripción expresado de forma constitutiva
RFX5 o al activador de la transcripción inducible por el IFN γ
CIITA reducen la expresión del MHC clase II. El hecho de
que no pueda presentarse el antígeno puede provocar una
selección positiva defectuosa de los linfocitos T en el timo, lo
que lleva a una reducción del número de linfocitos T CD4+ ma­
duros y una activación defectuosa de los linfocitos CD4+
supervivientes en la periferia. Los individuos afectados tie­
nen deficiencias en las respuestas de HTR y en las respuestas
de anticuerpos a antígenos proteínicos dependientes del lin­
focito T. La enfermedad aparece en el primer año de vida y
es habitualmente mortal a no ser que se trate mediante un
trasplante de célula troncal hematopoyética.
También se han descrito deficiencias autosómicas recesivas
del MHC clase I que se caracterizan por una reducción del
número y función de linfocitos T CD8+. En algunos casos, no
poder expresar moléculas del MHC clase I se debe a mutacio­
nes en los genes TAP-1 o TAP-2, que codifican subunidades del
complejo transportador asociado al procesamiento del antí­
geno (TAP, transporter associated with antigen processing). TAP
transporta normalmente péptidos desde el citosol hasta el retí­
culo endoplasmático, donde se cargan en moléculas del MHC
clase I (v. cap. 6). Puesto que las moléculas del MHC vacías
son degradadas dentro de la célula, la cantidad de moléculas
del MHC clase I presentes en la superficie celular se reduce en
estos pacientes con deficiencias de TAP, un fenotipo similar
al de los ratones con los genes tap inactivados. Esos pacientes
sufren, sobre todo, lesiones cutáneas granulomatosas necro­
santes e infecciones bacterianas en las vías respiratorias, pero
no infecciones víricas, lo que es sorprendente, considerando
que una de las funciones principales de los linfocitos T CD8+
es la defensa contra los virus. Se ha observado una deficiencia
parecida en la expresión del MHC clase I en pacientes con
mutaciones en el gen que codifica la proteína tapasina, que es
necesaria para cargar en las moléculas del MHC clase I nacien­
tes los péptidos transportados al interior del RE (v. cap. 6).
Los pacientes con deficiencia de ZAP70 tienen un defecto
en el compromiso en la línea celular que da lugar a una
reducción de linfocitos T CD8+, pero valores normales de lin­
focitos T CD4+; la razón de la pérdida selectiva no está clara.
Aunque no se afectan el desarrollo del linfocito T CD4+ ni
su migración a la periferia, las células no proliferan normal­
mente cuando se exponen a los antígenos.
Inmunodeficiencias primarias (congénitas)
IDCG causada por una activación defectuosa del linfocito T
Otra forma infrecuente de IDCG se debe a una mutación en
el gen que codifica ORAI1, un componente del canal CRAC
(canal activado por la liberación de calcio) (v. cap. 7). Las
señales provocadas por el receptor para el antígeno llevan
a la activación de la isoforma γ de la fosfolipasa C (PLCγ) y a
la liberación dependiente del inositol trisfosfato (IP3) de
iones de calcio del retículo endoplasmático y de la mitocon­
dria. El calcio liberado se repone gracias a canales CRAC que
facilitan la entrada del calcio extracelular. Este proceso es
crucial para la activación del linfocito y es defectuoso en las
células con ORAI1 mutado. Se observa un fenotipo análogo
en los pacientes con mutaciones en STIM1, que codifica una
proteína del retículo endoplasmático que detecta el agota­
miento de los depósitos de calcio y contribuye a la apertura
del canal CRAC. Los pacientes con mutaciones de ORAI1 y
STIM1 no exhiben ningún defecto en el desarrollo del lin­
focito T, pero sus linfocitos T no pueden activarse del modo
adecuado.
Deficiencias de anticuerpos: defectos en el
desarrollo y la activación del linfocito B
Mientras que los defectos en el desarrollo del linfocito T o en
el desarrollo de los linfocitos T y B causan el fenotipo de la
IDCG, defectos más circunscritos en los linfocitos B dan lugar
a trastornos en los que la alteración primaria está en la pro­
ducción de anticuerpos (tabla 21.4). Algunos de estos tras­
tornos se deben a defectos en el desarrollo del linfocito B (v.
fig. 21.1) y otros, a la activación del linfocito B y la síntesis de
anticuerpos anómalas (fig. 21.2). En un subgrupo de síndro­
mes con hipergammaglobulinemia M que se expondrán más
adelante, las deficiencias de anticuerpos también se acompa­
ñan de defectos en la activación de los macrófagos y las APC,
lo que, a su vez, causa defectos en la inmunidad celular.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: un defecto
en las señales producidas por el pre-BCR ligado al cromosoma X
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, también denominada agammaglobulinemia de Bruton, se debe
a mutaciones o eliminaciones en el gen que codifica una
enzima denominada tirosina cinasa de Bruton (BTK, Bru­
ton tyrosine kinase), lo que da lugar a que los linfocitos B
no maduren más allá del estadio prelinfocito B en la médula
ósea (v. fig. 21.1). La enfermedad se caracteriza por la falta
de anticuerpos (gammaglobulinas) en la sangre, como su
nombre implica. Es una de las inmunodeficiencias congé­
nitas más frecuentes y el prototipo del fallo en la madura­
ción del linfocito B. La BTK participa en la transducción de
señales desde el pre BCR necesarias para la supervivencia y
diferenciación de los prelinfocitos B (v. cap. 8). En las por­
tadoras de esta enfermedad, los únicos linfocitos B madu­
ros son los que han inactivado el cromosoma X portador del
alelo mutado. Los pacientes con agammaglobulinemia ligada
al cromosoma X tienen habitualmente un Ig sérica baja o
indetectable, una reducción o falta de linfocitos B en la san­
gre periférica y en los tejidos linfáticos, ningún centro ger­
minal en los ganglios linfáticos y ninguna célula plasmática
en los tejidos. La maduración, el número y las funciones de
los linfocitos T son generalmente normales. Algunos estu­
dios han revelado un número reducido de linfocitos T acti­
vados en los pacientes, lo que puede ser una consecuencia
de la presentación reducida del antígeno causada por la fal­
ta de linfocitos B. Los trastornos autoinmunes como la artritis
aparecen en casi el 20% de los pacientes; no se ha determi­
nado si esto se relaciona con un fallo de la autotolerancia o
si es una consecuencia de infecciones crónicas debidas a la
inmunodeficiencia. BTK también interviene en la activación
de las células mielocíticas y en la predisposición a la infec­
ción. Además de reflejar la ausencia o casi ausencia de anti­
cuerpos, también podría dar lugar, en parte, a una función
inmunitaria innata defectuosa. Las complicaciones infec­
ciosas de la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X se
reducen mucho con inyecciones periódicas (p. ej., semana­
les o mensuales) de preparados de IgG de donantes adultos
sanos. Esos preparados contienen anticuerpos preformados
contra microorganismos patógenos frecuentes y proporcio­
nan una inmunidad pasiva eficaz.
Se han descrito formas autosómicas recesivas de agam­
maglobulinemia, la mayoría ligadas a defectos en las señales
del pre BCR. Los genes mutados que se han identificado en
este contexto son los genes que codifican la cadena pesa­
da μ (IgM), el sustituto de cadena ligera λ5, el Igα (un com­
ponente transmisor de señales del pre BCR y del BCR),
la subunidad p85α de la PI3 cinasa y BLNK (una proteína
adaptadora situada en sentido 3’ del pre BCR y del BCR).
Deficiencias selectivas de isotipo de inmunoglobulina
Se han descrito muchas inmunodeficiencias que afectan de
forma selectiva a uno o varios isotipos de Ig. La más fre­
cuente es la deficiencia selectiva de IgA, que afecta, apro­
ximadamente, a 1 de cada 700 individuos de raza blanca y,
por ello, es la inmunodeficiencia primaria más frecuente en
Norteamérica y Europa. La deficiencia de IgA es habitual­
mente esporádica, pero también se conocen muchos casos
familiares con un patrón de herencia autosómico domi­
nante o recesivo. Las manifestaciones clínicas son varia­
bles. Muchas personas con deficiencia de IgA son normales;
otras tienen infecciones respiratorias y diarrea ocasionales; y
raramente los pacientes sufren infecciones graves y recu­
rrentes que provocan lesiones permanentes intestinales y
respiratorias, con trastornos autoinmunes asociados. Estas
manifestaciones reflejan la importancia de la IgA secretora
en la protección de las barreras mucosas de los microbios
comensales y patógenos (v. cap. 14). La deficiencia de IgA se
caracteriza por una IgA sérica baja, habitualmente menor de
50 μg/ml (valores normales, de 2 a 4 mg/ml), con concentra­
ciones normales o elevadas de IgM e IgG, y bajas de IgA en
las secreciones mucosas. La enfermedad es genéticamente
heterogénea y en algunos pacientes hay un defecto del cam­
bio de clase a IgA, aunque no se ha identificado el trastorno
que subyace a este defecto. En una pequeña proporción de
pacientes con deficiencia selectiva de IgA se han descrito
mutaciones en el interactuador activador transmembrana,
modulador del calcio y ligando de la ciclofilina (TACI, transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand
interactor), uno de los tres tipos de receptores para la citocina
factor activador del linfocito B (BAFF, B cell-activating factor)
y un ligando inductor de la proliferación (APRIL, a proliferation-inducing ligand), que en los dos casos estimulan la super­
vivencia y proliferación del linfocito B. Las mutaciones de
TACI son también una causa de inmunodeficiencia variable
común (IDVC), que se expondrá más adelante.
Se han descrito deficiencias selectivas de subclases
de IgG en las que las concentraciones séricas de IgG total
son normales, pero las concentraciones de una o más sub­
clases están por debajo de lo normal. La deficiencia de IgG3
es el defecto de subclase más frecuente en los adultos y la
491
492
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
TABLA 21.4 Deficiencias de anticuerpos
Enfermedad
Deficiencias funcionales
Mecanismo del defecto
Agammaglobulinemias
Ligada al cromosoma X
Reducción de todos los isotipos de Ig séricas;
reducción del número de linfocitos B
Defecto en el punto de control del prerreceptor
del linfocito B; mutación de BTK
Formas autosómicas
recesivas
Reducción de todos los isotipos de Ig séricas;
reducción del número de linfocitos B
Defecto en el punto de control del prerreceptor
del linfocito B; mutaciones en la cadena pesada
(μ) de IgM, sustituto de cadenas ligeras (λ5),
Igα, BLNK, PI3K, p85α
Hipogammaglobulinemias/defectos de isotipos
Deficiencia selectiva
de IgA
Reducción de IgA; puede asociarse a mayor
propensión a infecciones bacterianas
y por protozoos, como Giardia lamblia
Mutaciones en TACI en algunos pacientes
Deficiencia selectiva
de IgG2
Mayor propensión a infecciones bacterianas
Un pequeño subgrupo tiene eliminación
en el locus IgH γ2
Inmunodeficiencia
común variable
Hipogammaglobulinemia; número normal o reducido
de linfocitos B
Se han identificado mutaciones en ICOS, TACI,
CTLA4 y otros muchos genes en algunos
pacientes
Síndrome ICF
Hipogammaglobulinemia, defectos ocasionales leves
del linfocito T
Mutaciones en DNMT3B
Síndromes con hipergammaglobulinemia M
Ligada al cromosoma X
Defectos en la activación del linfocito B, el macrófago
y la célula dendrítica mediada por el linfocito T
cooperador; defectos en la mutación somática,
cambio de clase y formación de centros germinales;
inmunidad celular defectuosa
Mutación en CD40L
Autosómica recesiva
con defectos
inmunitarios
celulares
Defectos en la activación del linfocito B, el macrófago
y la célula dendrítica mediada por el linfocito T
cooperador; defectos en la mutación somática,
cambio de clase y formación de centros germinales;
inmunidad celular defectuosa
Mutaciones en CD40, NEMO
Autosómica recesiva
con defectos solo
de anticuerpos
Defectos en la mutación somática y cambio de isotipo
Mutaciones en AID, UNG
AID, citidina desaminasa inducida por la activación; BTK, tirosina cinasa de Bruton; DNMT3B, ADN-metiltransferasa 3B; ICF, inmunodeficienciasinestabilidad centromérica-anomalías faciales; ICOS, coestimulador inducible; Ig, inmunoglobulina; NEMO, modulador esencial del NF-κB; TACI, in
teractuador activador transmembrana, modulador del calcio y ligando de la ciclofilina; UNG, uracilo N-glucosilasa.
deficiencia de IgG2 asociada a la reducción de IgA es la más
frecuente en los niños. Algunos individuos con estas defi­
ciencias sufren infecciones bacterianas recurrentes, pero
muchos no tienen ningún problema clínico. Las deficiencias
selectivas de subclases de IgG suelen deberse a una diferen­
ciación anómala del linfocito B y raramente son eliminacio­
nes homocigotas de varios genes de regiones constantes (Cγ).
Defectos en la diferenciación del linfocito B:
inmunodeficiencia variable común
La IDVC es un grupo de trastornos heterogéneos definidos
por concentraciones reducidas de Ig séricas, alteración de
las respuestas de anticuerpos a la infección y las vacunas y
aumento de la incidencia de infecciones. Es la inmunodefi­
ciencia más frecuente en los adolescentes y los adultos jóve­
nes. El diagnóstico se alcanza habitualmente por exclusión
de otras enfermedades por inmunodeficiencia primaria. La
presentación y la patogenia son, como su nombre señala,
muy variables. El diagnóstico se establece en función de las
concentraciones séricas muy bajas de IgG, la reducción de la
IgM y/o la IgA, y una mala respuesta de anticuerpos frente
a la vacuna, tras excluir las causas genéticas conocidas de
hipogammaglobulinemia. La prevalencia en las poblaciones
de raza blanca se calcula entre 1/10.000 y 1/50.000. Aunque
la deficiencia de Ig y las infecciones piógenas asociadas, habi­
tualmente por Haemophilus influenzae y S. pneumoniae, son
características importantes de estos trastornos, las enferme­
dades autoinmunes, como la anemia perniciosa, la anemia
hemolítica, la enfermedad inflamatoria intestinal y la artritis
reumatoide, pueden tener la misma relevancia clínica. Una
elevada incidencia de tumores malignos, particularmente
linfomas, se asocian también a la IDVC. Estos trastornos pue­
den diagnosticarse pronto en la infancia o en fases tardías de
la vida. La mayoría de los casos son esporádicos, pero entre
el 5 y el 25% de los pacientes tienen un antecedente familiar.
Inmunodeficiencias primarias (congénitas)
Perforina (HLH)
RAB27A (HLH)
MUNC13-4 (HLH)
SAP (XLP)
CTL
Defectos en la transducción de
señales del complejo del TCR
Linfocito T CD8+
virgen
Linfocitos T
activados
Célula
infectada
Mutaciones del ligando
de CD40, CD40, NEMO
(síndrome de hiper-IgM)
Célula
presentadora
de antígeno
ICOS (IDVC)
Linfocito T CD4+
virgen
Linfocito T
cooperador
folicular
Linfocito T
cooperador
AID, UNG
(síndrome
de hiper-IgM)
TACI (IDCV,
deficiencia
selectiva
de IgA)
Linfocito B
Célula
plasmática
productora
de anticuerpos
Macrófago
infectado
Ligando de CD40, CD40
FIGURA 21.2 Inmunodeficiencias causadas por defectos en la activación de los linfocitos B y T. Las
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
inmunodeficiencias primarias pueden deberse a defectos genéticos en las moléculas requeridas para las señales producidas por el receptor del linfocito B o del linfocito T para el antígeno, para la activación mediada por el
linfocito T cooperador de los linfocitos B y los macrófagos (y las células dendríticas), o para la activación y la función de los linfocitos T citotóxicos (CTL) (y los linfocitos NK [natural killer]). Los genes que codifican las proteínas
que se indican están mutados en los pacientes con inmunodeficiencia. AID, citidina desaminasa inducida por
la activación; HLH, linfohistiocitosis hematofagocítica; ICOS, coestimulador inducible; IDVC, inmunodeficiencia
variable común; IgM, inmunoglobulina M; TACI, activador transmembranario e interactuador con CAML; TCR, re
ceptor del linfocito T; UNG, uracilo N-glucosilasa; XLP, enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X.
Las formas monogénicas de IDVC muestran, sobre todo, una
herencia autosómica dominante, aunque algunos pacientes
muestran una herencia autosómica recesiva. Hay linfocitos
B maduros presentes, pero los linfocitos B de memoria sue­
len estar reducidos en la sangre y las células plasmáticas fal­
tan en los tejidos linfáticos, lo que indica un bloqueo en la
diferenciación del linfocito B. La producción defectuosa de
anticuerpos se ha atribuido a múltiples anomalías, como los
defectos intrínsecos del linfocito B o la ayuda deficiente del
linfocito T.
Las causas monogénicas son responsables, aproximada­
mente, del 10% de todos los casos de IDVC. Hasta ahora se
ha demostrado que mutaciones en más de 25 genes dife­
rentes se asocian a IDVC. Se han comunicado en algunos
casos mutaciones en TACI, descritas antes en el contexto de
la deficiencia selectiva de IgA. Las mutaciones activadoras de
PIK3CD, el gen que codifica la subunidad catalítica de la PI3
cinasa δ, causa hiperactivación de los linfocitos T y bloqueo
en el desarrollo de los linfocitos B que produce IDCV. Las
mutaciones con pérdida de función de CTLA4 causan defec­
tos en la función de los linfocitos T reguladores y un bloqueo
de mecanismo no explicado en el desarrollo de los linfoci­
tos B, que también causa IDCV. Una pequeña proporción de
pacientes con IDVC tienen una mutación en el gen coestimulador inducible del linfocito T (ICOS, inducible T cell costimulator).
El ICOS es necesario para la generación de linfocitos T co
operadores foliculares (Tfh) (v. cap. 12). Algunos pocos casos
de IDVC se han relacionado con mutaciones en el gen CD19.
El CD19 es un componente transmisor de señales del com­
plejo correceptor CR2 (CD21) (v. cap. 7). Se han identificado
otras muchas mutaciones génicas en diferentes pacientes
con IDCV. Incluso los pacientes en los que se identifica un
gen mutado, el patrón de herencia es, a menudo, más com­
plejo que el de las enfermedades mendelianas habituales.
Defectos en la activación del linfocito B dependiente
del linfocito T: síndromes con hipergammaglobulinemia M
El síndrome de hipergammaglobulinemia M ligado al cromosoma X se debe a mutaciones en el gen que codifica la molécula efectora del linfocito T denominada ligando para el CD40
(CD154). Se trata de un raro trastorno asociado a un defecto
en el cambio en los linfocitos B a los isotipos IgG e IgA; la
producción de estos anticuerpos está, por tanto, reducida y
el principal isotipo detectado en la sangre es la IgM. Tam­
bién hay un defecto en la producción de anticuerpos de alta
493
494
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
afinidad. Las formas mutadas del ligando para el CD40 pro­
ducidas en estos pacientes no se unen al CD40 ni transducen
señales a través de él y, por tanto, no estimulan a los linfocitos B
para que sufran un cambio de isotipo de cadena pesada, lo
que exige la unión del CD40 de los linfocitos B al CD40L de
los linfocitos T cooperadores (v. cap. 12). Los pacientes sufren
infecciones similares a las observadas en otras deficiencias de Ig.
Los pacientes con el síndrome de la hipergammaglobuline­
mia M ligada al cromosoma X también muestran defectos en
la inmunidad celular, con una mayor propensión a la infec­
ción por el hongo intracelular P. jirovecii. Esta inmunidad celu­
lar defectuosa se produce porque el ligando para el CD40 y el
CD40 también participan en la activación de los macrófagos y
de las DC dependientes del linfocito T (v. cap. 10). Los ratones
con genes del CD40 o del ligando para el CD40 inactivados
tienen un fenotipo similar al de la enfermedad humana.
Un pequeño número de casos de síndrome de hipergam­
maglobulinemia M muestran un patrón autosómico rece­
sivo de herencia. En estos pacientes, los defectos genéticos
pueden estar en el CD40 o en la enzima desaminasa indu­
cida por la activación (AID, activation-induced deaminase), que
participa en el cambio de isotipo de cadena pesada y en la
maduración de la afinidad (v. cap. 12). Una forma incluso
más inusual de síndrome de hipergammaglobulinemia M se
debe a mutaciones autosómicas recesivas en el gen que codi­
fica la uracilo N glucosilasa (UNG; v. cap. 12), una enzima
que elimina residuos U de los genes de Ig durante el cambio
de clase y la mutación somática. Antes, en el apartado sobre
los defectos en la inmunidad innata, se describió un tras­
torno hereditario, la displasia ectodérmica anhidrótica con
inmunodeficiencia, en la que las mutaciones hipomorfas de
NEMO contribuyen a un estado de hipergammaglobuline­
mia M y a defectos en estructuras ectodérmicas.
Las mutaciones de AID y UNG afectan a la recombina­
ción del cambio de clase y a la hipermutación somática de
distintas formas. En la falta de AID, el cambio y la hiper­
mutación son defectuosos, porque la AID es necesaria para
ambos procesos. En la falta de UNG, el cambio de isotipo es
defectuoso, pero la hipermutación somática se conserva en
gran medida, aunque exhibe menos mutaciones A:T de lo
normal. Sin embargo, los fenotipos en gran medida compar­
tidos de las mutaciones que afectan a CD40L, CD40, AID y
UNG relacionan a todos estos genes en una vía de activación
de los linfocitos B, con un excelente ejemplo de cómo las
enfermedades genéticas mejoran nuestro conocimiento de
los mecanismos biológicos. Es predecible que las mutaciones
que afectan a AID y UNG alteren las respuestas de los linfo­
citos B, pero, al contrario de las mutaciones del CD40 o el
CD40L, no producen alteraciones en la inmunidad celular.
requeridas para la activación y la función del linfocito T. El
análisis bioquímico y molecular de los individuos afectados
ha revelado mutaciones en los genes que codifican varias
proteínas del linfocito T (v. tabla 21.5). Ejemplos de ello son
la alteración en la expresión o función del complejo TCR
causada por mutaciones en los genes de ɛ o γ del CD3, las
señales defectuosas mediadas por el TCR debidas a muta­
ciones en ZAP70. Estos defectos se encuentran a menudo
solo en algunos casos aislados o en unas pocas familias, y las
manifestaciones clínicas y su gravedad varían ampliamente.
Los pacientes con estas anomalías pueden tener deficiencias,
sobre todo, en la función del linfocito T, o inmunodeficien­
cias mixtas de linfocito T y B a pesar de un número normal
o, incluso, elevado de linfocitos sanguíneos. Ya hemos men­
cionado antes la repercusión de las mutaciones que afectan
al complejo CD3, LCK y otras proteínas sobre el desarrollo
de los linfocitos T; el efecto de las mutaciones de ZAP70 sobre
el desarrollo del linfocito T CD8+; el efecto de las mutaciones
de LCK y UNC119 sobre el desarrollo del linfocito T CD4+, y la
relevancia de las mutaciones de ORAI1 y STIM1 en la activa­
ción del linfocito T, todos en el contexto clínico de la IDCG.
En este caso se consideran algunos otros síndromes en que
se ve afectada la activación de los linfocitos T maduros.
Síndromes con hipergammaglobulinemia E
A medida que mejora nuestro conocimiento de la base mole­
cular de la activación del linfocito, se reconocen cada vez
más anomalías congénitas en la activación de los linfoci
tos T (tabla 21.5). Incluidos en esta categoría amplia están algu
nos trastornos de la composición o exocitosis de los gránulos de
los CTL y de los linfocitos NK. Aunque clasificaremos los tras
tornos ligados a la expresión defectuosa del MHC con los
trastornos del desarrollo del linfocito T, estas anomalías tam­
bién dan lugar a una activación defectuosa de los linfocitos T
que maduran y salen del timo.
Los síndromes con hipergammaglobulinemia E (HIES, hyperIgE syndromes), también conocidos como síndrome de Job,
constituyen un grupo de síndromes por inmunodeficiencia
primaria en los que los pacientes tienen eccema, eosino­
filia, infecciones pulmonares recidivantes y abscesos cutáneos
estafilocócicos y micóticos. El nombre antiguo, síndrome de
Job, se basaba en la descripción bíblica: «Entonces se alejó
Satanás de la presencia del Señor e hirió a Job con úlce­
ras dolorosas desde la planta del pie hasta la coronilla». Una
forma autosómica dominante de HIES se debe a mutaciones
dominantes negativas heterocigóticas que afectan a STAT3,
un factor de transcripción fundamental para las respuestas
a IL 6, IL 10, IL 17, IL 21 e IL 22. Los defectos en la trans­
ducción de señales de STAT3 dan lugar a disminución de
las respuestas de fase aguda distales a la IL 6, defectos en
la inmunidad innata y respuestas Th17 defectuosas, todo lo
cual probablemente incremente la propensión a tener absce­
sos fríos por Staphylococcus aureus (v. cap. 10). El defecto del
STAT3 tiene muchos efectos pleiotrópicos aparte del efecto
sobre los linfocitos Th17 y también contribuye a defectos en
las respuestas inhibidoras mediadas por la IL 10. Otra causa
autosómica recesiva de HIES es la mutación del gen que
codifica DOCK8, un factor de intercambio del nucleótido
guanina. Las mutaciones de DOCK8 dan lugar a un número
reducido de linfocitos T, linfocitos B y linfocitos NK, y los
defectos en las señales producidas dentro de los linfocitos
y las alteraciones del citoesqueleto se parecen a las que se
observan en el síndrome de Wiskott Aldrich. DOCK8 par­
ticipa en una vía que lleva a la polimerización de la actina
mediada por el complejo ARP2/3 y también es necesario
para el mantenimiento de la fosforilación de STAT3. El nom­
bre de este síndrome subraya las mayores concentraciones
de IgE en la sangre; es probable que la base de esta anomalía
se relacione con alteraciones en la transducción de señales
de JAK STAT, lo cual conduce a un aumento de los linfocitos
Tfh que sintetizan IL 4 e IL 13, que dirigen las respuestas
mediadas por la IgE.
Defectos en la transducción de señales del TCR
Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X
Muchas de enfermedades por inmunodeficiencia raras están
causadas por defectos en la expresión de las moléculas
La enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X
(XLP, X linked lymphoproliferative disease) es un
Defectos en la activación y función del linfocito T
Inmunodeficiencias primarias (congénitas)
TABLA 21.5 Defectos en la activación del linfocito T
Enfermedad
Deficiencias funcionales
Mecanismo del defecto
Defectos en las señales del linfocito T
Defectos en la transmisión proximal
de señales desde el TCR
Defectos en la inmunidad celular
y en la inmunidad humoral dependiente
de linfocitos T
Mutaciones en los genes CD3, CD45,
STIM1, ORAI1
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Enfermedad tipo WAS autosómica
recesiva
Activación defectuosa del linfocito T
y de la movilidad del leucocito
Los reordenamientos del citoesqueleto
de actina dependientes del TCR
son defectuosos debido a mutaciones
en WAS o, con menos frecuencia,
en el gen de la proteína que interacciona
con WASP WIP
Síndromes con
hipergammaglobulinemia E
Linfocitos Th17 e ILC3 defectuosos
Mutaciones en STAT3, DOCK8
Linfohistiocitosis hemofagocíticas familiares
Enfermedad linfoproliferativa ligada
al cromosoma X
Proliferación del linfocito B descontrolada
inducida por el VEB, activación descontrolada
del macrófago y el CTL, función defectuosa
del linfocito NK y del CTL
Mutaciones en SAP
Mutaciones en XIAP
Síndrome ligado al cromosoma X
con inmunodeficiencia, defectos
del magnesio, infección por VEB
y neoplasias
Viremia no controlada por VEB y linfoma
Mutaciones en MAGT1
Deficiencias de perforina
Activación descontrolada del macrófago y del CTL,
función defectuosa del linfocito NK y del CTL
Mutaciones en PERFORIN
Fusión del gránulo
Activación descontrolada del macrófago
y el CTL, función defectuosa del linfocito NK
y del CTL
Exocitosis defectuosa de gránulo
citotóxico; mutaciones en RAB27A,
MUNC13-4, SYNTAXIN, AP3 (y en LYST
en el síndrome de Chédiak-Higashi;
v. tabla 21.2)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
AP3, complejo proteínico relacionado con el adaptador 3; CTL, linfocito T citotóxico; IgE, inmunoglobulina E; ILC3, célula linfocítica innata tipo 3;
LYST, proteína reguladora del tráfico lisosómico; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; SAP, proteína asociada a SLAM; TAP, transportador
asociado al procesamiento del antígeno; TCR, receptor del linfocito T; VEB, virus de Epstein-Barr; WASP, proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich;
WIP, proteína que interacciona con WASP; XIAP, inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X.
trastorno caracterizado por una incapacidad de eliminar
el VEB, lo que lleva finalmente a una mononucleosis infecciosa fulminante y al desarrollo de linfomas de linfocitos B.
En, aproximadamente, el 80% de los casos, la enfermedad se
debe a mutaciones en el gen que codifica una molécula adap­
tadora denominada proteína asociada a SLAM (SAP, SLAMassociated protein [SLAM, signaling lymphocyte activation molecule]), que se une a una familia de moléculas de la superfi­
cie celular implicadas en la activación de los linfocitos NK, T
y B. La SAP une las proteínas de membrana SLAM y 2B4 (v.
cap. 7) a la cinasa de la familia SRC denominada FYN. Los
defectos en SAP contribuyen a atenuar la activación de
los linfocitos NK y T, y dan lugar a una mayor propensión a las
infecciones víricas. Como se expuso en el capítulo 12, la SAP
es necesaria para el desarrollo del Tfh y la incapacidad de los
pacientes con XLP para producir centros germinales y anti­
cuerpos de afinidad alta contribuye también probablemente
a la hipogammaglobulinemia asociada y la propensión a la
infección vírica. En, aproximadamente, el 20% de los casos
de XLP, el defecto génico reside no en la SAP, sino en el gen
que codifica el inhibidor de la apoptosis ligado al cromoso­
ma X (XIAP, X-linked inhibitor of apoptosis). La apoptosis aumen­
tada resultante de los linfocitos T y de los linfocitos NKT
lleva a una reducción acentuada de estos tipos celulares. Esta
inmunodeficiencia suele manifestarse en forma de infeccio­
nes oportunistas graves por el VEB.
Síndrome por inmunodeficiencia ligado al cromosoma X
con defectos del magnesio, infección por el VEB y neoplasias
Las mutaciones en el gen situado en el cromosoma X que
codifica la proteína transportadora del magnesio 1 (MAGT1,
magnesium transporter protein 1) dan lugar a un defecto en la
función de los linfocitos NK y CTL, y también contribuyen
a una linfopenia de linfocitos T CD4+. Los pacientes tienen
infecciones recidivantes por el VEB y otras infecciones, y lin­
fomas. Este trastorno se conoce como síndrome por inmuno­
deficiencia ligado al cromosoma X con defectos del magnesio,
infección por el VEB y neoplasias (XMEN, X-linked immunodeficiency-magnesium defects-EBV infection-neoplasia). Las con­
centraciones intracelulares de magnesio libre que inducen
MAGT1 durante la activación de los linfocitos T y NK con­
tribuyen a la activación de PLCγ1 en estas células y ayudan
a mediar las consiguientes señales transmitidas por el calcio.
El defecto en las señales transmitidas por el calcio puede res­
taurarse mediante complementos de magnesio en la dieta.
495
496
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
Los linfocitos B (que tienen concentraciones altas de una iso­
forma diferente de PLCγ, PLCγ2) no se ven afectados por la
falta de este transportador. Este trastorno pone de relieve la
función del magnesio en la activación del linfocito T.
Función defectuosa de los linfocitos CTL y NK:
linfohistiocitosis hemofagocíticas familiares
Los síndromes con linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH,
hemophagocytic lymphohistiocytosis) familiar son un
grupo de inmunodeficiencias potencialmente mortales en las
que los linfocitos NK y los CTL son defectuosos en su capacidad de matar a las células infectadas. Debido a ello, no se
controlan las infecciones víricas y una característica de estos
síndromes es la activación excesiva compensadora del macró­
fago. A consecuencia de esta característica, otro nombre de
estas enfermedades es el de síndrome de activación del
macrófago. Una peculiaridad tardía, pero llamativa, de estos
trastornos es la ingestión de eritrocitos por los macrófagos
activados (hemofagocitosis). Las mutaciones en el gen perforina son la causa más frecuente de las HLH familiares, pero en
algunos casos de este síndrome se encuentran mutaciones en
los genes que codifican la maquinaria celular implicada en la
exocitosis del gránulo. En concreto, las mutaciones que afec­
tan a RAB27A, una pequeña guanosina trifosfatasa implicada
en la fusión vesicular, y en MUNC13-4, un adaptador que par­
ticipa en la exocitosis de gránulos, afectan a la fusión de grá­
nulos líticos con la membrana plasmática y así contribuyen a
varios subtipos de HLH. De forma análoga, las mutaciones en
el gen de un componente del complejo proteínico citosólico
adaptador AP3 también pueden interrumpir el transporte
intracelular y contribuyen a una forma de HLH. Se cree que
los linfocitos T y los linfocitos NK tienen defectos en la activi­
dad citotóxica y no pueden eliminar las infecciones intrace­
lulares, y la activación excesiva del macrófago mediada por
el IFN γ se manifiesta por hemofagocitosis y linfadenopatías
en el contexto de la inmunodeficiencia. Se ha aprobado un
anticuerpo que neutraliza el IFN γ para el tratamiento de los
síndromes familiares de activación macrofágica.
Trastornos multisistémicos con inmunodeficiencia
La inmunodeficiencia suele formar parte de una constela­
ción de síntomas en diversos trastornos hereditarios que
afectan a múltiples órganos.
Síndrome de Wiskott-Aldrich
El síndrome de Wiskott Aldrich es una enfermedad ligada
al cromosoma X caracterizada por eccema, trombocitopenia
(reducción de las plaquetas sanguíneas) y propensión a las
infecciones bacterianas. Algunas de las anomalías que hay en
este trastorno pueden deberse a una activación defectuosa
del linfocito T, aunque la pérdida intrínseca de la función del
linfocito B también contribuye a su patogenia. En los estadios
iniciales de la enfermedad, el número de linfocitos es normal
y el principal defecto es la incapacidad de producir anticuer­
pos en respuesta a antígenos polisacáridos independiente­
mente de los linfocitos T, debido a lo cual estos pacientes
son particularmente proclives a las infecciones por bacterias
encapsuladas. Los linfocitos (y las plaquetas) son menores de
lo normal. Con la edad, los pacientes muestran un número
reducido de linfocitos y una inmunodeficiencia más grave.
El gen que está mutado en el síndrome de Wiskott
Aldrich codifica una proteína citoplasmática conocida como
proteína del síndrome de Wiskott Aldrich (WASP, WiskottAldrich syndrome protein), que se expresa exclusivamente en
las células que derivan de la médula ósea. La WASP interactúa
con varias proteínas, como las moléculas adaptadoras distales
al receptor para el antígeno, como GRB2 (v. cap. 7), el
complejo ARP2/3 implicado en la polimerización de la actina
y las proteínas G pequeñas de la familia RHO, que regulan
el reordenamiento del citoesqueleto de actina. La formación
defectuosa de sinapsis inmunitarias entre los linfoci
tos T y las APC, que da lugar a una activación defectuosa de
los linfocitos y una reducción de la movilidad de todos los
leucocitos, puede ser responsable de la inmunodeficiencia
observada en este síndrome. Se ha descrito una enfermedad
autosómica recesiva que recuerda al síndrome de Wiskott
Aldrich, que se debe a mutaciones en el gen que codifica
WIP (proteína que interacciona con WASP), una proteína
que se une a WASP y la estabiliza.
Ataxia-telangiectasia
La ataxia telangiectasia es un trastorno autosómico recesivo
caracterizado por una marcha anómala (ataxia), malforma­
ciones vasculares (telangiectasias), deficiencias neurológi­
cas, mayor incidencia de tumores e inmunodeficiencia. La
enfermedad se debe a mutaciones en un gen que codifica
una proteína cinasa denominada mutada en la ataxia te­
langiectasia (ATM, ataxia-telangiectasia mutated). Los defectos
inmunitarios son de intensidad variable y pueden afectar a
los linfocitos B y T. La ATM es necesaria para la reparación
de las roturas del ADN bicatenario (bc) que es importante
tanto para la recombinación V(D)J como para la recombi­
nación para el cambio de clase, como se describe a conti­
nuación. Los defectos inmunitarios humorales más frecuentes
son las deficiencias de IgA e IgG2, probablemente debido al
papel crucial de la ATM en la recombinación para el cambio
de clase. Los defectos del linfocito T, que suelen ser menos
pronunciados, se asocian a una hipoplasia del timo. Los
pacientes experimentan infecciones bacterianas respiratorias
superiores e inferiores, múltiples fenómenos autoinmunes y
cánceres cada vez más frecuentes con la edad.
La ATM es una proteína cinasa con una estructura similar
a la de la PI3 cinasa y activa los puntos de control del ciclo
celular y la apoptosis en respuesta a roturas del ADNbc y tam­
bién se ha observado que contribuye a la estabilidad de los
complejos rotos de ADNbc durante la recombinación V(D)J.
En la ataxia telangiectasia, estas anomalías en la reparación
del ADN son responsables de la generación anómala de
receptores para el antígeno. Además, la ATM contribuye a la
estabilidad del ADN cuando se generan roturas en el ADNbc
en el curso de la recombinación para el cambio de clase de Ig,
y las mutaciones en ATM dan lugar a un cambio de clase
defectuoso y a menores concentraciones de IgG, IgA e IgE.
Abordajes terapéuticos de las inmunodeficiencias
primarias
Los tratamientos actuales de las inmunodeficiencias tienen
dos objetivos: minimizar y controlar las infecciones y reemplazar los componentes defectuosos o ausentes del sistema
inmunitario mediante la restitución de los anticuerpos o el
trasplante de células troncales hematopoyéticas. La inmu­
nización pasiva con mezclas de gammaglobulinas es muy
beneficiosa para los pacientes agammaglobulinémicos y ha
salvado la vida de muchos niños con agammaglobulinemia
ligada al cromosoma X. El trasplante de células troncales
hematopoyéticas es, en la actualidad, el tratamiento de elec­
ción de muchas enfermedades por inmunodeficiencia prima­
rias y ha resultado satisfactorio en el tratamiento de la IDCG,
Inmunodeficiencias secundarias (adquiridas)
el síndrome de Wiskott Aldrich, el síndrome del linfocito
desnudo y las LAD. El tratamiento sustitutivo de la enzima
para la deficiencia de ADA es un tratamiento habitual. La
inyección de ADA bovina conjugada con polietileno glicol
para prolongar su semivida en el suero ha resultado satisfac­
toria en algunos casos, pero los beneficios suelen ser breves.
En teoría, el tratamiento ideal de los trastornos congéni­
tos de los linfocitos es reemplazar el gen defectuoso en las
células troncales que se autorrenuevan. La reposición del
gen ha tenido éxito en algunos trastornos por inmunodefi­
ciencia. Los principales obstáculos a este tipo de genoterapia
continúan siendo las dificultades para purificar las células
troncales autorrenovables, que son la diana ideal para la
introducción del gen que falta, y la introducción celular de
los genes de forma que se consiga una expresión estable,
duradera y alta. Además, a los receptores de trasplantes se
les debe preparar despojando de células su médula ósea con
el fin de permitir la integración de las células troncales tras­
plantadas y esto conlleva posibles riesgos debido a la reduc­
ción transitoria de eritrocitos. Se ha realizado un progreso
considerable en la genoterapia para la deficiencia de ADA
y la IDCG ligada al cromosoma X utilizando un método de
acondicionamiento leve. Los pacientes con IDCG ligada al
cromosoma X se han tratado satisfactoriamente mediante el
trasplante de células de médula ósea autógena modificadas
para que expresen un gen γc normal. En los primeros ensa­
yos, un pequeño número de los pacientes tratados presentó
una leucemia, aparentemente porque el gen γc introducido
se insertó adyacente a un oncogén y lo activó. La obtención
de nuevos vectores lentivíricos autoinactivadores ha condu­
cido a un tratamiento exitoso con genoterapia, tanto para la
IDCG por deficiencia de ADA como para la IDCG ligada al
cromosoma X.
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INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS
(ADQUIRIDAS)
Las deficiencias del sistema inmunitario surgen a menudo
debido a anomalías que no son genéticas, sino que se adquieren a lo largo de la vida (tabla 21.6). Las enfermedades por
inmunodeficiencia adquirida son, de hecho, más frecuentes
que las inmunodeficiencias congénitas y se deben a distin­
tos tipos de mecanismos patogénicos. Primero, la inmuno­
supresión puede deberse a una complicación biológica de
otro proceso morboso. Segundo, las también denominadas
inmunodeficiencias iatrogénicas pueden surgir como com­
plicaciones del tratamiento de otras enfermedades. Tercero,
la inmunodeficiencia puede deberse a una infección dirigida
a las células del sistema inmunitario. La más destacada de
ellas es la infección por el VIH, que se describe por separado
más adelante en este capítulo.
Los trastornos en los que la inmunodeficiencia es una
complicación frecuente son la malnutrición, el cáncer y las
infecciones. La malnutrición proteínico calórica es frecuente
en los países de rentas bajas y se acompaña de una altera­
ción de la inmunidad celular y humoral a los microorganis­
mos. Gran parte de la morbilidad y mortalidad que afectan
a las personas mal nutridas se deben a infecciones. La base
de la inmunodeficiencia no se ha establecido bien, pero es
razonable suponer que los trastornos metabólicos globales
de estos individuos, causados por un consumo deficiente de
proteínas, grasas, vitaminas y minerales, influya de forma
adversa en la maduración y función de las células del sis­
tema inmunitario.
TABLA 21.6 Inmunodeficiencias secundarias (adquiridas)
Causa
Mecanismo
Infección por el VIH
Pérdida de linfocitos T CD4+
Malnutrición proteínicocalórica
Alteraciones metabólicas
inhiben la maduración
y función del linfocito
Irradiación y quimioterapia
para el cáncer
Reducción de precursores
linfocíticos en la médula ósea
Metástasis neoplásicas
y leucémicas que
afectan a la médula ósea
Menor sitio para el desarrollo
del leucocito
Inmunodepresión
para trasplantes,
enfermedades
autoinmunes
Menor activación del linfocito,
bloqueo de citocinas,
alteración del tráfico
del leucocito
Pérdida del bazo debida
a traumatismo, anemia
falciforme o cirugía
Reducción de la fagocitosis
de las bacterias
transportadas por la sangre
Los pacientes con un cáncer generalizado avanzado son,
a menudo, proclives a la infección por la alteración de las
respuestas inmunitarias celulares y humorales a diversos
microbios. Los tumores de la médula ósea, como los cánce­
res metastásicos de la médula y las leucemias que surgen en
la médula, pueden interferir en el crecimiento y el desarro­
llo de los linfocitos normales y de otros leucocitos. Además,
los tumores pueden producir sustancias que interfieren en el
desarrollo o función del linfocito.
Varios tipos de infecciones conducen a la inmunosupre­
sión. Se sabe que otros virus diferentes al VIH deterioran las
respuestas inmunitarias; ejemplos de ellos son el virus del
sarampión y el virus linfotrópico T humano 1 (HTLV 1, human
T cell lymphotropic virus 1). Ambos virus pueden infectar a los
linfocitos T, lo que puede constituir la base de sus efectos
inmunosupresores. Como el VIH, el HTLV 1 es un retrovirus
con tropismo por los linfocitos T CD4+; sin embargo, en lugar
de matar a los linfocitos T cooperadores, el HTLV 1 los trans­
forma y produce una neoplasia muy maligna de linfocitos T
denominada leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto.
Los pacientes suelen tener una inmunosupresión intensa
con múltiples infecciones oportunistas. Las infecciones cró­
nicas por Mycobacterium tuberculosis y varios hongos dan lugar
con frecuencia a una anergia frente a muchos antígenos.
Las infecciones parasitarias crónicas también conducen a la
inmunosupresión. Por ejemplo, los niños africanos con palu­
dismo crónico tienen deprimida la función del linfocito T y
esta puede ser una razón por la que estos niños tienen mayor
propensión a sufrir tumores malignos asociados al VEB.
La inmunosupresión iatrogénica suele deberse a tratamientos farmacológicos que matan o inhabilitan a los linfocitos o bloquean la función de citocinas producidas por
células inmunitarias y linfocitos. Algunos fármacos se admi­
nistran de forma intencionada a los pacientes inmunodepri­
midos, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
o para evitar el rechazo de aloinjertos. Los fármacos anti­
inflamatorios e inmunosupresores más usados son los corti­
coides y los inhibidores de la calcineurina, respectivamente,
pero muchos otros se utilizan ahora ampliamente, como los
anticuerpos anticitocínicos (v. caps. 17 y 19). A los pacientes
497
498
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
con cáncer se les administran varios antineoplásicos y estos
fármacos suelen ser citotóxicos para las células en prolifera­
ción, como los linfocitos maduros y en desarrollo, así como
para los precursores de leucocitos. De este modo, la quimio­
terapia del cáncer se acompaña casi siempre de un periodo
de inmunosupresión y de riesgo elevado de infección. La
inmunosupresión iatrogénica y los tumores que afectan a la
médula ósea son las causas más frecuentes de inmunodefi­
ciencia en los países de rentas altas.
Otra forma de inmunodeficiencia adquirida se debe a
la falta de bazo causada por una extracción quirúrgica del
órgano tras un traumatismo y como tratamiento de algu­
nas enfermedades hematológicas, como la anemia hemolí­
tica autoinmune y la trombocitopenia autoinmune, en las
que los eritrocitos y las plaquetas son destruidas, respec­
tivamente, por los fagocitos esplénicos, o de un infarto en
la anemia falciforme. Los pacientes sin bazo tienen mayor
proclividad a las infecciones por algunos microorganis­
mos, particularmente bacterias como los neumococos y los
meningococos, que tienen cápsulas ricas en polisacáridos
y son eliminados normalmente mediante opsonización y
fagocitosis. Esta mayor propensión se debe, en parte, a un
defecto en la eliminación fagocítica de los microbios en la
sangre, una importante función fisiológica del bazo, y, en
parte, a respuestas defectuosas de anticuerpos debidas a la
ausencia de linfocitos B de la zona marginal.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Y SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
El SIDA es la enfermedad causada por la infección por el
VIH y se caracteriza por una inmunosupresión profunda con
infecciones oportunistas y tumores malignos asociados, emaciación y trastornos neurocognitivos. El VIH infecta, princi­
palmente, a los linfocitos T CD4+ cooperadores activados. Los
macrófagos y las DC también pueden albergar el virus, pero
con menos eficiencia que los linfocitos T CD4+ activados. El
VIH se convirtió en un patógeno humano hace poco compa­
rado con la mayoría de los otros microorganismos patógenos
humanos conocidos y la epidemia del VIH se identificó por
primera vez en la década de 1980. Sin embargo, el grado de
morbilidad y mortalidad causado por el VIH y la repercusión
global de la infección por el VIH sobre los recursos sanitarios
y la economía son ya enormes y continúan creciendo. El VIH
ha infectado de 70 a 80 millones de personas y ha provocado
la muerte de más de 34 millones de adultos y niños. Aproxi­
madamente, 38 millones de personas viven con la infección
por el VIH y con SIDA, de los que, aproximadamente, el 70%
están en África y el 20% en Asia, y casi 1 millón de perso­
nas mueren de la enfermedad cada año. Una característica
especialmente desoladora de la enfermedad es que alrededor
de la mitad de los, aproximadamente, 3 millones de nuevos
casos anuales ocurren en adultos jóvenes (de 15 a 24 años).
El SIDA ha dejado, aproximadamente, 14 millones de huér­
fanos. Casi 1,7 millones de niños menores de 15 años tienen
el VIH y más del 90% de estos niños contrajo el SIDA de sus
madres durante la vida fetal, el parto o la lactancia materna.
Aproximadamente, 100.000 niños mueren de SIDA cada
año. En la actualidad, no hay ninguna vacuna ni cura para
el SIDA, pero se utilizan antirretrovirales muy eficaces que
controlan la infección. En este apartado del capítulo descri­
biremos las propiedades del VIH, la patogenia de la inmuno­
deficiencia inducida por el VIH y las características clínicas y
epidemiológicas de las enfermedades relacionadas con el VIH.
Generalidades de la virología del VIH
El VIH es un miembro de la familia de los lentivirus de los
retrovirus animales. Los lentivirus, como el virus Visna de
las ovejas y los virus de las inmunodeficiencias bovina, felina
y de los simios, son capaces de infectar de forma latente y
duradera a las células, y de provocar efectos citopáticos a
corto plazo, y todos producen enfermedades mortales y len­
tamente progresivas que abarcan síndromes de emaciación
y alteraciones del SNC. Se han identificado dos tipos muy
estrechamente relacionados de VIH, designados VIH 1 y
VIH 2. El VIH 1 es, con diferencia, la causa más frecuente
de SIDA; el VIH 2, que difiere en su estructura genómica y
antigenicidad, causa una forma de SIDA con una progresión
más lenta que la enfermedad ligada al VIH 1 y está confi­
nado sobre todo a África Occidental.
Estructura y genes del VIH
Una partícula infecciosa de VIH consta de dos cadenas idénti­
cas de ARN dentro de un núcleo de proteínas víricas y rodea­
das de una capa fosfolipídica derivada de la membrana de
la célula hospedadora, pero que incluye proteínas de mem­
brana codificadas por el virus (fig. 21.3). El genoma de ARN
del VIH tiene, aproximadamente, 9,2 kb de longitud y tiene
la disposición básica de las secuencias de ácidos nucleicos
característica de todos los retrovirus conocidos (fig. 21.4). Las
repeticiones terminales largas (LTR, long terminal repeats) en
cada extremo del genoma regulan la expresión de los genes
víricos, la integración del virus en el genoma del hospeda­
dor y la replicación vírica. La secuencia gag codifica proteínas
estructurales del núcleo. La secuencia env codifica la proteína
de la cubierta (Env, envelope) del VIH. Env es un trímero
de tres moléculas de una glucoproteína, gp120, con un tallo de
tres moléculas de gp41, que se inserta en la bicapa lipídica
del virus. La secuencia pol codifica la transcriptasa inversa,
la integrasa y proteasas víricas necesarias para la replicación
vírica. Además de estos genes retrovíricos típicos, el genoma
del VIH 1 contiene seis genes reguladores específicos del
VIH, en concreto, los genes tat, rev, vif, nef, vpr y vpu, cuyos
productos regulan la replicación del virus y la evasión inmu­
nitaria del hospedador de diversas formas. Las funciones de
estos genes se resumen en la figura 21.4 y más adelante.
Ciclo vital del virus
La infección de las células por el VIH comienza cuando la
glucoproteína de la cubierta gp120 del virus se une a dos
proteínas en las células del hospedador, el CD4 y habitualmente un receptor para quimiocinas que actúa como
correceptor (fig. 21.5). Las partículas víricas que inician la
infección están habitualmente en la sangre, el semen u otros
líquidos corporales de un individuo, y se introducen en otro
por medio del contacto sexual, el pinchazo de una aguja o la
vía transplacentaria. Los dos componentes de Env, la sub­
unidad transmembranaria gp41 y la subunidad externa aso­
ciada mediante enlaces no covalentes denominada gp120,
se producen mediante escisión proteolítica de un precursor
gp160. El complejo trimérico media un proceso en múltiples
pasos de fusión de la cubierta del virión con la membrana
de la célula diana (fig. 21.6). El primer paso de este proceso
es la unión de las subunidades gp120 a las moléculas CD4,
lo que induce un cambio tridimensional que promueve la
unión secundaria del gp120 a un receptor para quimioci­
nas, generalmente CCR5 o CXCR4, que actúa como corre­
ceptor para el virus. La unión del VIH al correceptor induce
un cambio tridimensional en gp41, su replegamiento en un
fascículo hexahelicoidal que expone una región hidrófoba,
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Bicapa lipídica
p17 de
la matriz
gp41
gp120
ARN
Transcriptasa
inversa
Proteasa
Integrasa
FIGURA
21.3 Estructura del VIH-1. Se
muestra un virión del VIH-1 a continuación de la
superficie de un linfocito T. El VIH-1 consiste en
dos cadenas idénticas de ARN (el genoma vírico)
y enzimas asociadas, como la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa, introducidas en un
compuesto nuclear en forma de cono compuesto
de la proteína de la cápside p24 con una matriz
de proteína p17 alrededor, todo rodeado de una
cubierta membranaria fosfolipídica derivada de la
célula hospedadora. Las proteínas de la membrana codificadas por el virus (gp41 y gp120) están
unidas a la cubierta. El CD4 y los receptores para
las quimiocinas situados en la superficie de la célula hospedadora actúan como receptores para el
VIH-1. (Copyright © 2000 por Terese Winslow.)
p24 de la
cápside
Receptor
para quimiocinas
CD4
Superficie
del linfocito T
nef
LTR
gag
vif
pol
vpu
vpr
env
tat
LTR
rev
LTR Transcripción del genoma vírico; integración del ADN vírico en el genoma de la
célula hospedadora; lugar de unión para factores de transcripción del hospedador
gag Núcleo de nucleocápside y proteínas de la matriz
pol
Transcriptasa inversa, proteasa, integrasa y ribonucleasa
env Proteínas de la cubierta vírica (gp120 y gp41)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
vif
Supera el efecto inhibidor de la enzima de la célula hospedadora (APOBEC3G),
promueve la replicación vírica
vpr Aumenta la replicación vírica y suprime el corte y empalme del ARNm
del hospedador
tat Necesario para el alargamiento de los transcritos víricos
rev Promueve la exportación nuclear de ARN víricos cortados y empalmados
de forma incompleta
vpu Reduce la expresión del CD4 en la célula hospedadora; aumenta la liberación del
virus desde las células; contrarresta el factor de restricción del hospedador teterina
nef Reduce la expresión del CD4 y del MHC clase I en la célula hospedadora;
modula las señales intracelulares para facilitar la replicación del virus; también
contrarresta la teterina
FIGURA 21.4 Genoma del VIH-1. Los genes a lo largo del genoma lineal se indican en forma de bloques
en color. Algunos genes usan algunas de las secuencias de otros genes, como se muestra por el solapamiento de los bloques, pero la ARN-polimerasa de la célula hospedadora los lee de forma diferente. Las secuencias
codificadoras de los genes tat y rev están separadas en el genoma y requieren un corte y empalme para producir ARNm funcional. env, envoltura; gag, antígeno específico de grupo; LTR, repetición terminal larga; nef,
efector negativo; pol, polimerasa; rev, regulador de la expresión de genes víricos; tat, activador de la transcripción; vif, factor de infecciosidad vírica; vpr, proteína vírica R; vpu, proteína vírica u. (Modificado de Greene W:
AIDS and the immune system. Sci Am. 1993;269[3]:98-105. Copyright © 1993 por Scientific American, Inc.)
499
500
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
Virión del VIH
Unión del
virión al CD4
y al receptor
para
quimiocinas
Membrana
plasmática
Virión de
VIH nuevo
Fusión de membrana
del VIH a la membrana
celular; entrada
del genoma vírico
en el citoplasma
Citocina
Gp120/gp41
de VIH
Receptor para CD4
quimiocina
Genoma
de ARN
del VIH
Citoplasma
Síntesis de ADN
provírico mediado
por transcriptasa
inversa
Activación citocínica
de la célula;
transcripción del
genoma del VIH;
transporte al
citoplasma
de ARN cortados
y empalmados
o sin procesar
Integración del
provirus en el
genoma celular
Núcleo
Provirus
ADN del
VIH
Expresión
de gp120/gp41
en la superficie
celular;
gemación del
virión maduro
Transcrito
de ARN
del VIH
Estructura del
núcleo del VIH
Síntesis de proteínas
del VIH; ensamblaje de la
estructura nuclear del virión
Proteínas del VIH
FIGURA 21.5 Ciclo vital del VIH. Se muestran los pasos secuenciales en el ciclo vital del VIH, desde la
infección inicial de una célula hospedadora hasta la replicación del virus y la liberación de un nuevo virión. Para
mayor claridad, solo se muestran la producción y la liberación de un nuevo virión. Una célula infectada produce en realidad muchos viriones, cada uno capaz de infectar a las células, lo que amplifica el ciclo infeccioso.
Las citocinas y el antígeno activan la replicación provírica (no mostrado).
denominada péptido de fusión, que después se inserta en
la membrana celular y posibilita que la membrana vírica
se fusione con la membrana de la célula diana. La fusión
puede producirse en otro prefijo celular o en un compar­
timento macropinocítico o endosómico. Después de que el
virus completa su ciclo vital en la célula infectada (descrito
más adelante), se liberan partículas víricas libres de la célula
infectada que se unen a una célula no infectada, lo que pro­
paga la infección. Además, gp120 y gp41, que se expresan
en la membrana plasmática de las células infectadas antes de
que se libere el virus, pueden mediar la fusión intercelular
con una célula sin infectar que exprese el CD4 y los corre­
ceptores, y los genomas del VIH pueden pasar directamente
entre las células fusionadas.
Los receptores más importantes para las quimiocinas que
actúan como correceptores para el VIH son CCR5 y CXCR4.
Se ha observado que más de siete diferentes receptores para
quimiocinas sirven de correceptores para la entrada del VIH
en las células y que otras proteínas pertenecientes a la fami­
lia de receptores de siete dominios transmembrana acopla­
dos a la proteína G, como el receptor para el leucotrieno B4,
también pueden mediar en la infección de las células por el
VIH. Diferentes cepas aisladas del VIH e, incluso, diferentes
cepas del VIH en un mismo individuo, tienen tropismos dis­
tintos por diferentes poblaciones celulares.
Aunque los linfocitos T CD4+ son la principal diana celu­
lar del VIH, algunas cepas del VIH que tienen proteínas Env
con una afinidad muy elevada por CD4 pueden infectar tam­
bién a los macrófagos; estas cepas en ocasiones se denominan
macrófago (M) trópicas. La densidad de CD4 en los macrófa­
gos es 20 veces menor que en los linfocitos T CD4+ y la expre­
sión en la superficie celular del macrófago de CCR5 y CXCR4
también es mucho menor que en los linfocitos T CD4+.
Aunque en cualquier persona infectada hay virus gené­
ticamente diferentes, habitualmente solo se transmite de
manera eficaz una única cepa vírica de un individuo infec­
tado a otro no infectado previamente. El virus transmitido
se denomina cepa fundadora. Las cepas fundadoras que se
transmiten de una persona a otra tienen una afinidad relati­
vamente baja por CD4 y utilizan exclusivamente la molécula
CCR5 como correceptor. Estas cepas, denominadas cepas
T trópicas, entran en los macrófagos con una eficiencia,
aproximadamente, 30 veces menor que las cepas M trópicas.
En la transmisión entre personas casi siempre intervienen
solo cepas T trópicas. La importancia del CCR5 en la infec­
ción por el VIH en vivo se apoya en la observación de que
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Virión del VIH
CD4
Receptor
para
quimiocinas
Membrana celular
del hospedador
Membrana
del VIH
gp41
gp120
CD4
Membrana
del
linfocito T
CCR5/
CXCR4
gp41
activado
Péptido
de fusión
del gp41
gp120 del VIH
se une al CD4
del linfocito T
El cambio tridimensional El cambio tridimensional
de gp120 promueve
de gp41 expone el
la unión al receptor
péptido de fusión, que
para quimiocinas
se introduce en la
membrana del linfocito T
Fusión de
membranas del
virus y de la célula
FIGURA 21.6 Mecanismo de entrada del VIH en una célula. En el modelo dibujado, la unión al CD40
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
induce cambios tridimensionales secuenciales en gp120 y gp41. Estos cambios promueven la unión del virus
al correceptor (un receptor de quimiocinas) y la fusión del VIH-1 y de las membranas de la célula hospedadora.
El péptido de fusión del gp41 activado contiene aminoácidos hidrófobos que median la inserción en la membrana plasmática de la célula hospedadora.
los individuos que no expresan este receptor en la superficie
celular por una eliminación homocigótica hereditaria de
32 bp en el gen CCR5 son resistentes a la infección por el VIH.
Después de que un virión del VIH ha entrado en una
célula, las enzimas que hay dentro del complejo nucleoproteínico se activan y comienzan el ciclo reproductivo del virus
(v. fig. 21.5). El núcleo nucleoproteínico del virus se rompe,
el genoma de ARN del VIH se transcribe de forma inversa en
ADNbc gracias a la transcriptasa vírica inversa y el ADN del
virus entra en el núcleo. La integrasa vírica también entra
en el núcleo y cataliza la integración del ADN vírico en el
genoma de la célula hospedadora. El ADN del VIH integrado
se denomina provirus. El provirus puede permanecer sin
transcribirse durante meses o años, con poca o ninguna pro­
ducción de nuevas proteínas víricas ni viriones, y de este
modo la infección por el VIH de una célula individual puede
ser latente. Más adelante se describe la contribución de los
virus latentes al reservorio del VIH.
La transcripción de los genes del ADN del provirus integrado está regulada por el LTR situado en posición 5’ en
los genes estructurales del virus y las citocinas y otros estímulos que activan los linfocitos T y los macrófagos aumentan la transcripción de los genes víricos. Los LTR contienen
secuencias señal de poliadenilación, la secuencia promotora
TATA y lugares de unión para dos factores de transcripción
de la célula hospedadora, NF κB y SP1. El inicio de la trans­
cripción del gen del VIH en los linfocitos T está ligado a la
activación de los linfocitos T por el antígeno o por citoci­
nas. Por ejemplo, los activadores policlonales de los linfo­
citos T, como la fitohemaglutinina, y las citocinas, como la
IL 2, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la linfotoxina,
estimulan la expresión de los genes del VIH en los linfoci­
tos T infectados; diversas citocinas activadoras de macrófa­
gos, como el IFN γ y el factor estimulador de las colonias de
granulocitos macrófagos (GM CSF, granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor), estimulan la expresión de los genes
del VIH y la replicación del virus en los monocitos y macró­
fagos infectados. El estímulo mediante el TCR y las citocinas
de la transcripción de los genes del VIH conlleva, probable­
mente, la activación del NF κB y su unión a secuencias del
LTR vírico. Este fenómeno es importante para la patogenia
del SIDA, porque la respuesta normal de un linfocito T con
una infección latente a un microbio puede ser el modo en
que acabe la latencia del VIH y comience la producción del
virus.
La proteína Tat es necesaria para la expresión de los genes
del VIH y actúa aumentando la producción de transcritos de
ARNm completos del virus. Incluso en presencia de seña­
les óptimas para iniciar la transcripción, pocas moléculas
de ARNm del VIH, si hay alguna, se sintetizan realmente
sin la acción de Tat, porque la transcripción de los genes del
VIH por la ARN polimerasa de los mamíferos es ineficiente
y el complejo polimerasa se detiene habitualmente antes de
que se complete el ARNm. Tat permite a la ARN polime­
rasa dependiente del ADN permanecer unida a la molécula
de ADN vírico el tiempo suficiente para que se complete la
transcripción y así produzca un ARNm vírico funcional.
La síntesis de partículas víricas infecciosas maduras
comienza después de que se produzcan los transcritos de
ARN vírico completos y se expresen los genes del virus en
forma de proteínas. Los ARNm que codifican las diversas
proteínas del VIH derivan de un solo transcrito completo
mediante fenómenos de corte y empalme. La expresión de
los genes del VIH puede dividirse en un estadio temprano,
durante el cual se expresan genes reguladores, y un estadio
final, durante el cual se expresan genes estructurales y se
empaquetan los genomas completos del virus. Las proteínas
Rev, Tat y Nef son productos génicos tempranos codificados
501
502
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
por ARNm completamente cortados y empalmados que se
exportan desde el núcleo y se traducen en proteínas en el
citoplasma poco después de la infección de la célula. Los
genes tardíos son env, gag y pol, que codifican componen­
tes estructurales del virus y se traducen a partir de un solo
ARN cortado y empalmado una sola vez o sin modificar. La
proteína Rev inicia el cambio de la expresión génica inicial a
la tardía promoviendo la exportación de estos ARN génicos
tardíos incompletamente cortados y empalmados fuera del
núcleo. El producto génico de pol es una proteína precursora
que se escinde de forma secuencial para formar las enzimas
transcriptasa inversa, proteasa, ribonucleasa e integrasa.
Como se mencionó antes, la transcriptasa inversa y la inte­
grasa son necesarias para producir una copia en el ADN del
genoma de ARN vírico e integrarlo como un provirus en
el genoma del hospedador. El gen gag codifica una proteína de
55 kDa que es escindida mediante proteolisis en la proteína
de la cápside p24, la proteína de la matriz p17, la proteína de
la nucleocápside p7, el dominio p6 y dos péptidos espaciado­
res, sp1 y sp2, por la acción de la proteasa vírica codificada
por el gen pol. Estos péptidos y proteínas derivados de gag
son necesarios para el ensamblaje de las partículas víricas
infecciosas. El producto primario del gen env es una gluco­
proteína de 160 kDa (gp160) que es escindida por proteasas
celulares presentes dentro del retículo endoplasmático en las
proteínas gp120 y gp41 requeridas para la unión del VIH
a las células, como se expuso antes. El tratamiento farma­
cológico antirretroviral actual de la enfermedad por el VIH
incluye los inhibidores de las enzimas transcriptasa inversa,
proteasa e integrasa.
Tras la transcripción de varios genes víricos se sintetizan
las proteínas víricas en el citoplasma. Entonces comienza el
ensamblaje de las partículas víricas infecciosas empaque­
tando transcritos de ARN de longitud completa del genoma
provírico dentro de un complejo nucleoproteínico que
incluye las proteínas nucleares gag y las enzimas codificadas
por pol requeridas para el siguiente ciclo de integración. Este
complejo nucleoproteínico brota entonces de la membrana
plasmática, capturando Env y glucoproteínas del hospedador
como parte de su cubierta. La producción del virus puede
alcanzar valores suficientemente altos como para provocar
la muerte celular, como se expondrá más adelante.
Patogenia de la infección por el VIH y el SIDA
La enfermedad por el VIH comienza con una infección
aguda, que solo se controla en parte por la respuesta inmunitaria del hospedador, y avanza a una infección crónica
progresiva de los tejidos linfáticos periféricos (fig. 21.7). El
virus suele entrar a través del epitelio de una mucosa. Los
siguientes acontecimientos en la infección pueden dividirse
en varias fases.
La infección aguda (temprana) se caracteriza por una
infección de los linfocitos T CD4+ activados que hay en los
tejidos linfáticos mucosos y por la muerte de muchos linfoci
tos T CD4+ infectados. En las zonas mucosas, principalmente del
tubo digestivo, reside un gran número de linfocitos T CD4+
activados y de memoria que pueden verse infectados por el
VIH. Al cabo de 2 4 semanas de la infección puede destruirse
una gran fracción de los linfocitos T CD4+ de las mucosas.
La transición desde la fase aguda hasta la fase crónica de
la infección está acompañada por la diseminación del virus,
la viremia y el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas del hospedador. Las DC del epitelio en las zonas de
entrada del virus capturan el virus y después migran a los
ganglios linfáticos. Las DC expresan una proteína con un
dominio lectina de unión a manosa, denominado DC SIGN,
que puede ser particularmente importante en la unión de
la cubierta del VIH, el transporte del virus y la mediación de la
transinfección de los linfocitos T CD4+. Una vez en los teji­
dos linfáticos, las DC pueden pasar el VIH a los linfocitos T
CD4+ a través de un contacto intercelular directo. Al cabo de
unos días de la primera exposición al VIH puede detectarse
replicación vírica en los ganglios y los tejidos linfáticos intes­
tinales. Esta replicación provoca una viremia, durante la
cual hay un gran número de partículas del VIH en la sangre
del paciente, acompañado de un síndrome agudo por el VIH
que abarca varios signos y síntomas inespecíficos típicos de
muchas infecciones víricas (descritos más adelante). La vire­
mia permite al virus diseminarse por todo el cuerpo e infec­
tar a los linfocitos T cooperadores, los macrófagos y las DC
en los tejidos linfáticos periféricos. A medida que se propaga
la infección por el VIH, el sistema inmunitario adaptativo
monta respuestas inmunitarias celulares y humorales dirigi­
das contra los antígenos víricos, que describiremos más ade­
lante. Estas respuestas inmunitarias controlan parcialmente
la infección y la producción de virus, y ese control se refleja
por una reducción de la viremia a cifras bajas, pero detec­
tables, unas 12 semanas después de la exposición primaria.
En la siguiente fase, crónica, de la enfermedad, los ganglios linfáticos, el bazo y el tubo digestivo son los lugares
de replicación del VIH y de destrucción celular continuas
(v. fig. 21.7). Durante este periodo de la enfermedad, el sis­
tema inmunitario sigue controlando la mayoría de las infec­
ciones por microbios oportunistas y hay pocas o ninguna
manifestación clínica de la infección por el VIH. Por tanto,
esta fase de la enfermedad por el VIH se denomina periodo
de latencia clínica. Aunque la mayoría de los linfocitos T de
la sangre periférica no albergan el virus, la destrucción de los
linfocitos T CD4+ dentro de los tejidos linfáticos progresa de
forma estable durante el periodo latente y el número de lin­
focitos T CD4+ sanguíneos circulantes disminuye progresiva­
mente (fig. 21.8). Más del 90% de los cerca de 1012 linfocitos T
del organismo están, normalmente, en los tejidos linfáticos
periféricos y mucosos, y se calcula que el VIH destruye hasta
1 2 × 109 linfocitos T CD4+ al día. Al principio de la enferme­
dad, el organismo puede continuar produciendo linfocitos T
CD4+ nuevos y, por tanto, las células pueden reponerse con
la misma rapidez con que se destruyen. En esta fase pue­
den infectarse hasta el 10% de los linfocitos T CD4+ de los
órganos linfáticos, pero el número de linfocitos T CD4+ cir­
culantes que están infectados en cualquier momento puede
ser menor del 0,1% del total de linfocitos T CD4+ de un indi­
viduo. Finalmente, a lo largo de un periodo de años, el ciclo
continuo de infección vírica, muerte de linfocitos T y nueva
infección lleva a una pérdida inexorable del número de lin­
focitos T CD4+ en los tejidos linfáticos y en la circulación.
Mecanismos de la inmunodeficiencia causada por el VIH
La infección por el VIH afecta finalmente a la función de
los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Los defectos
más prominentes aparecen en la inmunidad celular debido,
sobre todo, a la destrucción de los linfocitos T CD4+. Pue­
den perderse linfocitos T CD4+ infectados y posiblemente sin
infectar.
Una causa importante de pérdida de linfocitos T CD4+ en
las personas infectadas por el VIH es el efecto directo de la
infección de estas células por el VIH. La muerte de los linfo­
citos T CD4+ se asocia a la producción del virus en las células
infectadas y puede contribuir a la reducción del número de
estas células. Se han descrito varios efectos tóxicos directos
del VIH sobre los linfocitos CD4+ infectados.
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
FIGURA 21.7 Progresión de la infección por el VIH. La progresión
de la infección por el VIH se correlaciona con la propagación del virus
desde el lugar inicial de infección a los tejidos linfáticos de todo el cuerpo. La respuesta inmunitaria del hospedador controla temporalmente la
infección aguda, pero no impide el establecimiento de la infección crónica de las células en los tejidos linfáticos. Los estímulos citocínicos inducidos por otros microbios sirven para aumentar la producción del VIH y la
progresión al SIDA. CTL, linfocitos T citotóxicos.
Infección
de tejidos mucosos
•
Linfocito T
CD4+
Célula dendrítica
Muerte
de linfocitos T CD4+
de memoria mucosos
Virus transportado
a ganglios linfáticos
Infección establecida
en tejidos linfáticos,
p. ej., ganglio
linfático
Propagación
de la infección
por todo el cuerpo
Viremia
Respuesta
inmunitaria
Anticuerpos CTL específicos
anti-VIH
frente al VIH
Control parcial de la
replicación vírica
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Latencia clínica
Establecimiento de la infección
crónica; concentración del virus
en tejidos linfáticos; producción
baja de virus
Otras infecciones
microbianas; citocinas
Aumento de la
replicación vírica
SIDA
Destrucción de tejido
linfático; eliminación
de linfocitos T CD4+
•
El proceso de producción del virus, con la expresión del
gp41 en la membrana plasmática y la gemación de par­
tículas víricas, puede aumentar la permeabilidad de la
membrana plasmática y provocar la entrada de cantida­
des mortales de calcio, lo que induce la apoptosis o la lisis
osmótica de la célula causada por la entrada de agua.
La producción vírica puede interferir en la síntesis de pro­
teínas celulares y así llevar a la muerte celular.
Se han propuesto mecanismos adicionales a la muerte de
los linfocitos T CD4+ infectados por el virus que explican la
reducción y el deterioro de la función de estas células en los
individuos infectados por el VIH. Un mecanismo se relaciona
con la activación crónica de las células no infectadas por las
infecciones que son frecuentes en los pacientes infectados por
el VIH y también por las citocinas producidas en respuesta
a estas infecciones. La activación crónica de los linfocitos T
puede predisponerlos a la apoptosis; aún no se ha definido
la vía molecular implicada en este tipo de muerte celular
inducida por la activación específicamente en el contexto
del VIH (en general, se pueden eliminar muchos linfoci
tos T CD4+ activados, especialmente linfocitos Th1, mediante
interacciones FASL FAS). La muerte apoptósica de los lin­
focitos activados puede ser responsable de la observación
de que la pérdida de linfocitos T supere en gran medida el
número de células infectadas por el VIH. Como se mencionó
antes, hay CTL específicos frente al VIH en muchos pacien­
tes con SIDA y estas células pueden matar a los linfocitos T
CD4+ infectados, y algunos linfocitos con infección frustrada
podrían morir mediante piroptosis. Además, los anticuerpos
contra las proteínas de la cubierta del VIH pueden unirse
a los linfocitos T CD4+ infectados por el VIH y dirigir a las
células hacia una ADCC. La unión de gp120 al CD4 intrace­
lular recién sintetizado puede interferir en el procesamiento
normal de las proteínas en el retículo endoplasmático y blo­
quear la expresión en la superficie celular del CD4, lo que
hace a las células incapaces de responder al estímulo antigé­
nico. La importancia relativa de estos mecanismos indirectos
de pérdida de linfocitos T CD4+ en los pacientes infectados
por el VIH es incierta y discutida.
Los defectos funcionales del sistema inmunitario de los
individuos infectados por el VIH exacerban la inmunodeficiencia causada por la pérdida de linfocitos T CD4+. Estos
defectos funcionales son una reducción de respuestas de los
linfocitos T a los antígenos y respuestas inmunitarias humo­
rales no neutralizantes y menos intensas, aunque puedan
estar elevadas las concentraciones séricas de Ig. Los defectos
pueden ser el resultado de los efectos directos de la infección
por el VIH sobre los linfocitos T CD4+, como los efectos del
gp120 soluble liberado de la unión de las células infectadas
a las células no infectadas. Por ejemplo, el CD4 que se ha
unido al gp120 puede no estar disponible para interactuar
con las moléculas del MHC clase II situadas en las APC y
así se inhibirían las respuestas de los linfocitos T a los antí­
genos. Además, la unión del gp120 al CD4 puede producir
señales que reduzcan la función del linfocito T cooperador.
503
504
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
A
Infección
primaria
1.200
- Síndrome agudo por el VIH
- Diseminación amplia del virus
- Siembra de órganos linfáticos
Muerte
Enfermedades
oportunistas
1.000
108
107
400
Viremia
106 (copias
de ARN de
105 VIH/ml de
plasma)
104
200
103
Latencia clínica
Síntomas
generales
800
Linfocitos
T CD4+/ 600
mm3
0
0
3 6 9 12
Semanas
1
2
3
4
5
6 7
Años
8
9 10 11
102
Anticuerpos contra
la cubierta
B
Anticuerpos
anti-p24
Partículas víricas
en el plasma
CTL específicos
frente a péptidos del VIH
0
3 6 9 12
Semanas
1
2
3
4
5
6 7
Años
8
9 10 11
FIGURA 21.8 Evolución clínica de la enfermedad por el VIH. A, Viremia plasmática, cifras de linfoci
tos T CD4+ en sangre y estadios clínicos de la enfermedad. Alrededor de 12 semanas después de la infección, el
virus de transmisión hemática (viremia plasmática) se reduce a valores muy bajos (detectables solo mediante
análisis sensibles de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa) y permanece de esta
forma durante muchos años. No obstante, la cifra de linfocitos T CD4+ declina de forma estable durante este
periodo de latencia clínica debido a la replicación vírica activa y la infección del linfocito T en los ganglios linfáticos. Cuando las cifras de linfocitos T CD4+ disminuyen por debajo de un valor crítico (∼200/mm3), el riesgo
de infección y otras manifestaciones clínicas del SIDA es alto. B, Respuesta inmunitaria a la infección por el
VIH. Es detectable una respuesta de linfocitos T citotóxicos (CTL) frente al VIH de 2 a 3 semanas después de
la infección inicial, que alcanza un valor máximo a las 9-12 semanas. Se produce una expansión acentuada de
los linfocitos T CD8+ específicos frente al virus durante este tiempo y hasta el 10% de los CTL de un paciente
pueden ser específicos frente al VIH a las 12 semanas. La respuesta inmunitaria humoral al VIH muestra su
valor máximo a las 12 semanas aproximadamente. (A, Tomado de Pantaleo G, Graziosi C, Fauci AS. New con
cepts in the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 1993;328:327335. Copyright © 1993 Massachusetts Medical Society.)
Algunos estudios han demostrado que los pacientes con una
infección por el VIH tienen un número elevado de linfocitos T
reguladores CD4+CD25+, pero aún no está claro si esto es
un hallazgo constante o si estas células contribuyen, en rea­
lidad, al defecto de la inmunidad.
Los macrófagos, las DC y las células dendríticas folicula
res (FDC, follicular dendritic cells) pueden infectarse
o resultar dañadas por el VIH, y las consiguientes anomalías
de estas células también contribuyen a la progresión de la
inmunodeficiencia.
•
Aunque los macrófagos son sensibles a la infección por
el VIH, son relativamente resistentes a los efectos cito­
páticos del VIH. Los macrófagos también pueden infec­
tarse por una vía independiente de gp120/gp41, como
la fagocitosis del virus o de otras células infectadas o la
•
endocitosis mediada por el receptor para el Fc de viriones
de VIH cubiertos de anticuerpos. Puesto que los macrófa­
gos pueden ser infectados, pero generalmente no mueren
por la acción del virus, pueden convertirse en un reservo­
rio para el virus. De hecho, la cantidad de VIH asociados
al macrófago supera la de virus asociados al linfocito T en
algunos tejidos de los pacientes con SIDA, sobre todo el
encéfalo. Los macrófagos infectados por el VIH pueden
tener menoscabadas sus funciones de presentación del
antígeno y de secreción de citocinas.
Las DC también pueden capturar el VIH y posiblemente
también puedan infectarse. Como los macrófagos, las DC
no resultan dañadas directamente por la infección por el
VIH. Sin embargo, estas células forman un contacto íntimo
con los linfocitos T vírgenes durante el curso de la presen­
tación del antígeno. Se ha propuesto que las DC infectan
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
•
a los linfocitos T vírgenes durante estos encuentros y pue­
den ser así una vía de diseminación de la infección.
Las FDC de los centros germinales de los ganglios linfáticos
y el bazo atrapan grandes cantidades de VIH en sus superfi­
cies, en parte por la unión de virus cubiertos de anticuer­
pos a través del receptor para el Fc. Aunque las FDC no se
infectan de un modo eficiente, contribuyen a la patogenia
de la inmunodeficiencia asociada al VIH al menos de dos
formas. Primero, la superficie de la FDC es un reservo­
rio para el VIH que puede infectar a los macrófagos y los
linfocitos T CD4+ en los ganglios linfáticos. Segundo, las
funciones normales de la FDC en las respuestas inmuni­
tarias se ven alteradas y pueden ser destruidas finalmen­
te por el virus. Aunque los mecanismos de muerte inducida
por el VIH de las FDC no se conocen, el resultado neto de
la pérdida de la red de FDC en los ganglios linfáticos y el
bazo es una profunda disolución de la arquitectura del sis­
tema linfático periférico. Los linfocitos Tfh de los centros
germinativos también pueden contribuir al reservorio de
VIH, que se analiza en el apartado siguiente.
•
•
•
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Reservorios del VIH y recambio vírico
El virus detectado en la sangre de los pacientes lo producen,
sobre todo, los linfocitos T CD4+ de vida corta infectados y, en
menores cantidades, otras células infectadas. Se han obser­
vado tres fases de reducción de la viremia plasmática en los
pacientes tratados con antirretrovirales o que pueden prede­
cirse con modelos matemáticos, y estas curvas de reducción
se han usado para conjeturar la distribución del VIH en dife­
rentes reservorios celulares. Se cree que más del 90% de los
virus plasmáticos los producen linfocitos T CD4+ activados y
de memoria, que son los principales reservorios y fuentes del
virus en los pacientes infectados. Aproximadamente, dos ter­
ceras partes del reservorio de VIH están en el sistema inmuni­
tario mucoso, principalmente en el tubo digestivo, y cerca de
la tercera parte está en los ganglios linfáticos. Aunque se están
realizando intentos de potenciar la inmunidad del hospeda­
dor y eliminar por completo el virus de las personas infecta­
das (a menudo denominado curación del VIH), la resistencia
del reservorio del VIH ha sido un factor de confusión. Muchos
virus latentes del reservorio se mantienen relativamente pro­
tegidos del sistema inmunitario del hospedador. Se ha asu­
mido que los virus latentes en los linfocitos Tfh de las zonas
claras de los centros germinativos están protegidos de los
linfocitos T CD8+ citotóxicos. Algunos virus plasmáticos son
producidos por macrófagos, que tienen un reemplazo más
lento (semivida de ∼2 semanas). Se ha planteado la hipótesis
de que una fracción muy pequeña del virus, quizá tan solo
un 1%, está presente de forma latente en los linfocitos T de
memoria. Debido a la larga vida de los linfocitos de memoria,
podría tardarse décadas en eliminar este reservorio del virus,
aunque se bloquearan nuevas rondas de infección.
Evolución clínica de la infección por el VIH
La evolución de la enfermedad por el VIH puede seguirse
midiendo la cantidad de virus en el plasma del paciente y la
cifra de linfocitos T CD4+ en la sangre (v. fig. 21.8). Se reco­
nocen tres fases.
•
•
Manifestaciones clínicas de la enfermedad por el VIH
Se ha acumulado una gran cantidad de información sobre
la epidemiología y la evolución clínica de la infección por
el VIH. A medida que el tratamiento antirretroviral mejora,
muchas de las manifestaciones clínicas están cambiando. En
el siguiente apartado describiremos las características «clási­
cas» de la infección por el VIH y nos referiremos a los cua­
dros cambiantes cuando sea relevante.
Transmisión del VIH y epidemiología del SIDA
El VIH se transmite de un individuo a otro mediante tres vías
principales:
El contacto sexual es el modo más frecuente de transmisión, bien entre parejas heterosexuales (el modo más fre­
cuente de transmisión en África y Asia) o entre hombres
que mantienen relaciones sexuales con otros hombres.
En el África subsahariana, donde la incidencia de la infec­
ción es la mayor de todo el mundo (se calcula en varios
miles de casos nuevos diarios), más de la mitad de los
individuos infectados son mujeres.
La transmisión de la madre al niño del VIH es responsa­
ble de la mayoría de los casos pediátricos de SIDA. Este
tipo de transmisión es más frecuente dentro del útero
o durante el nacimiento, aunque también es posible la
transmisión a través de la leche materna.
La inoculación en un receptor de sangre o hemoderivados
infectados también es un modo frecuente de transmisión
del VIH. El hecho de compartir agujas entre consumi­
dores de drogas por vía intravenosa es responsable de la
mayoría de los casos de esta forma de transmisión. El VIH
puede continuar siendo infeccioso en una aguja usada
infectada durante 6 semanas en climas templados. Con la
llegada de las pruebas de laboratorio de cribado habitua­
les, las transfusiones de sangre o de hemoderivados en el
ámbito clínico suponen una porción despreciable de las
infecciones por el VIH.
•
La fase aguda, también denominada síndrome del VIH
agudo, es el periodo de viremia caracterizado por síntomas
inespecíficos de infección. Aparece en el 50 70% de los
adultos infectados habitualmente a las 3 6 semanas de la
infección. Hay una cifra máxima de virus en el plasma y
una moderada reducción de la cifra de linfocitos T CD4+,
pero el número de linfocitos T CD4+ sanguíneos vuelve
con frecuencia a la normalidad. En muchos pacientes, sin
embargo, la infección permanece oculta y no hay síntomas.
La fase crónica de la latencia clínica puede durar
muchos años. Durante este tiempo, el virus queda conte­
nido dentro de los tejidos linfáticos y la pérdida de linfo­
citos T CD4+ se corrige reponiendo los progenitores. Los
pacientes son asintomáticos o sufren infecciones leves.
Al cabo de 2 6 meses de la infección, la concentración
plasmática del virus se estabiliza en un punto de ajuste
particular, que difiere entre los pacientes. El valor de ese
punto de ajuste vírico y el número de linfocitos T CD4+
sanguíneos son factores pronósticos útiles de la progre­
sión de la enfermedad. A medida que la enfermedad pro­
gresa, los pacientes se hacen sensibles a otras infecciones
y las respuestas inmunitarias a estas infecciones pueden
estimular la producción del VIH y acelerar la destrucción
de los tejidos linfáticos. Como se expuso antes, la trans­
cripción de los genes del VIH puede potenciarse con estí­
mulos que activan los linfocitos T infectados, como los
antígenos y diversas citocinas. Las citocinas, como el TNF,
que se producen durante la respuesta inmunitaria innata
a infecciones microbianas, fomentan particularmente
bien la producción del VIH. De este modo, el intento del
sistema inmunitario de erradicar otros microbios le lleva
a ser destruido por el VIH, un ejemplo trágico de lo que se
ha denominado «subversión desde dentro».
La enfermedad producida por el VIH progresa hasta la fase fi
nal, denominada SIDA, cuando la cifra de linfocitos T CD4+
505
506
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
TABLA 21.7 Manifestaciones clínicas de la infección
por el VIH
Fase de la
enfermedad
Manifestaciones clínicas
Enfermedad aguda
por el VIH
Fiebre, cefaleas, faringitis,
linfadenopatía generalizada,
erupciones cutáneas
Periodo de latencia
clínica
Reducción del número de linfocitos T
CD4+ sanguíneos
SIDA
Infecciones oportunistas:
Protozoos (Toxoplasma,
Cryptosporidium)
Bacterias (Mycobacterium avium,
Nocardia, Salmonella)
Hongos (Candida, Cryptococcus
neoformans, Coccidioides
immitis, Histoplasma capsulatum,
Pneumocystis)
Virus (citomegalovirus, herpes simple,
varicela zóster)
Tumores:
Linfomas (como linfomas de linfocitos
B asociados al VEB)
Sarcoma de Kaposi
Carcinoma de cuello uterino
Trastorno neurocognitivo
Síndrome consuntivo
SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VEB, virus de EpsteinBarr; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.
disminuye por debajo de las 200 células/mm3. La viremia
del VIH puede aumentar de forma llamativa cuando la re­
plicación vírica en reservorios distintos a los linfocitos T se
acelera sin control. Los pacientes con SIDA sufren combi­
naciones de infecciones oportunistas, neoplasias, caquexia
(síndrome de emaciación del VIH), insuficiencia renal (ne­
fropatía del VIH) y enfermedad del SNC (encefalopatía del
SIDA, denominada actualmente trastorno neurocognitivo
asociado al VIH, o HAND [HIV-associated neurocognitive disorder]) (tabla 21.7). Puesto que los linfocitos T CD4+ co­
operadores son esenciales para las respuestas inmunitarias
celulares y humorales frente a varios microbios, la pérdida
de estos linfocitos es la principal razón de que los pacientes
con SIDA sean proclives a muchos tipos diferentes de infec­
ciones. Además, muchos de los tumores en pacientes con
SIDA tienen una causa vírica y su prevalencia en el marco
del SIDA refleja la incapacidad del paciente infectado por
el VIH de montar una respuesta inmunitaria eficaz contra
los virus oncógenos. A menudo se observa caquexia en los
pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y pue­
de deberse a los efectos de las citocinas inflamatorias (como
el TNF) sobre el apetito y el metabolismo. La afectación del
SNC en el SIDA puede deberse a la lesión neuronal produ­
cida por el virus o por proteínas víricas desprendidas como
gp120 y Tat, así como a los efectos de citocinas elaboradas
por las células microgliales infectadas.
Aunque este resumen de la evolución clínica es cierto en
los casos más graves, la progresión de la enfermedad es muy
variable y algunos individuos no progresan a lo largo del
tiempo. Los posibles mecanismos que subyacen a la ausen­
cia de progresión a largo plazo se describen más adelante. Es
importante señalar que el tratamiento antirretroviral, cuya
disponibilidad es cada vez mayor, ha cambiado la evolución
de la enfermedad y ha reducido mucho la incidencia de
infecciones oportunistas graves (como Pneumocystis) y tumo­
res (como el sarcoma de Kaposi).
Respuestas inmunitarias al VIH
Inmunidad innata frente al VIH y factores de restricción
del hospedador
Factores de restricción del hospedador inhiben la infección
vírica y muchas proteínas víricas han evolucionado para con­
trarrestar estos factores de restricción. Los factores de restric­
ción del hospedador se aprecian mejor en el contexto global
de las respuestas inmunitarias innatas al VIH. El VIH es detec­
tado por varios receptores de reconocimiento del patrón,
como los TLR y RIG I. Dos sensores clave que reconocen pro­
ductos de la transcripción inversa de los virus al principio de
la infección son la proteína inducible por interferón 16 (IFI16,in
terferon inducible protein 16) y la sintasa de GMP AMP cíclico
(cGAS, cyclic GMP-AMP synthase), y ambas se exponen en el
capítulo 4. IFI16 puede unirse al ADNc derivado del VIH y
enviar señales a través del adaptador estimulador de los genes
del IFN (STING, stimulator of IFN genes), la proteína cinasa
TBK1 y los factores de transcripción IRF3 e IRF7. Estas seña­
les inducen la producción de IFN tipo I y la expresión de fac­
tores de restricción del hospedador como APOBEC3, TRIM5α,
SAMHD1 y teterina, lo que se describe a continuación.
La teterina es un factor del hospedador que impide la
liberación de viriones en algunos tipos de células. Evita el
fenómeno de formación de una pinza en algunos virus como
el VIH y la inhibición del proceso de gemación puede anta­
gonizarse con una proteína del VIH denominada Vpu. Las
células del hospedador incorporan algunos factores de restric
ción en la partícula vírica, como las proteínas polipépti
do 3 parecido al catalítico enzimático de ARNm de apolipo­
proteína B (APOBEC3, apolipoprotein B mRNA editing enzyme
catalytic polypeptide like 3). Esta proteína es una citidina des­
aminasa que interfiere en la replicación vírica en las células
infectadas. La proteína Vif del VIH ayuda a dirigir a las pro­
teínas APOBEC3 hacia la ubicuitinación y su degradación
en el proteosoma y así promueve la replicación del virus. En
las células infectadas, otro importante factor de restricción
del hospedador es TRIM5α, un miembro de la familia TRIM
(estructura tripartita) de ligasas de ubicuitina E3. TRIM5α
interactúa con las proteínas de la cápside del VIH para cau­
sar su pérdida prematura y la degradación en el proteosoma
del complejo de la transcriptasa inversa del virus. También
puede bloquear la translocación nuclear de los complejos
víricos ante de su integración. SAMHD1 (dominio SAM y
dominio HD 1) es una enzima del hospedador que hidroliza
y agota los desoxinucleótido trifosfatos intracelulares y así
impide la síntesis de ADN vírico mediante la transcripción
inversa. La cepa VIH 2 produce una proteína denominada
Vpx que antagoniza la actividad agotadora de SAMHD1.
Se han descrito otras muchas respuestas inmunitarias
innatas frente al VIH. Entre ellas está la producción de
péptidos antimicrobianos (defensinas) y la activación de los
linfocitos NK, las DC (en particular las DC plasmocitoi
des productoras de interferones tipo I) y el sistema del comple
mento.
Respuestas inmunitarias adaptativas frente al VIH
Las respuestas inmunitarias humorales y celulares específicas frente al VIH aparecen después de la infección, pero
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
generalmente procuran una protección limitada. La res­
puesta inmunitaria temprana a la infección por el VIH es,
de hecho, similar a la respuesta a otros virus y sirve para
eliminar a la mayoría de los virus presentes en la sangre y en
los linfocitos T circulantes. No obstante, está claro que estas
respuestas inmunitarias no erradican el VIH y la infección
supera finalmente al sistema inmunitario en la mayoría de
los individuos no tratados. A pesar de la escasa eficacia de las
respuestas inmunitarias antivíricas, es importante caracteri­
zarlas por tres razones. En primer lugar, las respuestas inmu­
nitarias pueden ser perjudiciales para el hospedador, por
ejemplo, al estimular la captación de virus opsonizados por
las células no infectadas mediante una endocitosis mediada
por el receptor para el Fc. En segundo lugar, los anticuerpos
contra el VIH son marcadores diagnósticos de la infección
por el VIH que se usan ampliamente para los estudios de
cribado. En tercer lugar, el diseño de vacunas eficaces para
la inmunización contra el VIH requiere conocer los tipos de
respuestas inmunitarias con más probabilidades de proteger
(los correlatos inmunitarios de la protección).
La respuesta inmunitaria adaptativa inicial a la infección
por el VIH se caracteriza por la expansión de los linfocitos T
CD8+ específicos frente a péptidos del VIH. Hasta el 10% o
más de los linfocitos T CD8+ circulantes pueden ser específi­
cos frente a la proteína gag del VIH y otras proteínas víricas
durante la infección aguda. Estos CTL controlan la infección
en la fase inicial (v. fig. 21.8), pero finalmente se muestran
ineficaces por la aparición de mutantes de escape del virus
(variantes con antígenos mutados). Los linfocitos T CD4+
también responden al virus y estos linfocitos T CD4+ pueden
contribuir al control vírico de diferentes formas. Es necesaria
una respuesta de linfocitos T CD4+ eficaz para la cooperación
con la generación de linfocitos T CD8+ de memoria, pero
también se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ matan
a las células infectadas por el VIH. La importancia de las res­
puestas de CTL en el control del VIH la subraya la evolución
del virus bajo presión inmunitaria, lo que da lugar a cepas del
virus que han perdido sus epítopos de CTL originales. La
evolución del virus también da lugar a la pérdida de los epí­
topos reconocidos por los linfocitos T CD4+, lo que indica
que tanto los linfocitos CD8+ como los CD4+ contribuyen a
la defensa del hospedador contra los virus.
Las respuestas de anticuerpos a diversos antígenos del VIH
son detectables a las 6-9 semanas de la infección. Las molécu­
las del VIH más inmunógenas que desencadenan respuestas
de anticuerpos parecen ser las glucoproteínas de la cubierta y
hay títulos altos de anticuerpos anti gp120 y anti gp41 en la
mayoría de los individuos infectados por el VIH. Otros anti
cuerpos anti VIH que se encuentran con frecuencia en los
sueros de los pacientes son los anticuerpos frente a p24, la
transcriptasa inversa y los productos gag y pol (v. fig. 20.8).
El efecto de estos anticuerpos sobre la evolución clínica de
la infección por el VIH es incierto. Los primeros anticuerpos
no son neutralizantes y generalmente son malos inhibidores
de la infecciosidad del virus y de sus efectos citopáticos. Los
anticuerpos neutralizadores contra gp120 aparecen de 2 a 3 me­
ses después de la infección primaria, pero incluso estos
anticuerpos no pueden enfrentarse a un virus capaz de cam­
biar rápidamente los epítopos más inmunodominantes de las
glucoproteínas de su cubierta. La secuenciación de los genes
de cadenas pesadas y ligeras de los anticuerpos de los linfoci­
tos B específicos frente a gp140 en individuos que han sido
infectados por el VIH 1 durante algunos años ha revelado la
presencia de anticuerpos ampliamente neutralizantes. Solo
aproximadamente el 10 15% de los individuos con infeccio­
nes crónicas producen, por razones desconocidas, anticuerpos
ampliamente neutralizantes, lo que resulta intrigante. Estos
anticuerpos se unen a un lugar de una proteína vírica que el
virus no puede mutar, por ejemplo, el lugar de unión al CD4
de la gp140. Por tanto, son eficaces eliminadores del virus. Una
característica notable de todos estos anticuerpos es que han
sido seleccionados tras una hipermutación somática extensa,
lo que implica una respuesta de anticuerpos dependiente del
linfocito T cooperador. La implicación es que el repertorio
de linfocitos B vírgenes específicos frente al VIH consiste, sobre
todo, en linfocitos B cuyos receptores para el antígeno se unen
débilmente a algunos epítopos antigénicos como el lugar de
unión al CD4 del gp140. Muchas rondas de hipermutación so­
mática y selección que pueden tener lugar en una infección pro
longada pueden generar al final poblaciones de linfocitos B
que se unan con elevada afinidad al epítopo original reco­
nocido débilmente. Uno de los objetivos de la vacunación es
generar esos anticuerpos ampliamente neutralizantes de afi­
nidad alta, pero ha sido difícil inducir la elevada tasa de hiper­
mutación somática necesaria para conseguir este objetivo y
todavía no se ha conseguido de forma consistente.
Mecanismos de evasión inmunitaria por el VIH
El VIH es el prototipo de microorganismo patógeno infec­
cioso que se evade de las defensas de los hospedadores des­
truyendo su sistema inmunitario. Ya se han descrito algunos
mecanismos mediante los cuales este virus es capaz de esca­
par de los factores de restricción y la inmunidad innata del
hospedador. Además, varias características del VIH pueden
ayudar al virus a evadirse de la inmunidad adaptativa.
El VIH tiene una tasa de mutaciones sumamente alta por
la tendencia al error de la transcripción inversa y de esta
manera puede evitar ser detectado por los anticuerpos o los
linfocitos T generados en respuesta a las proteínas víricas.
Una región de la molécula de gp120, denominada asa V3,
es uno de los componentes antigénicos más variables del
virus; varía incluso en cepas de VIH tomadas del mismo indi­
viduo en diferentes momentos. Muchos epítopos del virus
que podrían servir en potencia de dianas a los anticuerpos
ampliamente neutralizantes están protegidos también por
azúcares voluminosos ligados con enlaces N glucosídicos que
conforman lo que se conoce como el escudo glucano del VIH.
Las células infectadas por el VIH pueden evadirse de los
CTL a través de una reducción de la expresión de las molécu­
las del MHC clase I. La proteína Nef del VIH inhibe la expre­
sión de moléculas del MHC clase I, sobre todo al promover
la interiorización de estas moléculas. En algunos casos se
han demostrado otros mecanismos de inhibición de la inmu­
nidad celular. Como ya se ha comentado, entre ellos están
la inhibición preferente de las citocinas Th1, la activación de
los linfocitos T reguladores y la supresión de las funciones
de la célula dendrítica. No se han establecido los mecanismos
de estas acciones del virus ni su significado patogénico.
Controladores de élite y pacientes que no progresan
a largo plazo: posible participación de los genes del
hospedador
Aunque la mayoría de los individuos infectados por el VIH
sufren finalmente SIDA, alrededor del 1% de ellos no sufren
la enfermedad clínica. Esos sujetos tienen cifras altas de
linfocitos T CD4+ y CD8+, no requieren tratamiento y pue­
den tener una viremia persistente sin enfermedad durante
al menos 10 15 años. En función del grado de viremia,
este grupo puede dividirse en dos subgrupos: los que no
progresan a largo plazo tienen una viremia detectable de,
507
508
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
aproximadamente, 5.000 copias de ARN del VIH 1 por mili­
litro de sangre y un subgrupo mucho menor de «controlado­
res de élite» mantiene cargas virales de, aproximadamente,
50 copias o menos de ARN del VIH 1 por mililitro de sangre.
Hay un considerable interés en conocer la base genética del
control del VIH examinando estas cohortes de individuos
con detalle. Hasta ahora se ha propuesto la importante fun­
ción del locus del MHC en la protección de los individuos y
en la evitación de la progresión mediante estudios de aso­
ciación genéticos. Locus específicos del HLA clase I se han
ligado al hecho de que la enfermedad no progrese. Algunos
«controladores de élite» generan respuestas de linfocitos T
CD8+ intensas frente a péptidos muy conservados del virus,
de manera que el virus no puede mutar sin perder su capa­
cidad infecciosa. Hemos mencionado antes la importancia
de la herencia de la eliminación homocigótica de 32 bp del
CCR5 en la protección de la infección y es probable que en
los próximos años se revelen otros factores genéticos que
contribuyan a la resistencia.
Tratamiento y prevención del SIDA y desarrollo
de la vacuna
La investigación activa se ha dirigido a la obtención de fár­
macos que interfieran en el ciclo vital del virus. Actualmente,
el tratamiento de la infección por el VIH y del SIDA consiste
generalmente en una combinación de tres fármacos antirre­
trovirales, que se dirigen a moléculas víricas diana para las que
no existen homólogos humanos. Los primeros antirretrovi­
rales que se utilizaron ampliamente fueron los análogos de
los nucleósidos que se unen a la transcriptasa inversa vírica
e inhiben su actividad. Estos fármacos son los análogos del
nucleósido desoxitimidina, como la AZT (3’ acido 3’ desoxi­
timidina), los análogos del nucleósido desoxicitidina y los
análogos de la desoxiadenosina. Cuando estos fármacos se
utilizan solos, a menudo reducen considerablemente las
concentraciones plasmáticas de ARN del VIH durante varios
meses o años, pero habitualmente no detienen la progre­
sión de la enfermedad inducida por el VIH, en gran parte por
la evolución del virus con formas mutadas de transcriptasa
inversa que son resistentes a los fármacos. Los inhibidores de
la transcriptasa inversa diferentes a los nucleósidos se unen
a la enzima e inhiben su función. Se han obtenido inhibido­
res de la proteasa vírica que bloquean el procesamiento de
las proteínas precursoras en proteínas maduras de la cápside
vírica y del núcleo. Cuando estos inhibidores de proteasas
se usan solos, surgen virus mutados resistentes a sus efec­
tos. No obstante, los inhibidores de la proteasa son ahora
un componente frecuente de un régimen terapéutico de tres
fármacos con dos inhibidores diferentes de la transcriptasa
inversa. Este tratamiento triple, denominado habitualmente
tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) o tra­
tamiento antirretroviral (TAR), ha reducido el ARN plasmá­
tico del virus hasta cifras indetectables en la mayoría de los
pacientes tratados durante años. Ahora también se usa un
inhibidor de la integrasa como parte del tratamiento antirretro­
viral. Los «inhibidores de la entrada», que impiden la entrada
del virus al dirigirse contra el CD4 o el CCR5 en la célula hos­
pedadora, son otra nueva categoría de tratamiento. Los inhi­
bidores de la fusión son fármacos que se dirigen contra gp41
e impiden la fusión de la cubierta vírica con la membrana
plasmática del hospedador. Aunque el tratamiento antirre­
troviral ha reducido los títulos víricos hasta cifras inferiores
al umbral de detección hasta 10 años en algunos pacientes,
es improbable que ese tratamiento pueda eliminar el virus
de todos los reservorios (especialmente de las células infecta­
das desde hace tiempo) y finalmente puede surgir resistencia
a los fármacos. Otros problemas alarmantes asociados a estos
nuevos tratamientos farmacológicos, que dificultarán su uso
en muchas partes del mundo, son su coste elevado y los
importantes efectos adversos. Además, en algunos pacientes
el virus evoluciona para volverse resistente a los fármacos
que recibe. Este problema se aborda a menudo secuenciando
el genoma vírico para identificar las mutaciones que pueden
hacer al virus resistente a los fármacos y cambiando el régi­
men en consecuencia. El uso inconstante de estos fármacos
por los pacientes es también un problema importante. La
profilaxis preexposición (PrPE) utilizando un único compri­
mido que contiene los inhibidores de la transcriptasa inversa
diferentes desde el punto de vista mecanicista está diseñada
para proteger a personas que no tienen el VIH, pero que
tienen riesgo elevado de contraer la enfermedad. Aunque la
PrPE ha sido eficaz en algunos contextos, su uso inconstante
ha sido un problema importante y la implantación de la PrPE
hasta la fecha no ha atenuado la epidemia en aquellas partes
del mundo en las que la necesidad es mayor.
Una proporción de los pacientes que reciben TAR expe­
rimentan una manifestación anómala de la reconstitución
inmunitaria, es decir, una inflamación excesivamente exu­
berante que puede desencadenar el reconocimiento por el
sistema inmunitario de microorganismos patógenos preexis­
tentes. Suele acompañarse de una restauración del recuento
de linfocitos T CD4+ y una disminución de la carga viral.
Este fenómeno clínico se denomina síndrome inflamatorio
de la reconstitución inmunitaria (SIRI).
Las infecciones individuales experimentadas por los
pacientes con SIDA se tratan con la profilaxis, los antibióticos
y las medidas de apoyo adecuadas. A menudo es necesario
un tratamiento antibiótico más intensivo que para infeccio­
nes análogas en hospedadores menos inmunodeprimidos.
Aunque el tratamiento antirretroviral ha incrementado la
tasa de supervivencia después de la infección por el VIH, la
infección crónica por el VIH se asocia a mayor riesgo de mor­
bilidad y mortalidad no relacionada con el SIDA que el que se
observa en personas no infectadas de la misma edad. En estos
pacientes hay un aumento bien documentado de las enfer­
medades cardiovasculares, los trastornos hepáticos, los tras­
tornos neurocognitivos, las nefropatías y algunos cánceres.
Actualmente se considera que la infección crónica por el VIH
es una enfermedad inflamatoria crónica con manifestaciones
que se pueden relacionar con la inflamación local o sistémica.
Se están realizando muchos estudios sobre este síndrome.
Los esfuerzos para evitar la infección por el VIH son
sumamente importantes y potencialmente eficaces para
controlar la epidemia del VIH. En EE. UU., el cribado habi­
tual de los hemoderivados en busca de signos de infección
por el VIH en el donante ha reducido el riesgo de este modo
de transmisión a cifras insignificantes. Las medidas de salud
pública para aumentar el uso del condón y reducir el uso de
agujas contaminadas en los drogadictos por vía intravenosa
son ahora generalizadas. Quizá las medidas preventivas más
eficaces son las campañas para promover el conocimiento
del VIH por parte del público. Ensayos clínicos han demos­
trado que la administración de fármacos antirretrovirales a
madres embarazadas evita la infección de los recién naci­
dos. El uso profiláctico de estos fármacos en los pacientes de
riesgo alto también reduce la frecuencia de infección, como
ya se ha mencionado.
El desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH es una
prioridad de las instituciones dedicadas a la investigación
biomédica en todo el mundo. La tarea se ha complicado por
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito
Virus de la inmunodeficiencia humana y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
la capacidad del virus de mutar y variar mucho sus antígenos
inmunógenos. Es probable que una vacuna eficaz tenga que
estimular respuestas humorales y celulares frente a antíge­
nos víricos. Para conseguir este objetivo, se están intentando
varios abordajes con el fin de obtener la vacuna contra el
VIH. Gran parte del trabajo preliminar se ha centrado en
la infección de macacos con el virus de la inmunodeficien­
cia de los simios (VIS) y se han obtenido vacunas eficaces
contra el VIS. Este éxito es alentador, porque el VIS tiene
una estructura molecular muy parecida a la del VIH y cau­
sa una enfermedad en los macacos que es similar al SIDA de
los seres humanos. Se han probado varias vacunas de virus
vivos con la esperanza de que inducirán intensas respuestas
de CTL. Esas vacunas abarcan virus híbridos recombinantes
no virulentos compuestos de secuencias del VIS y del VIH,
o de virus que se han atenuado mediante eliminaciones de
una o más partes del genoma vírico, como el gen nef. Un
aspecto que preocupa de las vacunas de virus vivos es su
potencial de producir enfermedad si no se atenúan comple­
tamente y quizá de recombinarse con el VIH de tipo natural
para producir una variante patógena. Otro método que evita
estos aspectos preocupantes sobre su seguridad, pero con­
serva su capacidad de inducir la inmunidad mediada por los
CTL, es el uso de vectores víricos recombinantes vivos dife­
rentes al VIH portadores de genes del VIH. También se han
estudiado muchas vacunas de ADN; estas vacunas se compo­
nen de combinaciones de genes estructurales y reguladores
del VIS o del VIH introducidos en vectores de expresión del
ADN en los mamíferos. Las vacunas de linfocitos T dirigidas
a las regiones conservadas del proteoma vírico representan
un método interesante que se está estudiando y actualmente
está en sus primeras fases.
La mayor parte de los intentos de vacunación recientes
suponen vacunas de subunidades recombinantes con tríme
ros de VIH y se dirigen a generar anticuerpos ampliamen
te neutralizantes contra la gp140. Un anticuerpo ampliamente
neutralizante es aquel que puede prevenir la infectividad de
un gran número de cepas del VIH y, por tanto, un anticuerpo
de este tipo tendría que reconocer alguna parte de la gp140,
como el sitio de unión al CD4, que esté muy conservada.
Actualmente se están realizando ensayos en seres humanos
con trímeros de gp140 recombinantes en vectores adenovíri­
cos, basados en cepas de adenovirus con una seroprevalencia
baja en el ser humano. Un abordaje interesante e inventivo
ha sido la identificación de genes de Ig reorganizados que
codifican anticuerpos humanos monoclonales ampliamente
neutralizantes derivados de linfocitos B clonales individuales
aislados de un grupo de pacientes con progresión crónica.
Estos anticuerpos se pueden originar demasiado tarde como
para que sean útiles para los pacientes que los generan, pero
ofrecen lecciones sobre cómo evolucionan estos anticuerpos
en vivo y han sido importantes para los intentos actuales
de generación de vacunas. Es posible identificar linfocitos B
vírgenes que han reorganizado los genes de las cadenas
pesadas y ligeras de las Ig que pueden presentar mutaciones
somáticas después de la activación y dar lugar a estos anti­
cuerpos ampliamente neutralizantes que confieren protec­
ción específica. Estos avances han llevado al diseño racional
de inmunógenos de gp140, basados en la biología estructu­
ral, que teóricamente pueden activar los linfocitos B de tal
manera que se facilite la evolución escalonada de anticuer­
pos ampliamente neutralizantes con mutaciones somáticas.
Sorprendentemente, estos métodos prometedores han sido
útiles en ratones diseñados mediante ingeniería genética
para expresar genes de Ig humanos y es posible que algún
día se puedan aplicar en la práctica clínica.
Otros métodos para proteger frente al VIH incluyen el uso
de inmunidad pasiva con mezclas de anticuerpos amplia­
mente neutralizantes, obtenidos como ya se ha descrito, que
se han generado con técnicas recombinantes para su uso clí­
nico. Los primeros estudios clínicos han sido prometedores.
La inmunoprofilaxis con vectores es una forma de inmu­
nidad en la que el hospedador sintetiza una proteína que
puede mediar la protección inmunitaria tras la inyección de
ADN específico en el músculo esquelético. En uno de los
abordajes que se está probando en un ensayo clínico se han
clonado genes de las cadenas pesada y ligera de Ig que codi­
fican un anticuerpo ampliamente neutralizante frente al VIH
en un vector asociado a adenovirus y este ADN se ha inyec­
tado en el músculo de voluntarios. Un método alternativo
que ha ido bien en modelos de simios es la expresión en el
hospedador de un gen de fusión compuesto de CD4 Ig ligado
a un pequeño sulfopéptido simulador de CCR5. Esta pro­
teína de fusión impide eficazmente la entrada del VIS en los
linfocitos T CD4+. Es posible que, si ninguna vacuna frente
al VIH se muestra eficaz, la inmunoprofilaxis con vectores
pueda utilizarse para contener la propagación del VIH.
RESUMEN
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•
Las enfermedades por inmunodeficiencia se deben
a defectos congénitos o adquiridos de los linfocitos,
los fagocitos y otros mediadores de las inmunidades
innata y adaptativa. Estas enfermedades se asocian a
mayor propensión a la infección, cuya naturaleza y
gravedad dependen, en gran medida, del componente
del sistema inmunitario que sea anómalo y del grado
de la anomalía.
Los trastornos de la inmunidad innata son los defec­
tos de la actividad microbicida de los fagocitos (p. ej.,
enfermedad granulomatosa crónica o síndrome de
Chédiak Higashi), la migración y adhesión del leuco­
cito (p. ej., deficiencia de la adhesión del leucocito), las
señales del receptor tipo Toll y el complemento.
Las inmunodeficiencias combinadas graves son los de­
fectos en el desarrollo del linfocito que afectan a los
linfocitos T y B, y se deben a señales defectuosas de
las citocinas, un metabolismo anómalo de las purinas,
una recombinación V(D)J defectuosa y mutaciones
que afectan a la maduración del linfocito T.
Las inmunodeficiencias de anticuerpos son las enfer­
medades causadas por una maduración o activación de­
fectuosa del linfocito B y defectos en la colaboración
entre los linfocitos T y B (síndrome de hipergamma­
globulinemia M ligado al cromosoma X).
Las inmunodeficiencias del linfocito T son enferme­
dades en las que es defectuosa la expresión de molé­
culas del complejo mayor de histocompatibilidad, hay
trastornos de las señales del linfocito T y enfermeda­
des raras que afectan a las funciones de los linfocitos T
citotóxicos y de los linfocitos NK (natural killer).
El tratamiento de las inmunodeficiencias congénitas
consiste en transfusiones de anticuerpos, trasplante
de célula troncal o la restitución de enzimas. La geno­
terapia podrá ofrecer mejores tratamientos en el fu
turo.
Las inmunodeficiencias adquiridas se deben a infec­
ciones, malnutrición, cáncer diseminado y tratamien­
tos inmunosupresores para el rechazo del trasplante o
las enfermedades autoinmunes.
509
510
Capítulo 21 – Inmunodeficiencias primarias y adquiridas
•
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•
•
•
•
El SIDA es una inmunodeficiencia grave causada por
una infección por el VIH. Este retrovirus infecta a los
linfocitos T CD4+, los macrófagos y las células dendrí­
ticas, y causa una disfunción progresiva del sistema
inmunitario. La mayor parte de la inmunodeficiencia
en el SIDA puede atribuirse a la pérdida de linfocitos T
CD4+.
El VIH entra en las células al unirse a la molécula CD4
y un correceptor de la familia de receptores de qui­
miocinas. Tras la entrada en la célula, el genoma vírico
se transcribe de forma inversa en ADN y se incorpora
en el genoma celular. La transcripción de genes del
virus y la reproducción vírica se estimulan por señales
que activan normalmente la célula hospedadora. La
producción del virus se acompaña de la muerte de las
células infectadas.
La fase aguda de la infección se caracteriza por la
muerte de los linfocitos T CD4+ activados y de memo­
ria en los tejidos mucosos y la diseminación del virus
a los ganglios linfáticos. En la fase latente posterior,
hay una replicación vírica reducida en los tejidos lin­
fáticos y una pérdida lenta y progresiva de linfocitos T.
La activación persistente de los linfocitos T promueve
su muerte, lo que conduce a su pérdida rápida y a una
inmunodeficiencia en la fase crónica de la infección.
La pérdida de linfocitos T CD4+ en los individuos infec­
tados por el VIH se debe, sobre todo, a efectos citopáti­
cos directos del virus.
Hay varios reservorios del VIH en los individuos infec­
tados, como los linfocitos T CD4+ activados de vida
corta, los macrófagos de vida larga, los linfocitos T
cooperadores foliculares y los linfocitos T de memoria
infectados de forma latente y de vida larga, especial­
mente en localizaciones mucosas.
La pérdida de linfocitos T CD4+ inducida por el VIH
da lugar a una mayor propensión a la infección por
varios microorganismos oportunistas. Además, los pa­
cientes infectados por el VIH tienen mayor incidencia
de tumores, particularmente de sarcoma de Kaposi
y de linfomas de linfocitos B asociados al VEB, y de
encefalopatía. La incidencia de estas complicaciones se
ha reducido mucho con el tratamiento antirretroviral.
El VIH tiene una elevada frecuencia de mutaciones, lo
que permite al virus evadirse de las respuestas inmu­
nitarias del hospedador y volverse resistente a los
tratamientos farmacológicos. La variabilidad genética
también supone un problema para el diseño de una
vacuna eficaz contra el VIH. La infección por el VIH
puede tratarse con una combinación de inhibidores de
las enzimas víricas.
LE C TURAS RE C O M EN D A D A S
*Indica publicaciones de interés histórico, que generalmente
describen el descubrimiento de un fenómeno o un proceso que
posteriormente se mostró que tenía una importancia funda­
mental en el sistema inmunitario. Muchos de estos descubri­
mientos (pero no todos) hicieron merecedores del Premio Nobel
a sus descubridores. La naturaleza del descubrimiento se resume
brevemente en cada referencia.
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