03 Ate urg 7164 sindromes 81 17/3/08 09:44 Página 1 Atención urgente Síndromes clínicos de origen tóxico (toxidromes) Elisabet Rovira y Santiago Nogué Unidad de Toxicología. Servicio de Urgencias. Hospital Clínic. Barcelona. España. Actuación inmediata Los toxidromes son un conjunto de signos y síntomas cuya presencia agrupada indica una disfunción del sistema nervioso autónomo, simpático o parasimpático, o una alteración de la neurotransmisión en el sistema nervioso central. Su presencia evoca en muchos casos una etiología toxicológica y justifica, en ocasiones, el inicio de un tratamiento antidótico. miosis, broncoespasmo y broncorrea), por inhibición de la colinesterasa y exceso de acetilcolina en los receptores. Una causa frecuente es la intoxicación por insecticidas organofosforados y carbamatos. Para su diagnóstico, además del antecedente de la exposición tóxica, es posible cuantificar la actividad plasmática y eritrocitaria de la colinesterasa, que se correlaciona también con la actividad de la enzima en la zona del sistema nervioso central (SNC). El antídoto, la atropina, revierte los efectos muscarínicos al bloquear los receptores, pero no tiene efecto en el sistema muscular. Las oximas (pralidoxima, obidoxima), a diferencia de la atropina, revierten los efectos nicotínicos y muscarínicos por reactivación de la colinesterasa. Síndrome anticolinérgico Bajo el epígrafe de toxidromes se engloba un conjunto de signos y síntomas, cuya agrupación indica la exposición o la intoxicación con un producto tóxico, habitualmente medicamentos o drogas de abuso. La identificación en el servicio de urgencias de un toxidrome no sólo tiene el interés de sospechar una etiología tóxica ante un determinado cuadro clínico, en el que a veces no es posible realizar la historia clínica (pacientes en coma), sino también el de identificar posibles agentes causales y justificar el inicio de un tratamiento sintomático o antidótico. Sin embargo, ningún toxidrome es patognomónico de un agente específico o de una causa tóxica, por lo que siempre deberán realizarse exploraciones complementarias, fundamentalmente de tipo analítico, que permitan confirmar o excluir la sospecha diagnóstica. A continuación, se describen los principales toxidromes con interés clínico por su frecuencia o gravedad (tabla 1). A nivel de los receptores muscarínicos, la atropina antagoniza de forma competitiva la acetilcolina, y genera taquicardia, midriasis, boca y piel secas, paresia intestinal y retención urinaria. El diagóstico diferencial debe realizarse con el síndrome simpaticomimético y el serotoninérgico. El elemento clave es la diaforesis, ausente en el síndrome anticolinérgico. No hay test de laboratorio para confirmar un síndrome anticolinérgico, pero se puede hacer una prueba diagnóstica y terapéutica con fisostigmina, aunque su uso no está aprobado de modo generalizado por sus posibles efectos adversos, especialmente si hay alteración de la conducción cardíaca o hiperreactividad bronquial. La fisostigmina actúa uniéndose de modo reversible a la colinesterasa, y a diferencia de otros fármacos de la misma familia, como la neostigmina y la piridostigmina, atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que también revierte los efectos en el SNC. Síndrome opiáceo Síndrome colinérgico La acetilcolina es el principal neurotransmisor del sistema autónomo. Actúa a través de 2 receptores: a) los muscarínicos (en el sistema parasimpático, y sobre las glándulas sudoríparas en el sistema simpático), y b) los nicotínicos (en el sistema simpático, parasimpático y en la zona de la unión neuromuscular). La sintomatología clásica del síndrome colinérgico corresponde a los efectos muscarínicos (bradicardia, vómitos, diarreas, sialorrea, dolor cólico abdominal, incontinencia urinaria, Hay 3 receptores opiáceos clásicamente nombrados delta (OP1), kappa (OP2) y mu (OP3 a y b), que son la causa de la mayoría de los efectos clínicos. El agonismo en OP1 produce efectos analgésicos, tanto en el ámbito espinal como supraespinal; en OP2 produce miosis, y en OP3 reside el efecto antitusígeno y sobre la musculatura gastrointestinal, así como la analgesia espinal, la depresión respiratoria (OP3b) y los efectos psicoactivos (OP3a). Según los efectos de los opiáceos al unirse al receptor, se pueden clasificar en: a) agonistas puros (como morfina, metadona, heroína, fentanilo, loperamida, codeína, tramadol); JANO 21-27 DE MARZO 2008. N.º 1.687 . www.jano.es 27 03 Ate urg 7164 sindromes 81 17/3/08 Atención urgente Tabla I. 09:44 Página 2 Síndromes clínicos de origen tóxico (toxidromes) E. Rovira y S. Nogué Principales toxidromes Toxidrome Constantes vitales Manifestaciones clínicas Agentes causantes Antídoto Colinérgico Bradicardia Taquipnea Hipotermia Diaforesis Diarrea Salivación Broncoespasmo y broncorrea Confusión Miosis Insecticidas organofosforados Insecticidas carbamatos Pilocarpina Setas: Amanita muscaria Atropina Oximas Anticolinérgico Hipertensión Taquicardia Taquipnea Hipertermia Retención urinaria Piel seca Disminución del peristaltismo Delirio Rubor facial Midriasis Antidepresivos tricíclicos Antihistamínicos Antiparkinsonianos Antipsicóticos Atropina Amantadina Alcaloides de la belladona Bromuro de ipratropio Fisostigmina Opiáceo Hipotensión Bradicardia Bradipnea Hipotermia Coma Shock Miosis Opiáceos Propoxifeno Dextrometorfano Naloxona Sedante-hipnótico Bradipnea Hipotensión Estupor Coma Benzodiacepinas Barbitúricos Etanol Flumazenilo (en caso de benzodiacepinas) Alucinógeno Hipertensión Taquicardia Taquipnea Alucinaciones (especialmente visuales) Diaforesis Desorientación Aumento peristaltismo Ataques de pánico Anfetaminas Baclofeno Cannabinoides Cocaína Etanol LSD Inhibidores de la recaptación de serotonina No hay Serotinérgico Hipertensión Hipotensión Taquicardia Hipertermia Diaforesis Aumento del peristaltismo Hiperreflexia, clono Temblor Agitación Midriasis Inhibidores de la recaptación de serotonina Inhibidores monoaminooxidasa Antidepresivos triciclitos Triptófano Litio Antieméticos Éxtasis (NMDA) LSD Cocaína Ciproheptadina Olanzapina Clorpromazina Diaforesis Piloerección Hiperreflexia Agitación psicomotora Midriasis Cocaína Anfetaminas Agonistas alfa o beta adrenérgicos Inhibidores de recaptación de la noradrenalina No hay Simpaticomimético Hipertensión Taquicardia Taquipnea Hipertermia LSD: dietilamida del ácido lisérgico; NMDA: N-metil-D-aspartato. b) agonistas/antagonistas (pentazocina, buprenorfina), y c) antagonistas (naloxona y naltrexona). La codeína es un componente natural del opio y agonista puro de los 3 receptores. La loperamida es agonista del receptor OP3, e inhibe la musculatura lisa intestinal. La pentazocina es agonista de los receptores OP1 y OP2, y antagonista de los OP3. El fentanilo es agonista puro con alta afinidad para los receptores OP3, aunque también para los OP1. El tramadol tiene menor afinidad para los receptores OP3, y actúa también bloqueando la recaptación de noradrenalina y serotonina. La tríada clásica que define a este toxidrome es la disminución del grado de conciencia, la depresión respiratoria y la miosis. La depresión de la conciencia puede llegar hasta el coma y la respiratoria, hasta la apnea. La miosis no siempre está presente, ya que no todos los opiáceos la producen; además, una hipoxia cerebral, como ocurre en caso de una sobredosis grave, puede producir midriasis. Las concentraciones plasmáticas de opiáceos no son útiles para correlacionarlas con la clínica, pero su detección en sangre o la de sus metabolitos en orina permite confirmar su consumo. Cabe destacar que la morfina es metabolito de la codeí28 JANO 21-27 DE MARZO 2008. N.º 1.687 . www.jano.es na. Para confirmar el consumo de heroína, se busca la 6-monoacetilmorfina, que no es metabolito ni de la codeína ni de la morfina. La naloxona se usa para contrarrestar los efectos opiáceos, por su antagonismo sobre todos los receptores (especialmente sobre OP2 y OP3). Su vida media es muy corta, característica que lo diferencia de la naltrexona, cuyo efecto antagónico es más prolongado y cuya utilidad clínica se centra en la deshabituación. El rápido efecto de la naloxona lo convierte también en una herramienta útil para el diagnóstico. Síndrome hipnoticosedante Se caracteriza por una disminución del grado de conciencia, con pupilas medias. Sus causas más frecuentes son las intoxicaciones por alcohol etílico y por benzodiacepinas; éstas actúan aumentando la afinidad del ácido gammaaminobutírico (GABA) por su receptor, con efectos inhibitorios en el SNC. El análisis toxicológico en orina o plasma confirman la presencia del tóxico. El diagnóstico diferencial debe realizarse 03 Ate urg 7164 sindromes 81 17/3/08 09:44 Página 3 con causas orgánicas (no tóxicas) de depresión del grado de conciencia, sobre todo infecciones del SNC, traumatismos craneales y accidentes cerebrovasculares. El flumazenilo es el antagonista de las benzodiacepinas. Se utiliza como tratamiento de esta intoxicación y también como herramienta de diagnóstico diferencial en el coma de origen desconocido. Síndrome alucinógeno Es un toxidrome caracterizado por la presencia de alucinaciones, es decir, de percepciones sensoriales inexistentes o deformadas. Hay múltiples causas de alucinaciones, que se pueden agrupuar en psíquicas y orgánicas. Antes de atribuirlas a un trastorno psiquiátrico (esquizofrenia y otras), deben descartarse las causas orgánicas, entre las que se encuentran las de origen tóxico: dietilamida del ácido lisérgico (LSD), hongos del tipo Psilocybes, cactus del tipo Peyote, plantas anticolinérgicas como la Datura stramonium o la Atropa Belladona y, con menor frecuencia, otras drogas de abuso como las anfetaminas o la cocaína. Las alucinaciones auditivas y con grado de conciencia conservado suelen ser de origen psíquico, a diferencia de las visuales, táctiles o gustatorias que acostumbran a tener un origen orgánico. Ante alucinaciones visuales acompañadas de desorientación, hay que pensar en una causa tóxica. La fisiopatología de las alucinaciones es poco conocida. Se cree que su origen radica en alteraciones de diversos neurotransmisores, muy especialmente la serotonina, que inducen cambios en el umbral de los estímulos externos y las sensaciones interiores. El análisis toxicológico permite identificar, pero no cuantificar, a los posibles agentes causales. En caso de duda, deberán realizarse otras exploraciones complementarias, incluidas pruebas de imagen cerebral, para esclarecer el diagnóstico. Un diagnóstico diferencial frecuente es con el toxidrome anticolinérgico, que también puede acompañarse de delirio y alucinaciones, pero que suele cursar con manifestaciones de bloqueo muscarínico que no están presentes en el síndrome alucinatorio puro. Para el tratamiento de las alucinaciones pueden ser útiles los antipsicóticos, las benzodiacepinas o la combinación de ambos. Síndrome serotoninérgico El sistema serotoninérgico regula a nivel central la temperatura corporal, el comportamiento afectivo y sexual, el sueño, el dolor y la emesis, y a nivel periférico, el tono vascular y el peristaltismo gastrointestinal. El efecto tóxico está predominantemente mediado por el receptor 5HT2, pero otros receptores parecen estar también implicados, como los NMDA (N-metilD-aspartato), GABA y dopaminérgicos. Este toxidrome se caracteriza por la alteración en el grado de conciencia, la disregulación del sistema autónomo (hipertensión o hipotensión, bradicardia o taquicardia), midriasis, sudoración, flash facial, temblores, rigidez muscular e hipertermia. Los mecanismos de acción son diversos, como el bloqueo en la recaptación de neurotransmisores en el espacio intersi- náptico (antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, cocaína y éxtasis). Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) inhiben el metabolismo de la serotonina. Actúan como agonistas, las anfetaminas, la bromocriptina o el LSD. El triptófano es un precursor de la setonina. El diagnóstico es clínico (hiperreflexia, temblor, clono, diaforesis), ya que no hay datos de laboratorio específicos que lo confirmen. El diagnóstico diferencial debe realizarse con el síndrome anticolinérgico (donde la piel es seca y el peristaltismo está disminuido), la hipertermia maligna (con rigidez muscular e hiporreflexia) y el síndrome neuroléptico maligno (de instauración más insidiosa que el síndrome serotoninérgico). Para su tratamiento se recomienda, a pesar de su eficacia controvertida, la ciproheptadina, un fármaco usado como antihistamínico con acción antiserotoninérgica y anticolinérgica. Otros fármacos útiles en tratamiento son los antipsicóticos atípicos, como la olanzapina o la clorpromacina, por su acción antiserotoninérgica. Síndrome simpaticomimético El sistema simpático actúa principalmente en el ámbito cardíaco y en la musculatura lisa vascular, bronquial e intestinal. Hay 3 tipos de receptores simpáticos: a) los alfa producen vasoconstricción (y bradicardia refleja), disminución del peristaltismo y glucogenólisis; b) los beta-1 inducen vasodilatación, aumento de la contractilidad cardíaca y lipolisis/lipogénesis, y c) finalmente los beta-2 provocan vasodilatación, broncodilatación y glucogenólisis. La cocaína, las anfetaminas y los IMAO son adrenérgicos indirectos, es decir, no actúan directamente sobre el receptor, sino aumentando la concentración de neurotransmisores (adrenalina, noradrenalina y dopamina) en las terminaciones nerviosas. La cocaína interfiere en la recaptación de adrenalina, noradrenalina y dopamina; produce efectos cardíacos a través de la adrenalina (taquicardia) y de la noradrenalina (vasoconstricción), y debe sus efectos estimulantes a la dopamina. Además, aumenta la concentración de los aminoácidos excitatorios (aspartato y glutamato) a nivel del núcleo acumbens. La monoaminoxidasa degrada las catecolaminas, por lo que su inhibición aumenta también su concentración. Las anfetaminas favorecen la liberación de noradrenalina, dopamina y serotonina en las terminaciones nerviosas, además de inhibir la monoaminoxidasa. El toxidrome simpaticomimético se caracteriza por la descarga adrenérgica en forma de taquicardia, hipertensión arterial, midriasis, sudoración y agitación. Puede complicarse con una emergencia hipertensiva y con convulsiones. El diagnóstico diferencial debe establecerse con el síndrome anticolinérgico (éste cursa con piel seca), así como con el síndrome neuroléptico maligno (con gran rigidez muscular) o la hipertermia maligna (con gran elevación térmica). Muchas de las substancias causantes de este síndrome pueden identificarse en el laboratorio, pero no cuantificarse. En el caso de la cocaína, pueden identificarse sus metabolitos (principalmente benzoil-ecgonina). La detección de anfetaminas se realiza habitualmente en la orina, y hay que tener en cuenta que según el método utilizado pueden haber falsos positivos con diversos medicamentos. JANO 21-27 DE MARZO 2008. N.º 1.687 . www.jano.es 29 03 Ate urg 7164 sindromes 81 17/3/08 Atención urgente 09:44 Página 4 Síndromes clínicos de origen tóxico (toxidromes) E. Rovira y S. Nogué No hay tratamiento antidótico específico para el síndrome simpaticomimético, aunque los bloqueadores alfa y beta pueden ser útiles en algunos casos. En el caso de la cocaína destaca la utilidad de las benzodiacepinas para las manifestaciones cardiovasculares y neuropsiquiátricas. Los antipsicóticos pueden ser útiles en algunas manifestaciones de las anfetaminas. J Errores habituales • El retrasar el tratamiento sintomático y/o de soporte a la espera de resultados de las pruebas analíticas. • El interpretar los resultados de determinados test de laboratorio sin tener en cuenta posibles interferencias farmacológicas. A tener en cuenta • Atribuir el síndrome hipnosedante a una causa • No existe ningún toxidrome que sea patognomónico tóxica sin descartar un origen orgánico. de un agente causal. • Hay antídotos que pueden utilizarse como pruebas diagnósticas y terapéuticas, como la naloxona, el flumazenilo y la fisostigmina. • Prestar especial atención al utilizar fisostigmina Bibliografía recomendada Abbruzzi G, Stork CM. Pediatric toxicologic concerns. Emerg Med Clin North Am. 2002;20:223-47. en pacientes con enfermedad cardíaca o pulmonar. Boyer EW, Shannon M. The serotonin síndrome. N Engl J Med. 2005;352:1112-20. • Los insecticidas organofosforados y carbamatos son Dart RC. Medical toxicology. 3rd ed. New York: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. la causa más frecuente de síndrome colinérgico. Guyton AC, Hall JE. Tratado de fisiología humana. 9.ª ed. Madrid: McGraw-Hill interamericana de España; 1999. Mokhlesi B, Corbridge T. Toxicology in the critically ill patient. Clin Chest Med. 2003;24:689-711. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmcology. 4.ª ed. Edimburg: Churchill Livingstone; 1999. J 30 ACCEDA A LOS CONTENIDOS DE MEDICINA DE JANO En www.jano.es encontrará todos los contenidos de nuestra sección de Medicina. Los documentos están disponibles gratuitamente para nuestros suscriptores. Si todavía no lo es puede acceder a nuestros exclusivos contenidos editoriales mediante el sistema de pago por visión o bien activar la suscripción completa que le reportará importantes ventajas. JANO 21-27 DE MARZO 2008. N.º 1.687 . www.jano.es
