lOMoAR cPSD| 4339056 T1. LA BIOTECNOLOGÍA EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA La mayoría de los compuestos farmacéuticos tradicionales son compuestos orgánicos de baja masa molecular. Algunos son aislados de fuentes naturales, aunque hoy en día la mayoría son sintetizados por síntesis química. Estos son los antihistamínicos, antiinflamatorios, antiácidos... Los medicamentos son químicos diseñados para prevenir, diagnosticar, tratar o curar un desorden. Hay dos tipos de compañías que forman el sector farmacéutico tradicional: • Planta de síntesis química, para ingredientes químicos; o planta de fermentación, para ingredientes biológicos. • Planta farmacéutica, se obtiene el medicamento final, la pastilla, la píldora… Se debe tener en cuenta que los productos biotecnológicos pueden ser modificados a través de la ingeniería genética y pertenecen al sector farmacéutico biotecnológico. Diferentes pasos en la producción de fármacos, lo primero es sintetizar los ingredientes y se hará en función de si es un ingrediente químico o biológico, la mayoría se hace con DNA recombinante (biológico) y por eso se hace mediante la fermentación, la segunda parte del diagrama se hace en la planta farmacéutica, se sintetiza en la forma final como se vende en el mercado ya sea pastillas, polvo. Además de los productos farmacéuticos tradicionales (síntesis química) existen un conjunto de sustancias farmacéuticas (hormonas, Ac..) que son producidos y/o aislados a partir de fuentes biológicas. Hay dos tipos de síntesis: Síntesis tradicional (química): compuestos de bajo peso molecular (150400 kDa) obtenidos por síntesis química directa. Ej: acetaminophen (paracetamol, analgésico), ketamina (anestésico), dexametasona (antiinflamatorio y agente inmunosupresor) Síntesis no tradicional (biotecnológica): son producidos y/o extraídos a partir de fuentes biológicas, la sustancia principal se obtiene de manera biológica y luego es modificada (suele ser fermentación). Se debe tener en cuenta el papel de la ingeniería genética en este campo ya que se ha podido desarrollar el sector de la síntesis biotecnológica de los fármacos, haciendo productos más eficientes y / o más ajustados a las reacciones del cuerpo humano; sin esta tecnología, esta síntesis no se podría hacer. Ej: productos de la sangre (como por ejemplo factores de coagulación para el tratamiento de enfermedades de la sangre como hemofilia A o B), vacunas, anticuerpos, insulina, enzimas, antibióticos, extractos de plantas (como alcaloides). Sin embargo, esta clasificación puede resultar artificial ya algunos antibióticos se consideran semi-sintéticos ya que se producen por modificación química de antibióticos naturales producidos a través de procesos de fermentación. Combina ambas formas de síntesis. lOMoAR cPSD| 4339056 BIOFÁRMACOS Y BIOTECNOLOGIA FARMACOLÓGICA No es lo mismo un fármaco biotecnológico que un biofármaco. Biofármaco: proteína o ácido nucleico basado en una sustancia farmacéutica usado como terapéutico o diagnostico in vivo , que se produce por medios distintos a la extracción directa de una fuente biológica nativa (no modificada mediante ingeniería genética). Proteína terapéutica producida a través de las nuevas tecnologías biotecnológicas (ingeniería genética, tecnología de los hibridomas). Actualmente hace referencia a cualquier fármaco hecho o extraído de seres vivos. Fármaco biotecnológico: cualquier producto farmacéutico usado como terapéutico o diagnostico in vivo que es producido total o parcialmente por un proceso biotecnológico. Incluye todos los biomedicamentos excepto los obtenidos por síntesis química. Biologico: cualquier producto cuya sustancia activa está hecha o se deriva por un organismo vivo (planta, humano, animal o microorganismo) y puede ser producido por métodos biotecnológicos y otras tecnologías más tradicionales. Cualquier medicamento hecho a partir de un organismo, un virus, serum terapéutico, toxina, antitoxina, vacuna, sangre o componente de la sangre o derivados, productos alergénicos o análogos, o arsphenamine (droga usada contra la sífilis) o sus derivados o cualquier otro compuesto de arsénico orgánico trivalente aplicable a la prevención, cura o tratamiento de enfermedades o condiciones de los seres humanos. Hoy en día, los productos biológicos se han entrelazado con los productos biofarmacéuticos, hasta el punto de que son sinónimos, es lo mismo. HISTORIA DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA La industria farmacéutica moderna tiene unos 60 años de edad. Está formada por unas 10000 empresas farmacéuticas, pero solo 100 son realmente relevantes internacionalmente. El abanico de moléculas que mueven estas industrias son unas 5000 sustancias mayoritariamente de síntesis química utilizadas en medicina. Esto no quiere decir que este ámbito no evolucione, sino que está en continua investigación y se están mejorando las técnicas y descubriendo nuevas moléculas. Antes eran remedios naturales como hierbas y plantas, luego se invento la morfina (1804) extraída del opio, se cree la primera extracción de un ingrediente activo en una planta. En 1827, se comercializó, la primera gran empresa farmacéutica fue Merck. El progreso de la síntesis química permitió el desarrollo de nuevos medicamentos. También se extrajo quinina, para curar la malaria. El mercado fue creciendo y surgieron Beecham, que se convirtió en la mayor industria del mundo produciendo solo fármacos; y Pfizer como industria química. Los compuestos alcaloides tuvieron interés contra la fiebre y surgieron empresas como Hoechst. lOMoAR cPSD| 4339056 Frederick Banting aisló insulina en 1921 luego se extrajo purificada y se trato para la diabetes. Alexander Fleming descubrió la penicilina en 1928. En 1897 se sintetizaba la aspirina por Bayer, pero no fue hasta más tarde que esta tomó una relevancia, ya que se descubrieron las sulfamidas (colorante) como metabolitos secundarios (ya que administrados directamente no tenían efecto). Estas eran letales en bacterias pero inocuas en ser humano. Así pues, el colorante rojo Prontosil Rubrum fue administrado en ratones infectados con Streptococus en los años 30, evitando la muerte. Sin embargo, sólo tenía efectos in vivo, ya que los experimentos in vitro no funcionaron (debido a que el que tenía efecto sobre Streptococus era un metabolito secundario del tinte). Más tarde pudieron demostrar que estos compuestos eran enzimáticamente reducidos por el hígado para formar la sulfanilamida, que es el compuesto antimicrobiano y actúa como un antimetabolito respecto del ácido parabenzoico (PABA). El PABA es un componente esencial para formar el ácido tetrahidrofolico (THF folato), que es un co-factor esencial para bastantes enzimas celulares. La sulfanilamida (a suficiente concentración) inhibe la síntesis del THF compitiendo con el PABA. La clave de todo es que los seres humanos tenemos otra opción para obtener el folato (por la dieta), por lo tanto, esto explica porque el tinte es inocuo para los humanos, debido a que en ningún momento se bloquea la síntesis de ácidos nucleicos ni las reacciones de metilación gracias a que podemos obtener el folatodirectamente. LA ERA DE LOS BIOFARMACOS La investigación biomédica continúa ampliando los conocimientos de los mecanismos moleculares responsables del estado de salud y patológico. La investigación llevada a cabo en los años 50 sacó a la luz una serie de proteínas producidas naturalmente por el cuerpo humano (biomoléculas), las cuales tienen unas aplicaciones terapéuticas obvias (ejemplo: interferones e interleucinas, que regulan la respuesta inmune, factores de crecimiento como la eritropietina y factores neurotróficos). A pesar de su potencial farmacéutico, su aplicación no era posible debido a la baja cantidad en la que se producían en el cuerpo humano. TECNOLOGÍA DEL DNA RECOMBINANTE Cuando se descubrió la tecnología del ADN recombinante, se entra en la nueva era de la ciencia farmacéutica: Se soluciona el problema de la poca disponibilidad (capacidad de producción en mayor cantidad), Se soluciona el problema de la seguridad del producto, aparece una fuente alternativa de obtención de fuentes no apropiadas y se facilita la generación por ingeniería genética de proteínas terapéuticas que muestran alguna ventaja clínica sobre el producto proteico nativo (fármacos más efectivos). Se abren puertas en establecer una medicina más personalizada o dirigida. lOMoAR cPSD| 4339056 A pesar de las ventajas de la producción recombinante, todavía existen muchos productos proteicos que se obtienen directamente del material original y se encuentran disponibles aún en el mercado: • Razones económicas: si la proteína se produce en grandes cantidades por la fuente nativa y resulta fácil su extracción/purificación. Por ejemplo la BSA • Razones farmacéuticas: coagulantes preparados a partir de sangre de donantes que contienen una variedad diferente de factores de coagulación y pueden ser utilizados para tratar pacientes con diferentes tipos de hemofilia. Con la tecnología recombinante sólo se produce un factor de coagulación (solo se puede tratar un tipo de hemofilia) A raíz de esta nueva tecnología se establecieron cientos de compañías "start-up" biofarmacéuticas a finales de los años 70 e inicios de los 80 (USA). La mayoría de estas compañías se fundaron por expertos académicos / técnicos que vieron la oportunidad de sacar ventaja de su conocimiento en el desarrollo de esta tecnología aplicada a la biosanidad. A pesar de los grandes conocimientos técnicos, a la mayoría de estas nuevas pequeñas compañías biotecnológicas les faltaba experiencia tecnológica en el proceso de desarrollo de fármacos. El origen de la financiación de estas empresas fue claramente de carácter especulativo, atraído por la potencialidad económica de esta nueva tecnología. A pesar de que al inicio las grandes empresas farmacéuticas no se implicaron de una forma clara, una vez que el potencial terapéutico de esta nueva tecnología resultó evidente, estas compañías se decidieron a invertir de una forma clara, comprando estas pequeñas empresas o estableciendo convenios de colaboración. Esto queda patente en la alianza de larga duración llevada a cabo entre Genentech y Eli Lilly. Por ejemplo, Genentech desarrolló la insulina recombinante la cual fue posteriormente comercializada por Eli Lilly bajo el nombre de Humulina. Así pues, la combinación de las capacidades biotecnológicas con la experiencia farmacéutica ayudó a la aceleración en el desarrollo del sector biofarmacéutico. No obstante, muchas de las compañías biofarmacéuticas iniciales ya no existen, ya que la exigencia económica en este campo (la producción de un fármaco puede representar de 6-10 años de trabajo y 200 millones de dólares de inversión) fue superior a la inversión especulativa. Además, las promesas y grandes expectativas de la biotecnología a veces excedían su capacidad real de obtención de un producto final aplicable. Por ejemplo, algunos biofármacos mostraron poca eficacia en el tratamiento de la condición patológica, y / o mostraron efectos secundarios inaceptables. Por lo que finalmente hubo 3 casos de éxito: Amgen, Biogen y Genentech. lOMoAR cPSD| 4339056 1. BIOTECNOLOGIA FARMACEUTICA Estos fármacos representan grandes moléculas (p.e: proteínas, péptidos, ac. nucleicos, bacterias o virus inactivados) e incluyen: hormonas y enzimas, citoquinas, vacunas, Ac monoclonales, oligonucleótidos antisentido y terapias celulares. Las insulinas, eritopoyetinas e interferones son las 3 categorías más grandes de los productos biotecnológicos. Así mismo, los agentes inmunodepresores y los agentes especiales antirreumáticos son los productos con un crecimiento más rápido. Biosimilares: productos biológicos que contienen una versión del ingrediente farmacéutico activo que se encuentra en medicamentos biológicos previamente registrados (equivalentes a los “genéricos” de las drogas sintéticas), diferentes sistemas de expresión y diferentes procesos de fabricación y purificación; puede diferir de los fármacos de referencia innovadores en su patrón de glicosilación. Biobetters: productos biofarmacéuticos que se han modificado estructural y/o funcionalmente para lograr un rendimiento clínico mejorado o diferente, en comparación con los productos de referencia aprobados. A pesar de ello, los productos biotecnológicos son fármacos que tienen ciertas características que añaden un nuevo nivel de complejidad cuando se comparan con los fármacos convencionales (moléculas pequeñas), y son: - Los productos biofarmacéuticos se producen en células vivas, mientras que las drogas sintéticas son productos de procesos químicos. - Los productos biofarmacéuticos son moléculas mucho más grandes y mucho más complejas - Los productos biofarmacéuticos tienen una menor pureza del ingrediente activo las variaciones de lote a lote deben ser monitoreado - Mayor sensibilidad a la degradación en el sistema alimentario y penetrabilidad limitada a través del intestino epitelio generalmente administrado por vía parenteral a través de inyección directa en lugar de por vía oral - Requieren sistemas de estabilización complejos debido a su sensibilidad a la temperatura lOMoAR cPSD| 4339056 - Mecanismos de acción mucho más complejos. Por ejemplo, el interferón afecta la expresión de más de 40 genes - Los productos biofarmacéuticos son altamente inmunogénicos - Pueden ser fármacos específicos para grupos específicos de pacientes representar el cambio hacia una nueva fase de terapias farmacológicas personalizadas, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para antígenos tumorales específicos. Pero el precio por paciente es muy elevado, es más económico hacer fármacos que acojan el mayor número de pacientes. - Costo de producción mucho más alto por lo que precio de venta elevado, No obstante, los beneficios en la salud y los potenciales ahorros que implican estas nuevas terapias debe ser tenido en cuenta dentro de un proceso de evaluación económica (por ejemplo en pacientes con artritis reumatoide y esclerosis múltiple adecuada relación coste / efectividad). MERCADO DE LOS BIOFARMACOS Los biofármacos son caros por la complejidad de su producción, además, el coste es directamente proporcional a su efectividad, esto es algo que actualmente se trata mucho para poder combatir y poder equilibrar la balanza. Son mas caros que los medicamentos tradicionales, pero tienen más efectividad según qué casos, esto se estudia según el ratio COSTE vs EFECTIVIDAD, viendo si a la industria le sale rentable. En los ensayos clínicos se suelen mezclar los medicamentos: biofármacos + tradicionales, potenciando así su efectividad. Mercado muy concentrado. Las 10 primeras compañías del ránking poseen una cuota de mercado del 82.5% (casi todo). Ratio de crecimiento anual de un 13% de los productos biotecnológicos en comparación con el 0.9% de las ventas generadas por moléculas pequeñas. Si nos centramos en vacunas, hasta el 2010 las ventas de vacunas biotecnológicas crecían un 11.7% anual. - No obstante, eso solo representa el 10% de los ingresos totales. lOMoAR cPSD| 4339056 Si clasificamos el desarrollo de productos biotecnológicos según la enfermedad veremos: 1. Cáncer 2. Enfermedades infecciosas 3. Patologías del sistema inmune 4. Patologías cardiovasculares Y si vamos a ver coste vs efectividad veremos que tanto uno como otro son elevados. Coste: I + D elevado // Efectividad: valor elevado Se debe tener en cuenta que la comparación de alternativas terapéuticas en base al precio por dosis ofrecerá siempre una visión muy suave del impacto económico real. Coste vs efectividad: AR La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por provocar inflamación crónica de las articulaciones, que produce una destrucción progresiva con distintos grados de deformidad e incapacidad funcional. En ocasiones, su comportamiento es extraarticular, puede causar daños en cartílagos, huesos, tendones y ligamentos de las articulaciones pudiendo afectar a diversos órganos y sistemas, como los ojos, pulmones, corazón, piel y vasos. Los costes directos en servicios sanitarios de 2300 a 13500 dólares por persona, y los costes indirectos derivados de la patología de 10000 a 16000 dólares por persona y año. En cambio, el coste anual del fármaco biotecnológico de 16000 a 20000 dólares. Cada compañía farmacéutica intenta desarrollar productos con características diferenciadas de los productos de sus competidores. Uno de los problemas a los que se enfrentan es el reducido número de pacientes incluidos en ensayos clínicos para la evaluación de la eficacia de los productos. Esta limitación restringe la posibilidad de evaluar parámetros de efectividad más amplios. En el campo de la oncología, la supervivencia se está utilizando como indicador principal para evaluar la eficacia. La demostración de la eficacia a través de datos que identifiquen buenos niveles de supervivencia en pacientes han apuntalado el dominio de Roche y Genetech en el mercado oncológico de Ac monoclonales. Obviamente otros tipos de patologías implican otros marcadores de efectividad (indicadores secundarios): ganancia de calidad de vida, marcadores virales (HPV DNA), etc. lOMoAR cPSD| 4339056 Los pacientes con una valoración superior de los productos biotecnológicos son aquellos en los que las terapias convencionales han fracasado y aquellos para los que no existen opciones terapéuticas. Así pues, desde una perspectiva farmacoeconómica, la relación coste-efectividad de estos productos depende en gran medida de la muestra de población elegida para el análisis. lOMoAR cPSD| 4339056
