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TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL

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TOXICOLOGÍA
FUNDAMENTAL
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Manuel Repetto Jiménez
Ex-Director del Instituto Nacional de Toxicología. Sevilla
Profesor Titular de Toxicología, jubilado. Universidad de Sevilla
Guillermo Repetto Kuhn
Facultativo. Instituto Nacional de Toxicología. Sevilla
Profesor Asociado de Toxicología. Universidad de Sevilla
TOXICOLOGÍA
FUNDAMENTAL
Cuarta edición
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Página VI
© Manuel y Guillermo Repetto, 2009
Cuarta edición
Reservados todos los derechos
«No está permitida la reproducción total o parcial de este libro,
ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna,
forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico
por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso
previo y por escrito de los titulares del Copyright.»
Ediciones Díaz de Santos
E-mail: ediciones@diazdesantos.es
Internet://http:www.diazdesantos.es/ediciones
ISBN: 978-84-7978-898-8
Depósito Legal: M-283-2009
Diseño de cubierta: Angel Calvete
Fotocomposición: Fer
Impresión: Edigrafos
Encuadernación: Rústica-Hilo
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Mateo J. B. Orfila (Mahón, 1787-1853),
creador de la Toxicología Científica
Portada sobre su tratado sobre
toxicología. (1ª edición. París, 1814)
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Contenido
Prólogo a la cuarta edición ........................................................................................................ XIX
Prefacio. Desastres tóxicos......................................................................................................... XXI
Capítulo 1. Desarrollo y evolución histórica de la Toxicología
Periodo primitivo. Edad Antigua .............................................................................................
El veneno en la caza, la mitología y el delito.....................................................................
Edad Media (Siglos V-XV) .....................................................................................................
Edad Moderna (Siglos XV-XVIII) ..........................................................................................
Primeros estudios toxicológicos .........................................................................................
Nacimiento de la toxicología judicial o forense .................................................................
Edad Contemporánea (Siglos XIX-XXI) ................................................................................
Progresos en los conocimientos toxicológicos ...................................................................
Toxicología clínica. Centros antitóxicos .................................................................................
Toxicología industrial y ambiental ..........................................................................................
Toxicología bromatológica y farmacéutica .............................................................................
Toxicología reguladora (Legislación toxicológica).................................................................
Toxicología mecanicista ..........................................................................................................
Toxicología de sistemas ......................................................................................................
Enseñanza de la toxicología ....................................................................................................
Acreditación y Registro de toxicólogos ..............................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 2. Conceptos y definiciones: Toxicología. Toxicidad
La intoxicación y sus clases ....................................................................................................
Glosario de conceptos toxicológicos.......................................................................................
Interés toxicológico del factor tiempo.....................................................................................
Concepto y clasificaciones por toxicidad ................................................................................
Efectos colaterales, secundarios e indeseables de los medicamentos................................
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CONTENIDO
Relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta...............................................................................
Hormetinas .........................................................................................................................
Concepto de pT...................................................................................................................
Toxicidad de las sustancias químicas ......................................................................................
Toxicidad de las sustancias naturales ......................................................................................
Agentes físicos ........................................................................................................................
Etiología de las intoxicaciones ................................................................................................
Armas químicas, físicas y biológicas ......................................................................................
Grupo 1. Agentes tóxicos....................................................................................................
Grupo 2. Agentes neutralizantes o incapacitantes .............................................................
Grupo 3. Armas indirectas, de disuasión y confusión .......................................................
Grupo 4. Armas biológicas.................................................................................................
Convenios de prohibición ...................................................................................................
Referencias toxicológicas en la legislación española..............................................................
Veneno.................................................................................................................................
Alcohol................................................................................................................................
Drogas o gentes de drogadicción .......................................................................................
Medicamentos.....................................................................................................................
Alimentos ............................................................................................................................
Medio ambiente ..................................................................................................................
Medio ambiente laboral......................................................................................................
Doping o dopaje .................................................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 3. Tránsito de los xenobióticos en el organismo. Toxicocinética
Clasificaciones generales de los tóxicos..................................................................................
Clasificación de los tóxicos por el lugar de acción .................................................................
Procesos de tránsito .................................................................................................................
Mecanismos de absorción ..................................................................................................
Distribución ........................................................................................................................
Localización, acumulación o fijación.................................................................................
Eliminación.........................................................................................................................
Redistribución post mortem................................................................................................
Toxicocinética..........................................................................................................................
Modelos compartimentales.................................................................................................
Aplicaciones de la toxicocinética .......................................................................................
Diferencias entre farmacocinética y toxicocinética ...........................................................
Cinética de la absorción ..........................................................................................................
Sistema cerrado de dos compartimientos .....................................................................
Sistema abierto de dos compartimientos ......................................................................
Cinética de la distribución o transporte ...................................................................................
Cinética general en modelo monocompartimental .......................................................
Cinética en modelo bicompartimental ..........................................................................
Biodisponibilidad ....................................................................................................................
Volumen aparente de distribución ......................................................................................
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CONTENIDO
Cinética de la eliminación .......................................................................................................
Vida media de eliminación .................................................................................................
Curvas de excreción urinaria .............................................................................................
Principio de la meseta ........................................................................................................
Aclaramiento (clearence) ...................................................................................................
Formas prácticas para calcular Ke, Ka y t1/2 .....................................................................
Retención selectiva .............................................................................................................
Casos particulares de cinéticas ................................................................................................
Absorción percutánea .........................................................................................................
Absorción de gases o vapores.............................................................................................
Factores que afectan a la toxicocinética ..................................................................................
Cinética lineal y no lineal...................................................................................................
Cinética del efecto ...................................................................................................................
Modelo I: monocompartimental abierto ............................................................................
Modelo II.a: bicompartimental abierto ..............................................................................
Modelo II.b: bicompartimental abierto ..............................................................................
Modelo III.a: tricompartimental abierto ............................................................................
Modelo III.b: tricompartimental abierto ............................................................................
Ejercicios prácticos de toxicocinética .....................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 4 Biotransformaciones de los tóxicos
Biotransformaciones en la Fase I ó de Primer Paso ................................................................
Reacciones de oxidación ....................................................................................................
Reacciones de reducción ....................................................................................................
Hidrólisis ............................................................................................................................
Desalquilación....................................................................................................................
Hidratación.........................................................................................................................
Isomerización .....................................................................................................................
Resumen de las biotransformaciones Fase I ......................................................................
Interés toxicológico de los epóxidos .......................................................................................
Biotransformaciones en la Fase II o de Segundo Paso............................................................
Biotransformaciones postmorte...............................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 5. Fenómenos de inhibición, activación e inducción enzimática
Principales respuestas funcionales ..........................................................................................
Inactivación de proteínas ...................................................................................................
Inhibición enzimática .........................................................................................................
Formas de activación enzimática .......................................................................................
Inducción enzimática..........................................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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CONTENIDO
Capítulo 6. Mecanismos de toxicidad
A. Afectación de la estructura celular .....................................................................................
Muerte celular ....................................................................................................................
B. Alteraciones de la función celular ......................................................................................
Clases de mecanismos .............................................................................................................
Causticación .......................................................................................................................
Establecimiento de uniones químicas persistentes: alquilación y arilación......................
Reactivos electrófilos y nucleófilos ....................................................................................
Alteración de la homeostasis del calcio .............................................................................
Defensa celular contra el estrés .........................................................................................
Mecanismos inmunitarios........................................................................................................
Toxicidad selectiva ..................................................................................................................
Los receptores.....................................................................................................................
Transmisión de señales celulares. Clases de receptores ....................................................
Receptores de interés toxicológico .....................................................................................
Relaciones estructura – actividad ............................................................................................
Relaciones cuantitativas (QSAR) ............................................................................................
Parámetros electrónicos .....................................................................................................
Parámetros de sustituciones estéricas ................................................................................
Parámetros de la mínima diferencia estérica (MSD) .........................................................
Coeficiente de partición......................................................................................................
Valores cromatográficos .....................................................................................................
Relaciones biológicas ..............................................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 7. Mecanismos de toxicidad
Fisiopatología general de causa tóxica....................................................................................
Ciclo celular ............................................................................................................................
Fisiopatología tóxica de los vasos sanguíneos ........................................................................
Alteraciones de la respiración celular. Gases de especial interés toxicológico.......................
Anoxia.................................................................................................................................
Asfixia (hipoxia) .................................................................................................................
Fisiopatología tóxica del sistema nervioso..............................................................................
Elementos anatomofisiológicos ..........................................................................................
Barrera hematoencefálica ..................................................................................................
Neurotoxicología .....................................................................................................................
Neuronopatías.....................................................................................................................
Axonopatías ........................................................................................................................
Mielinopatías...........................................................................................................................
Afectación transmisional del impulso nervioso.......................................................................
Miopatías.................................................................................................................................
Vasculapatías tóxicas ..............................................................................................................
Neuropatías tóxicas de especial interés ..................................................................................
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CONTENIDO
Patologías tóxicas de la función pulmonar..............................................................................
Elementos anatomofisiológicos ..........................................................................................
Procesos tóxicos en el pulmón............................................................................................
Aspiración de partículas.....................................................................................................
Fiebre del soldador. Fiebre por metales, teflón, etc. .........................................................
Hepatopatías tóxicas................................................................................................................
Recuerdo anatómico y fisiológico ......................................................................................
Principales reacciones hepatotóxicas ................................................................................
Nefropatías de origen tóxico ...................................................................................................
Procesos nefrotóxicos .........................................................................................................
Patologías tóxicas de la piel ....................................................................................................
Absorción percutánea. La piel como vía de absorción.......................................................
Toxicodermias.....................................................................................................................
Interés toxicológico del pelo ..............................................................................................
Dermitis por contacto.........................................................................................................
Urticaria y angioedema......................................................................................................
Urticarias físicas ................................................................................................................
Urticaria de contacto .........................................................................................................
Urticaria por picaduras de insectos...................................................................................
Urticaria de distribución sistémica ....................................................................................
Angioedema por fármacos..................................................................................................
Dermatitis seborréica.........................................................................................................
Efectos nocivos de la luz.....................................................................................................
Reacciones de fotosensibilización ......................................................................................
Sustancias capaces de producir sensibilización.................................................................
Necrolisis tóxica epidérmica ..............................................................................................
Lupus eritematoso de origen tóxico ...................................................................................
Patologías tóxicas en el aparato digestivo ...............................................................................
Patologías tóxicas de las gónadas y de la función sexual........................................................
Disruptores endocrinos u hormonales .....................................................................................
Receptores de estrógenos ...................................................................................................
Mecanismos de acción........................................................................................................
Hipótesis cinética ...............................................................................................................
Receptores de andrógenos..................................................................................................
Principales disruptores endocrinos....................................................................................
Preocupación y actuaciones internacionales .....................................................................
Otras patologías tóxicas endocrinas ........................................................................................
Cardiotoxicidad .......................................................................................................................
Cardiotoxicidad de toxinas peptídicas ...............................................................................
Alcoholes ............................................................................................................................
Hidrocarburos halogenados ...............................................................................................
Anestésicos .........................................................................................................................
Antibióticos.........................................................................................................................
Patologías tóxicas de la sangre y de la médula ósea ...............................................................
Acciones tóxicas sobre los hematíes...................................................................................
Acciones tóxicas sobre los leucocitos.................................................................................
Acciones tóxicas sobre la hemostasia ................................................................................
Enfermedades tumorales en el sistema hematopoyético ....................................................
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CONTENIDO
Ototoxicología .........................................................................................................................
Patologías tóxicas de los ojos ..................................................................................................
Síndromes patológicos complejos ...........................................................................................
Síndrome de intolerancia idiopática ambiental .................................................................
Síndrome del edificio enfermo o patógeno .........................................................................
Enfermedad de la Guerra del Golfo Pérsico......................................................................
Genotoxicología ......................................................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 8. Factores que modifican la toxicidad
Factores que dependen del medio ambiente. Condicionantes físicos .....................................
Condiciones climáticas y meteorológicas ..........................................................................
Actividad lumínica..............................................................................................................
Temperatura........................................................................................................................
Presión atmosférica ............................................................................................................
Ruido...................................................................................................................................
Ciclos biológicos ................................................................................................................
Factores que dependen del individuo. Condicionantes biológicos..........................................
Especie................................................................................................................................
Raza ....................................................................................................................................
Sexo.....................................................................................................................................
Edad....................................................................................................................................
Individuo.............................................................................................................................
Salud /Enfermedad .............................................................................................................
Situación psicosocial ..........................................................................................................
Factores derivados de las condiciones de absorción ...............................................................
Cronotoxicología y Cosmotoxicología....................................................................................
Ciclos o ritmos del Universo ..............................................................................................
Cronosusceptibilidad ...............................................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 9. Interacciones entre fármacos
Interacción fisicoquímica ........................................................................................................
Interacción farmacocinética ....................................................................................................
Influencias sobre la absorción............................................................................................
Interferencias en la distribución.........................................................................................
Interacciones en la biotransformación...............................................................................
Interacciones en la excreción .............................................................................................
Interacción farmacodinámica ..................................................................................................
Interferencias sobre los receptores.....................................................................................
Interacciones funcionales ...................................................................................................
Interacciones de medicamentos con alimentos ..................................................................
Caso particular del alcohol etílico.....................................................................................
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CONTENIDO
Sinergismo, adición y potenciación.........................................................................................
Yatrogenia................................................................................................................................
Decálogo para el médico que receta........................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 10. Antagonistas y antídotos
Principios generales para el empleo de antídotos y antagonistas............................................
Principales antagonistas ..........................................................................................................
Principales antídotos................................................................................................................
Botiquines de antídotos. Recomendaciones ............................................................................
Botiquines domésticos ........................................................................................................
Botiquines de Centros de Asistencia Primaria ...................................................................
Botiquines de Centros penitenciarios.................................................................................
Botiquines de empresas ......................................................................................................
Botiquines de Servicios de urgencias extrahospitalarios ...................................................
Botiquines de Hospitales, niveles I y II ..............................................................................
Botiquín de Hospital de Referencia Toxicológica ..............................................................
Botiquín de Hospital de Referencia Nuclear ......................................................................
Bibliografía .............................................................................................................................
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Capítulo 11. Evaluación de la toxicidad y del riesgo. Toxicología experimental
Fuentes del conocimiento toxicológico...................................................................................
Experimentación toxicológica: objetivos, fundamentos y tipos..............................................
Objetivos básicos de la experimentación toxicológica.......................................................
Principios de la experimentación toxicológica ..................................................................
Tipos de investigaciones toxicológicas experimentales......................................................
Diseño y componentes de los modelos toxicológicos experimentales....................................
El sustrato biológico /especie animal.................................................................................
Número y distribución de las unidades experimentales .....................................................
Selección de las dosis y grupos ..........................................................................................
Elección de la vía de exposición.........................................................................................
Periodo de exposición.........................................................................................................
Biomarcadores de toxicidad /toma de muestras.................................................................
Análisis de resultados .........................................................................................................
Modelo predictivo...............................................................................................................
Condiciones generales........................................................................................................
Principales ensayos toxicológicos regulados ..........................................................................
Toxicidad aguda .................................................................................................................
Capacidad corrosiva ..........................................................................................................
Capacidad irritante dérmica y ocular ................................................................................
Capacidad sensibilizante....................................................................................................
Toxicidad por exposición repetida o prolongada ...............................................................
Carcinogenicidad ...............................................................................................................
Mutagenicidad ....................................................................................................................
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CONTENIDO
Toxicidad para la reproducción y el desarrollo .................................................................
Toxicidad para el medio ambiente......................................................................................
Cinética en el organismo y el medio ambiente...................................................................
Otros tipos de estudios........................................................................................................
Propiedades fisicoquímicas ................................................................................................
Métodos alternativos. Toxicidad in vitro .................................................................................
Justificación de los ensayos in vitro ...................................................................................
Ventajas e inconvenientes de los ensayos in vitro...............................................................
Métodos de toxicología molecular ..........................................................................................
Las reglamentaciones sobre la experimentación toxicológica ................................................
Requerimientos reguladores ...............................................................................................
Protocolos de ensayo..........................................................................................................
Buenas Prácticas de Laboratorio.......................................................................................
Protección de los animales de experimentación. Legislación ............................................
Legislación de protección de los trabajadores ...................................................................
Análisis del Riesgo Tóxico......................................................................................................
Identificación de los peligros potenciales ..........................................................................
Evaluación dosis - respuesta (toxicidad / seguridad).........................................................
Evaluación de la exposición ...............................................................................................
Caracterización del riesgo .................................................................................................
La gestión o manejo del riesgo...........................................................................................
Comunicación del riesgo....................................................................................................
Control o seguimiento del riesgo........................................................................................
El sistema REACH..............................................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 12. Toxicología clínica
Centros antitóxicos ..................................................................................................................
Servicio de información y asesoramiento toxicológico (SIT o CIT) ..................................
Servicio de análisis toxicológico ........................................................................................
Servicio de tratamiento de intoxicados ..............................................................................
Coordinación intercentros .......................................................................................................
Farmacovigilancia y toxicovigilancia ................................................................................
Epidemiología de las intoxicaciones .......................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 13. Diagnóstico de la intoxicación
Signos anatomopatológicos de la muerte por intoxicación .....................................................
Disposición del cadáver .....................................................................................................
Coloración de la piel ..........................................................................................................
Corazón y aparato circulatorio ..........................................................................................
Pulmón................................................................................................................................
Cerebro ...............................................................................................................................
Hígado ................................................................................................................................
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CONTENIDO
Bazo ....................................................................................................................................
Riñón...................................................................................................................................
Estómago e intestino...........................................................................................................
Diagnóstico biológico..............................................................................................................
Parámetros biológicos y bioquímicos: Biomarcadores ......................................................
Experimentación animal y vegetal......................................................................................
Ensayos inmunológicos ......................................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 14. El análisis químico-toxicológico
Niveles de complejidad de los Laboratorios de Toxicología...................................................
Fases de actividad en un laboratorio de Toxicología ..............................................................
La muestra para el análisis toxicológico (judicial, clínico, ambiental) ...................................
Cadena de custodia..................................................................................................................
Consideraciones generales sobre las muestras biológicas ................................................
Introducción al análisis químico-toxicológico ........................................................................
Modalidades del análisis químico-toxicológico ......................................................................
Fases de un análisis químico-toxicológico general .................................................................
Dotación básica de un laboratorio de Toxicología analítica....................................................
Orientación de los análisis toxicológicos ................................................................................
Información general ...........................................................................................................
Información clínica ............................................................................................................
Variables que influyen en los resultados analíticos .................................................................
Momento de toma de la muestra.........................................................................................
Estabilidad del compuesto en la muestra ...........................................................................
Amplitud y reproducibilidad del método analítico .............................................................
Interferencias en el método ................................................................................................
Normativas de Garantía de calidad en los análisis toxicológicos............................................
Interpretación de los resultados analíticos...............................................................................
El riesgo de la excesiva sensibilidad instrumental.............................................................
El informe toxicológico...........................................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 15. Sistemáticas analíticas toxicológicas
Clasificación de los tóxicos conforme a los métodos de análisis............................................
Sistemáticas analíticas toxicológicas.......................................................................................
Sistemáticas para gases y vapores ...........................................................................................
Gases tóxicos en la atmósfera ............................................................................................
Sistemáticas para tóxicos inorgánicos .....................................................................................
Preconcentración................................................................................................................
Especiación.........................................................................................................................
Técnicas electroanalíticas ..................................................................................................
Determinación directa por espectrofotometría EAA ..........................................................
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CONTENIDO
Espectrometría de emisión de plasma ................................................................................
Técnicas cromatográficas. Electroforesis...........................................................................
Sistemáticas para tóxicos orgánicos ........................................................................................
Hidrólisis y digestiones ......................................................................................................
Extracciones con disolventes orgánicos.............................................................................
Métodos previos y simplificados de análisis toxicológico ......................................................
Inmunoensayos........................................................................................................................
Ventajas e inconvenientes de los inmunoensayos ...............................................................
Métodos químicos simplificados.........................................................................................
Análisis toxicológico del pelo .................................................................................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Capítulo 16. Bases generales para la asistencia y tratamiento de intoxicados
Primeros auxilios al intoxicado ...............................................................................................
Vía inhalatoria....................................................................................................................
Vía cutánea.........................................................................................................................
Vía digestiva .......................................................................................................................
Vía rectal ............................................................................................................................
Tratamiento médico cualificado ..............................................................................................
Mantenimiento de las funciones respiratoria y circulatoria .............................................
Diagnóstico clínico y analítico...........................................................................................
Intensificación clínica de las medidas de urgencia ............................................................
Tratamiento específico y antidótico....................................................................................
Tratamiento sintomático .....................................................................................................
Vigilancia y control.............................................................................................................
Complicaciones de las intoxicaciones agudas.........................................................................
Síndrome serotoninérgico y Síndrome maligno por neuroléticos.......................................
Diagnóstico y tratamiento de las lesiones por radiaciones......................................................
Prioridades en el tratamiento de las víctimas de desastres químicos ......................................
Bibliografía..............................................................................................................................
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Índice analítico ...........................................................................................................................
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Prólogo a la cuarta edición
El tiempo transcurrido desde la 3ª. edición, con
la consecuente evolución de los conocimientos
toxicológicos, y el haberse agotado los ejemplares
correspondientes a la misma, nos han decidido a
afrontar una nueva edición que, introduzca los más
importantes avances en las distintas facetas de esta
ciencia. También hemos querido mantener la
estructura de la obra, con capítulos dedicados a los
principales cimientos de la Toxicología, partiendo
desde bases químicas, biológicas, bioquímicas,
anatómicas y fisiológicas, que permitan a los estudiosos, cualquiera que sea su formación previa,
introducirse directamente en cada uno de los temas;
se ha dado especial atención a los nuevos conocimientos en mecanismos de toxicidad, para nosotros
fundamentales para explicar los procesos fisiopatológicos y los abordajes terapéuticos así como para
interpretar los resultados analíticos y la valoración
del riesgo. Nunca nos cansaremos de insistir en que
la Toxicología mecanicista es hoy más importante
que la descriptiva clásica con el estudio de tóxico a
tóxico, relegado a diccionarios o enciclopedias.
Para esta actualización he contado con la colaboración de mi hijo Guillermo, quien ya me había
ayudado en ediciones anteriores, toxicólogo bien
curtido en la investigación, en la documentación y
en la docencia universitaria, todo lo cual me llena
de satisfacción y orgullo.
Nuevamente hemos querido buscar el equilibrio entre recoger los nuevos conocimientos
frente a nuestra preocupación por seguir manteniendo la obra dentro de unas dimensiones que
atraigan al estudioso, aunque, obviamente, el
volumen sea mayor en cada nueva edición. En
esta disyuntiva hemos tenido muy presente la
calurosa acogida y las opiniones de los profesores y alumnos de los países de habla española
que utilizan el libro.
Nuestro sincero reconocimiento a todos ellos,
así como a la Editorial Díaz de Santos por las continuas atenciones que dedica a nuestras obras y el
interés con que las publica.
Manuel REPETTO
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DESARROLLO
Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA
DE LA TOXICOLOGÍA
PERIODO PRIMITIVO. EDAD ANTIGUA
El veneno en la caza, la mitología
y el delito
Puede decirse que cada época histórica ha tenido su tóxico, y que los venenos han desempeñado
un importante papel en la historia, sea con fines
positivos (caza, exterminio de plagas o animales
dañinos, medicamentos, etc.) o con fines criminales, lo cual ha hecho que su estudio, es decir, la
toxicología, se haya desarrollado gradual y paralelamente a estas prácticas.
Es de suponer que el hombre prehistórico ya
tuvo conocimiento de propiedades tóxicas de algunas sustancias minerales, animales o vegetales. La
experiencia ha enseñado al hombre qué sustancias
resultan perjudiciales y cuáles no lo son tanto, y
algunas de ellas fueron empleadas por el hombre
primitivo para la caza y, posteriormente, con fines
euforizantes, terapéuticos o criminales.
Muy probablemente fueron los productos de
origen vegetal los tóxicos primeramente manejados. Así, en algunos palafitos de la Edad del
Bronce se han encontrado frutos del papaver.
Investigaciones arqueológicas de G. SaintHilaire y Parrot han proporcionado conocimiento sobre el empleo de tóxicos por los hombres
del Paleolítico, que impregnaban las puntas de
lanzas o flechas con diferentes sustancias. Aun
hasta nuestros días, los bosquimanos de África
han seguido utilizando para ello mezclas de
Amaryllis distichia, varias especies de Euphorbium y Acocanthera; algunos pueblos utilizaron
también venenos de serpientes y de araña negra.
Otras tribus africanas han empleado desde tiempo inmemorial semillas de Strophantus hispidus
o Strophantus kombe. Aristóteles (384-322 a.C.)
apunta el uso del veneno de víboras, y Estrabón
(63-20 a.C.) el de peces. Dioscórides (siglo I) cita
el uso del tejo y el eléboro (tetanizante e hipotensor), también usado por los castellanos con el
nombre de «yerba de las ballestas», y como expone Scarlato (2007) se observa claramente una
diferenciación regional en el uso de estos venenos; en Japón el acónito, en Oceanía los tetanizantes y sofocantes, y en América una gran diversidad, como tuvieron ocasión de comprobar los
descubridores. En la zona del Amazonas se usa
preferentemente el curare y el estrofanto en las
«flechas herboladas», en Colombia, Panamá, Nicaragua, Costa Rica, sur de Venezuela, Guayana,
etc., se emponzoñaban flechas con ácaros (que
contienen numerosos alcaloides) y venenos de
reptiles, como la rana dorada, sapo minero, etc.
(Dendrobates auratus o tinctorius, Phylobactes
terribilis o bicolor) en que los indios clavaban flechas y ponían cerca del fuego, para que con el
calor segregara el veneno. Y en América del
Norte, los pieles rojas y mexicas aplicaban los
venenos de serpientes y alacranes.
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TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
Figura 1.1. Papiro de Ebers (aprox. 1500 a. C.).
Escrito en caracteres hieráticos (escritura jeroglífica
culta egipcia). Se conserva en el museo de Leipzig
(Alemania).
Se sabe que el emperador del Japón ShenNung (3.500 a.C.) poseía un jardín botánico con
plantas medicinales y tóxicas; posteriormente los
japoneses extraían un cardiotóxico del crisantemo. En Egipto de los faraones se utilizaban
diversos tóxicos cuyo conocimiento estaba reservado a los sacerdotes, como ocurría en muchas
tribus primitivas.
El veneno más clásico de todos los tiempos ha
sido el arsénico, en forma de diferentes compuestos, y ya figura en lo que se tiene por el texto de
medicina más antiguo, escrito hace más de cuatro
mil años en tablillas de barro encontradas en
Mesopotamia por el norteamericano Samuel S.
Kramer en 1956. En el Papiro de Ebers datado
hacia el año 1500 antes de Cristo, (descubierto
por el egiptólogo alemán Georg Ebers) se encuentra la documentación escrita más antigua acerca
de medicamentos y de venenos, con referencias a
plomo, antimonio, cobre, cáñamo índico, papaver,
conina, acónito, hioscina, helebro, opio, etc. De la
misma época es el papiro egipcio de Hearst, con
referencias al veneno de las serpientes y de otros
animales.
En el Papiro de Saggarah se hace referencia a
las propiedades tóxicas de la almendra amarga,
que, según el Papiro del Louvre, resulta ser el
ejemplo más antiguo del uso de un veneno como
medio de ejecución.
En los libros Veda (1500 a. C.), especialmente
en el Ayurveda o libro de la Ciencia de la Vida, se
encuentran citados algunos venenos y se dan
recomendaciones para la terapéutica de envenenamientos con antídotos a base de miel, mantequilla,
asafétida, etc. En la parte del Ayurveda denominada Surusta, se citan venenos vegetales como
el oleandro y minerales como el arsénico y el
mercurio, y se habla ya de acciones abortivas.
Salomón (972-929 a. C.) en sus Proverbios
describe perfectamente la embriaguez alcohólica.
Tanto la mitología oriental, como la griega o la
romana hacen frecuente empleo de tóxicos, aunque, como dice Mata: «Los dioses no envenenan
ni hacen envenenar, por ser este recurso infame e
indigno de la majestad de un dios». Se refiere a
los dioses de la Tierra, porque los del Mar sí intervienen en suicidios y envenenamientos mitológicos. De todas maneras, las alusiones al tema son
frecuentes:
[...] de la grieta del Parnaso, donde estaba el
Oráculo de Delfos, se desprendía el ácido carbónico, y en algunos sitios el sulfhídrico, gases
que aportaban sus propiedades farmacodinámicas a las ceremonias. [...] Una de las flechas
de Hércules envenenada con sangre de la hidra
de Lerna hirió al centauro Chirón. [...] El cazador Orion fue mordido por una serpiente venenosa. [...] Este mismo animal muerde a Eurídice cuando huye para casarse con Orfeo...
También encontramos que Anfitrite, celosa de
Neptuno, envenenó las aguas donde se bañaba la
ninfa Escila.
La laguna Estigia exhalaba gases deletéreos y
era considerada como infernal.
Pero también en la tierra mitológica, la esposa
de Orfeo, Eurídice, muere a causa de la mordedura
de una serpiente, y la historia de Hércules repite
una serie de envenamientos, e incluso su misma
muerte fue por intoxicación al ponerse la túnica
mojada en la sangre del centauro Neso.
La historia mitológica de Medea es la de una
envenadora de oficio, como lo sería, históricamente, Locusta.
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DESARROLLO Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA TOXICOLOGÍA
Encontramos en la mitología un suicidio por
intoxicación, el de Estenobea, y los asesinatos de
Glauce, Teseo, Ciro, etc.
Por su parte, la Biblia recoge homicidios y suicidios, e incluso leemos la recomendación de
Moisés de limpiar bien de cardenillo los utensilios
de cobre. En el Éxodo (7:20-21), al describir las
plagas de Egipto, se recoge que las aguas del Nilo
se volvieron rojas y no se podían beber, lo que ha
sido interpretado como la primera referencia a
una marea roja por microalgas; idéntica interpretación puede hacerse de la cita del explorador e
historiador Álvar Núñez Cabeza de Vaca, al anotar (1536) que en el México precolombino se relacionaba el comienzo del año con la llegada de las
mareas rojas, lo que supondría un carácter cíclico
de éstas, aún no demostrado.
No puede olvidarse el establecimiento en Grecia del «Veneno del Estado», principalmente la
cicuta, como medio de ejecución, y Platón registró el cuadro clínico de la ejecución de Sócrates
(399 a. C.) con notable exactitud, y que a Alejandro Magno su propio médico lo intentó envenenar
(331 a C.).
Hipócrates (460-377 a. C.), llamado el padre de
la Medicina, incluye en su famoso Juramento que
«... jamás me dejaré inducir a administrar a nadie
un veneno o un medicamento que conduzca a la
muerte o al aborto...»
Teofrasto (371-287 a. C.), el más célebre discípulo de Aristóteles y el botánico mejor conocido
de la Antigüedad, describió las plantas de su tiempo señalando algunas venenosas.
Dos poemas debidos a Nicander y Colofón
(185-135 a. C.), aunque en gran parte fantásticos,
están basados en observaciones y experiencias de
tipo toxicológico; así Alexefármica refiere las
propiedades tóxicas de varias sustancias, en tanto
que en Theriaca, término que vino a significar
antídoto, se alude a tratamientos de intoxicados.
Muy familiar es la leyenda de Mitrídates VI,
rey del Ponto, (120-63 a. C.), quien por miedo a
ser envenenado a consecuencia de sus conflictos
con Roma, tomaba regularmente pequeñas pero
crecientes cantidades y mezclas de venenos para
hacerse resistente a los mismos pero, tras ser
derrotado por Pompeyo, al querer suicidarse, no
lo consiguió por encontrarse inmunizado, y hubo
de pedir a un soldado que lo matara con su espa-
3
da. En su honor se denominaron mitridáticos o
mitridatos a mezclas preventivas compuestas por
gran número de ingredientes y confeccionadas
con ritos místicos y encantamientos, y que se usaron como remedios preventivos contra la peste,
las fiebres malignas y las mordeduras de los animales venenosos y envenenamientos. Una de las
más populares prescripciones de este tipo, la llamada «Eltheriac» de Andrómaco, se componía de
60 ingredientes.
Por su parte, Dioscórides (40. d. C.), médico de
Nerón, hizo un interesante aporte toxicológico en
su De Universa Medica al discutir sobre venenos
y antídotos, agrupándolos según su origen vegetal, animal o mineral.
Los romanos también hicieron de los venenos
un uso político, y la corte del emperador solía
tener un envenenador oficial. Éste es el caso de
Locusta, una esclava que fue condenada por asesinato, pero una vez indultada se convirtió en
experta envenenadora al servicio propio y del
Estado. Fue encargada por Agripina para envenenar al emperador Claudio, su marido, al parecer
con Amanita phalloides, y ayudó a Nerón a eliminar a su hermanastro Británico. El uso doméstico
común de los venenos por las mujeres romanas
dio lugar a la Ley Cornelia (81 a. C.), por la cual
si el convicto de envenenamiento era patricio se le
confiscaban sus propiedades y se le desterraba,
mientras que si se trataba de un plebeyo se le condenaba a muerte.
A pesar de esto se llegó a refinamientos insospechados, especialmente en la forma de administrar el tóxico; en las excavaciones de Pompeya se
han encontrado sortijas con cavidades para contener el veneno y con punzones disimulados para su
inoculación. Los compuestos de arsénico eran los
más utilizados, aunque también se empleaba el
acónito, el beleño y el cólquico. También usaron
el polvo de cantáridas como afrodisíaco.
EDAD MEDIA (SIGLOS V-XV)
Para los árabes, herederos de la medicina griega, la cual desarrollaron con su química práctica
mediante la preparación y extracción de medicamentos, tras inventar tres de las operaciones básicas de la química: destilación, sublimación y cristalización, no fueron desconocidos los venenos.
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TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
Así, el más prominente de los médicos árabes,
Avicena (980-1037), nacido en Persia y conocido
como el Príncipe de los Médicos, dedica el libro
V de su Canon de Medicina a tratar las drogas y
sus prescripciones; al final de su vida se permitió
una existencia desordenada y murió intoxicado
por un midriático preparado con opio.
El sabio sufí, nacido en Murcia y viajero continuo de España a Persia, Jabir ibn Hayyan, Gabir o
Geber para los occidentales, en su Libro de los
venenos de los tres reinos, mineral, vegetal y animal, establece cinco clases de espíritus: azufre,
arsénico, mercurio, amoniaco y alcanfor, y reflexiona sobre la dosis tóxica.
Por su parte, el filósofo y médico judío español
Moisés ben Maimón o Maimónides (Córdoba,
1135-1204) escribe en árabe ampliamente sobre
medicina y farmacia; en su libro Los venenos y
sus antídotos (1198), da consejos para evitar las
intoxicaciones y prescribe su tratamiento. Pocos
años después (1240) Federico II, emperador de
Alemania y rey de Sicilia, promulgó un edicto por
el que separaba la Medicina y la Farmacia, y se
reglamentaba el ejercicio de ésta.
En la Edad Media se prodigaron extensamente
los envenenamientos criminales y comenzó a
hacerse sentir la necesidad de establecer una toxicología médico-legal. Las pruebas para descubrir
envenenamientos se basaban en la observación
de alguna coloración desusada del cadáver, anormal putrefacción, incombustibilidad del corazón,
etc., síntomas muchas veces confundibles con los
de enfermedades infecciosas. A pesar de ello,
eran populares ingeniosos venenos, y la obra
sobre venenos de Pietro de Albano, profesor de
Ciencias en la Universidad de Padua, alcanzó
amplia difusión, para tratarse del siglo XV, con
catorce ediciones.
Existe abundante literatura sobre la difusión de
los envenenamientos criminales en la Italia del
siglo XV, y en algunas obras se destaca a la familia Borgia entre los mejores especialistas.
De la familia española Borja, Alfonso (13781458) era profesor de Derecho cuando fue nombrado obispo de Valencia y más tarde cardenal en
Roma (donde italianizó su apellido a Borgia) y
finalmente, papa con el nombre de Calixto III. Se
llevó a Roma a su sobrino Rodrigo, diplomático y
también cardenal y papa con el nombre de Alejandro VI; muy mujeriego tuvo numerosos hijos, en-
Figura 1.2.
Hermanos Rodrigo y Lucrecia Borgia.
tre ellos, César, cardenal (aunque renunció) y
militar y cortesano de éxito (apodado Valentino),
y Lucrecia, con historia o leyenda de amoríos,
incluso incestuosos con su padre y hermanos,
intrigas y uso de venenos, generalmente constituidos por compuestos arsenicales y restos de animales (ptomaínas).
Se llegó a decir que el papa Borgia, Alejandro
VI, envenenó a varios de sus cardenales y él
mismo fue víctima de envenenamiento, aunque en
recientes trabajos aparece como inocente, y su
propia muerte atribuida a una enfermedad febril,
probablemente paludismo.
Es lógico pensar que los Borgia quizá no hicieron mayor uso de los venenos que algunos gobernadores de la escuela de Maquiavelo, ya que durante esta época el veneno fue un arma común en
la vida social y política de las cortes europeas, particularmente de Francia e Italia; en los primeros
dos tercios del siglo XV, murieron envenenados
nueve sucesores de Carlomagno y cinco papas.
Alrededor de 1420, el Consejo de los Diez, de
Venecia, tenía una escala o baremo de precios para
el envenenamiento de las gentes; el valor dependía
del rango de las víctimas y de la dificultad de aproximación al sujeto. En las actas de sus reuniones
se reflejan las deliberaciones y las remuneraciones
correspondientes a la eliminación de ciertas personas; el éxito de la operación se marcaba en el margen del archivo con la palabra factum, y los venenos más comúnmente empleados eran arsenicales,
sublimado corrosivo y acónito.
Durante este periodo, la semiología toxicológica avanzó poco, y la detección de los envenenamientos era dificil porque se confundían los
síntomas con los de muchas enfermedades. Los
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DESARROLLO Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA TOXICOLOGÍA
alimentos defectuosamente preservados se sazonaban fuertemente y ello enmascaraba más fácilmente el sabor del veneno. La única operación de toxicología analítica consistía en dar de comer a un
animal los restos del alimento sospechoso.
Por ello, la única forma de descubrir al envenenador era atraparlo en el momento de contaminar
el alimento; de aquí que durante los siglos XVI y
XVII los envenenamientos llegaran a constituir
una seria amenaza pública en Italia, Francia,
Holanda e Inglaterra; puede encontrarse una detallada relación de estos hechos en Poisons and
Poisoners, de C. J. S. Thompson (193l).
Como la ya citada familia Borgia, la de los
Médici también alcanzó notoriedad en el uso de
los venenos; se cuenta que Alejandro, Duque de
Florencia envenenó a su propia madre, y Catalina (1519-1589), sobrina del papa Clemente VII,
tras casarse con el que después fue rey de Francia como Enrique II, introdujo en este país los
métodos italianos, y experimentaba con los
pobres la efectividad y dosificación de los venenos; también llevó a Francia, además de los perfumes florentinos, la costumbre de introducir en
la comida un trozo de cuerno de unicornio (rinoceronte) para, según se decía, destruir cualquier
tóxico. Iguales propiedades se atribuían a las
piedras de bezoar, concreciones de origen biliar
que se extraían del intestino de animales, generalmente cabras, hasta que el rey Carlos IX, hijo
de Catalina, instigado por su médico, el prestigioso Ambrosio Paré, ordenó que se hiciera una
experiencia con un preso, al que un boticario
administró bicloruro de mercurio y seguidamente bezoar, que no contrarrestó la intoxicación,
demostrándose la inefectividad del «antídoto».
En Praga se realizó una experiencia similar con
un condenado (1565) que, por supuesto, también
murió.
La actividad más próspera de la época se desarrolló en el sur de Italia, incluida Sicilia. El más
famoso de estos delincuentes fue una mujer, llamada Toffana, residente en Napóles, a quien se
hizo responsable de la muerte de varios cientos de
personas (unas 600) entre las que se citan los
papas Pío III y Clemente XIV. Su principal preparación era el acqua toffana que por la sintomatología que ha llegado hasta nosotros parece que
estaba constituida por arsénico y cantáridas; se
embotellaba en frascos que mostraban la imagen
5
de algún santo, normalmente san Nicolás de Bari,
nombre asociado al de un manantial cuyas aguas
parecían tener notables propiedades curativas.
Fué ajusticiada en 1719.
Por el mismo tiempo aparece otro famoso veneno, conocido como acquetta de Peruzzia, el
cual se preparaba espolvoreando con arsénico vísceras de cerdo; los líquidos de la putrefacción
disolvían el arsénico, a cuya toxicidad se unían las
ptomaínas (gr. ptoma, cadáver) producidas.
Una seguidora de Toffana fue Jerónima Spara,
que operó en Roma hacia 1659 y encabezaba una
sociedad secreta integrada principalmente por jóvenes casadas pertenecientes a algunas de las más
opulentas familias. En reuniones regulares celebradas en casa de Spara se obtenían venenos e instrucciones para su uso. La extraña relación de jóvenes
viudas con Spara promovió una investigación que
concluyó con el ahorcamiento de Spara y doce
mujeres más y el azote público de muchas otras.
Otro envenenamiento legendario es el de
Ladislao, rey de Nápoles, de quien se dice que
murió a consecuencia de una intoxicación arsenical, producida durante el coito por un algodón
impregnado en el veneno y que su amante se
había colocado en la vagina, quien previamente
se había inmunizado mediante dosis progresivas
del tóxico.
Según otra leyenda la muerte de Ladislao
(1414) se produjo a causa del veneno que su hija
llevaba en los labios.
EDAD MODERNA (SIGLOS XV-XVIII)
Primeros estudios toxicológicos
En el apartado anterior hemos citado las primeras obras en que se aludía a las sustancias tóxicas,
pero es a partir del siglo XV cuando encontramos
ya una intención de aproximación científica.
Relacionaremos a continuación las principales
publicaciones.
En 1472 apareció un libro de Fernando Panzzeti.
El célebre alquimista Arnaldo de Villanueva
escribió el Tractatus de arte cognoscendi venena
cum quis timet sibi ea administrare. Santos de
Ardonis, en 1592, en Venecia, el Opus de Venenis.
Jerónimo Mercurial, profesor de Bolonia, escribió el De venenis et malis venenosis.
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TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
Figura 1.3. Paracelso (Theophrastus Phillipus
Aureolus Bombastus von Hohenheim) (1491-1541)
y su Tercera Defensa.
Portada de la Trilogía Carintia, que incluye la Tercera
Defensa de Paracelso (Colonia, 1564). Biblioteca
Walleriana, Upsala, Suecia.
De considerable interés histórico son los trabajos de Paracelso sobre el éter y la yatroquímica,
con sus estudios sobre las dosis; se anticipó a
señalar la posibilidad de que ciertos venenos
administrados a dosis adecuadas podían actuar
como medicamentos. Su verdadero nombre era
Teofrasto von Hohenheim (1491-1541) y, al parecer, aceptó sin entusiasmo el nombre de Paracelso en honor del médico romano Celso, o según
también se dice fue así llamado para indicar que
estaba «próximo al cielo»; recorrió toda Europa
antes de establecerse en Basilea.
Paracelso fue el primero que utilizó el concepto
de dosis con un sentido cuantitativo; empleó
como medicamentos cantidades apropiadas de
extractos de heléboro, alcanfor, convalaria, menta, etc., y sustancias ya entonces reconocidas
como tóxicas, tales como derivados de arsénico,
mercurio, plomo y antimonio (tártato emético,
uno de sus favoritos), para el tratamiento de diversas enfermedades, como la sífilis, por lo que fue
acusado. En 1564 publicó una Trilogía dedicada a
las autoridades de Carintia (Austria); la primera
parte de la obra consiste en las Siete Defensas, de
las que la más conocida es la Tercera Defensa, en
que hace una apología del uso de venenos con sus
prescripciones y establece uno de los más importantes pensamientos toxicológicos de todos los
tiempos, lamentablemente olvidado con harta frecuencia. Aunque escrito en alemán, se hizo famosa la traducción latina anotada al margen:
— ¿Hay algo que no sea veneno?
— Todas las cosas son veneno y no hay nada
que no lo sea.
— Solamente la dosis determina que una cosa
sea o no veneno:
dosis sola facit venenum.
Merece la pena añadir aquí el pensamiento de
un toxicólogo oriental del siglo pasado (Jeyaratham, Sri Lanka, 1980):
No hay sustancias inocuas,
sólo hay formas inofensivas de manejarlas.
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DESARROLLO Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA TOXICOLOGÍA
aunque, como también había escrito el inglés Peter M. Latham (1789-1875): medicamentos y venenos son a veces las mismas sustancias administradas con diferente intención.
En 1527, la obra de Matthioli de Siena alude a
los polvos del archiduque de Austria como contraveneno del arsénico, cuya virtud, según Rogneta,
residía en el vino con el cual se administraba.
Un autor notable del siglo XVII es Fabricio de
Hilden, con su obra Opera Omnia, que habla de
los vapores malignos que el arsénico envía a las
vísceras nobles y que por las venas llegan al hígado, por las arterias al corazón, y por los nervios al
cerebro.
Zachias, en su Medicina legal, discute el valor
de la cantidad de tóxico que se encuentra en los
cadáveres, habla de las vías de penetración y de la
absorción por las mucosas, afirmando como principio general que si el veneno no es absorbido no
produce ningún efecto aunque se introduzca en el
cuerpo.
Un autor del siglo XVI, Chioco, se preocupó
por la posibilidad de que se produzcan venenos
con los humores del cuerpo humano, y Reies
(siglo XVII) se interesaba acerca de si era posible
alimentarse con veneno y si se podrían comer animales envenenados. Courten realizó experimentos
toxicológicos en animales, en tanto que Antonio
de Trilla publicó en Toledo su Tratado general de
todas las tres especies de venenos, como son, de
minerales, plantas y animales.
En el siglo XVIII encontramos un creciente
número de autores que se van preocupando cada
vez más por la toxicología. Mead, Sindor y Neuman
aplican a la doctrina de los venenos la yatromatemática y la quimiatría. Gestoldy se pregunta si hay
diferencias esenciales entre los distintos venenos y
un remedio apropiado para todos ellos. En tanto que
Hoffman intenta combatir errores existentes.
Se publica entonces un libro debido a Stenezel,
que parece ser el primero de los que se han de
titular Toxicología patológica médica.
Nebel relaciona signos de la intoxicación;
Sprohuel experimenta con animales; Gmeli se refiere a venenos que pueden ser medicamentos; y a
la inversa, Isenflam estudia medicamentos que
pueden ser venenos.
Aún más fecundo en autores se presenta el siglo XIX del que el propio Orfila en Noticia
bibliográfica relaciona 72.
7
Aparece el Manual de toxicología, de Franck;
el Ensayo de toxicología de Duval, donde se recomienda el azúcar como remedio para las intoxicaciones minerales; la primera edición de la Toxicología general de Orfila, donde la relaciona con la
fisiología, patología y medicina legal, al igual que
Armand de Montgarny, que también la relaciona
con la jurisprudencia médica, y Bertrand publica
su Manual médico legal de los venenos.
Eusebio de Salle presenta un cuadro sinóptico
de los venenos, basado en los adelantos de la historia natural, la terapéutica y la medicina legal,
relacionando los accidentes que producen con los
remedios más indicados y los reactivos para reconocerlos. Lamaistre establece unas reglas para
describir los venenos. Guerin de Hammers estudia
la toxicología desde un punto de vista conjunto,
químico, fisiológico, patológico y terapéutico.
Además de estos y otros autores que tratan de ir
compilando los esparcidos conocimientos, hay
otros muchos que se van especializando en determinadas sustancias: estricnina, cólquico, belladona, veneno de serpientes y de animales ponzoñosos.
Juan Fragoso, de Toledo, médico de Felipe II,
escribió Eritemas quirúrgicos de los medicamentos compuestos. Encontramos ya preocupación por la toxicología ambiental y la medicina
del trabajo en la obra del italiano Ramazzini
(1700) De morbis artificum diatriba. Bernardino Ramazzini nació en Capri, en 1633, y fue
profesor de medicina en las universidades de
Módena y Padua, de la que llegó a ser rector;
murió en Venecia, en 1714; en esa obra, conocida también como Enfermedades de los trabajadores dedica sendos capítulos a las diferentes
profesiones (mineros, químicos, farmacéuticos,
yeseros, estañadores, pintores, herreros, poceros,
cloaqueros, sepultureros, tabaqueros, tipógrafos,
obstetras, nodrizas, lavanderas, panaderos, cardadores de lino, cañamo y seda, agricultores, atletas,
bañistas, etc.) con agudas observaciones acerca
de los olores y condiciones de salubridad de los
lugares de trabajo y su posible participación en
las enfermedades más comunes de cada profesión, apoyándose en frecuentes citas de Hipócrates, Galeno, Avicena, Mercurial, Juvenal,
Marcial, Zacehia y otros autores clásicos. Sobre
la contaminación del ambiente urbano escribió
el sevillano Ximénez de Lorite De los daños que
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TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
Tratado de las enfermedades de los
artesanos. Segunda edición, 1713.
Figura 1.4.
Bernadino Ramazzini en 1710.
Ramazzini y su obra principal.
puede ocasionar a la salud pública la tolerancia
de algunas manufacturas dentro de los pueblos
(24 de marzo de 1790, Memorias, tomo IX).
Más próximo a la época actual podemos citar a
Galtier, con la Toxicología general y su Tratado
de toxicología médica, química y legal; Anglada,
con su Toxicología general; Pedro Mata, catedrático de la Universidad Central de Madrid, con su
Compendio de Toxicología (1875).
Ambrosio Tardieu, con su obra Estudio médico-legal sobre el envenenamiento, se adelantó a
su época, y aun a la nuestra, en algunos aspectos
de su filosofia sobre el tema.
Rabuteau (1874), con Elementos de Toxicología y medicina legal, y Briaud y Chaudi publicaron una obra titulada Química legal, donde,
además del análisis químico de los venenos, relacionan los procedimientos analíticos para manchas de sangre, esperma, materia cerebral, etc., en
la línea del pensamiento de Tardieu, que propugnaba la actuación de unos peritos especializados
en estas materias y diferentes del médico forense.
Esta misma orientación la da Dragendorff, catedrático en Dorpat, en sus Manuales de Toxicología (1886-1888).
Nacimiento de la toxicología judicial
o forense
La frecuencia de envenenamientos en Francia
determinó que las autoridades comenzaran a
designar a peritos médicos y químicos, y se dictó
una ley que obligaba a recurrir a tales asesoramientos, y aunque en muchos casos las intervenciones dieran muy poco resultado por ser la Química muy rudimentaria, estimularon a los peritos
a estudiar el desarrollo de técnicas de análisis, con
lo que se inició la verdadera Toxicología analítica.
Fue famoso el proceso de madame Brinvilliers,
hija del conde Dreux d'Aubray, mujer hermosa e
inteligente (1630-1676), de conducta escandalosa,
quien con su amante produjo una serie de envenenamientos, incluido el de su esposo. Aunque los
peritos no tuvieron éxito en la investigación, posteriormente el amante murió en su laboratorio,
mientras preparaba un gas tóxico, posiblemente
arsenamina o arsina, al rompérsele la máscara con
la que se protegía.
Otra envenenadora famosa fue Catalina Deshayes, conocida como «la Voisin» (1680), que
regentó un lucrativo negocio para la venta de
venenos a mujeres deseosas de enviudar y estuvo
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DESARROLLO Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA TOXICOLOGÍA
implicada en un atentado frustrado contra la vida
de Luis XIV, al proporcionar lo que después se
llamaron «polvos de sucesión», compuestos, según Plenck, de arsénico y azúcar de saturno (acetato de plomo). Usó también acónito, belladona y
opio, y se dice que mató a unos 2.000 niños en un
trágico sistema de planificación familiar.
Era tal el temor a los envenenamientos que,
según Cesalpino, además de la antigua costumbre
de hacer probar la comida a los servidores, se utilizaban vajillas de «electro», muy bruñidas, para
detectar, por medio de su empañamiento, la presencia de algún tóxico.
EDAD CONTEMPORÁNEA
(SIGLOS XIX-XXI)
Una serie de procesos judiciales que se hicieron famosos, como los de madame Lafargue, madame Lacoste, Couty de La Pommerais, en Francia; el de Helena Jegado en Holanda, el de Lidia
Fougines en Bélgica, significaron importantes
jalones en el desarrollo de la ciencia toxicológica,
al obligar a los peritos de los tribunales no sólo a
intensificar sus estudios, sino incluso a enfrentarse entre ellos, como el proceso Boursier, que, en
1823, enfrentó a Orfila, Gaedy y Barruel.
En 1830, el químico inglés James M. Marsh
(1789-1846) desarrolla un método para evidenciar
la presencia de arsénico en vísceras y alimentos
que contribuyó en parte a disminuir los envenenamientos mediante este elemento químico. Este
método, descubierto en 1775 por el químico alemán Carlos Guillermo Scheele (1742-1786),
basado en la liberación del arsénico en forma de
arsina, mediante reducción con hidrógeno naciente, y sublimación del elemento al incidir una
llama de los gases desprendidos sobre una placa
fría, fue utilizado judicialmente por primera vez
en el proceso Lafarge (1842), donde intervinieron
las insignes figuras toxicológicas de la época,
Orfila (por parte de la acusación y de la Justicia) y
Raspail (por parte de la defensa). Detalles de
aquella discusión pueden encontrarse en la obra
de Balthazard Orfila et l'affaire Laffarge.
Pedro Mata, en su Compendio de toxicología
general y particular (Madrid, 1875), aunque lo
dedica «A la memoria del grande Orfila, eterno
recuerdo», repetidas veces critica a éste, en favor
9
de Anglada, llegando a decir que la obra de Orfila,
más que un estudio de toxicología es un «tratado
de los venenos». Sin embargo, es internacionalmente reconocido que uno de los fundadores de la
moderna ciencia toxicológica fue Mateo José Buenaventura Orfila (1787-1853) (véase Textbook of
toxicology, Kenneth y Gelling, Oxford University
Press, 1959, New York, y numerosas publicaciones posteriores e incluso actuales).
Nacido en Mahón, en la isla de Menorca, recibió
su primera educación en Valencia y Barcelona; después se trasladó a París, donde se graduó en Medicina en 1811, estudiando también Química. Ocupó
la Cátedra de Química reemplazando a Vauquelín
discípulo a su vez, de Lavoisier, y es interesante
consignar que recibió una carta del primer ministro
de Fernando VII en la que le hacía saber que el rey
le nombraba profesor de Química en Madrid, en
sustitución de M. Louis Prust; pero al condicionar
Orfila su aceptación a un plan de estudios químicos, quedó frustrado su regreso a España.
En 1813 publicó Elementos de Química y Tratado de las exhumaciones Jurídicas, y en 1814, su
Tratado de Toxicología en dos volúmenes, obra clásica y fundamental que aún hoy es reconocida como
la primera obra completa de importancia internacional (Backer, 1993). Desarrolló multitud de pruebas
para identificar los tóxicos, que agrupa en seis clases. En su obra describe además las propiedades
físicas, químicas, fisiológicas y tóxicas de las sustancias, deteniéndose en los métodos de tratamiento.
Experimentó con animales a los que administraba cantidades conocidas de sustancias, observando
la sintomatología de la intoxicación, y después de
muertos examinaba los órganos y analizaba los
tejidos. Entre sus más importantes contribuciones
destaca el descubrimiento de que los tóxicos se
acumulan en diferentes tejidos.
Fue profesor de Medicina Legal de la Universidad de París, y, en 1821, publicó su libro de texto
titulado Lecciones de Medicina Legal, que, en
número de 60, recogía sus explicaciones universitarias. En 1831 llegó a ser decano de la Facultad de
París y presidente de la Academia de Medicina, lo
cual no deja de ser un testimonio de la valía de
nuestro compatriota, que, por muy «afrancesado»
que fuera, no dejaba de ser un extranjero en Francia.
Viajó en 1816 y en 1846 a Mahón y Barcelona,
Madrid y Sevilla, donde le recibieron sus Academias de Medicina.
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Se retiró en 1848, aunque siguió escribiendo y
sus libros sobre tóxicos y Medicina Legal estuvieron ampliamente difundidos y sirvieron de base
para el desarrollo de estas ciencias en otros países.
Así, sir Robert Christison (1797-1882), después de
graduarse en Medicina por la Universidad de
Edimburgo, fue a París a estudiar toxicología con
Orfila, para ser nombrado a su regreso Catedrático
de Medicina Forense y Materia Médica de la Universidad de Edimburgo. Escribió A treatise on poisons, un excelente libro que fue ampliamente usado
y reimpreso, siendo su cuarta edición, en 1845, la
primera americana.
Christison llegó a ser uno de los principales
médicos consultantes de Escocia e hizo importantes
contribuciones a la farmacología, preocupándose
especialmente en proporcionar bases científicas a la
toxicología. Las ediciones americanas de los textos
de Orfila y Christinson estimularon a los autores
norteamericanos, entre los que destaca Henry
Coley, con su trabajo Poisons and asphyxia (1832).
En esta época dejan de emplearse en parte los
venenos tradicionales, dando quizá la razón a Tardieu, quien propugnaba que debía evitarse la difusión de los conocimientos toxicológicos. Envenenadores más refinados recurren a extractos
vegetales con alcaloides, cuya química poco conocida dificultaba el descubrimiento del delito.
En este orden se citan los casos del doctor Castaing, que utilizó acetato de morfina, y la relativa
profusión que alcanzó en Inglaterra el empleo de
la estricnina.
El esfuerzo de los peritos iba dando frutos; tras
la prueba de Marsh para el arsénico, Reinsh desarrolla en 1841 sus ensayos para el arsénico y el
mercurio; y en 1840, Fresenlus y Von Babo proponen una sistemática para la detección de los
diferentes venenos inorgánicos.
Un escalón importante se alcanza en Bélgica
cuando, en 1850, se procesa al conde Hipólito de
Bocarmé, acusado de haber asesinado a su cuñado.
Designado perito el químico Jean Servais Stas
(1813-1891) desarrolla un procedimiento de
extracción de alcaloides de las vísceras y consigue
separar de éstas el veneno utilizado: la nicotina.
La trascendencia de este descubrimiento es tal,
que el procedimiento de Stas, ligeramente modificado por Otto y posteriormente por Ogier, sigue
aún utilizándose por los toxicólogos actuales,
habiendo resistido cuantos intentos se hacen con-
tinuamente para sustituirlo por otras técnicas de
extracción y fraccionamiento, pues tan sólo se ha
conseguido completar ligeramente la sistemática
y adicionarle técnicas modernas de purificación
de los extractos, aunque éstos sean luego estudiados por la técnica instrumental moderna, por lo
menos, hasta la introducción de los métodos de
extracción «en fase sólida».
Otro proceso judicial, el seguido en Francia
contra el médico homeópata Couty de La Pommerais, acusado de haber asesinado a una viuda para
apoderarse de un seguro, dio ocasión a Tardieu y
Roussin para iniciar las aplicaciones de la experimentación fisiológica en la identificación de los
venenos, demostrando los efectos de la digitalina
en ranas. No es preciso aclarar que ningún perito
actual se basaría tan sólo en estos datos para establecer una afirmación acusatoria, ya que desde
Ogier conocemos la producción de glucósidos en
la putrefacción, y desde Selmi, las ptomaínas.
En Italia, en 1870, la muerte del general Gibbone es atribuida a un sirviente que es condenado
a muerte porque los peritos detectaron en las vísceras una sustancia alcaloide con reacciones
semejantes a la delfinina. Pero el químico Selmi,
de Bolonia, descubre que los alcaloides se formaron durante la putrefacción y los denominó ptomaínas (del gr. ptoma, cadáver). Selmi comunicó
su descubrimiento a la Academia de Ciencias de
Bolonia, y continuó durante diez años experimentando con vísceras de animales, tratando de
diferenciar las ptomaínas de los alcaloides vegetales. Posteriormente, Gauthier, en Francia, establece por distintas vías la formación de las ptomaínas en la putrefacción de los albuminoides
(Capítulo 4, Tabla 4.4).
Estos descubrimientos resultaron trascendentales para la toxicología, especialmente en su rama
judicial, al exigir una mayor profundidad química
al análisis tóxicológico, para obtener la necesaria
garantía, que en realidad no se ha logrado hasta el
advenimiento de la instrumentación quimicofísica,
del tipo de la cromatografía de gases o de líquidos,
la espectrofotometría en los rangos ultravioleta o
infarrojo, o de absorción atómica, la espectrometría
de masa, la activación neutrónica, etc.
La Toxicología como auxiliar de la Justicia ha
funcionado en las distintas épocas y países de
muy distinta manera. En un principio eran los
médicos forenses los obligados no sólo al examen
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DESARROLLO Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA TOXICOLOGÍA
macroscópico del cadáver, sino también al análisis químico de las muestras biológicas, procedimiento que aunque apoyado por ilustres autores
no deja de ser absurdo (como decía Tardieu), al
exigir a unos profesionales la especialización en
materias tan diversas como puedan ser la patología forense, el análisis químico, o la criminalística
con sus facetas de estudio de manchas, de restos
de pinturas, de huellas de personas, animales o
vehículos, de trozos de vidrio, de documentos,
etc., todo lo cual ha desembocado modernamente
en las diferentes especialidades de Ciencias Forenses y de Policía Científica.
En algunos países hay centros de toxicología
judicial, pero lo más frecuente es que los análisis
toxicológicos de interés legal se realicen en los
laboratorios de la Cátedra o Instituto de Medicina
Legal. Existe también la modalidad seguida en
Francia y Bélgica, por ejemplo, donde hay unos
peritos individualmente reconocidos que pueden
realizar las investigaciones en laboratorios privados, cobrando sus honorarios a la acusación o a la
defensa, según a quien interese el estudio.
En España, el gobierno nombró en 1855 una
comisión para elaborar un proyecto de cuerpo de
médicos forenses, en tanto que para las peritaciones de laboratorio, especialmente las que requerían análisis químicos, disciplina muy poco desarrollada aún, se designaba en 1858 al Catedrático
de Medicina Legal y Toxicología de Madrid,
junto con el Catedrático de Química y Física
Médicas o el de Historia de la Medicina.
Posteriormente, en 1862, se autoriza a los jueces de primera instancia a encargar los análisis a
los farmacéuticos, y en su caso, consultar a las
cátedras de Medicina Legal o de quinto curso de
Farmacia, de cualquiera de las universidades
españolas. Pero los catedráticos y los farmacéuticos llegaron a negarse a realizar los análisis sin
remuneración, entrando la administración de justicia en una situación caótica, que trató de resolverse mediante el Real Decreto de 11 de julio de
1886, por el que se crearon los Laboratorios de
Medicina Legal dependientes del Ministerio de
Justicia, que en 28 de abril de 1911 se denominaron Instituto de Análisis Químico-Toxicológico,
transformado el 10 de julio de 1935 en Instituto
Nacional de Toxicología, con tres departamentos
de carácter regional, enclavados en Madrid, Barcelona y Sevilla. Posteriormente, un Decreto de
11
13 de julio de 1967 reorganizó este Instituto calificándolo como centro nacional técnico en materia toxicológica, mejorando su constitución e
instalaciones y abriendo la posibilidad de colaboración con los demás estamentos de la Administración. Es decir, que además de su función de
auxiliar de la Justicia, se atribuye al Instituto
Nacional de Toxicología una intervención más
activa como órgano de información de la Administración en general y se le autoriza para difundir
los conocimientos en materia toxicológica, considerándosele, además, Centro de Asesoramiento e
Información, y se le faculta para evacuar los
informes y consultas que se le formulen en relación con la prevención y lucha contra las intoxicaciones, y la información toxicológica en general.
En este orden, el 1 de febrero de 1971 comenzó a
funcionar en el Departamento de Madrid el primer Servicio de Información Toxicológica por
teléfono que existió en España; en 1990 se formalizaron los servicios de Barcelona y Sevilla que,
con posterioridad, fueron lamentablemente suprimidos.
En la actualidad está variando el esquema de
los servicios de la toxicología forense en España,
con la creación de Institutos Provinciales de
Medicina Legal dotados de laboratorios y, al parecer, reservando para el Instituto Nacional de Toxicología y Ciencias Forenses un papel de centros
de referencia. El gran reto de los nuevos institutos
es la homogenización de criterios y el acatamiento de los códigos de Garantía de Calidad.
Tabla 1.1.
División actual de la Toxicología
Forense.
Toxicología Postmorte
Clásica
Drogas de abuso
Determinación en :
Sustancias sospechosas
Muestras biológicas
Toxicología conductual Puestos de trabajo: ejecutivos,
operarios, controladores, etc.
Tránsito motorizado:
conductores/peatones, pilotos
Fuerzas armadas
Toxicología ambiental
Contaminación
Delito ecológico
Toxicología laboral
Modificado de Kunsman, 1999.
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TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
Progresos en los conocimientos
toxicológicos
Independientemente de la toxicología judicial,
aunque quizá forzada por ella, tenía que desarrollarse una toxicología básica o farmacológica.
Tardieu llegó a negar la existencia de la toxicología como ciencia, alegando que los venenos no
forman un orden natural. Claude Bernard decía
que toda sustancia introducida en el organismo y
extraña a la constitución química de la sangre es
un medicamento o un veneno. Sin embargo, ha
quedado bien comprobada la teoría de Paracelso
respecto a que la toxicidad es, en el fondo, una
cuestión de dosis.
Se requería, por tanto, que los farmacólogos y
fisiólogos aportasen su estudio a la parcela toxicológica. Había que saber primero cómo penetran
los tóxicos en el ser vivo, y a través de qué vías,
conocer los procesos de difusión en el medio
interno (Velázquez, 1962); completar la observación de Orfila de que los tóxicos pasan del aparato
digestivo a diferentes órganos con una cierta
selectividad, adelantándose a la Toxicocinética y
a la teoría de la difusión merced a las proteínas
transportadoras, estudiado a distintos niveles por
numerosos autores, desde Anton Nicolai (1798),
que muestra cómo el almizcle se absorbe por la
lengua; Chrestien (1810), quien recomendaba la
aplicación de sales de oro sobre la lengua y encías
para el tratamiento de la sífilis; Karmel, que, en
1873, observó cómo el alcohol es absorbido por
vía sublingual; o el escocés Wood (1844), con la
comprobación de la administración de sustancias
mediante inyecciones, hasta los italianos Coprano
y Meli, con el estudio ecuacional de la absorción
de diferentes sustancias, y los más recientes, pero
ya clásicos, de Ariens y Goodman y Gilmann
(1972), con sus esquemas de transporte, activación y desactivación de las drogas.
Interesaba, además, conocer la relación de dosis
a efecto, para lo cual aparecieron los conceptos de
dosis tóxicas, dosis letal, dosis letal media (Trevan),
dosis letal mínima (Lucchelli), y los importantes
trabajos de Schackell, de Carpenter, Powers, y tantos otros que tratan de llevar a fórmulas matemáticas y gráficas los conocimientos farmacológicos
aplicándolos a la toxicología.
De especial trascendencia es el desarrollo del
concepto de toxicidad selectiva, partiendo del de
quimioterapia de Ehrlich, y ampliamente estudiado por Albert desde 1951, considerando factores
de bioquímica comparativa y biología molecular,
en relación con los aspectos farmacodinámico,
permeabilidad celular, constitución estérica de las
moléculas, fenómenos de ionización y quelación,
etc., que abrieron el camino para tratar de explicar
por medio de la teoría de orbitales moleculares los
fenómenos e interreacciones de las drogas con los
receptores biológicos (Kier, 197l).
Y todo este esfuerzo para profundizar en el conocimiento toxicológico se dirige fundamentalmente a
la prevención y el tratamiento de las intoxicaciones,
dando origen a una moderna rama de la toxicología
cual es la «Toxicología Clínica», que, como afirman
Boyland y Goulding en su Modern trends in toxicology (1968), adquiere una orientación diferente de
la medicina forense, como lo demuestra la considerable atención que investigadores, gobiernos,
industrias e incluso el público, dirigen hacia los
problemas que presenta el tratamiento de las intoxicaciones, efectos secundarios de los medicamentos,
etc. Comités internacionales de expertos se ocupan
de la evaluación de la toxicidad de las drogas, las
acciones teratogénicas, la relación con los trastornos metabólicos, las interreacciones entre medicamentos, etc. (Davey, Paget, Schorz, etc., 1963).
Fuhner, en 1956, alaba la obra de Zangger Intoxicaciones (1924), que trata especialmente de los
errores más frecuentes en su tiempo acerca del
diagnóstico y la terapéutica de las intoxicaciones.
Ya decía Zangger que «los médicos tan sólo
diagnostican la cuarta parte de las intoxicaciones»,
hecho lamentable que únicamente puede remediarse enseñando mejor la toxicología. En este mismo
sentido se expresa Fournier cuando, en 1968, se
muestra insatisfecho, aunque el Ministerio de Educación Nacional francés haya reconocido la necesidad de una enseñanza de Toxicología en Medicina (véase más adelante).
TOXICOLOGÍA CLÍNICA.
CENTROS ANTITÓXICOS
Actualmente se calcula que un 1 por 100 de los
ingresos generales en hospitales se debe a intoxicaciones, y el 8 por 100 de todas las autopsias que
se realizan en el mundo son por muerte tóxica.
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DESARROLLO Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA TOXICOLOGÍA
De la misma manera que la Psiquiatría se desarrolló en el seno de la Medicina Legal, para después constituirse en materia médica independiente, así la Toxicología ya no es tan sólo una faceta
de la Medicina Legal, como no lo es de la Química Analítica: la amplitud de las materias y el elevado número de sustancias químicas, que bajo
tantas formas y de manera continua están en contacto con el hombre, exigen una personalidad propia de las nuevas ramas de la Toxicología, especialmente de la Química toxicológica y de la
Toxicología clínica.
Ésta tendrá por fines la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las intoxicaciones que,
como cualquier enfermedad, pueden manifestarse
con curso agudo o crónico, presentando, en cada
caso, diferentes exigencias terapéuticas.
Las dificultades en alcanzar estos objetivos
han suscitado la creación de un sistema intermedio, con personal especializado en proporcionar
información toxicológica con fines de prevención y tratamiento. Este sistema está constituido
por los «Centros de Lucha contra las Intoxicaciones», iniciados en 1952 en Estados Unidos y
desarrollados hoy en todos los países. El interés
y utilidad de estos centros se deduce claramente
del hecho de que en Estados Unidos llegaron a
funcionar en la década de 1980 unos 600 centros, aunque la aplicación de criterios de calidad
ha disminuido la cifra a la décima parte (véase
Capítulo 12).
De las observaciones estadísticas de los centros
antitóxicos (CAT) surgió la necesidad de los Servicios de Farmacovigilancia y, más tarde, de los
de Toxicovigilancia (Capítulo 12), con el fin de
proteger a la población de los riesgos tóxicos.
El manejo por la industria de grandes cantidades de compuestos químicos, así como su transporte y almacenaje incrementan el riesgo de accidentes y consecuente afectación de los seres vivos,
al igual que el empleo de sustancias químicas en
acciones de guerra y de terrorismo. Todo ello ha
provocado profunda preocupación en ambientes
gubernamentales y clínicos con el desarrollo de
programas de prevención y de tratamiento del
medio ambiente y de los individuos afectados por
sustancias especialmente peligrosas, internacionalmente conocidas como HAZMAT, acrónimo de la
expresión inglesa hazardous materials. En el
Hazardous Substances Data Bank (http:/toxnet.
13
nlm.nih.gov/help/toxnet update.html) hay registradas casi 5.000 sustancias potencialmente peligrosas y datos sobre la exposición humana así como
recomendaciones para el tratamiento de urgencia
tras la exposición. A otras muchas bases de datos
puede accederse a través de nuestro portal de Buscatox, que incluye también un módulo de aprendizaje http://busca-tox.com.
TOXICOLOGÍA INDUSTRIAL
Y AMBIENTAL
En el siglo XX ha adquirido extraordinaria
importancia la toxicología industrial, y, de forma
más amplia, la laboral u ocupacional hasta el
punto de haber promovido en varios países (entre
ellos España, en 1973) una nueva especialidad
profesional. Este hecho se debe a las siguientes
circunstancias:
a) La considerable expansión de la industria.
b) El crecimiento simultáneo de las diferentes
ramas de la química industrial: orgánica, de
los plásticos y resinas, alimentaria, farmacéutica, agrícola y química nuclear.
c) El reconocimiento de los derechos del trabajador contra los posibles peligros tóxicos
en el seno de la industria.
El último punto requiere especial atención,
pues el reconocimiento de los derechos del individuo a condiciones higiénicas de trabajo ha sido
difícil de conseguir. Ya hemos citado los antecedentes históricos de Ramazzini y Ximénez de
Lorite en el siglo XVIII, y aunque la legislación
sobre el tema parece muy reciente, hay que recordar que el 30 de enero de 1900 fue promulgada en
España la Ley de Accidentes del Trabajo, con
reglamentos de aplicación aprobados por Reales
Decretos de 28 de julio y 2 de agosto. En ella,
aparte de especial preocupación por los accidentes, se atiende a la pureza del aire, ordenando la
existencia de aparatos depuradores, filtros e instrumentos para comprobar su calidad, así como
las precauciones recomendables para el manejo
de sustancias tóxicas.
Sin embargo, Oliveras y Soler, en Elementos de
higiene industrial (1929), critican duramente
algunas de las prevenciones de la Ley, por insuficientes.
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TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
Suiza fue la primera nación que estableció
indemnizaciones para la enfermedad profesional,
e Inglaterra y Francia publicaron las primeras listas de enfermedades, aunque comprendían un
número muy reducido y destacaban como principales el saturnismo y el hidrargirismo.
A partir de 1917 se impulsó en Rusia extraordinariamente la Medicina del Trabajo, para lo cual
se instituyeron centros especializados en Charkow, Moscú, Leningrado, etc., mientras que Alemania, Austria, Hungría y Checoslovaquia adoptaron el sistema de Seguro de Enfermedad, y en
las repúblicas hispanoamericanas se consideraba
al enfermo profesional con los mismos derechos
que el accidentado en el trabajo.
En España se promulgó, en 1947 un Decreto de
Clasificación de Enfermedades Profesionales, que
establecía las Normas Médicas por las cuales han
de regirse los reconocimientos, diagnósticos y la
calificación de una serie de enfermedades profesionales, como las producidas por los ácidos sulfúrico, sulfuroso y sulfhídrico, por los hidrocarburos
alifáticos halogenados, por el sulfuro de carbono,
por los nitro y aminoderivados de los hidrocarburos aromáticos, arsénico y sus compuestos, los isocianatos, el vanadio y sus compuestos, el fósforo y
sus compuestos, el mercurio, los derivados halogenados de los hidrocarburos aromáticos, etc., reglamentación que ha sido modificada por diferentes
disposiciones posteriores, hasta confluir en el Instituto Nacional de Higiene y Seguridad en el Trabajo creado en abril de 1970, dependiente del Instituto Nacional de Previsión, del Ministerio de
Trabajo, denominado después Servicio Social de
Higiene y Seguridad en el Trabajo, integrado en el
Ministerio de Sanidad y Seguridad Social (1977)
y, posteriormente, de nuevo en el de Trabajo.
De manera similar habría que considerar la
contaminación ambiental urbana, con su incidencia en la salud del ciudadano, en el paisaje y en
las obras culturales, sean pictóricas, escultóricas,
arquitectónicas o de ingeniería, así como la contaminación de los espacios naturales, sus animales y su vegetación, todo ello materia de la toxicología ambiental y de la ecotoxicología. Muy
expresivamente, G. Persoone distingue ambas
ramas, considerando que para la toxicología
ambiental es crítico o crucial que se afecten o
mueran algunos individuos, pero la ecotoxicología sólo se interesa cuando se producen desequilibrios en el ecosistema.
TOXICOLOGÍA BROMATOLÓGICA
Y FARMACÉUTICA
Asimismo, han adquirido imprescindible utilidad los estudios de bromatología toxicológica,
para el control sanitario de los alimentos, en servicios que en España dependen de la Agencia
Española de Seguridad Alimentaria (2001), del
Ministerio de Sanidad, así como de los respectivos servicios de las Comunidades Autónomas o
regionales, de la misma manera que la Dirección
General de Farmacia del Ministerio de Sanidad y
Consumo (R. D. de 1 de febrero de 1979), con su
Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (1999), también es la responsable de la
autorización de un medicamento para que pueda
ser dispensado en el país.
En relación con la bromatología hay que aludir
al problema de la contaminación de los alimentos
por sustancias químicas voluntariamente añadidas
por el fabricante o formando parte de la contaminación ambiental. Entre las primeras, los conservadores, acondicionadores organolépticos, odorantes,
colorantes, hormonas, antibióticos, antisépticos, etc.,
que producen fenómenos tóxicos a corto o a largo
plazo; y en el segundo caso los residuos de insecticidas, especialmente organoclorados, que por su
persistencia se encuentran en los alimentos de
procedencia vegetal y animal (p. ej., leche) y que
se acumulan en nuestros tejidos grasos. Como
hemos demostrado, el 100 por 100 de nuestros
conciudadanos adultos estudiados contenían DDT
y bifenilos policlorados (productos de amplia utilización tecnológica), al igual que el 70 por 100
de las leches maternas humanas, y el 30 por 100
de las muestras de sangre obtenidas del cordón
umbilical, lo cual indica que muchos niños nacen
contaminados por tales productos, incluso bastantes años después de la retirada del DDT del mercado. En nuestro segundo estudio epidemiológico
vimos que en el medio rural aún persistía el DDT,
mientras que en el urbano prevalecen los BPCs
(Repetto et al., 1974; Martínez et al., 1993).
Ante la enfermedad de Minamata, que apareció
en Japón y se comprobó que era debida a intoxicación de los peces por compuestos de alquimercurio procedentes de aguas residuales de fábricas
de papel, se han desarrollado campañas de control
de la contaminación alimentaria por mercurio y se
han promovido interesantes estudios epidemioló-
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gicos de la contaminación marina. El metilmercurio, por ser liposoluble, atraviesa la barrera hematoencefálica y produce lesiones irreversibles. En
abril de 1973, el Ministerio de Gobernación dispuso una ordenación analítica para la detección de
dicha contaminación tóxica en los peces destinados al consumo humano.
El establecimiento por la OMS del IDA o
máxima ingesta admisible de una sustancia en la
totalidad de la dieta diaria, así como las directrices de la Comisión de la Unión Europea sobre
niveles límites de contaminantes en alimentos y
bebidas, están dando origen a una homogeneización de las legislaciones en los distintos países.
Tanto la Organización Mundial de la Salud
(OMS) como el gobierno de los EE UU y la Unión
Europea han establecido las «lista positivas» y
«negativas» de aditivos alimentarios permitidos o
prohibidos y las cantidades o ingestas diarias admisibles (IDA) para cada uno de ellos; la UE ha
iniciado la reevaluación de 300 productos edulcorantes, colorantes y aromatizantes empleados actualmente en los alimentos.
Igualmente, cada vez se hacen más estrictas las
legislaciones y las medidas para el control de la
presencia de metales, medicamentos, plaguicidas
y otros contaminantes en los alimentos, y del uso
de productos para el engorde fraudulento de animales de consumo humano.
Ya hemos citado la creación del Servicio de Farmacovigilancia, para el control de las reacciones
adversas de los medicamentos, cada vez más
importantes y frecuentes como consecuencia de la
proliferación de aquéllos y su empleo a veces abusivo o indiscriminado (polifarmacia), que causa
sensibilizaciones y fenómenos tóxicos por sobredosificaciones, sinergias, incompatibilidades, etc.
La toxicología farmacéutica es una importante
área dedicada al estudio de las cualidades tóxicas
de los medicamentos, márgenes de seguridad,
riesgos que comporta su uso, reacciones adversas,
etc., tanto de forma inmediata como a largo plazo
y en la descendencia.
Entre los riesgos secundarios que deben prevenirse figuran algunos poco sospechados, como los
que se provocan tras la administración continuada
de medicamentos antiansiedad y somníferos que,
se ha visto, incrementan la incidencia de reacciones alérgicas, alucinaciones, comportamientos anómalos en la alimentación o durante el sueño,
15
como el sonambulismo, o una variante de éste que
se ha denominado síndrome alimentario nocturno, que conduce al sobrepeso.
TOXICOLOGÍA REGULADORA
(LEGISLACIÓN TOXICOLÓGICA)
En relación con lo expuesto anteriormente, es
preciso destacar que la toxicología ha llegado a
ser una de las disciplinas científicas que está
dando origen en nuestros días a mayor cantidad y
diversidad de normativas legales.
Disposiciones ministeriales o interministeriales,
por propia iniciativa o como cumplimiento de recomendaciones o directrices de organismos internacionales, están produciendo un extenso cuerpo
legal de raíz toxicológica. Como ejemplos citaremos las normativas que establecen límites legales
de alcohol, medicamentos o drogas de adicción en
sangre, orina o aliento de conductores de vehículos
públicos o privados; de contaminantes o aditivos
en alimentos y bebidas de consumo humano y animal; de emisión o de inmisión de contaminantes
ambientales, tanto en términos generales como en
el ambiente laboral; de niveles de xenobióticos, o
sus metabolitos, en fluidos corporales de trabajadores expuestos, etc. Igualmente, deben citarse las
normativas para la clasificación por toxicidad de
las sustancias químicas y de los estudios toxicológicos exigidos para que sea autorizada la comercialización de medicamentos, plaguicidas, productos
cosméticos, domésticos o industriales, etc.
Muchas de las disposiciones proceden, en
Europa, de las directrices de la Comisión de la
Unión Europea. En su seno hay constituido un
comité científico asesor en materia de toxicología
y ecotoxicología, denominado Comité Científico
de Riesgos Sanitarios y Medioambientales, integrado por un representante de cada país miembro.
Dicho comité estudia los problemas toxicológicos, frecuentemente después de consultar a especialistas en temas concretos, y elabora informes
que la Comisión tendrá en cuenta al redactar sus
directrices; éstas serán seguidamente acatadas y
transformadas en legislación nacional por los
Estados miembros. Además, la UE ha creado
(2006) la Agencia Europea de Compuestos Químicos (ECHA), encargada de cumplimentar la llamada Regulación REACH (veánse Caps. 2 y 11).
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TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
De todo ello ha derivado el desarrollo de una
toxicología reguladora, que supone, según Van de
Venne y Berlin (1990), el empleo de la toxicología con fines legislativos.
Como observación final en relación con la evolución y desarrollo de la toxicología, pudiera
decirse que esta ciencia, que nació como auxiliar
de la Justicia, colabora actualmente con el Legislador ofreciéndole bases para legislaciones que
velen por el bien común (véase «Referencias toxicológicas en la legislación española», Cap. 2).
En definitiva, lo que las legislaciones pretenden es minimizar el riesgo que los agentes físicos
y químicos representan para los seres vivos; partiendo de lo que se ha llamado sociedad del riesgo, en que se vive sometido a las acciones persistentes o intermitentes de elementos en que se basa
o derivan de nuestra forma de civilización.
TOXICOLOGÍA MECANICISTA
Creemos que la toxicología ya ha superado la
etapa de ciencia descriptiva, de acumulación de
datos, de listados de sustancias y de sus dosis
tóxicas agudas y letales, aunque prosiga el desarrollo de subespecialidades órgano-específicas
(neurotoxicología, dermotoxicología, nefrotoxicología, inmunotoxicología, genotoxicología, toxicología genética, etc.).
Efectivamente, podemos ver que la tendencia de
la toxicología en los últimos 20 años es la comprensión de los fenómenos en términos de toxicología bioquímica o toxicología molecular. Esa es,
para nosotros, la línea más potente del desarrollo
de la toxicología: el mejor conocimiento de las
interacciones entre los xenobióticos y las biomoléculas y, aún más entre las moléculas exógenas y los
mediadores intracelulares, todo ello interpretado a
la luz de los progresos en genética, polimorfismos
enzimáticos (por su variabilidad bioquímica) y de
los estudios poblacionales. Esto requerirá una
mayor atención de los toxicólogos a la bioestadística, que se ha establecido como importante ciencia
auxiliar; solamente con la experta aplicación de
esta herramienta podrán establecerse adecuadamente los límites máximos permitidos de contaminación ambiental urbana y en el medio laboral y en
los alimentos, así como se podrán encontrar las
causas de algunas enfermedades, como ciertos tras-
tornos mentales y neurológicos, cuya incidencia
está creciendo insistentemente sin que aún conozcamos su etiología, y en definitiva considerar más
ajustadamente que ahora los grupos de riesgo.
La toxicología mecaniscista o mecanística
busca la identificación de todo el entramado
molecular que conduce desde la exposición inicial
al tóxico hasta la última manifestación de trastorno en el organismo. Así, pretende encontrar las
explicaciones moleculares de cómo los xenobióticos penetran en el organismo, se distribuyen,
biotransforman y excretan (es decir los procesos
toxicocinéticos), cómo los xenobióticos o sus metabolitos ejercen sus efectos a través de interacciones moleculares (toxicodinámica) y, finalmente, cómo la célula, el órgano o el cuerpo reacciona
frente al ataque, con respuestas que pueden ser
adaptativas, de tolerancia o de reparación o bien
sucumbiendo al daño.
Como veremos, en ocasiones estos procesos
son sencillos, se desarrollan en un único nivel,
pero frecuentemente tienen lugar a través de cadenas o cascadas de acontecimientos bioquímicos.
La Toxicología está cambiando rápidamente,
principalmente a causa de los avances en los conocimientos de los cambios producidos en las señales
de transducción celular causados por las sustancias
químicas, sean endo o xenobióticos. Tienen especial actualidad las proteínas de superficie celular
(cadherinas, integrinas etc.), los factores de transcripción y de transporte (chaperonas), las quinasas
del estrés (MEKK), la proteínquinasa mitogénica
(MAPK), los factores antiapoptósicos y proapotósicos (caspasas, Bcl, factores de necrosis, caspasacitocromo c, etc.), proteínas GTP, interacciones de
proteínas Ras-Raf, el papel de las mitocondrias, y
las numerosas cascadas de señales.
Se está desarrollando con gran fuerza la Toxicogenómica, ciencia que estudia las modificaciones de la expresión de los genes por la acción de
los tóxicos, que está soportada por las nuevas tecnologías, como el «microarray», que permiten
evaluar masivamente los cambios en la expresión
génica. Combina la información de los estudios a
escala genómica (perfiles de expresión de ARNm),
a escala proteómica (perfiles proteicos globales,
tanto celulares como tisulares), de la susceptibilidad genética y de los modelos computacionales,
para comprender el papel de las interacciones
gen-ambiente (Rockett, 2003).
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En paralelo con la moderna Farmacogenética,
está evolucionando la Toxicogenética, que se define como el estudio de la variabilidad clínica en la
respuesta a los xenobióticos, como consecuencia
de la participación de determinados genes concretos que presentan los llamados polimorfismos, y
que a menudo refleja diferencias en la actividad de
enzimas biotransformadoras, de las proteínas transportadoras y de los receptores (véase Capítulo 7).
La explosión en el descubrimiento de muchas
variantes de secuencias de ADN, particularmente de
polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), predicen que casi 1,5 de estos nucleótidos pueden ser
funcionalmente importantes. El tipado de alelos de
forma predictiva podría incrementar la eficacia de
los medicamentos así como mejorar su selección
para cada paciente y reducir sus efectos indeseables.
Ya se han caracterizado numerosos polimorfismos en los genes humanos, lo que abre nuevas perspectivas, pues la identificación y caracterización de
nuevos polimorfismos en los genes que expresan
enzimas han de tener una gran aplicación preventiva.
Toxicología de sistemas
(systems toxicology)
Consiste en un estudio integrado o multidimensional de la respuesta de los organismos frente a
r
CIENCIAS e QUÍMICA
BÁSICAS w BIOLOGÍA
e FISIOLOGÍA
los tóxicos, aplicando tanto los métodos tradicionales como los modernos, es decir, la observación
clínica, el análisis químico toxicológico, la toxicocinética, los análisis bioquímicos y biomarcadores
(de exposición, de efecto y de susceptibilidad), los
estudios histológicos, el análisis molecular de
expresión de genes, toxicogenómica (transcriptómica), toxicoproteómica y metabonómica, etc.
que puedan dilucidar nuevas vías y redes mecanísticas. Es decir, mientras la toxicología tradicional y reciente utilizaba argumentos racionales,
tratando, por ejemplo, de identificar el gen implicado en las patologías relacionadas con cierto
producto, los nuevos planteamientos operan de
forma más empírica, buscando los niveles de
expresión de miles de genes, algunos de los cuales
pudieran estar implicados aunque otros no lo
estén y obtener la mayor información posible de
carácter toxicodinámico (Boelsterli, 2007).
En definitiva, la Toxicología de nuestros días
es fundamentalmente mecanística apoyada en los
avances de la Biología Molecular, y la Figura 1.5
refleja la complejidad de la Toxicología actual,
con las áreas de conocimiento que la sustentan, y
su derivación a unas áreas fundamentales y unas
ramas de aplicaciones prácticas. En la Rama de
Toxicología General se incluye una faceta de
Coordinación, de conformidad con la clasifica-
FARMACOLOGÍA
PATOLOGÍA
MEDICINA LEGAL
q
TOXICOLOGÍA
GENERAL
r ANALÍTICA
e
ÁREAS
w
FUNDAMENTALES
e
q
EXPERIMENTAL
CLÍNICA:
HUMANA
ANIMAL
VEGETAL
DOCENCIA
INVESTIGACIÓN
COORDINACIÓN (*)
AMBIENTAL → ECOTOXICOLOGÍA
r JUDICIAL
e
LABORAL
NUTRICIONAL
RAMAS
w
FARMACÉUTICA TOXICOLOGÍA
APLICADAS e
ÓRGANO-ESPECÍFICA
q
TOXICOLOGÍA REGULADORA
Figura 1.5.
17
Ciencias básicas, áreas fundamentales y ramas aplicadas de la Toxicología actual.
Relación de Áreas y Subáreas.
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TOXICOLOGÍA FUNDAMENTAL
ción de toxicólogos que se propuso por la OMS
(1982) en unos profesionales de nivel I, especializados en cualquiera de las ramas, y otros de nivel
II, responsables de la coordinación o dirección de
equipos de toxicólogos.
ENSEÑANZA DE LA TOXICOLOGÍA
De todo lo expuesto se deduce claramente que
la toxicología, en cualquiera de sus ramas, está
sometida a un intenso desarrollo que, normalmente, encuentra el obstáculo de una deficiente
implantación en las universidades.
Ya hemos referido cómo Fuhner en Alemania
(1956) y Fournier en Francia (1968) se lamentaban de la deficiente programación de los estudios
de toxicología en sus respectivos países, como ya
lo hiciera, para España, Pedro Mata en el siglo
XIX, y nosotros repetidamente en el siglo XX.
La situación de carencia fue denunciada duramente en la revista Archives of Toxicology por
Aldridge y Schlatter (1980), en el trabajo Training
and Education in Toxicology, que por su interés
fue traducido al español y publicado por la Asociación Española de Toxicología. Los autores
decían textualmente que el número de cátedras y
departamentos de Toxicología en las instituciones
académicas de Europa era inadecuado para el
desarrollo equilibrado de la educación en este
tema, y era urgente crear departamentos que gozasen de un status igual al de las otras disciplinas
biomédicas, y reclamaban el reconocimiento de la
Toxicología como materia multidisciplinar.
En los últimos años de la década de los 70, la
Oficina europea de la Organización Mundial de la
Salud (OMS, WHO) promovió la creación de
comisiones que estudiasen las necesidades que
tendría Europa de especialistas en Toxicología
hacia el año 2000 y las acciones formativas que
deberían desarrollarse para cumplir las expectativas. Las previsiones fueron publicadas por el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS),
perteneciente a la OMS, en 1981, con el nombre
de Manpower development for control of chemicals y Manpower in toxicology (1982) en un significativo esfuerzo para aclarar la situación y estimular a los gobiernos a preocuparse por la
formación en toxicología. En años posteriores,
una comisión de la Unión Europea realizó encuestas en los Estados Miembros para constatar la
docencia de toxicología en sus universidades.
Como paliativo, en distintos lugares se comenzaron a organizar cursos para postgraduados. En
1978, la Federación Mundial de Centros Antitóxicos y de Toxicología clínica formó una comisión
para organizar cursos internacionales por vía postal. El Departamento de Salud de EE UU instituyó
ayudas para programas especiales en numerosas
universidades, dirigidos al adiestramiento de toxicólogos, de la misma manera que en Iberoamérica
se organizan cursos nacionales e internacionales
con idéntico objetivo.
También están proliferando cursos a distancia,
a través de Internet, para postgraduados, como los
que nosotros organizamos desde la Universidad
de Sevilla o desde otras instituciones (http://www.
busca-tox.com).
Sin embargo, desde hace muchos años venimos
insistiendo en que, lo más importante para el
desarrollo y la utilidad de la Toxicología no son
los cursos de postgrado, que tienen un objetivo de
formación de especialistas y profesores, sino la
docencia de asignaturas de Toxicología en el pregrado, y esto no debe limitarse a las carreras clásicas, sino extenderse a todas las de carácter sanitario, de Ciencias de la Salud o Ciencias de la Vida,
así como a todas aquellas en que se contemple la
fabricación, manipulación y uso de sustancias
químicas, como las ingenierías industriales, agronómicas, etc., y en las carreras de carácter alimentario y ambiental, lo que poco a poco se va convirtiendo en realidad.
El primer paso decisivo fue la creación de cátedras de toxicología independientes de otras materias, como Medicina Legal, Farmacología, Análisis químico, etc., para permitir un desarrollo y
evolución propios, lo que si bien ocurrió en Francia en 1834, al crearse en la Facultad de Farmacia
de París la primera cátedra de toxicología del
mundo, ha sido seguido con enorme lentitud en
otros lugares.
Tradicionalmente los estudios universitarios de
materias toxicológicas han venido realizándose en
España en las facultades de Farmacia, Medicina y
Veterinaria unidos a otras disciplinas, en relaciones que hoy pueden parecernos extrañas, aunque
afortunadamente nuevos planes académicos han
mejorado la situación.
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DESARROLLO Y EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LA TOXICOLOGÍA
En la licenciatura de Farmacia existió una asignatura que se denominó de Análisis Químico de
Alimentos, Medicamentos y Venenos, y que después se titulaba de Análisis Químico Aplicado,
Bromatología y Toxicología. Hacia 1970 se desglosó tímidamente en algunas universidades una
«ampliación» de Toxicología, que en 1997 adquiere carácter troncal, como Toxicología General,
junto con otras asignaturas, de carácter obligatorio
y/o específico, de Toxicología de los Medicamentos, de los Alimentos o Ambiental.
En las facultades de Medicina hubo una macroasignatura de Medicina Legal, Psiquiatría y Toxicología, de la que se desglosó la Psiquiatría en los
años cincuenta, permaneciendo la Toxicología
supeditada a la material legal. Afortunadamente,
en los nuevos planes de estudio, aunque, lógicamente, persista una Medicina Legal y Toxicología
Forense, se incrementa la presencia de la Toxicología en Patología y Prácticas Médicas, enfermedades infecciosas e intoxicaciones, Medicina de
Urgencia, Medicina Preventiva y otras materias,
pero sin que llegue a consolidarse una Toxicología Clínica.
La licenciatura de Veterinaria tuvo tradicionalmente una Farmacología, Veterinaria Legal y
Toxicología, de la que en los años ochenta se desglosó la Farmacología; en los nuevos planes también se contemplan algunas especialidades toxicológicas y ecotoxicológicas.
Pero además, en los programas de la licenciatura de Química aparece la toxicología en varias
materias obligatorias y optativas; igualmente hay
asignaturas de toxicología en las nuevas licenciaturas de Ciencias Ambientales y de Ciencia y Tecnología de los Alimentos, y aparecen como optativas en los programas de Bioquímica, Biología, etc.
Acreditación y Registro de toxicólogos
Desde 1979, el American Board of Toxicology,
organización independiente radicada en Washington DC, expide certificados que acreditan sólida
capacitación y continuada actividad profesional en
Toxicología; los nombres de estos toxicólogos se
mantienen en una lista o Registro durante un periodo de tiempo, generalmente cinco años, al cabo de
los cuales hay que demostrar que se sigue ejerciendo la profesión para conseguir mantenerse en el
19
Registro; en Europa, varios países y la asociación
EUROTOX han implantado un sistema similar. En
España, la Asociación Española de Toxicología
gestiona el Registro Nacional de Toxicólogos profesionales, cuyos nombres también son incluidos y
publicados en el registro de EUROTOX (véase
http://aetox.es).
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